JPH07502522A - 緊張及び不安の処置のためのビロバリドを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 緊張及び不安の処置のためのビロバリドを含有する医薬製剤ＲＴ、メイジャー（ サイエンス１５７．１９６７、１２７０−１２７３）はイチョウ木の葉から式Ｃ ｌｓ　Ｈｒ　ｓ　Ｏｓを有するラクトンの分離を報告した最初の人であった。Ｋ 、ウニインゲス及びＷ、ベールは「ビロバリド」と名付けてビロバリド及びその 誘導体の物理化学的性質を研究し、記載した（リービッヒス・アンナーレン・デ ア・ヘミ−７２４，１９６９，２１４−２１６）。Ｋ、ナカニシ等、Ｒ，Ｔメイ ジャー等及びに、ウニインゲス等の研究チームによる共同発表（ジャーナル・オ ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ　９３．１９７１．３５４４−３５４６ ）によれば、ビロバリドは式１１９６５年以降、イチョウ木の葉の抽出物は中枢 及び抹消循環障害に用いられて来た。そのような抽出物は、その主要成分として フラボングリコンドを含み、モして又、これらの成分を含むことが規格化されて 来た。本グループの典型的代表例は、式■ 不安活性の検定に用いられる動物モデルは、（１）高プラス迷路（２）明／暗ム ノビラノノルー４−０−ベーターＤ−（６”’−トランスークマロイル）グリコ ピラノンドである。

一般に、これらの抽出物は、又、少量のビロバリドとギンクゴリドＡ、Ｂ、Ｃ及 びＪを含みうる。

ＵＳ−Ａ−４，５７１，４０７は、ビロバリドが種々の変性、ニューロン疾患の 処置に有用であることを記載する。そのような疾患は、−又はそれ以上の以下の 症状。

感覚異常、不全麻痺、異常反射、筋肉萎縮、筋肉痙牽、振せん、頭痛、言語障害 、聴覚障害、めまい、意識障害、欠陥協調等と組合さった特に神経痛、脳症及び ミニロバシーを含む。

驚くべきことに、ビロバリドが変性神経疾患に対する既知の薬理学的効果に加え て抗不安活性を示すことが判明した。これは、ビロバリドの精神薬理学的効果が 知られた最初である。

自体にヒトを守るための有用な機構をたしかに示すという不安は、それが裏付け がないか又は非常に強い場合、しばしばヒトに対し確かな危険にヒトをさらすこ とを警告し、異常となる。不安な患者は、とりわけ、激昂、不安動揺、感情０麻 のような症状を示し、そしてしばしば眠りに入り眠り続けるのが困難である。

異常不安は、不安がしばしばいわゆる心身相関疾患の原因であるが、しばしば十 分注意がなされない、よく起きる症状である。異常不安は今までのところ精神療 法及び／又は抗不安薬物を用いる薬物療法により処置されて来た。

薬理学的抗不安剤は主にベンゾジアゼピンのグループから誘導される（例えばジ アゼパム）。より最近の抗不安剤は、５ＨＴ１．アゴニストとして薬理学的に特 徴づけられて来た（例えばブスピロン）。驚くべきことに、ビロバリドは、種々 の動物モデルでジアゼパム又はブスピロンの活性に実質的に対応する活性を示す 。

従って、本発明はビロバリド又はビロバリド濃縮イチョウ抽出物の抗不安剤とし ての用途に関する。好ましい実施態様では、それは不安、緊張及び抑うつ状態の 処置又は予防に用いられる。

箱及び（３）体温の不安誘発上昇であった。

１、高プラス迷路試験ラットを迷路の中央に置き、彼等の行動を５分間調査した 。

コントロール動物は正常な探検行動を示したが、はとんどの時間、迷路の暗サイ ドアームの「安全」部分にとどまった。抗不安薬物は試験動物が迷路にとどまる 時間を延ばし、彼らが迷路の「不安定」オーブンサイドアームをスイッチする軸 度を増した。（レスター、Ｒ，Ｇ、［１９９０１エソロジカリイーベイスド・ア ニマル・モデルズ・オブ・アンキンエティ・ディスオーダーズ；ファーマコロジ イ・アンド・テラビューティクス４６．３２１−３４０）。

２、明／暗箱で実験マウス又はラットは明るいフィールドに置き、彼らの行動を ３分間観察した。コントロール動物は、正常な探検行動に加えて明／暗箱に対す る好みを示した。抗不安剤は動物の行動を修飾し、彼らが明るいフィールドにと どまる時間が延びた（リスター、　Ｒ，Ｇ、　［１９９０１エソロジカリイーベ イスド・アニマル・モデル・オブ・アンキンエティ・ディスオーダーズ、ファ一 マコロジイ・アンド・テラビューティクス４６．３２１−３４０）。

３、体温の不安誘発上昇のモデルでは、マウスはケージ当り１８動物のグループ に集められて、一つづつケージから出し、約２０秒間保持し、同じケージにもど した。初めの３匹と最後の３匹のマウスの体温を直腸で測った。平均して、最後 のマウスの体温は最初の３匹の動物のそれよりも１−１．５℃高かった。体温の このような誘発上昇はヒトでは抗不安薬物効果により阻止できた。

（レノン、Ａ等［１９９０］　、ファーマコロジカル・バリディジョン・オブ・ ア・ノベル・アニマル・モデル・オブ・アンティノペイトリイ・アンキシエティ ・イン・マイス、サイコファーマコロジイ１０１．２２５−２６１）。

ビロバリドの有効性は以下の実験により証明された。

実験１ａ：高プラス迷路 体重１５０−２５０ｇの雄スブラギュドウリイラットは、試験６０分前に、０゜ ２％寒天懸濁液１０国１中、５．１０又は２０ｍｇ／ｋｇの投与量でビロバリド を経口投与した。コントロール動物は寒天のみを経口投与し、対比動物はジアゼ パム又はエタノールを与えた。高い有意な効果が単一投与量の投与後及び反覆ビ ロバリド投与（５日間１日１回）後ともに表れた。

実験１ｂ：高プラス迷路 上記モデルの修飾を構成する試験機構において、ラットは実験の初めに迷路の中 央に１かなかった。その代わりに、それらをそれらの顔を外に向けてオープンサ イドアームの最も外側の端に置いた。試験は同一動物を用い２日続けて実施した 。実験の２日目にラットは実質的により短時間、オープンアームにとどめ、従っ て、少ない頻度で迷路アームをスイッチした。これは、ラットが実験の２日まで に迷路を知り速やかに彼等の目的地に到着したので学習と解釈することが出来た 現象であった。標準物質、ジアゼパムが動物がオーブンアームにとどまる時間を 延ばすことはその試験機構により示すことが可能であり、それはラットが訓練さ れているにもかかわらず、訓練されないコントロールラットと同様の頻度でサイ ドアームをスイッチするけれども抗不安活性と解釈できる。

ビロバリド処置のラットの場合にも、動物がオーブンアームにとどまる時間が延 び、彼等が迷路アームをスイッチする頻度は減少する。この結果は、ビロバリド がジアゼパムと異なり、その抗不安活性にもかかわらず動物の学習行動に影響し ないことを示す。

上記実験の結果は表１並びに図１ａ及び１ｂに示す。

実験２．明／暗箱 本実験では、体重２０−３０ｇの雄ＮＭＲＴマウスに、試験６０分前に１日１回 １．５及び２０ｍｇ／ｋｇの投与量で、プロパンダを用い、ビロバリドを経口投 与した。コントロール動物は（０２％）寒天懸濁液を、対比動物はジアゼパム、 ブスピロン又はエタノールを与えた。このモデルで、ビロバリドは、対比物質ジ アゼパム、ブスピロン及びエタノールと同様、明らかな統計学的に有意な、抗不 安活性に等しい効果を示した。

上記研究の結果は表２及び図２に示す。

実験３・体温試験 このモデルで、ビロバリドは２０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与すると、体温の ストレス関連上昇の統計学的に有意な減少を明らかに示した。ビロバリドの活性 は、対比物質ジアゼパム及びメフエネジンのそれに匹敵する。

結果は図３に示す。

ここで選択されたすべての試験モデルにおいて、ビロバリドは抗不安活性を示す 薬理学的効果を表す。

ビロバリドは、慣用の薬剤の形、例えば溶液、被覆錠、錠剤、カプセル、注射又 は注入溶液で、経口的に又は非経口的に、例えば筋肉内に又は静脈内に投与でき る。投与量は、疾病の程度及び患者の体重に依る。被覆錠は、朝晩、食物摂取後 に与えることができる。−日投与量は、通常の処方では５ないし４０ｍｇのビロ バリド、そして非経口適用では０．５ないし５ｍｇのビロバリドの範囲である。

ビロバリドは、例えばに、ウェインダス及びＷ、ベール、ジャスタス、リービッ ヒス・アンナーレン・デア・ヘミ−７２４（１９６９）　２１４−２１６により 報告された方法によってイチョウ葉から分離できる。

慣用の担体及び添加剤をビロバリド含有医薬組成物の製造に用いることができる Ｊ゛慣用担体の例は、水、生理食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、 グリセロールエステル、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース及び澱粉、ステ アリン酸マグネシウム、タルクを含む。慣用の添加剤の例は、防腐剤、殺菌剤、 潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、色素、マスキングフレーバー及び芳香剤を含む。担体 及び添加剤の選択は本発明の製剤が経口投与されるか非経口投与されるかに依る 。

１、純粋ビロバリド含有錠剤 以下の成分は、各々５＋＋Ｈのビロバリドを含む１００ｍｇの錠剤を調製するの に必要である。

５　ｇ　ビロバリド ５８、５　ｇ　ラクトース １８　ｇ　微結晶セルロース １８　ｇ　トウモロコシ澱粉 ０．５ｇ　ステアリン酸マグネシウム 初めの４成分を混合し、顆粒とし、次いでステアリン酸マグネシウム添加後、こ れらを打錠機で錠剤に打錠する。

２、ビロバリド含有イチョウ抽出物含有錠剤ビロバリド濃縮イチョウ抽出物を用 いる場合、以下の成分を必要とする。

ｎｇ５ａｇビロバリドに相当するイチョウ抽出物（２００−ｎ）ｇ　ラクトース ２５ｇ　微結晶セルロース ２４　ｇ　トウモロコシ澱粉 １　ｇ　ステアリン酸マグネシウム 初めの４成分を混合し、顆粒とし、ステアリン酸マグネシウム添加後、これらを 打錠機で各々２５０ｍｇの錠剤に打錠する。

２０ｇ　トウモロコノ澱粉 成分を均一に混合し、慣用手段で処理して１１００１ｎの正味重量を有するカブ 七以下の成分が０．５ｍｇのビロバリドを含有する２ｍｌ注射バイアルを調製す るのに必要である。

０．２５ｇ　ビロバリド ９　ｇ　塩化ナトリウム １００　ｇまで２回蒸留水 初めの２成分をわずかに加温し、撹拌して水に溶解する。溶液を滅菌条件下に濾 過し、２ｍｌバイアルに詰める。

５、液体経口処方 ５ｇ　ビロバリド １０ｇ　芳香エツセンス ５ｇ　サッカリンナトリウム ４００ｇ　エチルアルコール ５８０ｇ　蒸留又は脱イオン水 初めの３成分をエタノールと水の混合物に溶解する。得られる溶液を１ｏＯ謙１ フラスコに満たす。単一投与量は１１１である。

來 ■コンドロールーツ了ゼバム　■コントロール。ビロバリド■コノトロール　ロ ビロバリＦ　■　コントロール−ノアゼバム園コントロール　−　ピロバリＦ　 −コントａ−ルーゾアゼバム図２＝　マウスが明／暗箱の明るい区画で費した時 間に対するビロバリド、ジアゼパム及びブスピロンの影響−コントロール靭コ　 ジアゼパム　−コントロール　−ブスピロン明／暗箱 明るいフィールＦで貸し史時閘 ｍｇ／ｋｇ経口 閣コントロール　―　ビロバリド 図３＝　体温のストレス−誘発上昇に対するビロバリド、ジアゼパム及びメフェ ニジンの影響 抗不安試験 体温の上昇 ■　コントロール　ｓｉｔ　メフェニンン　ロ　ジアゼパム■　コントロール　 ｍ　ビロバリド 會ｐ　＝　ｏ、ｏｓ　各側でコントロールを用いるスチューデントのｔ検定国際 調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　カタージー、ジャム・ニスドイツ連邦共和国デー−７６１３９ 力ルルスルーエ１、シュテッティナーストラーセ１番

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．ビロバリド又はビロバリド濃縮イチョウ抽出物の抗不安剤としての用途。
2. ２．不安又は緊張の処置又は予防での請求項１の用途。
3. ３．抑うつ状態の処置又は予防での請求項１の用途。
4. ４．不安及び緊張の処理又は予防方法であって、ビロバリド又はビロバリド濃縮 イチョウ抽出物の十分量をそのような処置又は予防を必要とする患者に投与する ことを含む。
5. ５．抑うつ状態の処置又は予防方法であって、ビロバリド又はビロバリド濃縮イ チョウ抽出物の十分量をそのような処置又は予防を必要とする患者に投与するこ とを含む。
6. ６．ビロバリド又はビロバリド濃縮イチョウ抽出物の十分量を含む、不安又は緊 張の処置又は予防用の医薬組成物。
7. ７．ビロバリド又はビロバリド濃縮イチョウ抽出物の十分量を含む、抑うつ状態 の処置又は予防用の医薬組成物。