JPH07501342A - アルドースレダクターゼ阻害剤として有用な１’−アミノ−２−［（ベンゾチアゾリル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（１ｈ），３’−ピロリジン］−１，２’，３，５’（２ｈ）−テトロンおよびその類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルドースレダクターゼ阻害剤として有用な１゛−アミノ−２−［（ベンゾチア ゾリル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１ ，２°、３゜５°（２Ｈ）−テトロンおよびその類似体本発明は、１゛−アミノ −２−［（ベンゾチアゾリル）メチル］スピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３ ’−ピロリジンコ−１，２′、３．５’（２Ｈ）−テトロンおよびその類似体お よびその医薬的に許容される塩、その製造方法、該化合物の使用方法、ならびに その医薬組成物に関する。該化合物は、それらを真性糖尿病に関連する合併症の 予防または治療に有利にさせる医薬的性質を有する。

真性糖尿病の治療におけるインスリンおよび／または経口血糖低下剤の使用によ って、これらの患者の多くが延命された。しかしながら、それらの使用は、基本 代謝障害を伴う神経障害、腎症、網膜症、白内障および血管疾患などの糖尿病性 合併症の発病に対して証明できる効果を有していなかった。慢性高血糖症がこれ らの合併症の発生において主な役割を果たすこと、および血糖の完全な正常化が 全てではないがほとんどの合併症を予防すると思われることは、あまり疑う余地 がない。しかしながら、多くの理由のために、血糖の慢性的な正常化は、現在利 用可能な療法では達成されなかった。

糖尿病の長期合併症は、グルコース摂取がインスリンに無関係である組織におい て発病する。レンズ、網膜、腎臓および末梢神経を含むこれらの組織において、 糖尿病の全身系高血糖が、急速に、高い組織濃度のグルコースに転位される。こ れらの組織の全てにおいて、この過剰グルコースは、ソルビトール経路によって 急速に代謝される。この経路を介するグルコースの強度の糖尿病誘発流出は、徐 々に、細胞不全および構造的損傷に進行する生化学的変性のカスケードを開始す ると思われる。ソルビトール経路におけるキー酵素であるアルドース１ノダクタ ーゼは、補因子ＮＡＤＰＨを犠牲にしてグルコースをソルビトールに還元させる 。

糖尿病の動物モデルにおいて、アルドースレダクターゼを阻害する化合物が、高 血糖によって誘発される生化学的、機能的および形態学的変化を予防することが 示された。ンエイ・エイチ・ギノシタ（Ｊ　、Ｈ，Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ）および 共同研究者らによる初期研究は、糖尿病性白内障の病因にアルドースレダクター ゼを関係付けた。さらに最近の研究によって、アルドースレダクターゼが糖尿病 性腎症、網膜症および神経障害の開始において重要な役割を果たすという興味の ある証拠が得られた［マクカルブ（ＭｃＣａｌｅｂ）ら、Ｊ　、　Ｄ　ｊａｂ、 Ｃｏｍｐ、、２．１６．１９８９　；ロビソン（Ｒｏｂｉｓｏｎ）ら、インベス ティゲイティブ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉ　ｎ ｖｅｓｔ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、　Ｖ　ｉｓ、　Ｓ　ｃｉ、　）、３０．２ ２８５．１９８９；ノットベスト（Ｎｏｔｖｅｓｔ）およびインセラ（Ｉ　ｎ５ ｅｒｒａ）、ダイアビーチイス（Ｄ　１ａｂｅｔｅｓ）、３６．５００．１９８ ７］。

従来技術 最も近接している従来技術は、マクマス（Ｍａｌａｍａｓ）のＵ、Ｓ、Ｐ５．０ ３７゜８３１　（１９９１年８月６日）：マクマスのＵ、Ｓ、Ｐ　５．０４５． ５４４　（１９９１年９月３日）およびマクマスのＵ、Ｓ、Ｓ、Ｎ、０７１５９ ６．２６６および０７１５９６．８８９　（共に、１９９０年１０月１１日出願 ）であり、これらには、糖尿病性合併症およびガラクトース血症冶療用アルドー スレダクターゼ阻害剤として有用な式： ［式中、Ａは、−ＮＲ４Ｒ５または−Ｎ＝ＣＲ”Ｒ”であり、Ｒ１は、水素また はフッ素であり、Ｒ４、Ｒ５は、水素、アシル、カルボアルコキシまたはトリフ ルオロメタンスルホニルであり、Ｒ４’およびＲＢ゛は、アルキルであるか、ま たは結合して脂環式環または複素環式環を形成するコで示されるスピロ−イソキ ノリン−ピロリジンテトロンが開示されている。

本発明の１゛−アミノ−２−［（ベンゾチアゾリル）メチル］スピロ［イソキノ リン−４（ＩＨ）、３°−ピロリジン］−１，２’、　３．５°（２Ｈ）−テト ロンおよびその類似［式中、 Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、炭素原子１〜６個を含有するアルキ ル、ハロゲン、炭素原子１〜６個を含有する低級アルコキシ、トリフルオロメチ ルまたはニトロであり。

Ｒ６は、 であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、炭素原子１〜６個を含有 するアルキル、アリール、アリール（低級アルギル）（ここで、アリールが炭素 原子６〜１０個を含有し、低級アルキルが炭素原子１〜６個を含有する）、炭素 原子２〜５個を含有するアルカノイル、またはカルボアルコキシ（ここで、アル コキンは、炭素原子１〜６個を含有する）であるか、あるいは、Ｒ４およびＲ５ は、結合して、 アリール、またはアリール（低級アルキル）（ここで、アリールは、炭素原子６ 〜１０個を含有し、低級アルキルは、炭素原子１〜６個を含有する）からなる群 から選択される脂環式環または複素環式環を形成し、Ｒ７およびＲ８は、独立し て、アルキルスルホキシ、アリールスルホキシ、アルキルスルホニル、アリール スルホニル（ここで、アリールは、炭素原子６〜１０個を含有し、アルキルは、 炭素原子１〜６個を含有する）であるか、あるいは、Ｒ８は、前記Ｒ５の定義の うちの１つを表す］ で示されるかまたはその医薬的に許容される塩である。

アルキル基自体またはアルコキシなどの基の一部として本明細書において使用さ れるアルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブ チルを含む直鎖または分枝鎖が挙げられる。アリールの例としては、フェニルお よびナフチルが挙げられる。アリール低級アルキルの例としては、ベンジル、フ ェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルおよびナフチルメチル が挙げられる。Ｒ１および／またはＲ２の例としては、水素およびハロゲン、例 えば、６−フルオロのようなフッ素が挙げられる。Ｒ３の例としては、５ＣＦｓ などのＣＦ、が挙げられる。Ｒ６が−ＮＲ’Ｒ’である場合、Ｒ４および／また はＲ４の例としては、水素およびアルカノイル、例えば、アセチルが挙げられる 。Ｒ６が−Ｎ＝ＣＲ’Ｒ５である場合、Ｒ４および／またはＲ５の例としては、 メチルまたはエチルなどの炭素原子１〜３個を含有するアルキルが挙げられるか 、あるＬ）は、Ｒ４およびＲ５は、結合して、 などの環を形成する。

本発明化合物の好ましい群は、式（■）：［式中、 Ｒ１およびＲ２は、水素またはハロゲンであり、Ｒ３は、トリフルオロメチルで あり、Ｒ４およびＲ５は、水素またはアセチルであるコで示される。

式（ＩＩ）で示される最も好ましい化合物を以下に記載する。

１゛−アミノ−２−［［（５−４リフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］ メチル］スピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジンコ−１，２’、 　３．５’（２Ｈ）−テトロンおよびその医薬的に許容される塩。

１°−アミノ−６−フルオロ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベン ゾチアゾリル］メチル］スピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３°−ピロリジン ］−１，２°。

３．５′（２Ｈ）−テトロンおよびその医薬的に許容される塩、およびＮ−［２ −［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアジンルコメチル］−２゜３ −ジヒドロ−１，２’、　３．５°−テトラオキソスピロ［イソキノリン−４（ ＩＨ）。

３′−ピロリジノコ−１′−イル］アセトアミド。

本発明の化合物の別の好ましい群は、式（Ｉ［ａ）［式中、 Ｒ１およびＲ２は、水素またはハロゲンであり、Ｒ３は、トリフルオロメチルで あり、Ｒ４およびＲ５は、炭素原子１〜３個を含有する低級アルキルであるか、 あるいは、Ｒ４およびＲ５は、結合して、からなる群から選択される脂環式環ま たは複素環式環を形成するコで示される。

式（Ｉ［ａ）で示される最も好ましい化合物を以下に記載する。

１’−［（１−メチルエチリデン）アミノ］−２−［［５−０リフルオロメチル ）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’ −ピロリジンコ−１，２°、３．５’（２Ｈ）−テトロン。

１゛−（シクロペンチリデンアミノ）−２−［［５−（トリフルオロメチル）− ２−ペンゾチアジンルコメチルコスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピ ロリジン］＝１、２’、　３．５’（２Ｈ）−テトロン；および１’−［（テト ラヒドロ−４Ｈ−ビラン−４−イリデン）アミノ］−２−［［５−（トリフルオ ロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スピロ［イソキノリン−４（ＩＨ ）、３’−ピロリジン］−１，２’、　３．５’（２Ｈ）−テトロン。

式ＣＩ）で示される化合物の全てが、ピロリジン環の３゛位に、少なくとも１個 の不斉炭素原子、すなわち、スピロ炭素原子を有する。したがって、式（Ｉ）で 示される化合物は、２種以上の立体異性体形で存在し、単離される。本発明は、 ラセミ形またはいずれかの光学活性形の式（Ｉ）で示される化合物を含む。

本発明は、糖尿病の哺乳動物に式（Ｉ）で示される化合物の予防量または緩和量 を投与することを特徴とする、かかる哺乳動物における真性糖尿病関連合併症の 予防または軽減方法を提供することでもある。

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、医薬的に許容さ れる担体と一緒に投与される場合、前記方法に従って使用することができる医薬 組成物を形成する。

本発明の１゛−アミノ−２−［（ベンゾチアゾリル）メチル］スピロ［イソキノ リン−４（ＩＨ）、３°−ピロリジン］−１，２’、　３．５’（２Ｈ）−テト ロンおよび類似体は、ヒト、ウソまたはウサギなどの哺乳動物に、単独で、また は、医薬的に許容される賦形剤と合わせた投与形態、すなわち、カプセルまたは 錠剤などの形態で投与される。

本発明化合物は、経口投与される。しかしながら、本発明の有効成分の投与方法 は、特定の投与形態に限定されると解釈されるべきではない。例えば、当該化合 物は、好ましくはｐＨ７，２〜７６の、無菌の緩衝化眼科用溶液の点滴剤の形態 で眼に局所的に直接投与される。また、それらは、デンプン、乳糖、ある種の粘 土などの賦形剤を含有する固体形態で経口投与されてもよい。それらは、溶液の 形態で経口投与されてもよく、あるいは、それらは、非経口的に注射されてもよ い。非経口投与については、それらは、医薬的に許容されるバッファーを含有す る、好ましくはｐＨ７，２〜７６の、無菌溶液の形態で使用される。

１°−アミノ−２−［（ベンゾチアゾリル）メチル］スピロ［イソキノリン−４ （ＩＨ）、３°−ピロリジン］−１，２’、　３．５°（２Ｈ）−テトロンの投 与量は、選択された投与形態および特定化合物によって変化する。さらにまた、 治療下の特定宿主によって変化する。一般に、治療は、化合物の最適投与量より も実質的に少ない投与量で開始される。その後、効果が得られるまで、該投与量 を少しずつ増加させる。一般に、本発明化合物は、有害な、または有毒な副作用 を生じずに有効な結果を与える濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。局所 投与については、０．０５〜１．０％溶液が眼に滴下投与される。滴眼回数は、 ２または３日ごとに１滴〜１日１回まで、治療下の患者によって変化する。経口 または非経口投与については、好ましい投与量は、１日当たり体重１にりにつき 約５０翼９〜約１００１ｗの範囲であるが、前記変動が生じる。しかしながら、 １日当たり体重１＆ｇにつき約５０寓９〜約１００１９の範囲の投与レベルが最 も申し分ない。

カプセル、錠剤、火剤などの単位投与形態は、医薬的に許容される担体と一緒に 本発明の有効成分約５０１９〜約２５０哩を含有する。かくして、経口投与につ いては、カプセルは、医薬希釈剤を有しても有しな（ても、本発明の有効成分約 ５０１〜約２５０１９を含有することができる。発泡性または非発泡性の錠剤は 、慣用の医薬担体と一緒に本発明の有効成分約５０〜約２５０叩を含有すること ができる。かくして、被覆されていてもよい発泡性または非発泡性の錠剤は、公 知技術に従って調製される。例えば炭酸マグネシウムまたはラクトースなどの不 活性希釈剤または担体をステアリン酸マグネシウムなどの慣用の崩壊剤と一緒に 使用することができる。

１°−アミノ−２−［（ベンゾチアゾリル）メチルコスピロ［イソキノリン−４ （ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１，２″、３．５’（２Ｈ）−テトロンおよび 類似体は、インスリンまたは経口血糖低下剤と組み合わせて使用して、真性糖尿 病の治療に有益な効果を生じることができる。この場合、商業的に入手可能なイ ンスリン調製物、またはアセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、ｌ ・ルブタミドおよびフェンホルミンによって例示される経口血糖低下剤が好適で ある。当該化合物は、インスリンまたは経口血糖低下剤と逐次的または同時に投 与することができる。

好適な投与方法、組成物およびインスリンまたは血糖低下剤の投与量は、医学テ キスト；例えば、フィジンヤンズ・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｌ ｓ’　ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ）、第４２版、メディカル・エコノミクス・ カンパニー（ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏＩｌｉｃｓ　Ｃｏ、）、アメリカ合衆国 ニューシャーシー州オラデル、１９８８に開示されている。

本発明化合物のアルドースレダクターゼ阻害特性、ならびに糖尿病性合併症の予 防、減少および緩和における化合物の使用は、ガラクト−ス血症ラットを使用す る実験において証明することができる。ドボルニク（Ｄｖｏｒｎｉｋ）ら、サイ エンス（Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ）、１８２．１１４６（１，９７３）を参照。かがる 実験は、これらの実験に関係する以下の一般的なコメントのリストの後に以下に 例示される：（ａ）スブラーグ・ドーリ−（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ ）種の５０〜７０９の雄性ラット６匹からなるグループを４つ以上使用した。対 照グループである第１のグループには、研究用チャウ（ｃｈｏｖＸ＄歯類研究用 チャウ（ｒｏｄｅｎｔ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｃｈｏｗ）、ブリナ（Ｐｕｔｉ ｎｓ））および２０％（Ｗ／Ｗ％）濃度のグルコースの混合物を与えた。未処置 のガラクトース血症のグループには、グルコースの代わりにガラクトースを用い た同様の餌を与えた。第３のグループには、所定量の試験化合物とガラクトース 含有の餌との混合によって調製した餌を与えた。処置グループの餌中のガラクト ースの濃度は、未処置のガラクトース血症グループについてと同じであった。

（ｂ）４日後、動物を安楽死によって殺した。レンズおよび坐骨神経の両方を取 り出し、計量し、ポリオール測定のために冷凍貯蔵した。

（Ｃ）ポリオール測定は、エム・クラムル（Ｍ、Ｋｒａ■ｌ）およびエル・コシ ンズ（Ｌ、　Ｃｏ５ｙｎｓ）　［クリニカル・バイオケミストリー（Ｃｌｉｎ、 　Ｂ　１ｏｃｈｅ園、　）、２．３７３　（１９６９）］の方法の変形によって 行われた。２つのマイナーな試薬交換を行っただけである：すなわち、（ａ）洗 浄用混合物は、５％（Ｗ／Ｖ））リクロロ酢酸水溶液であり、（ｂ）原液は、ト リクロロ酢酸水溶液１００＋＋１’にグルシトール２５ｍ１を溶解することによ って調製した。［注意・各実験について、グルコース餌を与えたラット由来の組 織中で得られた平均値を、ガラクトースを与えたラットの対応する組織中で得ら れた個々の値から減じて、蓄積されたポリオールの量を得た。］また、ニス・ハ イマン（Ｓ　、　Ｈａｙｍａｎ）およびジェイ・エイチ・キノシタ（Ｊ、　Ｈ， Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ 　、　Ｂ　ｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　）、２４０．８７７　（１９６５）によって 開示された方法と同様のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験方法を使用することによって、式 （１）で示される化合物のアルドースレダクターゼ阻害効果を試験した。本発明 では、ランのレンズ由来の酵素の調製において最終クロマトグラフィ一工程を省 略した点で、このハイマンおよびキノシタの方法を変形した。

下記表の結果（第１表および第２表）から、本発明の１゛−アミノ−２−［（ベ ンゾデアゾリル）メチルラスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジ ン］−１゜２°、３，５°（２Ｈ）−テトロンおよび類似体が、それらがｊｎ　 ｖｊｖｏで活性であり、ガラクトースを与えたラットのレンズ、坐骨神経および 横隔膜におけるグルシトールの蓄積を減少させるという性質を示すことが判明す る。Ｌ、ＮおよびＤ下の数値は、未処置ラットと比較した場合の、処置ラットの レンズ、坐骨神経および横隔膜の各々の組織におけるグルシトール蓄積の減少パ ーセントを表す。

第１表 アルドースレダクターゼ阻害剤 第２表 アルドースレダクターゼ阻害剤 本発明は、また、式Ｉで示される化合物またはその塩の製造方法を提供するもの である。特に、式Ｉで示される化合物は、ａ）式（Ａ）または（Ｂ）・ Ｒ’Ｒ５ＮＮＨ２Ｒ’Ｒ’ＮＮＨ２ （Ａ）　（Ｂ） ［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ７は、前記定義と同じである］で示される化 合物を式（Ｃ）。

［式中、ＧＯ！Ｒ＋６は、エステル官能基であり、例えば、メチルのようなＣ１ −０８アルキルエステルなどのアルキルまたはアラルキルエステルであり、Ｒ１ 、Ｒ２およびＲ３は、前記定義と同じであるコで示される化合物またはその活性 形態でアシル化して、Ｒ６が−ＮＲ４Ｒ’または−ＮＲ’Ｒ７である式Ｉで示さ れる対応する化合物を得るか、または、ｂ）Ｒ＠が−ＮＨＲ＠であり、Ｒｓが前 記定義と同じである式Ｉで示される化合物を、基Ｒ１１ＣＯ−１Ｒ１２０ＣＯ− ｔ：たはＲＩ３Ｓ（０）、、−［：、：、で、Ｒ”Ｉｔ、Ｃ＋−Ｃ４アルキルで あり、ＲＩ２は、Ｃ，−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１’は、Ｃ，−Ｃ，アルキルま たはＣａ　Ｃ＋ｏアリールである］を含むアシル化剤（スルホニル化剤およびス ルフィニル化剤を含む）でアシル化して、Ｒ６がＮＲ’Ｒ’または−Ｎ　Ｒ’　 Ｒ，＠であり、Ｒ５およびＲ８が前記定義と同じであり、Ｒ４がアルカノイルま たはカルボアルコキンであり、Ｒ７がアルキルスルホキシ、アリールスルホキン 、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり、ｍが１または２である 式■で示される対応する化合物を得るか、または、［式中、Ｒ４およびＲ５は、 前記定義と同じである］で示されるカルボニル化合物またはその反応性誘導体、 例えば、アセタールと反応させて、Ｒ６が−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ’である式１で示され る化合物を得、次いで、所望により、前記の方法のいずれかの後に塩として生成 物を単離することによって製造される。

方法ａ）に関して、アシル化は、式（Ｃ）で示されるカルボン酸およびジシクロ へキンルカルポジイミドのようなカルボジイミドなどの結合剤を使用して行われ る。別法としては、カルボン酸基は、例えば、塩化物もしくは臭化物のような酸 ハロゲン化物、または混酸無水物のような無水物など活性形態である。式（Ｃ） で示される化合物の製造方法は、公開番号ＧＢ２２２４７３４およびＥＰ公開番 号３６５３２４に開示されている。

方法ｂ）に関しては、アシル化剤の例としては、酸ハロゲン化物および無水物で あり、例えば、式Ｒ”Ｃ０ｂａＬ　（Ｒ”Ｃｏ）２０ＳＲＩ３８（０）、、ｈａ Ｌ（ＲＩ３ＳＯ２）２０およびＣＩＣ０ＯＲ＋２などのハロギ酸エステルで示さ れる化合物である。

次なるアシル化は、種々のアシル化剤を使用して行われる。多重アシル化は、化 学量論的に過剰のアシル化剤およびより活発なアシル化条件を使用して行われる 。

方法Ｃ）に関しては、該反応は、慣用のシッフ塩基製造方法で行われる。好まし くは、該反応は、触媒量の酸、例えば、１０カンフアースルホン酸の存在下で行 われる。本発明化合物への好ましい経路は、以下の方法で示される：方法１ 下記反応スキームによって、本発明の１゛−アミノスピロ［イソキノリン−４（ ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１，２’、　３．５’（２Ｈ）−テトロンを製造 した：［式中、Ｒ１は、ハロゲンまたは水素であるコ方法２ 下記反応スキームによって、式■で示される化合物がら本発明の１゛−アミノ− ２−［（ベンゾチアゾリル）メチル］スピロ〔イソキノリン−４（ＩＨ）、３’ −ピロリジン］−１，２’、　３．５°（２Ｈ）−テトロンのアルキリデン類似 体を製造した。

［式中、Ｒ１は、ハロゲンまたは水素であり、Ｒ４、Ｒ５は、アルキルであるが 、または結合して脂環式環および複素環式環を形成する］方法１に関して。

工程ａ）触媒量のＣｕＢｒの存在下、Ｒ１が前記定義と同じである式（ｍ）で示 される２−ブロモ安息香酸または２−クロロ安息香酸のいずれかをマロン酸ジメ チルおよびＮａＨと反応させて、Ｒ１が前記定義と同じである式（■）で示され るブロバンニ酸のジメチルエステルを製造する。

本発明に必要な式（ＩＩＩ）て示される２−ブロモ安息香酸または２−クロロ安 息香酸は、商業的に入手可能な化合物であるか、または、公知の方法によって製 造することができる。

工程ｂ）還流条件下、式（■）で示されるブロバンニ酸のジメチルエステルを塩 化チオニルと反応させて、対応する酸塩化物を製造することができ、これを、該 反応に不利な影響を及ぼさない慣用の溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン中、 Ｅｔ、Ｎで処理して、Ｒ１が前記定義と同じである式（Ｖ）で示される化合物を 製造することができる。

工程Ｃ）該反応に不利な影響を及ぼさない慣用の溶媒中、例えば、ＤＭＦ中、Ｅ ｔｓＮの存在下、Ｒ１が前記定義と同じである式（Ｖ）で示される化合物をＮＨ ＩＣＨＩＣＮ−ＨＣＩと反応させ、Ｒ１が前記定義と同じである式（Ｖｌ）で示 される化合物を製造する。

工程ｄ）Ｒ１が前記定義と同じである式（ＶＩ）で示される化合物を、該反応に 不利な影響を及ぼさない慣用の溶媒中、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド 中、炭酸カリウムなどの無機塩基と反応させ、次いで、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブ チルを添加して、Ｒ１が前記定義と同じである式（■）で示される化合物を製造 する。

工程ｅ）該反応に不利な影響を及ぼさない慣用の溶媒中、例えば、塩化メチレン 中、Ｒ１が前記定義と同じである式（■）で示される化合物を３−アミノ−４− メルカブトペンゾトリフルオリド・塩酸塩およびトリフルオロ酢酸などの有機酸 と反応させて、Ｒ１が前記定義と同じである式（■）で示される化合物を製造す ることができる。

工程ｆ）該反応に不利な影響を及ぼさない慣用の溶媒中、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメ チルホルムアミド中、Ｒ１が前記定義と同じである式（■）で示される化合物を 、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＤＣＣ’ ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などの結合剤と反応させ、 次いで、ヒドラジンおよびＥｔ３Ｎを添加し、Ｒ１が前記定義と同じである式（ ＩＸ）で示される化合物を製造する。

工程ｇ）　７０℃で、Ｒ１が前記定義と同じである式（ＩＸ）で示される化合物 を無水酢酸と反応させて、Ｒ１が前記定義と同じである式（Ｘ）で示される化合 物を製造することができる。

方法２に関しては、触媒量の酸、例えば、１０−カンファースルホン酸の存在せ て、Ｒ１，Ｒ４およびＲ５が前記定義と同じである式（Ｘ）で示される化合物を 製造することができる。

以下の実施例によって、本発明を説明する。

実施例１ １°−アミノ−２−［［５−１−リフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］ メチル］スピロしイソキノリン−４（ＩＨ）、３°−ピロリジン］−１，２’、 　３．５°（２Ｈ）−テトロン 工程ａ） （２−カルボキシフェニル）プロパンニ酸のジメチルエステル２−ブロモ安息香 酸（３０，Ｏｑ、１４９．３２ｍｍｏＬ）、臭化第一銅（２，１４ｅ、１４、９ ３ｏ＊ｏｌ）およびマロン酸ジメチル（３０（ｂ／）の高速攪拌した冷懸濁液（ ０℃）にＮａＨ（鉱油中８０％、１０．７５９．３５８．３７ｍｍｏｌ）を３０ 分間かけて添加し、その間、乾燥Ｎ２流を該混合物に通気させた。ＮａＨの添加 終了後、該混合物を室温で１０分間、次いで、７０℃（外部油浴温度）で３０分 間攪拌した。この時点で、該懸濁液が固体マスに変わり、これをＨｚＯ（１００ ０ｍ／）に溶解させた。水性層をジエチルエーテル（３×５００ｍ１）で抽出し 、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｍｇ５Ｏ＜で 乾燥させた。蒸発によって、オフホワイト色の固体を得、これを、（−２０℃に 冷却させた後）Ｅｔ２０／ヘキサンから再結晶して、白色固体を得た（３４．２ ｇ、９０．０％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、４００ＭＨｚ）：６３．６７［ｓ、６Ｈ。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３３００　２７００（ＣＯ２Ｈ）、１７５０ （Ｃｏ）、１７３０（ＣＯ）、１６８０（Ｃｏ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：　２５２（ Ｍつ、２２０　（Ｍ”−ＣＨ３０Ｈ）、１８８（Ｍ’　２ｘＣＨｓＯＨ）。

分析理論値：Ｃ，５７，１４；Ｈ，４，８０、測定値・Ｃ，５７，０５；Ｈ，４ ，７８゜Ｍ、Ｐ、１１９−１２０℃。

実質的に実施例１の工程ａ）の方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

（２−カルボキシ−５−フルオロフェニル）プロパンニ酸のジメチルエステル３ ４００−２７００（Ｃ０２Ｈ）、１７３０（Ｃｏ）、１６８０（Ｃｏ）；ＭＳ（ ｍ／ｅ）：２７０（Ｍつ、２３８（Ｍ”−ＣＨ８ＯＨ）、２１０（Ｍ”−ＣＨ５ ＯＨ，−ＣＯ）、１５１（Ｍ”−ＣＨ８ＯＨ，−ＣＯ、−ＣＯ，ＣＨ３）。

分析理論値：Ｃ，５３，３４；Ｈ，４，１０、測定値：Ｃ，５３，３６；Ｈ，３ ，９３゜Ｍ、Ｐ、１２１．５−１２３．０℃。

工程ｂ） ３−メトキシ−１−オキソ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−４−カルボン酸のメチル エステル （２−カルボキシフェニル）プロパンニ酸のジメチルエステル（１０，０９ｇ、 ３９　、６８　ｍｍｏｌ）および５ＯＣＡ！２　（１００９）の混合物を２時間 還流させた。揮発成分を真空除去し、粗製生成物（酸塩化物）をＴＨＦ　（２０ ｊりに溶解した。トリエチルアミン（２７，６４ｍｌ、　１９８．４ｍｍｏｌ） を添加し、該混合物を３０分間攪拌した。黄色がかった懸濁液をＨＣＪ’（ＩＮ 、１０００ｍ／）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾 燥させた。蒸発およびアセトン／エーテル／ヘキサンからの結晶化（−２０℃） によって、白色固体を得た（８７．６９．９４．４％）。’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄｓ、４００ＭＨｚ）：δ３．８２（ｓ、　３Ｈ。

７４０（Ｃ＝Ｏ）、１６８５（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：　２３４（１６，Ｍ ”）、２０６（３８，５，Ｍ”−ＣＯ）、２０３（１２，Ｍ”−ＯＭｅ）。

分析理論値：　Ｃ，６１，５９；Ｈ，４，３０、測定値：Ｃ，６１，８２；Ｈ， ４，２９゜Ｍ、Ｐ、１２９−１３０℃。

実質的に実施例１の工程ｂ）の方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

６−フルオロ−３−メトキシ−１−オキソ−ＩＨ−２−ベンゾピラン−４−カル ボン酸のメチルエステル １６８５（Ｃ＝０）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：　２５２（２４，Ｍつ、２２４（５４， Ｍ”−Ｃｏ）。

分析理論値・Ｃ，５７，１５；Ｈ，３，６０、測定値・Ｃ，５７，１９；Ｈ，３ ，５７゜Ｍ、Ｐ、１４２−１４３℃。

工程Ｃ） ２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキソ−４ −イソキノリンカルボン酸のメチルエステル３−メトキシ−１−オキソ−ＩＨ− ２−ベンゾピラン−４−カルボン酸のメチルエステル（８，０９９，３４，１９ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　（１０（ｂｌ）中溶液１ニー７ミ／アセトニトリル塩酸塩 （６，３２９，６８、３７＋ａｍｏ１．）を添加し、該懸濁液を、全物質が溶解 するまで攪拌した。トリエチルアミン（１４，３冨／、１０２．５７■−ｏｌ、 ）を添加し、該混合物を１００℃で３０分間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、 ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇ５Ｏ，で 乾燥させた。蒸発およびアセトン／エーテル／ヘキサンからの結晶化（−２０℃ ）によって、黄色がかった固体を得た（６．５ｇ、７３７％）。ＩＨＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ４Ｈ，Ａｒ−Ｈ，回転異性体）　；　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　 ３４００（ＯＨ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：　２５８（２０，Ｍ つ、２２６（４３，Ｍ”−ＭｅＯＨ）、１９９（１３，Ｍ’　ＣＯｔＭｅ）。

分析理論値：Ｃ，６０，４７；Ｈ，３，９０：Ｎ、１０．８５、測定値：Ｃ，６ ０，２７：Ｈ，３，７７；Ｎ、１０．６９゜Ｍ、Ｐ、１６９−１７１℃。

実質的に実施例１の工程Ｃ）の方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

２−（シアノメチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３ −ジオキソ−４−イソキノリンカルボン酸のメチルエステル分析理論値：Ｃ，５ ６，５３；Ｈ，３，２８；Ｎ、１０．１４、測定値：Ｃ，５６，４５；Ｈ，３， ２２：Ｎ、１０．１３゜Ｍ、Ｐ、１７８−１７９℃。

工程ｄ） ２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボ ニル）−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸の１゜１−ジメチルエチルエ ステル２−（／アノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジオキ ソ−４−イソキノリンカルボン酸のメチルエステル（６，５ｇ、２５．１９ＩＩ ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ。

（６，９５９，５０，３８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ　（１００ｍｌ）　のＭ ｆｆｉ液にブｏモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５，１＋＋１．３７．７９＋＋ｍｏｌ ）を添加した。８５℃で３時間攪拌した後、該混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、Ｈ（Ｊ ！（２Ｎ）で酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇ　Ｓ 　Ｏ＜で乾燥させた。蒸発およびシリカゲル上でのフラソンユクロマトグラフィ −（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　４／１）による精製によって、白色固体を得た（８ ．５ｇ、９０．７％）。

２Ｈ，−ＮＣ旦、ＣＮ）、７．６４（ｍ、２１−！、Ａｒ一旦）、７゜７８（ｄ ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ。

２、０　Ｈｚ、Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１．６ Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ一旦）：　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃ＋＋−’）　：　１７４５（Ｃ ＝Ｏ）、１７３０（Ｃ＝Ｏ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）：ＭＳ（ＣＩ）：　３７３（ ３８，Ｍ”＋Ｈ）、３１．７（１００，Ｍ’＋Ｈ，ＣＭｅｓ）。

分析理論値　Ｃ，６］、２８　；Ｈ，５，４１；Ｎ、７．５２、測定値：Ｃ，６ １，６１；Ｈ，５゜４９；Ｎ、７．１３゜Ｍ、Ｐ、４８−５０℃。

実質的に実施例１の工程ｄ）の方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

２−（シアノメチル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（ メトキンカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸の１．１−ジ メチルエチルエステル 分析理論値：Ｃ，５８，４６；Ｈ，４，９１；Ｎ、７．１８、測定値；Ｃ，５８ ，６５；Ｈ，４，９８；Ｎ、７．０８゜Ｍ、Ｐ、１３３−１３５℃。

工程ｅ） １、２．３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジオキ ソ−２−［［（５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル〕 −４−イソキノリン酢酸 ３−アミノ−４−メルカブトベンゾトリフルオリド・塩酸塩（６，１ｇ、２６゜ ２１ａｍｏ１）およびＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）の混合物にＥｔ、Ｎ　（３，６５ ｍ１）を添加した。

１０分間攪拌した後、２−（シアノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ− ４−（メトキンカルボニル）−１，３−ジオキソ−４−イソキノリン酢酸の１． １−ジメチルエチルエステル（６５ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合 物を１５時間還流させ、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、ＨＣ１’（２Ｎ）で酸性化し、次いで 、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇ５Ｏ，で乾燥させた。蒸発によって 、油状物（９，６９）を得、これをＣＨｘＣ（ｘ　（８０ｍｌ）に溶解した。ト リフルオロ酢酸（２０ｇ４）を添加し、該混合物を室温で８時間攪拌した。揮発 成分を真空除去し、残留物を、酸洗浄しｔこ（５％、ＭｅＯＨ中８３ＰＯ４）シ リカゲル」二でのフラ・ノンユクロマトグラフイーによって精製して、白色固体 を得た（６．３９．７３３％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｃｍ８，４００ＭＨｚ戸６３．５７（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０２ Ｃ旦３）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．７．８５Ｈｚ、２Ｈ９−９旦、Ｃ０２Ｈ） 、５．６１（ｓ、２Ｈ。

−ＮＣＣ２０）、７．６２　（ｍ、　２　Ｈ，Ａｒ一旦）、７．８１　（ｍ、　 ２　Ｈ，Ａｒ一旦）、８．２領９２　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ　−Ｈ）、８．３４ （ｄ、　Ｊ　＝０．８３Ｈｚ、　１）−１，Ａｒ一旦）：ＩＲ（ＫＢｒ、ｃ＋＊ −’）３２００２５００（Ｃ０２Ｈ）、１７５０（Ｃ＝Ｏ）、１７１０（Ｃ−○ ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）−４９２（６，Ｍつ、４４８（６，Ｍ ”−ＣＯｔ）、４１６（６２，Ｍ′″−ＣＯ２ＭｅＣ）Ｉ−（）。

分析理論値：Ｃ，５３，６６；Ｈ，３，０７：Ｎ、５．６９、測定値　Ｃ，５３ ，４０；Ｈ，３，０１；Ｎ、５．５４゜Ｍ、Ｐ、１９９−２０１℃。

実質的に実施例１の工程ｅ）の方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

６−フルオロ−１２，３，４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−１ ゜３−ジオキソ−２［［（５−１−リフルオロメチル）−２−ベンゾデアゾリル ］メチル］−４−イソキノリン酢酸 分析理論値　Ｃ，５１，７７；Ｈ，２，７６；Ｎ、５．４９、測定値　Ｃ，５１ ，６２：Ｈ，２，９７：Ｎ、５．１８゜工程ｆ） １′−アミノ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ペンゾチアジンルコ メチルコスビロ［イソキノリン−４（Ｉ　Ｈ）、　３’−ピロリジン］−１，２ °、３，５°（２Ｈ）−テトロン １、２．３．４−テトラヒドロ−４−（メトキシカルボニル）−１，３−ジオキ ソ＝２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］− ４−イソキノリン酢酸（１２，０９，２４，３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ　（２００ ｓ＋／）中溶液に１−（３−ツメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド・塩酸塩（ＤＣＣ’、６０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキノベ ンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、４９４ｇ、３６．５８ｍｍｏｌ）を添加し た。２時間攪拌した後、無水ヒドラジン（０，９９＊ｌ、　３１．７玉ｏ１）を 滴下し、次いで、Ｅｔ３Ｎ　（６，８＊ｌ、４８．７８１１ＩＩＯ１）を添加し た。該混合物を３０分間攪拌し、Ｈ，Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機 抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１　：　１）による精製によって、白色固体を得た（９ ．６９．８３．０％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、　４００ＭＨｚ）　：δ３．４２（ｄ、　Ｊ　＝１ ８．２Ｈｚ、　ＩＨｌ一旦ＣＨＣＯ−）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、Ｉ Ｈ，−ＨＣＨＣＯ−）、５゜２５（ｓ、２Ｈ，−Ｎ旦２−）、５．５７（ｓ、２ Ｈ，−Ｎ夏山）、７．６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，Ａｒ　−Ｈ）、７． ６７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＨ，Ａ、ｒ一旦）、７．７７（ｄ　ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．７Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ一旦）、７．８２（ｄｔ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１．．４５（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３４２０（ＮＨｚ）、１．７１５ （Ｃ＝Ｏ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５（８８，Ｍ＋Ｈ）” 。

分析理論値：Ｃ，５３，１７；Ｈ，２，７６；Ｎ、１１．８１、測定値；ｃ　５ ３．０５＋Ｈ，２，７４：Ｎ、１２．１３゜Ｍ、Ｐ、１１６−１１８℃。

実質的に実施例１の工程ｆ）の方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

１゛−アミノ−６−フルオロー：２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベ ンゾチアゾリル］メチルスピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’−ピロリジン ］−１，２°。

３．５’（２Ｈ）−テトロン ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ、４００ＭＨｚ）：δ３．４４（ｄ、　Ｊ　＝　１８ ．２Ｈｚ、　ＩＨ，−ＨＣＨＣＯ−）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ、ＬＨ ，−ＨＣＨＣＯ−）、５゜２（ｓ、２Ｈ，−Ｎ旦、）、５．５５（ｓ、　２Ｈ， −ＮＣＣ２０，７，５２（ｃＨｊ＝８．５３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）　：　Ｉ　Ｒ（ＫＢ ｒ、ｃｍ−リ：　３４２０（ＮＨｔ）、１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ ）：ＭＳ（ｍ／ｅ）：（１００，Ｍ＋Ｈ）’。

分析理論値：Ｃ，５１，２２；Ｈ，２，４６：Ｎ、１１．３８、測定値：Ｃ−５ １，２０；）（−２，４２：Ｎ、１１．２８ａＭ、Ｐ、１１８−１２０℃。

実施例２ １’−［（１−メチルエチリデン）アミノド２−［［５−（トリフルオロメチル ）−２−ベンゾチアゾリル］メチル〕スピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３’ −ピロリジン］−１，２’、　３．５°（２Ｈ）−テトロン１゛−アミノ−２− ［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル〕スピロ［イ ソキノリン−４（ＩＨ）、３”−ピロリジンコ−１，２゛、３．５°（２Ｈ）− テトロン（２，０９，４，２２ｍ順１）、アセトン（２０，７’）および１０− カンファースルホン酸（３（ｂｇ）の混合物を３０分間還流させた。揮発成分を 真空除去し、残留物をンリカゲル上でのフラッノユクロマトグラフィー（ヘキサ ン／ＥｔＯＡｃ１・１）によって精製して、白色固体を得た（１．６９９．７７ ％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ、４００ＭＨｚ）：δ１．７８（ｓ、　３Ｈ，ＣＨｓ ）、２゜１５（ｓ、３Ｈ，−Ｃ旦、）、３．６（ｓ、　２Ｈ，−Ｃ旦、Ｃ０−） 、５．５７（ｓ、　２Ｈ。

−ＮＣ旦、）、７．６８（ｄ　ｔ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、１．７Ｈｚ、’　ＩＨ， Ａｒ一旦）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．４５Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ ）、７．８２−７．８６（ｍ、２Ｈ，Ａｒ　−Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、ＩＨ，Ａｒ一旦）、８．３（ｓ、ＬＨ，Ａｒ一旦）、８゜３３（ｄ、Ｊ＝ ８．５Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ一旦）：　ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）：１７１５（Ｃ＝ Ｏ）、１６７０（Ｃ＝０）；ＭＳ（ｍ／ｅ）＋　５１５（１００，Ｍ＋Ｈ）’。

分析理論値・Ｃ，５６，０３；Ｈ，３，３３；Ｎ、１０．８９、測定値・Ｃ，５ ６，２２＋Ｈ，３，４７；Ｎ、１０．７５゜Ｍ、Ｐ、１２１−１２３℃。

実質的に実施例２のａ）の方法と同様の方法で、以下の化合物を製造した。

１°−（ノクロペンチリデンアミノ）−２−［［５−（トリフルオロメチル）− ２−ベンゾチアジンルコメチル］スピロ［イソキノリン−４（ＩＨ）、３°−ピ ロリジン］−１、２’、　３．５’（２Ｈ）−テトロン’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ ａ、４００ＭＨｚ）：δ１．４５−１．８（ｍ、４Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１．４５Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ一旦）、７．７５（ｄ　ｄ、　 Ｊ　＝８．５Ｈｚ、　１７、９　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ一旦）、８．２８（ｓ、 ＩＨ，Ａｒ一旦）、８．３３（ｄ、　Ｊ　＝８．３ＭＳ（ｍ／ｅ）＋　５４１（ １８，Ｍ＋Ｈ）′″。

分析理論値・Ｃ，５７，７７：Ｈ，３，５２：Ｎ、１０．３７、測定値：Ｃ，５ ８，００；Ｈ，３，５２；Ｎ、１０．４５゜Ｍ、Ｐ、１７８−１８０℃。

１°−［（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イリデン）アミノ］−２−［［ｓ −。

リフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スピロ［イソキノリン− ４（ＩＨ）、３’−ピロリジン］−１，２°、３，５°（２Ｈ）−テトロン’Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、４００ＭＨｚ）：６２．２３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２ Ｈ。

−Ｃ旦、ＣＨ２０）、２．５７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ，−Ｃ旦２ＣＨ２０ ）、３．５（ｍ。

ＩＨ，一旦ＣＨＯ−）、３．６（ｍ、３Ｈ，−ＨＣＨＯ−、−Ｃ旦２ＣＯ−）、 ３．７２−３．８５（ｍ、２Ｈ，−Ｃ旦、Ｏ−）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１６．０ Ｈｚ、ＩＨ，一旦ＣＨＮ−）、５．５８（Ｊ＝１６．０Ｈｚ、ＩＨ，−ＨＣＨＮ −）、７．６　（ｍ、　Ｌ　Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ 、１．８７Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ一旦）、７．８５（ｍ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、８．２ ２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ一旦）、８．３（ｓ、ＬＨ，Ａｒ一旦）、 ８．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＬＨ，Ａｒ−Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｒ’） ＋　１７２０（Ｃ＝Ｏ）、１６７０（Ｃ＝Ｏ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：　５５７（８ ０，Ｍ十Ｆ（）’。

分析理論値：Ｃ，５６，１１；Ｈ，３，４４；Ｎ、１０．０７、測定値；Ｃ，５ ５，８６：Ｈ，３，３４；Ｎ、１０．０５゜Ｍ、Ｐ、１９１−１９３℃。

実施例３ Ｎ−［２−［［５−（）リフルオロメチル）−２−ベンゾチアジンルコメチル］ −２゜３−ジヒドロ−１，２°、　３．５’−テトラオキソスピロ［イソキノリ ン−４（ＩＨ）。

３°−ピロリジン］−１°−イル］アセトアミド１°−アミノ−２−［［５−（ トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スピロ［イソキノリン −４（ＩＨ）、３°−ピロリジンコ−１，２’、３．５°（２Ｈ）−テトロン（ ２，０９，４、３２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（２０ｍｌ）の混合物を８０℃で １時間攪拌した。揮発成分を真空除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュ クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ　１　：　１）によって精製して、 白色固体を得た（１０．８３．８％）。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ、４００ＭＨｚ）：６２．Ｏ（ｓ、３Ｈ，−ＣＯＣ旦 、）、（Ｂ　Ｋｒ、ｃ１′）：　３４　２０　（ＮＨ）、　１７４０（Ｃ＝０） 、　１６７５（Ｃ＝０）；ＭＳ（ｍ／ｅ）：（１００，Ｍ＋Ｈ）”。

分析理論値　Ｃ，５３，４９＋Ｈ，２，９３：Ｎ１．０．８５、測定値：Ｃ，５ ３，２３；Ｈ，２，８０＋Ｎ、１０．７５゜Ｍ、Ｐ、１４２−１４４℃。

国際調査報告 ５Ｍ／ＩＫＱフハｎ７ＦｌＱ フロントページの続き ＦＩ、　ＨＵ、　ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、Ｎｏ 、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、炭素原子１〜６個を含有するアルキ ル、ハロゲン、炭素原子１〜６個を含有する低級アルコキシ、トリフルオロメチ ルまたはニトロであり； Ｒ６は、 ▲数式、化学式、表などがあります▼，▲数式、化学式、表等があります▼また は▲数式、化学式、表などがあります▼であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、独 立して、水素、炭素原子１〜６個を含有するアルキル、アリール、アリール（低 級アルキル）（ここで、アリールは炭素原子６〜１０個を含有し、低級アルキル は炭素原子１〜６個を含有する）、炭素原子２〜５個を含有するアルカノイル、 またはカルボアルコキシであるか、あるいは、Ｒ４およびＲ５は、結合して、 ▲数式、化学式、表などがあります▼（ここで、ｎ＝１〜１０）：▲数式、化学 式、表などがあります▼（ここで、Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２）；▲数式、化学 式、表などがあります▼（ここで、Ｘ＝Ｏ、Ｓ）；および）▲数式、化学式、表 などがあります▼（ここで、Ｒ９＝Ｈ、炭素原子１〜６個を含有する低級アルキ ル、アリール、またはアリール（低級アルキル）（ここで、アリールは、炭素原 子６〜１０個を含有し、低級アルキルは、炭素原子１〜６個を含有する）からな る群から選択される脂環式環または複素環式環を形成し、Ｒ７およびＲ８は、独 立して、アルキルスルホキシ、アリールスルホキシ、アルキルスルホニル、アリ ールスルホニル（ここで、アリールは、炭素原子６〜１０個を含有し、アルキル は、炭素原子１〜６個を含有する）であるか、あるいは、Ｒ８は、前記Ｒ５の定 義のうちの１つを表す］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩。
2. ２．構造式： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素 またはハロゲンであり；Ｒ３は、トリフルオロメチルであり；Ｒ４およびＲ５は 、水素またはアセチルである］で示される請求項１記載の化合物。
3. ３．構造式（ＩＩａ）： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩａ）［式中、 Ｒ１およびＲ２は、水素またはハロゲンであり；Ｒ３は、トリフルオロメチルで あり；Ｒ４およびＲ５は、炭素原子１〜３個を含有する低級アルキルであるか、 あるいは、Ｒ４およびＲ５は、結合して、▲数式、化学式、表などがあります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼からなる群から選択される脂環式環ま たは複素環式環を形成する］で示される請求項１記載の化合物。
4. ４．１′−［（１−メチルエチリデン）アミノ］−２−［［５−（トリフル木口 メチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スビロ［インキノリン−４（１Ｈ） 、３′−ビロリジン］−１．２′，３，５′（２Ｈ）−テトロンである請求項３ 記載の化合物。
5. ５．１′−（シクロペンチリデンアミノ）−２−［［５−（トリフルオロメチル ）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スビロ［インキノリン−４（１Ｈ），３′ −ビロリジン］−１，２，′３，５′（２Ｈ）−テトロンで示される請求項３記 載の化合物。
6. ６．１′−［（テトラヒドロー４Ｈ−ビラン−４−イリデン）アミノ］−２−［ ［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチル］スビロ［イン キノリン−４（１Ｈ），３′−ビロリジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テ トロンである請求項３記載の化合物。
7. ７．１′−アミノ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリ ル］メチル］スビロ［インキノリン−４（１Ｈ），３′−ビロリジン］−１，２ ′，３，５′（２Ｈ）−テトロンである請求項２記載の化合物。
8. ８．１′−アミノ−６−フルオロ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２− ベンゾチアゾリル］メチル］スビロ〔インキノリン−４（１Ｈ），３′−ビロリ ジン］−１，２′，３，５′（２Ｈ）−テトロンである請求項２記載の化合物。
9. ９．Ｎ−［２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ベンゾチアゾリル］メチ ル］−２，３−ジヒドロ−１，２′，３，５′−テトラオキソスビロ［インキノ リン−４（１Ｈ），３′−ビロリジン］−１′−イル］アセトアミドである請求 項２記載の化合物。
10. １０．ａ）式（Ａ）または（Ｂ）： Ｒ４Ｒ５ＮＮＨ２（Ａ）Ｒ８Ｒ７ＮＮＨ２（Ｂ）［式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およ びＲ７は、請求項１における定義と同じである］で示される化合物を式： ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｃ）［式中、ＣＯ２Ｒ１０は、エステル 官能基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１における定義と同じである］ で示される化合物またはその活性形態でアシル化して、Ｒ６が−ＮＲ４Ｒ５また は−ＮＲ８Ｒ７である式Ｉで示される対応する化合物を得るか、または、ｂ）Ｒ ６が−ＮＨＲ８である請求項１記載の式Ｉで示される化合物を、基Ｒ１１ＣＯ− 、Ｒ１２ＯＣＯ−またはＲ１３Ｓ（Ｏ）ｍ−［ここで、ｍは、１または２であり 、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、 Ｒｌ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールである］を含むアシ ル化剤でアシル化して、Ｒ４がアルカノイルまたはカルボアルコキシであり、Ｒ ７がアルキルスルホキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホキシまたはアリ ールスルホニルである式Ｉで示される対応する化合物を得るか、または、ｃ）Ｒ ６がＮＨ２である式Ｉで示される化合物を式（Ｄ）：▲数式、化学式、表などが あります▼（Ｄ）［式中、Ｒ４およびＲ５は、前記定義と同じである］で示され るカルボニル化合物またはその反応性誘導体、例えば、アセタールと反応させて 、Ｒ６が−Ｎ＝ＣＲ４Ｒ５である式Ｉで示される化合物を得、次いで、所望によ り、前記の方法のいずれかの後に塩として生成物を単離することを特徴とする請 求項１記載の化合物の製造方法。
11. １１．請求項１記載の式Ｉで示される化合物またはその医薬的に許容される塩お よび医薬的に許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。