JPH07502905A - 制御イオン導入方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 制御イオン導入方法および装置 産業上の利用分野 本発明は、一般に電子伝達方法および装置に関する。

特に、本発明の方法は、活性電極容器環境を選択制御して電子伝達を行い利益を 得る方法に関する。本発明は、特に、制御活性電極環境を供給し電子伝達を行う 装置にも関する。電子伝達方法に関し、本発明が特に好ましく適用された２つの 方法は、イオン導入方法と電気浸透方法である。本文記載の原理には、（電子伝 達を含まず）受動伝達過程に適用し利益を得られるものもある。

１」Ｗ囲 本発明は、一般には電子伝達を介する治療剤の経皮伝達に好ましい方法および装 置に関する。本文に用いる「電子伝達」とは、帯電非帯電に関わらず、電解質含 有容器に起電力を加えることによって経皮伝達する方法および装置に関する。伝 達される特定の治療剤が帯電されるか否かは、選択された特定の方法によって決 まる。伝達される治療薬剤を帯電させる方法は、イオン導入方法と呼ばれる。治 療薬剤を帯電させない場合、電気浸透方法または電気流体無定位運動、電気対流 、電気誘導浸透なとの電気力学的方法によって伝達されると考えられる。

一般に、後者の非帯電薬剤を組織に伝達する電気力学的方法では、溶媒か移行し 、電解質容器に起電力を加えた結果として非帯電薬剤がその溶媒中に溶解される 。この過程を通し、複数の帯電薬剤の伝達も当然起こる。

一般に、イオン導入方法といえば、電流によって体内組織に可溶塩を導入する方 法である。特に、イオン導入方法は、適切な電極極性を利用して、伝達すべきイ オン分子（またはこれらイオンの前駆体）を含む電解質溶液を介して電流経過に よって、イオン（帯電）薬剤を（患者の皮膚を介するなとして）組織に伝達する 方法および技術に関する。すなわち、イオンは、電解質容器に起電力をりえるこ とによって、電解質容器から組織に輸送される。

本文の説明の多くは、イオン導入方法およびそれに用いる装置に焦点を当ている 。ただし、それらの方法および装置が一般に、非電荷治療薬剤に関する電気学的 現象を含む電子伝達に適用できることは理解できよう。このため、このような現 象は、一般に、複数の帯電薬剤の伝達に関し、非帯電薬剤の所望の運動と同時に 起こる。

例えば、イオン治療を受ける患者がヒトであり、薬剤が経皮伝達される場合を考 えてみよう。イオン導入方法によって、正に帯電した薬剤または負に帯電した薬 剤を容易に患者に経皮伝達することができる。これは、２つの電極（陽極と陰極 ）装置間で皮膚に電気接触させて、適切な電位を与えることによって行われる。

正に帯電した薬剤を経皮伝達する場合、容器の陽極接続側に正に帯電した薬剤を 配置し、適切な起電力を生成することができる。同様に、皮膚伝達する薬剤が負 に帯電している場合、容器の陰極に薬剤を配置して起電力を生成させることがで きる。当然、＋１１．−の装置を使用して正および負に帯電した薬剤を所定の時 刻に患者に伝達することができ、１種類以上の陽極の薬剤と１種類以上の陰極の 薬剤またはそのいずれか一方を選択処置中に単一の装置から伝達することができ る。イオン導入方法の一般的説明については、Ｐｈ１ｐｐｓ、　Ｊ、Ｂ、　ｅｔ 　ａｌ；　ｒＴｒａｎｓｐｏｒｔ　ｏｆ　Ｉｏｎｉｃ　５ｐｅｃｉｅｓ　Ｔｈｒ ｏｕｇｈ　５ｋｉｎＪ　５ｏｌｉｄ　５ｔａｔｅ　Ｉｏｎｉｃｓ；Ｖｏｌ、２Ｂ −３０，ｐ。

１７７８−１７８３　（１９８８）：　Ｐｈ１ｐｐｓ、Ｊ、Ｂ、、　ｅｔ　ａｌ ：　ｒｌｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｍｏｄｅｌ　Ｉ ｎｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　ＩｏｎｓＪ　；　Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、５ｃｉｅｎｃｅｓ；　Ｖｏｌ、７８．Ｎｏ、５．　ｐ、３６５−３ ６９　（Ｍａｙ　１９８９）；　ａｎｄ　Ｃｈｉｅｎ、　Ｙ、Ｗ、　ｅｔ　ａｌ ；　ｒＩｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　。

ｆ　Ｄｒｕｇｓ：　Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ、　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　 ａｎｄ　ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓＪ　；　Ｊ、Ｃｏｎｔ ｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅｓｅ、　Ｖｏｌ、７．　ｐ、１−２４（１９８８）を参 照されたい。これらの３文献の開示内容は、本文中に参考として取り入れている 。

イオン導入方法を含む電子伝達方法がら、治療的伝達方法かさまざまにあること がわかった。このような伝達方法には、イオン薬剤すなわち帯電有機薬剤または 治療的金属イオンの伝達に関することもあった。伝達には、状態および診断の治 療に関することもあった。例えば、イオン導入方法を利用して、膵嚢胞性繊維症 の診断に使用するピロカルピンを伝達してきた。イオン導入方法を利用して、ヒ アルロニダーゼを強皮症およびリンパ水腫の診断で伝達してきた。さらに、イオ ン導入方法は、アレルギー試験、真菌感染症、性病、潰瘍、滑液青炎および筋障 害の治療用金属イオン伝達、血管拡張剤の伝達、麻酔剤およびステロイ、ドの伝 達にも利用されてきた。上述のＣｈｉｅｎ、　Ｙ、Ｗ、、　ｅｔ　ａｌなどを参 考にされたい。

さまざまなイオン導入装置が現在知られている。Ｐｈ１ｐｐｓらの米国特許第４ ，７４４．７８８号、Ｐｈ１ｐｐｓらの米国特許第４．７４７，８１９号、Ｔａ ｐｅｒらのヨーロッパ特許出願広告第０２９９６３１号、ｐａｔｅｔｅｎｚらの 米国特許第４，７５２，７２６号およびＰａｒｓｉ、　Ｅ、Ｊ、、の米国特許第 ４，７３１．０４９号などを参照されたい。

イオン導入装置などの従来の一般的な電子伝達装置では、２極使用が一般的であ る。両電極は一般に２個の離れた電解質含有容器によって被検者（ヒトや動物） の複数部分（一般には皮膚）に密接な電気接触するよう設置され、電流は皮膚と 電極の間に電流が流れる。一方の電極は、本文では「活性電極」と呼ばれ、この 電極から起電力を利用して物質（薬剤、薬剤先駆体または薬物）を体内伝達する 。もう一方の電極は、一般に「不活性」電極または「接地」電極と呼ばれ、身体 に通じる電気回路を閉じる役割を果たす。ある場合には、両電極から薬剤を伝達 することかできる。このような場合には、各電極は「対」電極、「不活性」電極 、「遠隔」電極、または「接地」電極の機能を果たす。すなわち、電極が「活性 」か「不活性」かは、伝達される特定の材料に関して分類される。本文では、電 極またはその変形体はこの文脈で使用される場合は、導電部材のことであり、処 置中にこの部材を電流は通過する。

電子伝達方法がイオン導入方法である場合、一般に活性電極は帯電イオンとして の治療薬剤または帯電イオンの前駆体などを含み、起電力を帯電治療薬剤に加え ることによって伝達が行われる。別の電子伝達現象では、伝達は起電力で励起さ れるが、治療薬剤は非帯電形態で伝達される。例えば、供給電流は非治療薬剤の 運動を誘導し、非治療薬剤を水とともに被検者に輸送する。この水は、その中で 治療薬剤を分解してしまうと考えられる。

このため、非治療帯電薬剤の電子伝達は、非帯電薬剤以外の治療薬剤の運動を誘 導する。

電極との電気的に接続している患者の皮膚に関し、回路は、バッテリまたは適切 に調整した交流電源などの電気エネルギー源に２極を接続することによって直流 回路として達成される。例えば、体内に伝達すべきイオン物質が正に帯電してい る場合、正極が活性電極になり、負極が回路を達成する役割を果たす。伝達すべ き物質が負に帯電している場合、負極が活性電極になり、正極が不活性電極にな る。

また、電子伝達装置は、一般に体内に移動または導入される薬剤（またはこれら の前駆体）源として容器が必要である。電子伝達装置がイオン導入装置である場 合、一般に容器は水性電解質や親水性電解質溶液含有のゲルもしくはゲル基質ま たは吸収材料などの電解質溶液のプールである。このような薬剤容器は、イオン 誘導装置の正極または負極に電気接続された場合、電子伝達用の１種以上のイオ ン薬剤源となる。

本文では、電子伝達過程では、活性正極に接続した容器を「活性電極容器」と呼 ぶ。まさに、この容器は、伝達用の「標的薬剤」または「治療薬剤」を、特に電 子伝達用には帯電薬剤を含む容器である。本文では、もう一方の電極に帯電した 容器は、「不活性」電極容器または「中性」電極容器とよばれる。

本発明の利用に特定の利益をもたらすシステムは、「密閉」容器システムである 。このようなシステムでは、処置中は、活性電極容器が電解質溶液の遠隔源で供 給されない。このため、電子伝達中の容器食面の変化は、（拡散に加え）一般に 電極処置によるものである。

従来の電子伝達処置中、伝達すべき帯電薬剤類または治療薬剤に加え、イオン薬 剤は、活性電極で生成すなわち供給される。例えば、活性電極が陰極で装置の操 作電圧下で酸化可能な金属から形成されている場合、電極が形成される材料に一 致する金属陽イオン源として役立つ。

また、ヒドロニウムイオン含量（すなわちｐ　Ｈ）は、（白金電極、ガラス炭素 電極、ステンレス鋼電極などの）特定の電極作用中に変化する場合もある。

イオン導入中、治療剤を帯電させるので、皮膚経由で患者に電子伝達する際、印 加した電圧である起電力下で、その他の同様の容器内の帯電イオンと競合しなけ れはならない。例えば、活性電極が負極であり、薬剤は正極に帯電した形態で伝 達される場合、正極に帯電した薬剤を、伝達に際し、容器内のその他の正極帯電 薬剤と競合させるか、電極作用中に生成して、容器内の溶液に残留させなければ ならない。続いて、活性電極の作用が活性電極容器内の競合薬剤の生成（または 励起）に関係する場合、一定電流に対し、皮膚粘膜を横切る所望の薬剤類の伝達 効率は低下する。この結果は、活性電極の正負に関わらす変わらないと考えられ る。

本文では、イオン導入方法によって電子伝達（または伝達）に際し選択薬剤に同 様に帯電させた（すなわち標的イオンＴｉまたは治療イオンＴｉに同様に帯電さ せた）活性電極容器内の薬剤を「外来」イオン（Ｘｉ）と呼ぶ。

例えば、選択的に伝達すべき薬剤は、正に帯電した薬剤である場合、活性電極容 器中の他の陽イオンすべてを「外来」イオンまたは「外来陽イオン」と呼ぶ。選 択的に、皮膚経由で伝達すべき薬剤または治療薬剤が負に帯電している場合には 、他のすべての陰イオン薬剤を「外来」イオンまたは「外来陰イオン」と呼ぶ。

一般に、外来イオンが存在すると、所定のイオン導入システムの選択（すなわち 標的または治療）イオンの輸送効率は低下する。

選択的に、（治療薬剤が帯電している場合には）治療薬剤以外で、外来イオンを 印加電位下で活性電極容器から輸送することができるイオンであると定義するこ とができる。すなわち、治療剤を帯電していない場合、外来イオンは印加電圧下 で装置の動作中に容器から伝達されるイオンである。

本文では、「標的薬剤Ｊまたは「治療薬剤」およびその変異体は、一般に、その 薬剤類が帯電か非帯電かを問わず、電圧印加などによって被検者に選択輸送すべ き薬剤を言う。本文では、「標的イオン」、「治療イオン」およびその変異体は 、治療用のイオン導入方法によって伝達すべき特定のイオン剤である。多くの場 合、標的イオンは、薬剤イオンまたは選択金属イオンである。これらの薬剤は、 被検者の体内で作用する厳密な治療剤でなくても良い。例えば、このような薬剤 の前駆体であっても良い。これらの用語は、診断を容易にするなど、ある条件を 処理する以外の目的で伝達されるイオンをその範囲内に含む。このため、「治療 」およびその他の処置法は、状態の処置、診断手順および薬剤を被検者に伝達す るその他の薬剤処置を含む。

相対的に外来イオンがない装置、または、外来イオン濃度を低減する装置がさま ざまな方法からが考案されてきた。例えば、Ｐｈ１ｐｐｓらの米国特許第４，７ ４７，８１９号および第４．７４４，７８７号に記載された方法および装置が考 案されてきた。このような方法の基本的原理は、活性電極および活性電極容器構 成要素またはいずれか一方を選択し、作用中の活性電極で行われる電気化学的反 応によって、輸送用選択イオン薬剤に干渉も競合もしない薬剤（すなわち標的薬 剤または治療的イオン薬剤）を提供するものである。例えば、伝達すべき薬剤が 正に帯電して、この薬剤が塩酸塩として容器に存在している場合、活性電極は負 極になる。銀（または銀／塩化銀）電極を負極として使用した場合、電極作用中 、陰極で生成される陽イオン薬剤は銀陽イオンである。この容器は、薬剤の塩酸 塩から得られる溶液中の塩化物イオンを含むので、（不溶性）塩化銀か電極作用 中に継続的に生成されるこきになる。塩化銀は、活性電極表面で溶液から生じ沈 殿する。

この結果、電極の作用は継続し、正に帯電した薬剤（すなわち外来陽イオンとし ての銀陽イオン）を流動形態で負極容器に添加せずに、薬物陽イオンに起電力を 供給する。このため、活性電極容器の外来イオン濃度は、最小限に維持されるか 、少なくとも装置の動作中は増加しない。

実際、一般的な電子伝達装置から完全に外来イオンを除外することは現実的では ない。この理由には、親水性容器（一般には、ゲルまたはゲル基質を含む水性装 置）は、その中に、伝達すべき薬剤（または伝達すべき薬剤の前駆体）に加え、 緩衝剤、抗菌剤などを含むことがあるという事実か含まれる。さらに、多くの場 合、電極作用中にイオン（選択的に移送すべき一切のイオン以外）を完全に除去 し、そのようなイオンを完全に懸濁することは非現実的である。このため、Ｐｈ １ｐｐｓらの米国特許第４．７４７，８１９号および第４，７４４，７８７号の 方法をさらに装置内に外来イオンを４人するのを防ぐために実行したとしても、 一般的なイオン導入装置は、一般に、最初から有意な濃度の外来イオンを含むこ とになろう。以下の説明から分かるように、この外来イオン濃度は、イオン導入 方法の実行に際し有意な効果がある。ある場合には、方法の効果が否定的になろ う。

介Ｊの大要 本発明は、一般に制御環境電子伝達技術および方法と、制御環境電子伝達方法を 実行する装置に関する。本文で用いる用語「制御環境電子伝達」およびその変形 語は、活性電極容器のイオン内容物を選択的に制御し、所望の結果を達成するこ とができる電子伝達方法を言う。各側は、イオン内容物の制御を維持し、標的薬 剤の伝達率を選択的に制御するか、ｐ　Ｈや伝道率などの環境パラメータを制御 するものである。ある好ましい用途では、関連する電子伝達技術がイオン導入方 法であるので、この方法は一般的に制御環境イオン導入方法である。

一般に、本発明に係る制御環境電子伝達を実行する方法は、活性電極容器から標 的薬剤の移送用に起電力を提供する一次電極装置を選択操作し、前記電極容器内 の相対濃度に影響し前記−次電極とは異なる（または異なる態様の）二次電極装 置を選択操作し、電子伝達を実行するステップを含む。一般に、前記二次電極は 、継続的または周期的に操作することができる。前記二次電極は、前記−次電極 装置作用中に操作することができるし、他の用途では、電流が一次電極装置を流 れていない場合にも操作することかできる。前記−次電極装置および二次電極装 置を同時に（少なくとも一時的に）操作する方法では、前記−次電極装置および 二次電極装置を通じる相対電流は過程で変化しても良い。所定の時間を問わず、 前記−次電極装置または二次電極装置の電流が高率になっても良い。前記−次電 極装置および二次電極装置は、両方が陰極および陽極として機能することができ 、ある態様では、一方が陰極として他方が陽極として機能することもできる。

本文中の用語「電子伝達」、「伝達」およびそれらの変形語は、本文脈では、起 電力を印加することによって活性電極容器からイオンを伝達することを言う。拡 散、電気化学的変化などのその他の手段によってイオン内容物が損失することを 、この用語には適用しない。一般に、本発明の方法は、活性電極容器が標的薬剤 と外来イオン薬剤を含む場合の電子伝達を実行するために特に十分適合し、標的 薬剤を帯電させる（すなわちイオンの）場合に特に有用である。本文での、「標 的イオン薬剤」とは、医療目的で電極容器から移送すべき治療用イオンまたはそ の他のイオンを言う。例えば、標的イオン薬剤は、患者に伝達すべき薬剤、その ような薬剤の前駆体、治療用金属イオン薬剤、診断手続きにある形態で使用する 薬剤、または非帯電治療薬剤の電気浸透伝達を容易にする薬剤であっても良い。

標的イオン薬剤は、当該の装置に依存し、陽イオン薬剤であっても陰イオン薬剤 であっても良い。用語「外来イオン」とは、一般に、電極操作中に被検体に伝達 用の起電力の影響を受ける活性電極容器内の治療薬剤または標的薬剤以外のイオ ンを言う。標的薬剤がイオンである場合（すなわちイオン導入方法の場合）、外 来イオンは標的イオンに対して（符弓において）類似する電荷からなるイオンで あるが、標的イオンとは異なる。

ある態様では、前記二次電極装置を操作し、選択的に前記活性電極容器の特定の 外来イオン薬剤のレベルを一定に維持することが好ましい。例えば、二次電極装 置を操作して、一定のｐｉ−Ｔ（すなわちヒドロニウムイオン定数）を前記活性 電極容器内で維持することができる。本文では、薬剤濃度を実質的に一定である という場合、特定値の士約３００％に維持されることが好ましく、特定値の士約 １００％以下であることが好ましい。

本発明のある態様では、前記二次電極装置を操作して、拡散およびイオン移送用 に活性電極容器に印加される起電力またはそのいずれか一方によって、電気化学 的に前記電極容器に１ｎ失される薬剤を３４人することが好ましい。

ある好ましい態様では、上述に示した一定ｐ　Ｈを維持するためなど、外来イオ ンが失われるのと同率で損失外来イオンを置換することが望ましい。他の場合で は、ある所望の効果を達成するために損失率とは異ｔ！る率でイオンを置換する ことが望ましい。例えば、前記−次電極装置によって供給される起電力によって 外来イオンの損失が標的薬剤の伝達率に影響に望ましくないような場合（相殺さ れない場合）、前記二次電極を標的薬剤に対する所望の伝達率を維持するように 、ある率で損失外来イオンを置換するよう操作することができる。この特定の例 は、以下の説明でわかるように、活性電極装置内で標的イオン薬剤の一定モル比 率を維持する方法で、イオン導入中の二次電極装置の操作である。

本文では、標的イオンのモル比率を実質的に一定に維持するという場合は、電子 伝達過程を通じてそのレベルを約３００％内に維持することが好ましく、約１０ ．０％内に維持することがより好ましい。

以下の詳細の説明かられかるように、ある態様では、二次電極装置を操作し外来 イオンを除去するのに有用であることが好ましい。さらに別の態様では、二次電 極操作し標的薬剤の存在率を変化（すなわち除去または添加によって）させるこ とが望ましい。本文では、（除去または添加によって）二次電極装置を操作して 薬剤の存在率に影響を与えるという場合、被検者またはその他への甲なる移送以 外またはそれに加えた手段によることを意味する。さらに、効果が一次電極装置 から生じる効果とは違う効果であることを意味する。

好ましい態様では、本発明の方法は、イオン導入被検者を通しる電流全体を実質 的に一定に維持するような方法で実行される。すなわち、活性電極容器と対を成 す電極容器との間の電流か被検者を通じることによって実質的に維持されるので ある。本文で、電流全体を実質的に一定に維持するという場合、電子伝達過程を 通じて、特定数値の約３００％内、好ましくは約ｌＯｏ％で維持することが好ま しい。一定電流の維持は、活性電極容器内で必要に応じて一次電極装置と二次電 極装置の間の相対電流を調整することによって行うことができる。

本発明に係る好ましい装置は、本発明の方法を実行するためにイ１用であり、少 なくともイオン薬剤および少なくとも外来イオン薬剤を含む活性電極容器と、前 記容器に接続され起電力を供給し活性電極容器から薬剤を移送する一次電極装置 とを有する電子伝達装置であり、本発明に係る装置は容器に接続される二次電極 装置によって特徴つけられ、−次電極装置とは電気接触せず、−次電極装置とは ことなる方法で操作され選択的に活性電極容器の薬剤相対濃度に選択的に作用す るよう適合させている。２つの電極装置を同時にまたは互いに関連する選択時間 に操作するよう構成することができる。ある好ましい装置では、装置は一次電極 装置および二次電極装置の選択同時操作用手段を有する。操作を自在にする際、 −次電極装置および二次電極装置は、活性電極装置内で電解質含有媒質に導電接 触することが望ましい。活性電極装置内の電解質含有媒質は、水性電解質含有溶 液、電解質含有エルまたはゲルなどであっても良く、一般に電子伝達に使用され るものである。

好ましい装置は、制御手段を有し、−次電極装置および二次電極装置を通じる電 流の流れを制御する。前記制御手段は、必要に応じて電子伝達過程の被検者を通 じて一定電流を維持することが好ましい。

ある好ましい態様は、活性電極容器の選択特性を検出するセンサ手段を有するこ とが好ましい。例えば、選択特性は、総イオン含量、有機イオン含量、無機イオ ン含量、ある特定のイオン定数などであっても良い。例えばセンサ手段は、伝導 度などのイオンの存在に関する活性電極容器内の電解質含有材料の特定の物理特 性を検出する手段であっても良い。上述の操作用センサ手段は、ｐ■４メーター 、光学センサ、イオン選択電極、伝道度測定装置などを含んでいてもよい。セン サ手段は、被検者に直接隣接（すなわち伝達が生じる表面に隣接）するイオン濃 度または電解質含有溶液特性を測定するように電子伝達処置の被検者皮膚表面に 直接隣接する活性電極容器の一部に設置されることが好ましい。

本発明に係る好ましいイオン導入方法に一般に使用できる電子伝達装置は、ある 濃度の標的イオンおよびある濃度の外来イオンを含む活性電極容器と、装置の操 作中、活性電極容器から選択イオン（一般にはイオン導入用標的イオンまたは治 療用イオン）の伝達率を実質的に一定に維持する手段とをゆうすることが好まし い。この手段は、適切な制御手段に接続された場合、上述のように一次電極装置 および二次電極装置を有する装置手段であってもよい。特に、制御手段と一次電 極装置と二次電極装置は、イオン導入処置を通じて、伝達用標的イオンのモル濃 度を実質的に一定に維持することができることが望ましい。イオン導入処置の被 検者を通じる電流を一定に維持している間、標的薬剤の伝達率を制御する手段を 提供することも好ましい。

本発明に係る好ましい別の電子伝達装置は、ある濃度の標的薬剤およびある濃度 の外来イオンを含む活性電極容器と、操作を通じて活性容器内の選択外来イオン 薬剤濃度を実質的に一定に維持する手段と、を有することが好ましい。ある例で は、一定ｐ　ＩＩを二次電極装置の使用を通して維持する。特にこのような装置 は、二次電極装置か酸化イリジウム装置、すなわち、Ｉ　ｒ　（ＩＩＩ）および Ｔ　ｒ　（ＩＶ）の酸化還元反応に使用できる電極であることかり好ましい。必 要に応じ、ｐ　Ｈセンサフィードバック装置を使用して制御を容易にすることが できる。

ある態様では、伝達容器内の２つの電極を使用して、容器の伝達処理端に容易に 設置することができることが好ましい。例えば、簡便に設置する目的で、２電極 を操作して残留薬剤を問わず容器内で不活性にすることができる。事前プログラ ミングまたはセンサ手段を使用してこの処理を容易にすることができる。

ある態様では、本文記載の技術および装置を使用して、容器内の拡散可能な薬剤 濃度を制御する容器内の一次電極および二次電極を操作することによって薬剤の 受動伝達（すなわち電子伝達よりむしろ拡散による伝達）を容易にすることがで きる。例えば、薬剤に帯電形態および非帯電形態があり、薬剤の非帯電形態が帯 電形態よりも（拡散によって）移動しやすい場合、本発明の技術を使用して容器 のｐＨを制御し非帯電形態の濃度（およびこれに伴う伝達率）を制御することが できる。このような方法は、電子伝達に関しては必要とは限らないが、本分畦際 の原理に利益をもたらす態様である。

本発明の原理は、パルス操作に関する装置に適用することができ、この場合、例 えば電流のパルスは被検者を通過する。

本発明に係るこの他に関連する一般処理および利益は、以下の詳細な説明から明 らかになろう。以下の説明は、本発明の原理を具体化するものであり、本発明の 一般的な用途および原理以外に制約されるものではない。ある場合には、図中、 関連材料または構成の厚さやサイズを理解を容易にするために誇張している場合 もある。

図面の岨叫芽盈泗 図１は、外来イオンに関する４つの異なる装置に関して、特定の薬剤の伝達率を 経時変化で示すグラフ図であり、実験１に関して記載されたものである。

図２は、本発明によって使用可能な装置を一般的に示す概略図である。

図３は、被検者皮膚表面で操作できるように配置した本発明によって使用可能な 特定の好ましい装置を示す断面図である。

図４は、図３に示す装置の上平面図である。

図５は、本文で酸化イリジウムに関して記載した電極操作によるｐ　Ｉ＋変化を 示すグラフ図である。

図６は、実験２に関して記載したイオン伝達率の線依存グラフ図である。

茜−明」盈」１細な＝１ Ａ　光ｔ　−’ｙ　３３ノ、ｌする若干のｍ＝」υ伍Ｗ及栽遇木発明に係る方法 および装置は、イオン導入方法およびイオン４人装置に関して成された特定の一 般的観察結果として、また、結果に応じて一部考案されている。このセクション では、これらの一般的観察結果およびそれらに関する基本原理を説明する。実行 された実験に関する詳細な説明は、この開示の後半の実験セクションで行われる 。一般的な詳細と本発明に係る方法および装置の説明は、この詳細な説明の次の セクションで説明する。

１　、　’ａ　、、ｆ’ｌＥ　８　？ＨＷ　ｒ’４に外来イオンをほとんどまた はまったく含よな■４オン導入装置に関する電流と薬剤伝達とｐ〜Ｉｌｔ係 本文では、用語「外来イオン」は、一般に、標的薬剤が帯電１７ている場合に、 活性電極から伝達され活性電極容器に存在すべき材料（薬剤または薬剤先駆体す なわち標的薬剤または治療薬剤）のように同じ帯電状態（符号）のイオンについ て使用してきた。正に帯電した薬剤「Ｄ＋」または陰極の容器から伝達される標 的薬剤に対し、外来イオンは活性電極の溶液中の外来金属陽イオンなとのさまざ まな陽イオン（標的薬剤以外）である。標的イオン以外のすべての陽イオンは、 まったく同じ電荷値を輸送するか否かに関わらず、外来イオンと呼ばれる。

活性電極容器から得られ皮膚膜を通過する薬剤イオンの伝達率はに加えた拡散の 結果として生じる伝達量と（容器内に外来イオンがない場合）一般に起電力供給 （電圧印加）の結果として生じる伝達量を加えた合計である。

本文の説明では、拡散処理は一般に印加力に関係しないので無視するが、これら の処理は皮膚障壁の反対側の相対薬剤濃度によって制御される。

一般に、電圧印加の結果として生じる伝達量は、電池を通過する電流量と正比例 する。このため、一般に、電流量を２倍になると、起電力による伝達率も２倍に なるが、Ｐａｄｍａｎｂｈａｎ、　ＲＪ、　ｅｔ　ａｌ、、　［Ｉｎ　ｖｉｔｒ ｏ　ａｎｄ　Ｉｎ　ｖｉｖ。

Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅ ｔｉｃ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆ　ＨｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅＪ　、　Ｊ、　Ｃ ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｖｏｌ、１１゜ｐａｇｅｓ　１２３−１ ３５　（１９９０）を参照されたい。

実際に、電流量を利用して薬剤伝達率を制御することができる。これは、活性電 極と設置電極の間の印加電圧を変化させる方法と、２電極間の電流通過抵抗を変 化させる方法またはそのいずれが一方の方法で、一般に行うことができる。実際 に、一般的に２電極間のイオン伝導抵抗は、電極容器の電解質が皮膚を通過し始 めるのに伴い減少する。すなわち、実際に、時間が経過するにつれて、２電極間 を通過する電流抵抗が低下することが観察された。このため、持続期間に渡って 、外来イオンがほとんどまたはまったくない一般的なイオン導入装置に対し、活 性容器内の薬剤イオン濃度を所定の範囲に渡って、標的イオンの伝達率を電圧を 低下させながら一定に維持することができるが、この場合、濃度は著しく調整さ れることはなく、伝達薬剤および伝達が生じる組織の物理的／化学的特性によっ て決定された限界レベル以上である。この限界レベルに関する基準は、本文の以 下のセクションで記載される原理に対して得られるものである。

一般に、薬剤伝達率は電流に比例するが、濃度は少なくとも限界レベル以上であ る（また、外来イオンはほとんどまたはまったくない）場合、一定電流での薬剤 伝達￥Ｌ（Ｒ，）は活性電極容器内の薬剤濃度（すなわち標的薬剤濃度）とは無 関係である。これについては、上述のＰａｄｍａｎｂｈａｎ、　ＲＶらのＪ、　 ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅを参照されたい。

帯電させた場合、移動薬剤はさまざまな電荷から成る。

例えば、移動薬剤が金属陽イオンである場合、その金属イオンは、＋１価の陽イ オン（カリウムイオン、ナトリウムイオンなど）か＋２価（またはその他の電荷 の）の陽イオン（カルシウムイオン、マグネシウムイオンなど）である。一般に 、皮膚表面を通じるその他の同様の移動度を考える場合、所定の電流にたいして 電荷の大きい薬剤はど移動度が小さくなる。これは、以下の説明から明らかにな ろう。電流を一定に維持するには、＋２価の薬剤か皮膚を通過する２倍の量の＋ １価の薬剤が通過しなければならない。このため、＋１価の薬剤を含む第１の装 置と＋２価の薬剤を含む第２の装置との２つの異なる装置において、一定電流（ および同じ電流）が各装置で維持される場合（移動度が他と同じ場合）、＋１価 のイオンを含むシステムは、２倍の伝達率で、同じ電流を維持する。例えば、上 述のＰｈ１ｐｐｓ、　Ｊ、Ｂ、　ｅｔ　ａｌ、、　５ｏｌｉｄ活性電極容器中の 外来イオンは、本文で定義するように、上述に関連する原理および観察結果に対 して重大かつ有意な効果がある。一般には、仮説装置を考えることによって理解 できよう。一定電流が維持される装置について考えてみよう。一定電流を維持す るのに必要なイオン伝達は、皮膚に伝達する活性電極容器に存在する適切に帯電 したイオン薬剤であれば（さらには皮膚から活性電極容器に伝達される反対の電 荷のイオンによって）達成することができる。このため、薬剤イオン（帯電して いる場合）または活性電極容器からの外来イオンによって、電流が流れる。選択 的に述べれば、活性電極容器内のＵ標的Ｊ薬剤および（イオンである場合には） 「外来」薬剤は、印加された起電力の影響を受ける。（ただし、標的薬剤および 外来薬剤が同じ符号に帯電されているが、程度が違う場合には、」−述の異なる 力に影響される。）所定の薬剤であれば移動度は、ある意味で、電荷の他、分子 量、サイズ、電荷密度などの関数になる。このため、一般に標的薬剤および外来 イオンの移動度（および伝達率）は、所定の電流に対して異なる。

この結果は、さらなる仮定を含む仮説的な例から理解できよう。例えば、伝達す べき薬剤が、塩酸ヒドロモルホンの分離化（イオン化）から生じるヒドロモルホ ン陽イオン（ＨＭ”）などの＋１の電荷を輸送する相対的に大きな１１機薬剤で あり、すなわち、薬剤が陽子を得たとしよう。さらに、ヒドロモルホン薬剤を有 する活性電極陽気に存在する外来イオンがナトリウムイオンなどの僅かに移動度 が高い＋１価の薬剤であるとしよう。供給電流か一定である場合、移動度が大き ければ、外来イオンの伝達率はヒドロモルホンイオンの伝達率よりも大きいこと が予想できる。これは、活性電極容器内に存在する外来イオン濃度が、標的薬剤 であるヒドロモルホン濃度よりも速く現象していることを意味する。

当然、全体のイオン伝達率（すなわち外来イオン伝達率に標的薬剤伝達率を加え た率）は、このセクションの第２段落で述べた一般原理に基づきイオン濃度の限 界レベルを超えている場合は、一般に一定である。ただし、外来イオン濃度は、 標的薬剤濃度よりも急速に現象するので、２つの相対伝達率はやがて変化する。

より詳しくは、後に、外来イオンの絶対伝達減少する一方、標的薬剤の相対伝達 率は増加する。

上述を一般的に述べると、イオン導入装置（伝達薬剤を帯電させる電子伝達装置 ）内の印加電圧下では、所定の薬剤を問わず伝達率は、標的薬剤によって示され る全体の移動可能なイオン薬剤（すなわち標的薬剤に外来薬剤を加えたもの）の 比率に依存する原理と言えよう。

（すべての薬剤が同じ電荷を有していると仮定する場合であり、そうでなければ 、電荷の差異による移動度の際に対する因子は式に含まれる）。このため、混合 イオンを含む装置に対して、一定の電流条件下では、外来イオンｒＸ＋Ｊの存在 率がである場合の標的イオンｒＴ、Ｊの伝達率は、比率［Ｔ、コ／　（［ＴＩ］ 　＋　［ＸＩ］　）に依存する。この比率は、本文では薬剤のＴ−二対する「モ ル比率」または「電荷等価比率」と呼ばれる。式中、活性電極容器中において、 ［Ｔ−はＴ＋に対するモル（または電荷）濃度であり、［Ｘ−は、ＸＩに対する モル（または電荷）濃度である。本文で使用する用語「モル比率」は、等価の電 荷に対する補正値を含む。例えば、Ｘｌが２価すなわち＋２または−２の電荷を 輸送する場合、硬式で用いた［Ｘ　、］は、薬剤Ｘ１の２倍に等しい。薬剤を問 わず移動度は、帯電状態の他、分子に、親水性、電荷密度や、組織（皮膚）との 相互作用度によっても決定される。

上述から導くことができる一般的な原理は、活性電極容器かその中に帯電標的薬 剤および外来イオンを含んでいる場合、さらに、標的薬剤と外来イオンの移動度 が異なる場合、後、所定の電圧（すなわち定電流条件）下では、標的薬剤の伝達 率は変化する。伝達率の増減は、標的薬剤が外来イオンよりも多いが少いかによ って決まる。

この原理は、正極や負極などに作用し、標的薬剤および外来イオンか等量の電荷 を提供し、印加電圧は次期に一定になるか変化し、電流が磁気に変化したりする 。この理由には、この現象が一般に帯電標的薬剤と外来薬剤との間の移動度の差 異から生じるという事実が含む。

上述した原理を実験的に示すことができる。これを示す特定の実験的詳細を以下 の実験１に記載する。そのデータは図１に示す。図１は、４つの異なる環境下の イオン導入システムの標的薬剤（ヒドロモルホン陽イオン）の時間当たりの伝達 率をマイクログラムで示したものである。より詳しくは、４つの装置を用意した が、活性電極容器（負極容器）は初期に選択濃度のヒドロモルホンと、選択濃度 の４種の外来イオンの１つを含んでいた。

すなちわち、４つの実験は、カルシウム（＋２）、マグネシウム（＋２）、カリ ウム（＋１）またはナトリウム（＋１）の１つを外来イオンとして含んでいた。

実験を通じ、約１ｍＡの一定電流を維持した。図１がらゎがるように、各側のお いて、ヒドロモルホン伝達率は、一定電流下では、次第に増加していくことがわ かった。さらに、この理由は、」二連に列挙した一般原理である。すなわち、 （ａ）外来イオン薬剤（Ｃａ　”、　Ｍ　ｇ　２＋、Ｋ”または１ｔＪａ１１） が小さけほど、相対的に大きなヒドロモルホン薬剤よりも移動度が大きく、（ｂ ）薬剤（ヒドロモルホン）伝達率が一定電流下では、標的薬剤の帯電濃度に外来 イオンの帯電濃度を加えた濃度によって除算した標的薬剤濃度の関数であるので 、 （ｃ）外来イオン濃度［Ｘ１］が以下に説明するヒドロモルホン濃度［Ｔ−より も急速に減少するにつれて、（モル比率すなわち帯電等価比率に関する）関数で 示した率は増加するため、標的薬剤の伝達率は増加する。（すなわち、Ｔ１のモ ル比率は、計時的に増加し、Ｔ１の伝達率（Ｒ６）も増加する） 図１に記載した実験データに関し、４つの装置名々のヒドロモルホンの率の増加 は線状であったことに着目されたい。このことから、装置では実験を通して標的 イオンおよび外来イオンの濃度が限界レベル以上に維持されていると思われる。

５、Ｌ−４□日二二般□厚理および１１Ｅ肢女ら生ずる間疵卓上述の一般原理お よび観察結果には、イオン導入技術を実際に利用する一ヒで重大な問題がある。

活性電極容器に完全に外来イオンが内湯合は、一般的な問題はない。

たたし、−１一連のように、すくなくとも以下の理由のため容易には達成できな い。すなわち、外来イオンの存在が、干渉装置や、抗菌剤なとの添加剤を含む装 置生物学的適合性が選択イオンの導入によって好ましい影響をもたらす装置なと に対して必要とされることがあるためてあり、また、外来イオンかない電極容器 を得ることは一般に困難だからである。こために、Ｐｈ１ｐｐｓらの特許第４， ７４７，８１９号および７，７４４，７８７号から得られた基本的原理を使用し てイオン導入処理中の外来イオンの生成を避けることはできるが、最初の例で外 来イオンがない容器を考案することは相対的に困難であり、はがの理由がら望ま しくｌｊい。

一方、活性電極容器が外来性イオンを除外しないものである場合、薬剤伝達率全 体を正確または十分に制御することは不可能とは言えないまでも困難である。さ らに、特にこのような装置に対して、薬剤伝達率を一定に維持することが望まれ ているが、従来の装置ではほとんと不可能であった。例えば、外来イオンが薬剤 イオンよりも移動度が大きい装置で、供給電流が一定の場合には、薬剤イオンの 伝達率は、上述に示したように次第に増加する。薬剤イオンの伝達率を印加電圧 を下げることによって（すなわち電流を低下させることによって）減少させて平 衡させることかできる。これに伴う問題は、電極がらの電流がどのような変化を しても、薬剤イオンの伝達率だけではなく、外来イオンの伝達率にも影響がある ので、再び均衡が破れる。このため、電流倣を継続的に調整して、治療剤の伝達 率を正確に制御しなければならない。また、一定率で長期間維持するのに十分な 電流を制御することは、イオン導入状態の患者が許容できる最低電流および最大 電流に基づく限界があるため、不可能であることがわかる。また、外来イオン密 度や治療イオン密度などの複数の変数が関係するので、正確な制御に適切なレベ ルを５１算することは不可能である。当然、（薬剤イオンと比較して）外来イオ ンを非常に過度に使用した場合、移動率の差異は重要度は低くなる。ただし、標 的イオンのモル比率が過度に低くなるので、イオン導入法では効果がなくなる。

また、活性電極に絶えず新鮮な電解質が供給される（すなわち「密閉」容器では ない）場合、Ｔ１のモル率は一定である。ただし、このようなシステムは扱いに くく不便である。

Ｂ９本発明の一般的方法 本発明は、特に、活性ｒｒ１極容型容器内来イオンＸ、が存在する場合の標的イ オンまたは治療用イオンＴ１の伝達率を選択制御する際に利用できる方法に関す る。本発明の方法を使用して所望の濃度に選択イオン薬剤を維持することによっ て、標的薬剤の安定性や生物学的適合性を高めるなどの利益が得られる。本文で は、発明に係る方法を一般に制御環境電子伝達方法と呼ぶ。

より詳しくは、本発明に係る方法は、「密閉」容器装置に接続して使用するのに 特に十分適している。この場合の装置とは、イオン含有溶液（またはゲル）の特 定８隋で初期に調整し１、その溶液またはゲルが本来無制限の供給源からは継続 的に供給されないものである。本発明の方法に適用する基本ステップは、方法を 選択して、次第に活性電極容器内で選択イオンの存在率を調整するものである。

本発明によって実行する場合、イオン導入方法は、活性電極容器内の外来・イオ ンの存在率を選択的に調整するステップを含むことが好ましい。外来イオン存在 率の調整は、装置によって異なり、（ａ）装置に外来イオンを添加する形式、ま たは、（ｂ）装置から外来イオンを取る形式のいずれかで行う。一般に、これに よってイオン導入中にｐ　Ｈなどの所望の標的イオンＴ１のモル比率を得る（ま たは維持する）かまたは一定の電池状態を維持するために行われる。このＴｉの モル比率は、Ｔ、の伝達率を一定にするために一定に維持するかまたは必要に応 じて増減することができる。

（ａ）活性電極容器への外　イオンの添」１（ｉ）容器内の外来イオンが標的イ オンまたは治療用イオンよりも移動度が大きいため、これらが継続的に減少する と標的イオン伝達率が不要に増加するか、（ｉｉ）イオン導入装置の操作条件下 で活性電極容器中の外来イオンが、装置からの（経皮）起電伝達以外の方法によ って減少し、標的イオンの伝達率が不必要に増加するか、（ｉｉｉ）減少方法に 関係なく、外来イオンが損失し、ｐ　Ｈなどの存在率を一定に維持されることが 望まれるか、の少くとも３つの条件いずれかの下で、イオン導入方法を通じて（ すなわち活性電極容器を電流が通過する期間および電子伝達期間）継続的または 周期的に、活性電極容器に外来イオンを添加することによって、活性電極容器を 制御することが望まれる。いずれの場合も、活性電極容器内の外来イオン濃度の 許容できない経時的減少または減少率がある場合に応答して、イオン導入処理を 通じて、継続的または周期的に外来イオンを活性電極容器に添加することが望ま れる一般的な現象と言えよう。

（ｂ）酊１．−１七５−器俊−亥−ｑＡ迷ｌオンの誼珠同様に、（ｉ）標的イオ ンの移動度が外来イオンよりも大きいため、標的イオン減少率が外来イオンの濃 度に比較して経時的に急速に減少するにつれて低下するか、（選択的に言えば、 次第にＴ１のモル比率の減少するか）（ｉｉ）活性電極容器の起電反応によって 、Ｔｉの伝達率が減少する一方、次第に外来イオン濃度か不要に増加するか、（ １ｉｉ）方法に関係なく［Ｘ、］か増加中であり、ヒドロニウムイオン（Ｈ”） またはヒドロキシルイオン（ＯＨ−）の除去によって影響され得る一定のｐ　Ｔ １などを一定に維持することが望まれているか、の少くとも３−）の条件のいず れかの下で、イオン導入方法実行中に継続的または選択的に活性電極容器から外 来イオンを選択的に除去することか望まれる場合もある。

本発明の好ましい態様では、外来イオンの存在は、第２のすなわぢ二次の電極装 置を含む活性電極容器内での操作を通して、電子伝達処理を通じて（すなわち処 置中の被検者への電子伝達が行われている間）、周期的にまたは継続的に調整さ れる。すなわち、イオン導入装置の一次電極装置に加え、活性電極容器に接触し 、イオン導入中に選択的に操作される二次電極が提供される。この−次電極装置 を必要に応じて操作することによって、外来イオン存在率および濃度に選択的に 影響する。当然、二次電極装置の操作も複数の装置で電子伝達を引き起こす。

（ａ）外来イオンの添ノ」 外来イオンを生成することができる二次電極装置は、活性電極容器に接し、継続 的または周期的に操作して外来イオンを生成し、活性電極容器にフィード供給す ることができる。例えば、イオン導入処置中減少する複数の外来イオンに代わる 活性電極容器に導入する適切なイオンは、ヒドロニウムイオンであったとしよう 。イオン導入処置の活性電極容器に設置された二次電極がヒドロニウムイオンを 生成することができるものであった場合、選択的に、電流が二次電極を通る場合 、二次電極を継続的または周期的に操作し、減少したイオンに代わるヒドロニウ ムイオンを生成することができる。選択的には、または、さらに、イオン導入中 活性電極容器から損失する外来イオンがナトリウムイオンである場合、タングス テン酸ナトリウム型電極を二次電極にし、陽極として操作することができる。イ オン導入電池操作中減少する外来イオンがＣｕ　”″である場合、陰極として作 用する銅電極は、そこを流れる電流通過に応じ、Ｃｕ２＋を解放することができ 、活性電極容器に接続し、周期的または継続的に操作して外来イオンを生成する ことができる。提示した３例（ヒドロニウムイオン、ナトリウムイオンおよび銅 イオンの生成）は、代表例であってそれに限定するものでないことは理解できよ う。

一般に、伝達によって減少率と同率で外来イオンが生成することは必要でない場 合もある。すなわち、［Ｘ、］を一定に維持することは必要でない場合もある。

この理由は、［ｘ１］が一定であり、［Ｔ−が減少している場合、Ｔ１のＲ，（ 伝達率）は減少し、Ｘ−二対するＲ１は継続的に増加するからである。当然、患 者の快適性および装置の生物学的適合性のため、または、容器内のある薬剤の安 定性を維持するためにｐ　１−１を相対的に一定に維持される場合など、［Ｘ、 ］を一定に維持することが望まれている場合もある。生物学的適合ｆ１の概念に ついては、Ｍｏ１ｉｔｏｒ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ、Ａｍ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｓｃ ４．、　Ｖｏｌ１９８　ｐｐ　７７８−７８５　（１９３９）に一般的に説明さ れている。

外来イオン存在率を調整または修正する電極装置は、イオン導入用の一次電極装 置とは異なる電極装置（すなわち異なる効果に対して操作する装置）であること が望ま（７い。すなわち、本発明の態様においては、２つの異なる電極装置を活 性電極装置に接続するが、その１つはＴ１とは無関係にＸ、の存在に作用する選 択操作用である。

これに関する詳細は、以下の装置の説明で述べる。

本文では、二次電極装置が一次電極と「異なる」と言う場合、それによって生成 される電気化学的反応に対する効果は、活性電極容器のイオン含量に依存し、− 次電極の電気化学的効果とは異なるすなわち単なる起電効果に加えた（または選 択的な）効果であり、二次電極によって提供されることを意味する。特定の効果 および所望の効果各々は、当該の装置に依存するが、各々は所望の効果を達成す るための選択的な方法で行うために選択される。ある装置では、両方の電極が同 一の材料から成っていても良く、ある装置を陽極として使用し、もう一方を陰極 として使用することもできる。容器のイオン含量に対するそれらの効果は異なる ので、二次電極は上述の定義に従って「異なる装置」と言えよう。

（ｂ）活性型」弓り器からの外来イオンの除法前のセクションの方法に対し、あ る環境下では、活性電極容器に接続した二次電極装置を外来イオンの存在が減少 するような方法で操作することが望まれる場合もある。例えば、標的薬剤の伝達 率を望ましく維持するために活性電極容器からＣｕ　”を除去したい場合、活性 電極容器からＣｕ’＋を除去することができる二次電極装置を使用することかで きる。この−例は、陰極として容器中で銅電極を使用して、活性電極容器から銅 イオンを銅金属として二次電極にめっきするものである。外来イオンかナトリウ ム陽イオンであれば、その存在率は、陰極としてタングステン酸ナトリウムを使 用することによって減少させることができる。これらの例は、本発明に係る方法 を一般的に具体化するものであり、このため外来イオン濃度が減少することは理 解できよう。

３．５ｔＲ（ｆＥｊｊプニ標旬−茅剤濃　を調整する二次ｍ　％　（７）　ｅ標 的薬剤の伝達率を制御する重要な率が総イオン含量にχ・１する標的イオン濃度 である場合（すなわち標的イオンのモル比率である場合）、その比率に対する制 御は、−１一連のセクションＢ２で述べたように外来イオンの存在率を調整する 方法か、標的イオンの存在率を調整する方法か、両方の方法を用いるかによって 維持することができる。多くの装置では、標的イオン濃度の調整は、治療処置に 対する主要薬剤の存在率の調整に関係するので、望ましくない。ただし、ある態 様では、望ましい場合もある。例えば、外来イオン濃度が次第に標的薬剤濃度の 変化以」−の率で減少し、皮膚障壁を通過する標的薬剤の甲が増加する傾向にあ る場合、（［Ｔ、］　＋　［Ｘ、］　）に対する［Ｔ　、］の比率を伝達せずに ［Ｔ　、］を周期的または継続的に減少し所望の数値に維持することによって調 整することができる。これは、さまざまな方法で二次電極を使用して装置別に達 成することができる。例えば、標的細胞が金属陽イオンである場合、選択した二 次電極を陰極として使用し装置から特定の薬剤を除去することかできる。標的薬 剤が特定の有機陽イオンである場合、二次電極は、容器内で５７機陽イオンと結 合して不溶沈殿物を生成する有機陽イオンに対する陰イオンを生成して、起電伝 達に利用できるＴｉの濃度を減少させる方法か、′Ｎ機薬剤を破壊（またはその 他の方法で不活性に）し、効果的に伝達に利用できる］゛ｉ濃度を減少する方法 のいずれかで処理することができる。

４、朋扶または（１）糧としての二次重上−装−ｌ乍二次電極装置を陰極、陽極 のいずれで使用するがは、それによって沈殿すべき電気化学的反応の性質によっ て異なり、同じ容器の一次電極装置を陰極や陽極として使用するかには因らない 。すなわち、−次電極を陽極として使用する場合でも、二次電極はそこで開始さ れる反応によって陰極または陽極のいずれにも使用することができる。さらに、 −次電極装置を陰極として使用する場合でも、二次電極装置は同様にそこでの沈 殿反応によって陽極または陰極のいずれにも使用することができる。二次電極装 置を一次電極装置と同様に使用する場合（すなわち両方を陽極または陰極として 使用する場合）、各々に対する対電極は、イオン導入装置の遠隔電極が、不活性 電極か、設置電極である。一方、二次電極装置を一次電極装置からの電流の流れ に対して逆の方法（すなわち一方を陽極、もう一方を陰極とする場合）で操作し 、両者を同時操作する場合、二次電極装置は、少くとも一部一次電極装置の電流 流れに影響される（すなわち、−次電極装置と二次電極装置の間では、電流の流 れる方向は、どちらが陽極であるかに依存する）。

一般的は、二次電極装置を一次電極装置と「直接」電気接続することなく、すな わち、二次電池を容器の電解質材料によって一次電極装置から隔離しく間隔を空 け）、二次電極装置を活性電極容器の電解質溶液（ゲルまたはゲル基質）と適切 に電気接続することが必要である。これを達成する専用の配列と好ましい装置を 以下に述べる。

本文では、用語「−次電極装置」は、従来の装置の場合に一般に当該の電子伝達 装置を定義した電極装置に対して言及して、用語「二次電極装置」は、（伝達な しにまたは伝達に加えて）活性電極容器中の標的イオンおよび外来イオンまたは いずれか一方の存在率または相対濃度をｉ！ｌ　ＩＲ的に調整する電極に対して 言及して使用してきた。例えば、これは、−次電極装置の操作によって沈殿する それらイオンなど、容器のイオン含量の不要な変化に応答し７て用いることがで きる。この文脈での用語「不要な変化」には、ある望ましくない方法でイオンの 伝達Ｌｌ’！　（Ｒｄ　）に影響するモル比率の変化と、容器の安定性、史者の 安楽度または生物学的適合性に不要に影響する変化をその範囲内で含む。この文 脈での用語「伝達なしに」は、イオン導入被検者にイオンを通過し伝達せずに、 すなわち、皮膚を横切る伝達なしに、達成されるイオンの存（Ｅ　Ｔの変化を意 味する。この方法で、用語「−次」および「二次」を使用することによって、２ つの電極装置を通過する電流のある種の必要なまたは好ましい相対量があること を示唆する意図はない。すなわち、本発明に係る電子伝達装置の操作において、 電流の大半を一次電極によって流すか、二次電極によって流すことができ、ある いは、比率すなわち相対量を操作中に変更することができる。一般に、これは、 装置のＴ１およびｘＩまたはいずれか一方の相対濃度を望ましくするが、［Ｔ、 ］および［Ｘ、］またはいずれか一方に対する効果を望ましくするために、二次 電極装置によって沈殿しなければならない電気化学的変化量によって異なる。あ る装置では、二次電極装置を使用する一方、−次電極を流れる電流がないことが 適切な場合もある。これは、少くともある程度、伝達時の二次電極装置の効果と 、伝達を一定に維持する必要性または望ましさに基づく。

用語「−次電極装置」は、単数の電極に使用するとは限らないことに留意された い。すなわち、−次電極は、単数の電極であっても複数の電極であっても良いし 、二次電極も単数でも複数でも良い。さらに、−次電極装置および二次電極装置 に加えて、複数の電極をある状況で使用することができる。

６、好ましい態様二Ｔ、の伝達率（Ｒ、Ｔ、）の一定維持外来イオンが活性電極 容器に存在するイオン導入方法の態様の多くでは、標的イオンまたは冶療用イオ ンＴ。

の伝達率（Ｒ４）を一定に維持することのみが望ましい場合もある。上述の仮説 で述べたように、標的イオンＴ１が一定電流下の外来イオンＸ１よりも移動度が 小さい場合、１゛９のＲｄは、より小さい移動度の標的イオンに対する減少率よ り大きい移動度の外来イオンの減少率のために、次第に増加する。すなわち、経 時的にＴ、のモル比率は増加する。このような装置に対し、標的イオンの伝達率 を一定に維持することが望まれる場合もある。これは、後でＴ１のモル比率を一 定に維持するのに十分な率で外来イオンＸ１に置換することによって容易に達成 することかできる。密閉容器装置では［Ｔ−が常時減少するので、ＸｌのＲ４よ りも低い率になる。周期的または継続的に必要に応じて装置内の外来イオンを生 成するのに十分な電流で二次電極を操作するなどして、Ｔ、のモル比率を相対的 に一定に維持することができる。本文では、Ｔ１なとの薬剤のモル比率を実質的 または相対的に一定に紺侍するという場合、イオン導入処置を通じて、その元の 値または事前選択した値の約３００％に、より好ましくは約１００％に、維持す ることが好ましい。一般に、標的薬剤のモル比率をある特定値に維持する必要性 は、薬剤の治療指標に関係する。本発明は、高度の制御か必要な態様に十分適し ていることは理解できよう。

一般に、装置内の外来イオンか、装置内の初期の外来イオンと同様に、標的イオ ンＴ、に対してほぼ同一の移動度である場合、Ｔ１の伝達率を損失する外来イオ ンとちょうど同じに置換せずに一定に維持することができる装置もある。例えば 、装置内の初期のイオンがナトリウムイオンであり、装置の初期の標的イオンが ヒドロモルホンイオンなどの大型で相対的に不動の有機イオンである場合、経時 的に二次電極によって導入された装置内の外来イオンはナトリウムイオンになる が、同様に帯電し同様に移動できるイオンにもなり得る。

さらに、ある態様では、治療用イオンまたは標的イオンＴ、伝達率は、電流およ び外来イオンの導入率が異なる移動度を適合させるよう調整されている場合は、 １０失外来イオンが実質的に異なる移動度の外来イオンに置換させた場合でさえ も、一定に維持することができる。例えば、二次電極の使用によって、２倍の移 動度の外来イオンによって、第１の移動度の外来イオンが（部分的または完全に ）置換される場合と、′ｒ、の伝達率を一定に維持すべき場合は、二次電極の使 用によって新たなイオンの導入率は、初期に存在する外来イオンの損失率の約半 分にすることが望ましい。

外来イオンを（一部または完全に）別の外来イオンに置換する際の１つの問題は 、この装置内の伝達可能なイオンのプール全体を、次第に、結果的に初期に存在 する外来イオンおよび二次的に導入された外来イオンの混合物からなるように調 整することが好ましい。このため、初期の導入後の二次電極の使用には、存在す る複数の外来イオンを考慮しなければならないこともある。ただし、適切なモデ ル装置ならびに計算および検出方法もしくはいずれか一方またはいずれか一方を 使用する場合、これが、なぜ達成できないかの理由は明らかではない。

７．ｑＱ様二　来イオン濃度の一定維［なある態様では、外来イオン濃度を一定 に維持することが望ましい場合がある。例えば、これは、（例えば、薬剤安定性 、標的イオンがポリペプチドなどの薬剤帯電状態および生物学的適合性またはい ずれか一方を促進するなど）ｐＨが一定であることが望まれる場合などである。

このような状態では、二次電極を選択し操作し、ヒドロニウムイオンまたはヒド ロキシルイオンを置換（または除去）することができ、必要に応じてその他の手 段によって容器に対して同率で減少（または増加）させる。このため、ｐ　１１ 緩衝剤がない装置でｐ　Ｉ＋を一定に維持することができる。これは、特に、緩 衝剤が標的イオン伝達に対して悪影響を与える状態で役立つ。

８　、　Ｌｊニー！’、、−Ｌ！−聾−椿工（検者を流−れる総電流の一定維持 多くの装置では、電子伝達処置中、被検者を流れる電流を一定に維持することが 望まれる。例えば、これによって、患者の安楽度および望ましくない副作用の回 避を促進することができる。選択された装置を考慮する場合にも、便利である。

このような効果が望まれる場合、適切に一次電極装置および二次電極装置を電子 制御し、均衡させなければならない。例えば、二次電極装置の操作がその他に活 性電極容器（および被検者）を通じる電流の増加に関する場合、その操作を一次 電極装置を通じて供給される電流の減少によって適合させることができる。

このような均衡は、現在利用できる電子回路を使用して用意に達成することがで きる。

本文では、二次電極装置を使用中か否かに関わらず電子伝達装置を「一定電流」 で操作するという場合、一般に活性電極容器と不活性電極容器との間すなわち被 検者を通じる電流が選択された一定値の士約３００％で維持されることが好まし い。処置を通じて選択値の士約１０．０％で維持されることがより好ましい。

一般に本発明に係るある好ましい態様は、標的イオンに対するモル比率に所望の 効果をもたらすために、好ましい方法で二次電極を選択操作することに関する。

好ましい制御態様では、二次電極が適切に所望の効果をもたらすのに適切レベル を知ることが不可欠である。この場合の指標となる一般的方法は、モデル装置に 基づく装置を使用する方法または活性電極容器でのフィードバックセンサ装置を 使用する方法である。

一般的な態様では、電子伝達装置は、選択された被検者に関１５て選択された電 流下で操作される場合、その特定の装置に対してモデル化され試験されてきた標 的薬剤および外来イオンと、それらの薬剤および外来イオンの濃度に関する。こ のため、モデル試験から、どの程度、との条（’Ｉ下で、二次電極装置を操作す べきかが分かる。

被検者を処置しモデルに基づく既知のパラメータおよび変数を使用する電子伝達 装置の操作では、イオン導入処置を通じてさまざまな電極を適切に制御すること が重要である。これは、事前プログラム制御装置などによって達成することがで きる。

（ｉｉ）″Ｌイードハックセンサの使−用別の装置では、電極、特に二次電極の 操作を、活性電極容器の（イオン含量などの）検出される環境変化に直接応答し て、調整することが望まれる場合がある。本文では、このような装置を「フィー ドバック装置」と呼び、また、本文では、活性電極容器のイオン含量の変化を検 出する手段を一般に「フィードバックセンサ」手段またはセンサ手段とよぶ。フ ィードバックセンサ手段またはセンサ手段を、特定の検出変化に応じて電極を使 用する際に、特定の反応を起こすようプログラムされた一次電極および二次電極 に対する制御装置に接続して変化の検出のみに使用しても良いし、断続的に装置 を使用しても良いが、この場合、電極は事前選択値にフィードバックセンサを維 持するために、断続的に調整する制御装置によって操作される。

センサ手段の変更態様を使用しても良く、一般に、選択された手段は、特定の電 気装置および関係する電気化学的反応に影響される。例えば、ヒドロニウムイオ ンまたは水酸化物イオンが、当該の外来イオン含有物である場合、フィードバッ クセンサはさまざまなタイプのｐ　１１センサてあっても良い。本発明に係る様 々な用途に使用することができるその他のセンサ装置またはセンサのタイプは、 全有機イオン濃度センサ、イオン選択センサ、光センサ、導電センサなどである 。尚、ここでは、すべてを列挙せずに、選択された効果を達成すべく、−次電極 および］二次電極装置を使用して所望の結果を測定するのに有用な、外来イオン 濃度、標的イオン濃度、または、その他の化学的パラメータもしくは物理的パラ メータを検出することができるさまざまな方法および技術を例示した。

ｔｏ、ｓＢ的薬剤を帯電しない場合の態様−ヒ述から、電子伝達を行うが、標的 薬剤を帯電しない場合の装置における本発明に係る方法の態様について理解する ことかできる。例えば、電気浸透は、帯電薬剤を伝達して非帯電の標的薬剤また は治療剤の伝達を容易にするために、電子伝達を利用する方法に関する。このよ うな装置は、」一連の一般的原理の態様に関するが、治療用に伝達される薬剤そ のものは帯電していない。しかし、制御環境処理が望まれているので、上述のよ うに一般に操作される一次電極装置および二次電極装置を使用することができる 。特に、二次電極装置を使用して、外来イオンの存在率（または治療剤の伝達を 容易にするために伝達されるイオンの存在率）を制御し、ｐ　Ｈまたは導電率を 一定に維持したり、別の方法で活性電極容器に望ましい影響を与えることができ る。

１１、処−之ヒ犬−なヰｌ剤を不活性訴ユ」Ｊ溝ある装置では、活性薬剤または 標的薬剤が麻酔剤などの危険な制御物質の場合がある。このような装置では、使 用後の容器の処理が問題になる。ただし、容器中に２つの選択操作可能な電極装 置が含まれる場合、選択電流または選択電圧をそれらの間に供給し、伝達処理の 最終段階で、十分に分解するか、そうでなければ、薬剤を不活性にすることがで きる。

本発明に係る態様および方法に関するより一般的な原理の詳細は、以下の装置に 関する説明から理解できよう。

Ｃ使ｔ？’直、６’４−置および本発明に系る利用法１、二股Ｊ７　ｆ：重−貰 員戴 図２は、本発明に係る一般に」二連した方法を達成するのに使用できる装置を示 す概略図である。図２では、電子伝達薬剤伝達装置５全体を描写したものである 。この装置５は、活性電極容器６と、不活性？Ｔ！極容型容器を何し、両容器と も処置すべき被検者の皮膚表面１ｏに電気接触している。一般に、活性電極容器 ６中には、電解質プールがゲルまたはゲル基質１５の形態で存在し、伝達すべき イオン薬剤１６と、外来イオン１７とを含む。不活性電極容器または設置電極容 器７内には、ゲルまたはゲル基質２０が有り、その中には電流伝導に十分な塩類 溶液などの電解質を含む。

両容器６および７は、皮膚表面１ｏに電気接触し、それぞれ皮膚に適合する圧力 感受性生物医学的粘着層２５および２６によって維持されることが好ましい。あ る場合には、導電性接着剤を容器６および７と皮膚１ｏの間に直接供給して使用 することもできる。

装置５の一次電極を概略的に３０で示した。この−吹型極装置３０は、電源３５ に電気接触する選択電極材料から成る極板３１を含む。図２では、これは、接続 回線３６および３７によって制御モジュール４ｏを通じて電源３５から電力を供 給されるが、以下にさらに詳細に説明する。

一般に極板３１、ゲル基質１５と密接に接触（すなわち、電気接触または導電接 触）しているので、電流が極板３１に供給されるにつれて、起電力は（帯電して いる場合には）薬剤１６と、外来イオン１７などのイオンに印加され、基質１５ に支持されて、皮膚表面１ｏにそれらを送り込む。

さらに図２について説明すると、−吹型ｔＭ３１と対を成す電極４５は、不活性 電極容器または遠隔電極容器７に備えられている。電極４５によって、皮膚１０ を通過する電流回路が完成する。電極４５は、接続回線４６によって電源３５に 接続する。

これまで述べてきたように、装置５は従来のイオン導入電極装置、すなわち、電 極３０または４５の一方が陽極であり他方が陰極であり、電源３５かり適切な電 流源であり、制御装置４０が装置全体の電流レベルを制御するものであっても良 い。ただし、装置５は、以下に説明する点で従来の装置とは異なっている。

さらに図２について説明すれば、装置５の活性電極６は、Ｊ゛１次電極電極装置 ５０む。電極装置５０は、システム３０とは異なる。すなわち、操作時に容器６ のイオン３漬にχ・ｊする効果は、電極装置３０の効果とはことなる。

選択された特異的効果は、上述の一般的な方法の利用で必要とされる特定の効果 に影響される。電極装置５０は、容器基質１５と密接に接触（すなわち導電接触 ）する電極５１を含む。

これまで述べてきたように、制御装置４０を使用して活性電極容器６と不活性電 極容器７の間の流れる電流、すなわち、治療すべき被検者の皮膚を通じる電流全 体を制御することができる。さらに、制御装置４０を使用して、−吹型極装置３ ０および二次電極装置５０の両方またはいずれかと、接地電極または不活性電極 ４５を通じる電流を選択的に制御することができる。これを達成するための制御 装置４０に適切な回路装置は、電流の流れに対する回路を設計する当業者らの知 識内の原理を用いる従来の装置回路によるものであっち良い。

−上述したように、制御装ｒ！ｔ４０は、マイクロプロセッサ手段を有し、−吹 型極装置３０および二次電極装置５０を通じる相対電流を、事前プログラムスケ ジュールにしたがって制御することができ、かつ、活性電極容器６内のセンサ装 置によって１是供されるフィードバックに応じて、−吹型極装置３０および二次 電極装置５０またはいずれかを流れる電流を、調整する手段を有することができ るか、またはいずれか一方が可能である。図２の装置５について言えば、センサ 装置６０は容器６内に配置されているが、皮膚１０に隣接は位置されたゲル１５ の端の領域６１付近のゲル内に漬っていることが好ましい。

すなわち、一般に、イオン存在率を測定する場合に容器６全体の中で最も重要な 領域は、皮膚表面１０に直接接している領域であるで、一般には、イオン存在率 を検出するセンサ装置６０はその位置に置くことが好ましい。

センサ６０には、使用される特定の装置によって、さまざまな装置が考えられる 。たとえば、必要に応じて、ｐｌＩセンサやイオン選択電極などであっても良い 。センサ６０は、ワイヤなどの接続回線６５経出で制御装置４０に接続される。

センサ６０の使用にあたり、制御手段４０に適切な回路装置および処理装置を提 供し、電極装置３０を流れるセンサ６０の電流によって計測される測定値に応じ て、電極装置５０を調整して活性電極容器６の外来イオン含量を望ましく調整す ることができる。

一般に、図２の概略図は、−次電極装置３０を陽極として使用するか陰極として 使用するかに関わらず、二次電極装置を一次電極装置と同様の方法で使用するか 否かに関わらず、また、−次電極装置によって流される電流の量が二次電極装置 よりも多いか、その逆に二次電極装置の電流量が多い場合に関わらず、適切であ る。尚、この図は、すべての好ましい態様の一次電極装置３０と二次電極装置５ ０の相対的配置を示すものではない。これに関して上述したように、一般的には 、２つの電極が互いに直接接続しないために、ゲルまたはゲル基質１５を通過す ることなくその２電極間に直接電流が流れることができ、両電極はゲルまたはゲ ル基質１５に密接に接触（導電接触）することができなければならない。

一般的な電極装置を示す概略装置を図３に示す。図３の装置は、一般に、図２の 原理によるものであることは理解されよう。図３に関し、電子伝達薬剤装置１０ ５内に配置された２つのほぼ円形の電極収容部１００．１０１を概略的に示す断 面図である。装置１０５は、外殻または外皮１０６を含み、第１および第２の空 洞１０７．１０８を定める。外皮１０６は、柔軟な不導性材料からなり、イオン 導入被検者に快適かつ便利に適用できることが好ましい。好ましい材料は、３Ｍ 　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｄｉｖｉｓ ｉｏｎなどの自立性医療用ポリエチレンフオームである。図示の装置に関し、空 洞１０７は、活性電極および活性電極容器をその中に限定し維持し、空洞１０８ はその中に対になる「不活性」電極または接地電極および接地電極容器または不 活性電極容器を限定し維持する。

好ましい態様では、外皮１０６の境界表面１１５上には、（好ましくは不導性の ）皮膚適合性圧力完納生物医学的接着剤１１６があるが、これはイオン導入薬物 伝達中の被検者皮膚上の適所で電極構造１０５を維持するためのものである。選 択的に、ストラップまたはテープなどの別の手段でイオン導入装置を適所に維持 することができ、粘着部１１６で例示される粘着部分を必要としない。上述で提 案したように、伝導性皮膚接着剤を容器と皮膚との間に使用することができる。

一般に、装置１０５から、空洞１０７からの矢印１２０で示される方向に沿って 皮膚下方に伝達される。

さらに図３について説明すると、空洞１０８の中には皮膚表面からその中の電極 まで電流を導くのに適切な解質媒体、一般には伝導性ゲルまたはゲル電解質溶液 １２５を含む。図３に示す装置では、不活性電極装置または接地電極装置１３０ は、ワイヤ１３２に取付けられたコネクタ１３１を含んでいる。コネクタ１３２ は、効率上空間１０８の水平断面全体に電流が分散するめの極板１３３に電気接 続されている。極板１３３は、基質１２５に十分に漬かり、良好な導電率を確保 することが望ましい。米国特許第４，８２０，２６３号に記載された寒天ゲル、 ポリビニルピロリドンゲルおよびそれらの基質など、さまざまな材料を（いずれ の容器でも）ゲルまたはゲル基質として使用することかできる。

次に空洞１０７に注目すると、空洞１０７は活性電極容器を限定し含むものであ る。活性電極容器１４０は、被検者の皮膚に経路１２０に沿って伝達させる治療 用薬剤１４２を含むゲル基質１４１を含む。ゲル基質１４１は、ゲル基質１２５ について述べたものとほぼ同様であるか、当然、患者に伝達すべき標的イオン薬 剤または標的薬剤に対する前駆体を充填したことだけは異なる。−次７ｔｉ極容 器１４０には、導電接触部１５６および分散極板１５７を含む一次電極装置１５ ５が浸没している。制御極板１５７からの電気接触。制御装置および電源から接 触部１５５までは、ワイヤから成る手段１６１によって電気接触する。

これまで述べてきたように、上述の装置は、Ｐｈ１ｐｐｓらの米国特許第４，７ ４７．８１９号に記載されるような従来のイオン導入薬剤伝達装置によるものと ほぼ同様である。

図３の装置と従来の装置との大きな違いは、活性電極容器１４０内に二次電極装 置１７０を有することである。

二次電極装置１７０は、分散極板１７２と電気接触する接触部１７１を有する。

電源および制御装置などまたはそのいずれか一方から接触１７１までは、ワイヤ 手段１７３によって電気接続される。

電極装置１５５と二次電極装置１７０の間の直接的な電気接続（すなわち接触） は、その間の不導部１８０によって回避される。図３では、各極板１５７および １７２は、構成フオームに埋め込まれているので、その構成の不導部１８０によ って間隔は維持される。極板１５２および１７２が多孔性であるため、両者がげ ねきしっ１４２に密接に接続し、その化学的内容物およびそこを通過する薬剤の 移動に影響を与えることができる。

図３の装置内には、電子伝達中ゲル基質１４２の性質または性質の変化を検出ま たは感知するセンサ装置１９０を有する。センサ装置１９０は、センサ１９１を 有し、センサ１９１は、ゲル基質１４２に挿入され、（ワイヤ回路などの）接続 回線１９２によって制御手段などに接続されている。センサ１９１は、処置され る患者の皮膚表面に実質的に隣接するゲル基質１４２の部分に配置することが好 ましい。すなわち、センサ１９１は、周辺表面１１５から空洞１０７内に配向さ れることが好ましい。

これによってもたらされる利益は、上述の通りである。

図３の装置を完全に操作する装置制御装置および電源は、１９３および１９４で 各々示した。図３の装置に関し、制御手段１９３および電源１９４は、構造１１ ５内に挿入されている。ある態様では、そこから離れていても良い。図４は、図 ３に示す装置１０５の上平面図である。

２、−次電極の敗戦 既に説明したように、−次電極装置は、本発明に係る原理の特定の用途によって 、陰極か陽極のいずれかで操作するよう構成することができる。一般に、−次電 極装置は、特定の用途によって、「不活性」電極もしくは「電解」電極、犠牲的 電極、メッキ電極およびインターカレーション型（すなわち挿入型）電極または そのいずれかとして使用するよう構成することができる。本文では、この文脈に おいて、語句「不活性」電極または「電解」電極およびその変形語句は、操作中 電解質溶液での化学変化にはそれ自体関与しないものであるが、操作中一般的な 電解過程を通じて溶液内でヒドロニウムイオンまたは水酸化物イオンのいずれか を生成する電極として使用する。このような電極としては、白金電極、炭素電極 などがある。用語「不活性」電極は、メッキ、インターカルシニージョン、挿入 、または犠牲を行わずに、容器の電解質内容に影響する酸化還元反応を起こす電 極も含む。本文では、用語「犠牲的」電極は、電極の犠牲（すなわち、交換可能 な損失）時の操作中、対応する電極容器にイオンを解放する電極を言い、例えば 、銀電極、亜鉛電極、銅電極など、陽極として使用されるさまざまな金属イオン が犠目的電極となる。この文脈での用語「メッキ」電極は、その表面で溶液中の イオン薬剤をメッキるのに使用する電極を言う。このような電極は、銅イオンを 含む溶液中の陰極として使用する銅電極などである。このような操作中、銅イオ ンは電極に銅メッキをしながら、還元される。用語「インターカルシニージョン 」電極および「挿入」電極は、本文脈では、一般にその電極の酸化または還元時 の電極内外にイオン薬剤を除去するか取込む装置を言う。このような電極の１つ は、」二連のＰｈ１ｐｐｓの特許４，７４７．８１９および４，７４４，７８７ に記載されるタングステン酸ナトリウム電極である。このような電極の別の例は 、米国特許第４．６７９．５７２および４，７１７゜１ｅｃｔｒｏａｎａ１．　 Ｃｈｅｍ、、　Ｖｏｌ、　２２０　ｐ、　８３−１０８　（１９８７）と、Ｄａ ｕｔｒｅｍｏｎｔ−３ｍｉｔｈ、　Ｗ、Ｄ、；　叶杼口ｎ、　ｐ、６７−８０　 （Ａｐｒ、１９８２）の酸化イリジウムである。−次電極の特定の特異的性質は 、実行される特定の伝達に左右される。−次電極装置は、単一または複数の電極 から成る。−次電極は、多孔性極板から成っていても良いし、異なる構造を有し ていても良い。一般には、上述に示したように、ゲル基質との効果的分散的な電 気接触が必要である。

３、二次電極 二次電極は、さまざまな方法で構成することができ、−次電極について上述した タイプの電極を問わず含み得る。二次電極を選択して、活性電極容器中のイオン 薬剤濃度の変化を選択することが望ましい。このような変化または調整は、二次 電極装置の構成および操作が一次電極と同（７場合には達成されない。提供され たシステムに使用される二次電極装置の特定の特異的な性質は、本文で上述した 原理にＪｌ（づいて達成すべき容器中のイオン存ｒＬ率にＲ，Ｉする効果に影響 される。

４、（＠月１虜１ 遠隔電極装置または対を成す電極装置は、電子伝達装置に使用されるさまざまな 適切な手段のいずれかから構成される。電極装置は、−次電極装置および二次電 極装置またはそのいずれかについて上述した電極などから成っている。電極装置 は、一般に、−次電極装置および二次電極装置の基本的方法とは反対の方法用い られる。すなわち、対と成る電極を選択し、電子伝達中被検者を通して所望の電 流を得る。

遠隔電極が薬剤伝達に関係させないことが必要な基本的原理はないことは理解さ れよう。すなわち、遠隔電極容器からの薬剤または治療用イオンの伝達は、必要 に応して一次電極容器からの薬剤および選択イオンまたはいずれかの伝達と同時 に行われる。このため、本発明は、両刃の容器およびイオン薬剤濃度を制御する 各容器内の適切な二次電極装置からの薬剤伝達に関する装置をその範囲内に含む 。

５　リ貝片堤−々潰滅」よび方兜Δ穆数の倒木発明の一般的原理は、さらに以下 の例から理解されよう。これらの例は、どのように基本的原理を適用できるかと 、それらの用途に使用される様々な装置を示すためのものである。以下の例がら 、さまざまな装置が治療用イオン伝達を特異的に制御するために考案できること が明らかになる。

ａ　、　ＹＦｓｆｒ　ｑｉＬ器中の　Ｉ（を制御する二次電極の使−川ｐＨ（す なわち、ヒドロニウムイオン含ｆｉ）を制御する本発明の使用方法の例について 説明する。酸化イリジウムは、可逆的に酸化および還元することができるエレク トロクロミンク材料である。Ｉ　ｒ　（ＩＩＩ）のＴｒ（ＩＶ）への酸化によっ て、ヒドロニウムイオンは以下の反応で放出される。

Ｉｒ　（ＯＨ）　、　−＋　Ｉｒｅ、　（ＯＨ）　、−、＋　ｘＨ＋＋　ｘｅ− この酸化反応は、（Δｇ／Ａｇｃｌに対して）約０７ボルトで生じる。

図５は、酸化イリジウム塗布ワイヤを使用して１．　ｍ　１の０．０５モル（Ｍ ）塩化ナトリウム水溶液を変化させる実験結果を示す。図示のように、溶液のヒ ドロニウムイオン含量は、数分間１０から２５マイクロアンペアの電流を供給し て２つの大きさの程度を変更した。数値は、ｐ　Ｈを酸化電圧の印加によって減 少し、還元電圧の使用によって増加することができることも示す。

薬剤の場合、ヒドロニウムイオン含量は、調剤の安定性、電荷、生物学的適合性 を測定する際に重要なことが度々ある。所望のレベルにｐＨを維持するのに使用 した従来の一般的な方法は、（クエン酸塩および燐酸塩またはいずれか一方など の）緩衝剤を使用するものであった。

イオン導入薬剤伝達装置に対する薬剤の場合、このような緩衝剤を使用すると、 非薬剤イオン（すなわち外来イオン）の導入によって、薬剤伝達率が低減するこ とがある。例えば、（陽イオンとして陰極容器から送出された）ヒドロモルホン をイオン導入伝達するために活性電極容器内で燐酸ナトリウム緩衝剤を使用する と、ヒドロモルホンおよびナトリウムイオンの両方が伝達されることになる。ナ トリウムイオンは、ヒドロモルホンイオンよりも移動度か大きいので、電流の大 半がヒドロモルホンの代わりにナトリウムの伝達によって処理されるので、装置 の電源（電池）の使用効率が悪くなり、上述した理由でヒドロゲルホンイオの伝 達率を一定に維持することができなくなるという２つの問題が生じる。同様に、 燐酸（またはクエン酸）陰イオンがイオン導入中に（サリチル酸などの）陰イオ ンとして伝達される薬剤イオンとともに伝達されると、能率が悪くなる。

本発明によれば、Ｉ　ｒ　（ＩＩＩ）をＩｒ（ＩＶ）に酸化する［か、またはＩ 　ｒ　（ＩＶ）をＩ　ｒ　（ＩＩＩ）に還元する］二次電極を使用して、望みど おりに装置内のｐ　Ｈを選択的に調整することかできる。このため、ｐＨは、さ らに緩衝剤を加えなくても安定にすることができる。すなわち、−吹型極の操作 中のｐＨのドリフトは、二次電極の酸化イリジウムの酸化還元反応によって相殺 することができる。

フィードバックによる断続的かつ一定の調整は、酸化イリジウム電極制御手段に 接続した装置にｐＨセンサを備えることによって達成される。本発明に係る方法 をこのように利用すると、ｐ　Ｈを一定に維持するが、標的薬剤に対するモル比 率は一定にしない。実際、外来イオンがヒドロニウムイオンおよびヒドロキシル イオンまたはいずれか一方に限られる場合、このような利用では、標的薬剤に対 するモル比率は、経時的に減少する傾向がある。

装置に対する一定電流は、適切な電子回路手段によって装置内の電極すべての間 の電流バランスを維持して、一定に維持することができる。このため、例えば、 酸化イリジウム電極を装置で陽極として使用し、−次電極装置を陽極として使用 した場合、二次電極装置に対する電流は増加し、−次電極装置に対する電流は同 時に減少し、装置内の電流全体は一定に維持される。

治療用イオンを伝達するイオン導入装置を利用する場合などは、非帯電（中性） の治療剤を印加起電力によって標的組織に伝達する電気浸透（電子伝達）装置に 対して容器のｐＨを維持することは重要である。例えば、陽極容器中に懸濁また は溶解した中性ポリペプチド治療剤含み、（塩化ナトリウムなどの塩として添加 した）Ｎａ゛なとの陽イオンを含む場合を考えよう。（八ｇＣ１を生成するため に）銀なとの一次電極を陽極として使用する場合、印加起電力によるＮａ＋が移 動する結果、容器からの溶媒（水）および容器中に溶解したポリペプチドが失わ れる。容器からの溶媒の損失の結果、緩衝剤などのその他に存在する薬剤も失わ れる。一般に、ポリペプチドの安定性は、容器のｐ　Ｈに依存するため、緩衝能 力の損失によって、容器内のｐＨは不利に変化し、ポリペプチドは経時的に崩壊 してしまう。容器からの緩衝剤の損失をＦｆｌ止するには、」二連のイオン導入 装置に類似した態様で（酸化イリジウムなどの）二次電極を使用してＩＴ”１０ １１−を生成して、容器中のｐ　１１を好ましく維持する。

この原理は、適切な二次電極を使用して電気浸透装置を有する活性容器中のイオ ンを問わず置換したり除去したりする際にも適用できる。例えば、電気浸透ポリ ペプチド伝達に関する上述の説明では、Ｎａ＋の１０失を、以下のセクション５ ｄで説明するタングステン酸ナトリウムから成る一次電極の酸化によって容器内 を好ましい濃度に維持することかできる。

ｂ　１極容器中の匁−か１基剤または薬すを薬剤イオンにＬＰするための二次電 極の史１ 薬剤部分の多くは、「遊離基剤」または「遊離酸」の形態で利用できる。このよ うな薬剤は、水に溶けにくく、薬剤の塩形態（イオン形態）よりも安定な場合が ある。

このセクションで説明する原理は、薬剤の「遊離基剤」または「遊離酸」にイオ ン導入伝達手段を実用的にする。

（酸化イリジウムなどの）二次電極を生成／吸収するヒドロニウムイオンを使用 すると、薬剤の帯電形態を１ｎｓｉｔｕで生成することができ、イオン導入方法 によって伝達することができる。

例えば、陽極容器がｐＨ８でヒドロゲル中に懸濁した薬剤基剤ヒドロモルホン（ アルカロイド）を含む場合、アルカロイドの半分以上が帯電しない。酸化イリジ ウムから成る（導電指示材料を被覆した）二次電極の酸化から、次のセクション に提示される反応によって、ヒドロニウムイオンが生成される。

電流および酸化イリジウム二次電極の使用期間は、容器に存在するヒドロモルホ ンアルカロイドの量によって異なる。理論量のＨ＋のみが二次電極によって生成 され、すべてのアルカロイドをヒドロモルホンイオンに変更し、過度のＨ４の生 成を避けることが好ましい。二次電極の使用に対する電流／時間プロフィルは、 事前プログラムしたり、容器内のｐＨセンサによって制御したりすることができ る。二次電極によって特定のＨ１生成率は、ヒドロモルホン陽イオンに対するア ルカロイド変換率以下であることが好ましい。これによって、全体として理論量 でのみ生成されたとしても、Ｈｌの生成率が過度に大きくなる場合はど、ヒドロ ニウムイオンは伝達の際にヒドロモルホンと実質的に競合しなくなる。

この例の一次ｒｒｓ極は、上述の装置のいずれかから成るが、１１　’イオンま たはＯＩＩ−イオンをほとんどまたはまったく生成しないよう選択することが好 ましい。すなわち、アルカロイドの陽イオンへの変換が主に二次電極の使用によ って制御されることが好ましい。

Ｈ＋イオンを生成することができる一次電極装置を使用した場合、その使用によ って、所望の伝達率を得るには、Ｈ’″の生成濃度またはＩ４＋全体の量が著し く多くなる（すなわち、理想量よりも多くなる）。この結果、ｐ　ＩＩは不安定 になり、ヒドロモルホンイオンの伝達効率は悪くなる。

容２に内で過度のｍのヒドロモルホンアルカロイドを使用すると、ｐＩＩを安定 にする例もあるが、ヒドロモルホンか浪費され、使用後のイオン導入装置を安全 に処分できなくなる恐れが生しる。

選択的に、二次電極使用時に、ヒドロモルホンアルカロイドを容器内でＯＮ−を 除去することによって、陽イオン形態に変換することかできる。水分含有容器で ０１１−を除去すると、容器のｐ　Ｈは低下市、アルカロイドが陽イオン形態に 変換される。

伝達すべき薬剤を人手できる場合、または、（非帯電の）酸形態で生成できる場 合、二次電極装置を使用して、ヒドロキシルイオンを生成したりヒドロニウムイ オンを除去したりすることができる。例えば、サリチル酸は、難溶性薬剤である 。サリ≠ル酸の伝達は、ガ弔ス炭素二次電極で水を還元してＯＨ−を生成するこ とによってまたは、酸化イリジウム二次電極の還元によって陰極容器からＨｌを 除去することによって、陰イオンをサリチル酸化する変換するステップを続けて 変換して、イオン導入装置の陽極容器で酸形態を配置することによって達成する こきとができる。

このような装置では、メッキ電極または犠牲電極と成り得るが、実質的にはＨ” またはＯ）−１−を生成／除去しないことが好ましい一次電極は、（−吹型極お よび二次電極）全体の起電力がサリチル酸陰イオンを適切な率で皮膚に伝達する ような付加的な起電力を供給する。

二次電極による０１１−生成／　Ｉ−１＋除去の率および期間に対する制限（す なわち電流）は、ヒドロモルホンアルカロイドの例で述べたものと同様である。

−吹型極とは逆に、二次電極は、ヒドロニウムイオンを生成するかまたはヒドロ キシルイオンを除去するためのものであり、遊離基剤または遊離酸をイオン形態 に変換する必要がある■］＋またはＯＨ−の理想量を効率的に生成できる利点が ある。すなわち、−吹型極装置を選択してヒドロニウムイオンのたはヒドロキシ ルイオンを同時に生成せずにイオン伝達に適した起電力を生成することができる 。これによって、装置内で余分なＨ′″またはＯＨ−の生成を避けるので、患者 の快適さと、ｐ　ＩＩおよびイオン伝達に対する制御とを容易に実現することが できｃ　−４−（的−艇よび能−動的）薬剤伝達全体を制御するた成−丈−（ニ ー久非極の使」Ｂ 一般に、起電力が容器にまったくくたはほとんど印加されていない場合、非帯電 有機薬剤は帯電有機薬剤よりも皮膚を通過しやすい。これは、「受動的」または 「拡散的」薬剤伝達として知られている。この観察結果によって、帯電薬剤の非 帯電薬剤（ヒドロモルホンまたはサリチル酸など）に対する比率を、非帯電薬剤 の拡散によってはとんとまたは完全に、帯電（イオン）薬剤の電子伝達によって ほとんどまたは完全に、または、拡散および電子伝達をあわせて完全に変更でき る場合に、好ましい薬剤伝達装置が得られる。容器内で帯電薬剤と非帯電薬剤の 好ましい比率にすることよって拡散および電子伝達を好ましく組合オつせること は、上述の二次電極装置の使用時に特定のｐ　ＩＴを維持することによって達成 できる。

これによって、最適なエネルギ効率の伝達装置が得られる。

例えば、ヒドロモルホンを鎮痛のために１０のほとんどの聞役−′ｊ９を低くし 、−日のある期間だけ大量に投与しなければならない患者の場合、低投与量が必 要とされる場合は」二連の好ましい伝達装置をほとんど拡散モード（すなわち、 薬剤の大半が非帯電の場合の容器内ｐＨ）で使用し、高投与量が必要な場合には 起電モード（すなわち薬剤の一部またはすべてが陰イオンであり、−吹型極か起 電力を供給する場合のｐＨ）で使用することができる。

一般的にいえば、この好ましい薬剤伝達装置は、容器のｐｌ（および−吹型極に よって供給される電圧を調整することによって薬剤に印加される起電力のタイプ および大きさを変更することができる。起電力のタイプは、実際にはほとんど化 学的なタイプ（化学的電位勾配）から実際にはほとんど起電的タイプ（起電的電 位勾配）に変化する。最適なエネルギ効率は、患者に必要な治療投与量をの投与 の必要条件に適するように必要な拡散および起電力の最低のエネルギ消費の組合 わせによって達成することができる。一般に、最低のエネルギ消費の組合わせは 、実際には可及的に拡散的なものである。

患者の最大必要条件に合うのに十分な率で組織（皮膚）経由での非帯電薬剤が拡 散するが、−日を通じて定期的に７＠者に低量投与しなければならない特別な場 合、容器のｐＨを二次電極によって変更し、容器内の帯電薬剤の比率を増加し、 薬剤の伝達を低下させることができる。

後者の場合、拡散的な方法は、十分な（治療）量の薬剤を伝達する以外には必要 ではないので、−吹型極および二次電極が活性電極容器内に必要であるが、遠隔 電極または接地電極は必要ない。このため、後者の例は、電子伝達ではなく、む しろ薬剤伝達のために容器内に電極装置を備えることによって、拡散的方法を容 易するために本文に説明した原理の応用である。電極装置は、一般に、第１およ び第２の操作可能な電極装置を有し、ｐ　ＩＩ副制御対して選択される。センサ 装置、事前プログラム装置または両方を制御用に使用することができる。

活性または伝達用の電極容器で２つの電極を使用し、治療剤の透過率を変更する この原理は、化学的または電気化学的に広範に変更することができる。例えば、 容器の薬剤前駆体を活性形態および透過しやすい形態またはいずれかの形態に変 換する場合なども含まれる。この変換を、皮膚に容器を接地する前後に行うこと ができる。

これは、断続的または選択的におこなうことができる。

薬剤が異なる移動度の極性形態および非極性（または極性の低い）形態である場 合、両方の形態が帯電されていない場合でさえ、電極を使用して２つの形態間で 薬剤を変更することができれば、この技術を使用できることは理解できよう。

Ｎａ’、Ｋ４、Ｃａ　”、Ｃｌ−１ｓｏ４”−１ＨＣＯ３−１ＰＯ１３−などの 無機イオンは活性電極内に、容器のある秤の特性（薬剤安定性、ｐ　ＩＩ安定性 、導電率および生物学的適合性など）を高める添加剤として存在することができ 、それらの存在が偶発的または不可避である場合もある（特に、Ｌａｔｔｉｎ、 　Ｇ、Ａ、の米国特許第４　、４０６、−６５８に説明されている逆極性装置内 のイオン導入中に吸収される容器の成分に含まれる不純物、皮膚表面に既存のイ オンなど）。電子伝達中の活性容器内の無機イオン濃度の変化すると、上述の標 的イオンの伝達率も変化し得るが、これについて、以下の実験１で説明する。酸 化または還元時に無機イオンを遊離／生成または吸収／除去する二次電極を使用 して、上述に説明したｐＨを制御する酸化イリジウム電極を使用する方法と同様 の方法で、活性容器の有機含量を制御することができる。Ｎａ”、Ｋ１およびＣ ａ２＋ならびにその他の無機イオンを遊離または除去する電極の種類は、無機イ ンータヵルシェーション材料または挿入材料である。特異的な例は、以下の可逆 反応によって酸化時にＮａ”を遊離し、還元時にＮａ＋を吸収するタングステン ブロンズナトリウムである。すなわち、Ｎ　ａ！ＷＯｓ　−Ｎ　ａｘ−＋　ＷＯ ｓ＋Ｎ　ａ”　＋　ｅ−その他の二次電極と成り得る材料は、黒煙インターカレ ーション化合物であり、 特に、Ｎａ”の遊離または除去の場合は、ｎＣ＋Ｎａ”＋ｅ−ａｘ”　Ｃ，Ｎａ であり、Ｃ１−の遊離または除去の場合は、 Ｃ、、Ｆ　ｅ　ｃ　Ｉ　２　＋　ＣＩ　−−−Ｃ、、Ｆ　ｅ　Ｃ，１ａ　＋　ｅ 　−である。

電極材料と成り得る別の材料は、Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｌ、Ｌ、らのＪＥｌｅｃｔｒ ｏｎａｌ、　Ｃｈｅｍ、、　Ｖｏｌ、　２４７．　ｐａｇｅｓ　１４７−１６４ 、Ｊ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎａｌ、　Ｃｈｅｍ、、　Ｖｏｌ、２４７．　ｐａｇｅｓ 　１７３−１８４に記載の導電ポリマーである。ポリマー電極は、ポリピロル類 、ポリアニリン類、ポリチオフェン類、およびそれらの態種である。一般に、高 分子電極を使用すると、（有機または無機の）陰イオンまたは陽イオンが吸収さ れ、その構造内で局部的に中性に電荷が維持される。例えば、ポリ（Ｎ−メチル ビロリリウム）およびポリ（スチレンスルホネート）から成る複合電極は、陰極 で陽イオンを陽極で陰イオンを吸収することができる。陰イオンを陽極に吸収す るか、オリゴマー３−メトキシチオフェンによって陰極でＪｔすることができる 。

例えば、（塩酸塩などの）薬剤陰イオンヒドロモルホンを含む容器を電極伝達装 置の陽極容器として考えよう。

また、無機外来イオンＮａ＋が陽極容器にあるとも仮定シテミよう。この装置を 使用中、ヒドロモルホンと比較してＮａ”の経皮移動度が相対的に高いため、ナ トリウムイオンはヒドロモルホンが減少するよりも著しく高い率で、容器から失 われる。図１に示し、以下の実験１で説明するように、一定の電流では、ヒドロ モルホンの伝達率は経時的に増加する。時間が経過してもヒドロモルホン伝達率 を一定に維持するには、容器中でヒドロモルホンのモル比率を一定に維持するの に必要な率でＮａ”を生成する二次電極を使用すれば良い。

Ｃ１活−性１累遣ｐターｎ＋４１Ｊ上」す」臣弯−鳳１支濁江宿（古性容器の二 次電極および一次電極の・ｉ周方法一般に、電子伝達装置からの薬剤伝達が終了 した後、活性容器内には薬剤が残留することがある。薬剤を「不活性」または「 耐抽出性」の形態に「不活性化」、「分解」または「変換」し、薬剤が不慮また は故意に処置後に使用されないようにすることが好ましい。患者がら装置を取外 した後、−吹型極または二次電極の一方を他方に対する対電極として使用すると 、薬剤を不活性形態に変化させることができる。

電極の電圧が十分に大きく、薬剤の酸化還元反応が起こる場合、いずれか（また は両方）の電極によって、薬剤を電気化学的に直接分解することができる。例え ば、（Ａｇ／Ａｇｃｌに対して）陽極電圧が５００ｍＶを超える場合、ヒドロモ ルホンは電気化学的に分解する。

−次または二次電極材料を選択使用して活性容器の薬剤を不活性形態または耐抽 出形態に直接または間接的に変換する薬剤を生成することができる。例えば、二 次電極は、ヒドロニウムイオンまたはヒドロキシルイオンを生成することができ る酸化イリジウム、白金、または別の材料である。薬剤の多くは、高ｐ　Ｈ値ま たは低ｐＨ値で急速に分解するので、（上述に述べたように）二次電極を使用し てｐ　ｔｒを変化させると、薬剤は不活性形態に変換される。

選択的に、−吹型極材料または二次電極材料を、患者から装置を除去した後に使 用して、化学的薬剤を遊離または生成して、薬剤を反応させるか、薬剤の錯体を 生成するか、それ以外の場合には薬剤を不活性化させるか、または、薬剤を耐抽 出性形態に変換することができる。

例えば、陽極容器がヒドロモルホンを含み、二次電極が銀である場合、装置取外 し後の陽極として二次電極を使用すると、銀イオンが生成され、ヒドロホルモン が分解し、さらに、活性容器を銀に富んだものにし、ヒドロモルホンの回収には 、大掛かりな処理が必要になる。この例では、銀から成る二次電極は、患者に接 続した場合には装置からの電子伝達中には休止し、装置を患者の身体から除去す る場合に活性化される。装置を取外した場合、制御回路によって一次電極を陰極 として機能させ、銀の二次電極を陽極として機能させる結果、イオン電流が一次 電極と二次電極の間を流れる（遠隔電極は、この使用モートでは作動しない）。

−吹型極は、（陰極として素養した場合）、ヒト・ロキシルイオンを生成したり 、電気化学的に薬剤を還元したりなど、分離機構によって薬剤を不活性化させる ことができる。

活性容器が少なくとも２つの電極を含み、電圧がそれらの間に印加され、上述の 機構（ｐｌＴｉｌ；ＩＩＩ、電気化学的分解、化学反応および銀イオンなどによ る容器汚染）によって一方または両方の電極が薬剤を不活性化することができる 場合、一般に、装置を除去した時点では活性容器の薬剤を不活性にすることがで きる。

以下の実験は、高移動率の外来イオン濃度が存在する場合、一定電流では経時的 に直接伝達率が増加することを示す。

ヒドロモルホン（１−（Ｍ　）および選択無機イオンを水溶液を陽イオン濃度全 体で０１モルにした。使用した無機イオンは、ナトリウム、カリウム、マグネシ ウムであり、塩化物塩として使用した。溶液を２室から成る隔室すなわち銀の陽 極および塩化銀を収容するよう調整したフロースルーガラスセルに入れた。皮膚 切除したブタの皮膚をドナー分室とレセプタ分室との間に配置した。ドナー溶液 と皮膚との間の接触面積は、８ｃｒｒｒたった。０１モルの塩化ナトリウム水溶 液を時間辺３ｍｌでレセプタ分室を通じて吸入排出した。１ミリアンペアの電ｆ ｆ１（ｅｒｒ？当たり１２５マイクロアンペア）で３回行った。

以下の表１は、４種の溶液から得た結果を記録したものである。表１では、最初 と最後のモル濃度およびモル比率を記載した。これらの数値を比較することによ って、ヒドロモルホンおよび外来イオン濃度が、セルの使用中に減少することが わかった。また、より移動度の高い外来イオンのモル比率は減少していが、より 低い移動度のモル比率は増加していた。

図１では、さまざまな期間での（１時間当たりのマイクログラムに換算した）ヒ ドロモルホンの伝達率の座標か示されている。このグラフ図から、初期のＨＭ＋ と無機イオンのモル濃度がほぼ等しく含まれている溶液の場合、時間に対する関 数として観察されるヒドロモルホン伝達率が直線的に増加することがわかる。

１、　Ｎａ　Ｏ，０４７０，０２９０，４３５０，３５７ＩＴ　Ｍ　Ｏ，０６１ ０，０５３０，５６５０，６４３２Ｋ　Ｏ，０４９０，０２１０，４９７０，３ １２Ｉｔ　Ｍ　Ｏ，０４９０，０４６０，５０３０，６８８３ＭｇＯ，０４８０ ，０３８０，４８１０，４４５１−Ｉ　Ｍ　Ｏ，０５＋　０．０４８　０．５１ ９　０．５５５４　Ｃａ　Ｏ，０４９０，０３９０，４９００，４３７ＨＭ　Ｏ ，０５１０，０５００，５１００，５６３実験２ 外来イオンを含まない装置の場合、供給電圧と標的イオンの伝達との関−係は線 形であることが、以下の例で示す。この例は、」一連のＰｈ１ｐｐｓらの文献ｒ 　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　ｏｆｌｏｎｉｃ　５ｐｅｃｉｅｓ　Ｔｈｒｏｕｇｈ　５ ｋｉｎＪ　（１９８８）にも報告されている。２分室の垂直ガラス拡散競るを使 用した。銀／塩化銀の陰極を、入り口に電極ワイヤを挿入して、レセプタ分室に 導入、した。ウサギ、ブタ、ヒトから約８ｃｒｒｆに切除した皮膚を切除皮膚を 固定するメツシュ」二に配置する。ドナー分室、切除皮膚、レセプタ分室を共に 挟み止めした。塩化薬剤の１モル水溶液を調整し、ドナー分室に注入した。試験 に使用した陽イオンは、リチウムと、ナトリウムと、マグネシウムと、カリウム と、カルシウムと、サリチル酸塩と、ピリドスチグミンと、プロプラノロールで あった。

銀の陽極は、７ｍｌ薬剤溶液を含むドナー分室に配置した。隔膜キャップはドナ ー分室に配置し、蒸発による損失を最低限にした。各セルに対する陽極ワイヤお よび陰極ワイヤを９チヤネル電源に接続した。各タイプの皮膚を使用して、２４ 時間、０から２ミリアンペアまでの２通りの電流で実験を行った。

９種の異なる実験を同時に行うことができるフロースルー拡散セル装置を使用し た。０．１モルの塩化ナトリラムを９チヤネルのせん動ポンプに供給し、時間当 たり６ｍｌの流量で、レセプタ−７９５ｘ分室の９つの拡散セルに吸入排出した 。水ジヤケツトレセプタ分室を循環バスによって３７℃に維持し、レセプタ液を ９セル磁気駆動コンソール内にセルを配置することによって、攪拌した。

９チヤネル分留収集器によって２時間間隔でレセプタ分室の試料取出口から試料 を継続的に収集した。各セルに対するイオン導入電流は、定電流電源で制御した 。

レセプタ分室の薬物含量は、（無機イオンについては）原子吸光分光法または（ 有機イオンについては）高性能液体クロマトグラフィで測定した。

各イオンを試験した結果、薬剤伝達率および電流には直線的関係があることがわ かった。この例は、ブタおよびウサギの皮膚に対する電流の関数としてのリチウ ム伝達率の座標に図６に示した。一般に、薬剤伝達率の効率は、分子量の増加お よびイオン電荷の増加とともに減少することがわかった。

実験３ 限界濃度以上で一定電流における薬剤の濃度に対する薬剤伝達率の依存度を以下 の例で示す。この例は上述のＰａｄｍａｎａｂｈａｎ等の”１ｎ　Ｖｉｔｒｏ　 ａｎｄ　Ｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒａｎｓｄｅｒｍａ ｌ　ＩｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃＤｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐ ｈｏｎｅ”（１９９０）にも記載されている。実験考察において２室型の直立分 散セルが用いられた。塩化銀陰極をレセプター室（容量４ｍ１）中に置き、銀メ ツシュの陽極をドナー室に置いた。切除したブタの皮をＤｅｌｒｉｎ　＠支持体 上に置き、これを角質層がドナー室に向くように２つの室の間に挟んだ。ドナー 溶液と切除した皮との接触面積は８平方ｃｍであった。ブタの皮は、離乳した家 畜ブタの背中の中央部から切除によって得た。厚さは約６００ミクロンであった 。使用に供するまで皮のサンプルは凍結状態で保持された。ジャケット付きのレ セプター室は約３７℃の温度に冷却水循環により保持された。同時に０．１モル のＮａＣＩ溶液をポンピングによりレセプター室を通して毎時約３ｍｌ及び６ｍ ｌの流量で循環させた。ドナー室は、０．０１モル（１０ミリモル）乃至０゜８ モル（８００ミリモル）の間の濃度を有する塩酸ヒドロモルフオン溶液（ＨＭＨ ＣＩ）約７ｍｌで充填された。

陽極及び陰極を電流変動幅５％以内の定電流電源に接続した。実験は最大２．０ ミリアンペアの電流を用いて２４時間にわたって行なわれた。

一般的な実験においては、電流を流す前に、Ｉ（ＭＨＣＬ溶液を１８時間ドナー 室においておいた。こうすることによって、ドナー室に何の漏れ口もないことが イオン導入に先だって確認でき、皮膚の各サンプルにつける受動的ヒドロモルホ ン融剤を定量することができた。１８時間後、ドナー室を空にして、すすぎ、新 しいドラッグ溶液を満たした。その後、電流を２４時間流し続け、それから、２ ４時間受動的に摘出した。実験によっては、前イオン導入受動用、および／ある いは、後イオン導入受動用がほどこされない場合もあった。

６６時間におよぶ実験の間、２時間ごとに、サンプルが採集され続けた。各レセ プターサンプルの重量を記録して、選択されたサンプルのヒドロモルホン濃度を ２８０ナノメーターの紫外線検出を利用したＨＰＬＣで測定した。

測定には、５ナノメーターＣ１８コラム（デュポンインスツルメント、ウィルミ ントン、ＤＥ）を使用した。移動相は、５９％の０，００５Ｍへブタンスルホン 酸、４０％のメタノール、１％の酢酸からなっていた。流量は、−分間当たり１ ｍｌに設定した。

皮膚の各サンプルにおける定常摘出量は、定常レセプター濃度（約１０時間後に 測定されたもの）にレセプターの流量を掛けることで決定された。レセプターの 流量は、２時間ごとに収集されたサンプルの重量から計算された。皮膚の各サン プルにおける平均定常量を、電流を流してから１２時間後から２４時間後の間に 観測された連続して５回の値について計算した。

下記の表２は、異なった濃度におけるヒドロモルホンＨＣＬ水溶液の、豚の皮膚 を通して得られた平均定常摘出量を比較して示している。この表かられかるよう に、平均摘出量（一時間当たりマイクログラムで示しである）は、ドラッグ濃度 にかかわらず、比較的一定であった。

表名 異なった濃度におけるヒドロモルホンＨＣＬ水溶液の、豚の皮膚を通して得られ た平均定常摘出量の比較ドラッグ濃度（Ｅエリモル）！ｌ！　・４一定常量（ｈ ｒ）±５Ｄ１０　３　１０４９±１８３ ３０　３　１２６９±４３ １００　１９　１１５０　±　１５９ ４００　３　１１１８　±　１８０ ８００　３　１０００±７１ 上記のように報告された実験１．２．３により、発明の詳細な説明の項Ａｌ−Ａ ３で述べた観察背景が全体的に説明されて、本発明を適用して、活性電極貯蔵器 における外部イオン濃度を制御するということの基本原理がいくらか示されてい るいうことがわかる。

時間（時） 口Ｇ、　Ｉ ＦＩＧ、　２ ＦＩＧ、　３ 手わにン市正書（方式） ％式％ ２、発明の名称 制御イオン導入方法および装置 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名　称　アルザ・コーポレーション ４　補正命令の日付　自発 ５、代理人 東京都文京区本郷５丁目１番１６号 〒１１３　Ｎ　Ｐ　−２ビル１１階 電　話　（０３）３８１４−５９２１　（代表）７、補正の内容 別紙の通り国際出願の明細書、請求の範囲および要約書の翻訳文（浄書）を提出 する。

国際調査報告

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．電子伝達を行なう方法において、 （ａ）一次電極構成を選択的に操作してイオンを活性電極容器から移動させるた めの起電力を発生させることと （ｂ）二次電極構成を一次電極構成とは異なる態様で選択的に操作し、それによ り活性電極容器中において選択的にイオンの相対的な濃縮を行なうことを特徴と する前記方法。
2. ２．請求の範囲第１項に記載の方法において、（ａ）前記一次電極構成を継続的 に操作する段階が、前記一次電極構成を陽極として操作するものであり、 （ｂ）前記二次電極構成を選択的に操作する段階が、前記二次電極構成を陽極と して操作するものであることを特徴とする前記方法。
3. ３．請求の範囲第２項に記載の方法において、（ａ）前記一次電極構成を操作す る段階が、少なくとも一つのターゲット陽イオン薬剤と、少なくとも一つの外来 陽イオン薬剤を、前記活性電極容器から転送する操作を含み、 （ｂ）前記二次電極構成を選択的に操作する段階が、少なくとも一つの外来陽イ オン薬剤を前記活性電極容器中に導入する操作を含むことを特徴とする前記方法 。
4. ４．請求の範囲第１項に記載の方法において、（ａ）前記二次電極構成を操作す る段階が、前記活性電極容器中において特定のイオン薬剤の濃度を選択的に一定 のレベルに維持するものであることを特徴とする前記方法。
5. ５．請求の範囲第４項に記載の方法において、（ａ）前記二次電極構成を操作す る段階が、前記活性容器中において、前記一次電極構成が操作されている期間中 、ｐＨ度を選択的にほぼ一定に維持するものであることを特徴とする前記方法。
6. ６．請求の範囲第１項に記載の方法において、（ａ）前記一次電極構成を操作す る段階が、少なくとも一つのイオン薬剤と少なくとも一つの外来イオン薬剤を前 記活性電極容器から転送する操作を含み、 （ｂ）前記二次電極構成を選択的に操作する段階が、少なくとも一つの外来イオ ンを前記活性電極容器中に導入する操作を含み、前記二次電極構成によって前記 活性電極容器中に導入された外来イオンが、前記一次電極構成によって前記活性 電極容器から転送された薬剤のうちの少なくとも一つと同一であることを特徴と する前記方法。
7. ７．請求の範囲第１項に記載の方法において（ａ）前記一次電極構成を継続的に 操作する段階が、少なくとも一つのターゲットイオン薬剤と少なくとも一つの外 来イオン薬剤を前記活性電極容器から転送する操作を含み、 （ｂ）前記二次電極構成を選択的に操作する段階が前記活性電極容器から、転送 以外の手段によって少なくとも一つの外来イオンを除去すること含むことを特徴 とする前記方法。
8. ８．請求の範囲第１項に記載の方法において、さらに（ａ）前記方法の実施中、 前記一次及び二次電極構成中の相対的な電流を変化させる段階と、（ｂ）前記一 次及び二次電極構成中の相対電流を選択的に変化させて電子伝達の対象物中の電 流を一定に保つようにする段階とを含むことを特徴とする前記方法。
9. ９．請求の範囲第１項に記載の方法において、さらに（ａ）前記一次電極構成の 操作の開始時に、前記活性電極容器中において特定の初期外来イオン濃度を与え る段階と、 （ｂ）前記二次電極構成の操作を、外来イオン濃度が、前記一次電極構成の操作 の期間中、前記初期外来イオン濃度の３０％以内に維持されるような方法で行な われることを特徴とする前記方法。
10. １０．請求の範囲第１項に記載の方法において、さらに、前記一次及び二次電極 構成を、前記電子伝達の期間の少なくとも一部にわたって、これらの電極構成中 に電流を同時に流すことによって操作することを特徴とする前記方法。
11. １１．特定の外来イオン濃度を持つ活性電極容器からターゲットイオンのイオン 移動伝達を行なうことを含むイオン導入プロセスを実施する方法において、（ａ ）イオン導入プロセスの期間中、特定の外来イオン濃度を発生することにより、 前記ターゲットイオンの伝達率を一定に保つ段階を含むことを特徴とする前記方 法。
12. １２．請求の範囲第１１項に記載の方法において、更に、（ａ）イオン導入プロ セスの対象中の電流をイオン導入プロセスの期間中、ほぼ一定の値に保つ段階を 含むことを特徴とする前記方法。
13. １３．請求の範囲第１１項に記載の方法において、さらに （ａ）特定の外来イオン濃度を発生させる前記段階が、イオン導入プロセスの期 間中、外来イオン濃度を選択的に調整して、前記活性電極容器中においてターゲ ットイオンのモル分画をほぼ一定に保つことを含むことを特徴とする前記方法。
14. １４．電子伝達装置において、 （ａ）活性電極容器と、 （ｂ）前記活性電極容器中に設けられた一次電極構成と、 （ｃ）前記活性電極容器中に設けられた二次電極構成であって、前記一次電極構 成と接触しないように隔離された二次電極構成と、 （ｄ）前記二次電極構成を選択的に操作して、前記活性電極容器中に外来イオン を存在せしめるようにする手段とを含むことを特徴とする前記装置。
15. １５．請求の範囲第１４項に記載の装置において、前記二次電極構成を選択的に 操作する手段が、外来イオンを発生させる手段を含むことを特徴とする前記装置 。
16. １６． に 請求の範囲第１４項に記載の装置において、さら（ａ）前記活性電極容器中に設 けられた電解質含有ゲルマトリックスと、 （ｂ）前記活性電極容器中に設けられた少なくとも一つの治療用イオン材料とを 有することを特徴とする前記装置。
17. １７．請求の範囲第１４項に記載の装置において、さらに （ａ）前記一次及び二次電極構成中における相対電流を選択的に制御するための 制御手段を有することを特徴とする前記装置。
18. １８．請求の範囲第１７項に記載の装置において、さらに （ａ）対電極容器と、 （ｂ）前記対電極容器中に設けられた対電極と、（ｃ）装置の使用期間中電子伝 達の対象物中の電流を選択的に一定に保つための手段とを有することを特徴とす る前記装置。
19. １９．請求の範囲第１７項に記載の装置において、さらに （ａ）前記活性電極容器の特定の特性を選択的に検出するセンサー手段と、 （ｂ）前記センサー手段によって検出された特性に対応して前記二次電極構成中 の電流を変化させる制御手段とをとを有することを特徴とする前記装置。
20. ２０．イオン導入装置において、 （ａ）特定のターゲットイオン濃度と、特定の外来イオン濃度とを持つ活性電極 容器と、 （ｂ）前記装置の作動中、前記活性電極容器からのターゲットイオンの伝達速度 をほぼ一定に保つ手段とを有することを特徴とする前記装置。
21. ２１．請求の範囲第２０項に記載の装置において、さらに （ａ）前記イオン導入装置によって処置されている対象物中の電流をほぼ一定に 保つ一方、前記対象物へのターゲットイオンの伝達をほぼ一定に保つための手段 を有することを特徴とする前記装置。
22. ２２．請求の範囲第２０項に記載の装置において、さらに （ａ）前記活性電極容器中におけるイオン含有量を検出するための手段を含むこ とを特徴とする前記装置。
23. ２３．電子伝達装置において、 （ａ）特定のターゲット薬剤濃度と、特定のヒドロニウムイオン濃度とを持つ活 性電極容器と、（ｂ）前記活性電極容器中に設けられた二次電極システムであっ て、前記容器中におけるヒドロニウムイオン濃度を調整するための手段を有する 二次電極システムと （ｃ）前記装置の作動期間中、ヒドロニウムイオン濃度を一定に保つように前記 二次電極システムを操作するための手段とを有することを特徴とする前記装置。
24. ２４．請求の範囲第２１項に記載の装置において、（ａ）前記二次電極システム が、電流の供給を受けてＩｒ（ＩＩＩ）とＩｒ（ＩＶ）の酸化還元を行なうよう になった酸化イリジウム電極を含むことを特徴とする前記装置。
25. ２５．容器からの、極形式あるいは亜極形式の薬剤の供与を制御するための方法 において （ａ）前記容器に対して導電接触状態において一次及び二次電極構成を設ける段 階と （ｂ）前記一次及び二次電極構成を選択的に操作して、前記極形式及び亜極形式 の相対濃度を選択された値とするように、前記容器中のｐＨ値を制御して供与の 選択を可能にする段階とを含むことを特徴とする前記方法。
26. ２６．請求の範囲第２５項に記載の方法において、前記極形式が帯電され、一方 前記亜極形式が帯電されていないことを特徴とする前記方法。
27. ２７．ターゲット物質を容器から対象物の皮膚を通して伝達する方法において （ａ）前記容器に導電接触した状態で一次及び二次電極構成を設ける段階と （ｂ）伝達プロセスの終了時に前記一次及び二次電極構成を選択的に作動させて 余剰のターゲット物質を不活性化する段階とを含むことを特徴とする前記方法。
28. ２８．ドラッグ前駆体あるいはドラッグの形の薬剤の容器からの伝達を制御する ための方法において（ａ）前記ドラッグ前駆体の形の薬剤を主に含む容器中にこ れと導電接触状態で一次及び二次電極構成を設ける段階と （ｂ）前記両電極構成を選択的に操作して前記薬剤をドラッグ前駆体の形か らドラッグの形に変化させる段階とを含むことを特徴とする前記方法。