JPH0745405B2 - 鎮痛剤組成物 - Google Patents
鎮痛剤組成物Info
- Publication number
- JPH0745405B2 JPH0745405B2 JP61040123A JP4012386A JPH0745405B2 JP H0745405 B2 JPH0745405 B2 JP H0745405B2 JP 61040123 A JP61040123 A JP 61040123A JP 4012386 A JP4012386 A JP 4012386A JP H0745405 B2 JPH0745405 B2 JP H0745405B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- codeine
- fluoxetine
- writhing
- analgesic
- sulfate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規な鎮痛剤、さらに詳しくは、コデインと組
み合わせた、さらに選択的にアスピリンまたはアセトア
ミノフェンと組み合わせた、フルオキセチンまたはノル
フルオキセチン、またはそれらの塩からなる鎮痛剤に関
する。
み合わせた、さらに選択的にアスピリンまたはアセトア
ミノフェンと組み合わせた、フルオキセチンまたはノル
フルオキセチン、またはそれらの塩からなる鎮痛剤に関
する。
［技術的背景と先行技術］ フルオキセチン、〔３−（４−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミン〕
は、セロトニン吸収の極めて特異的な抑制剤であること
が証明されている。フーラー等〔Fuller et al.ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメ
ンタル・セラピューチックス（J.Pharm.Exp.Ther.）、1
93、796頁（1975）〕およびウォング等〔Wong et al.、
同上、804頁（1975）〕を参照。さらに、フルオキセチ
ンは、単独で投与したとき（米国特許No.4,035,511）あ
るいはモルヒネと供に投与したとき（米国特許No.4,08
3,983）鎮痛作用を有することが証明されている。この
後者の効果を、相乗効果として説明するか、またはモル
ヒネの鎮痛活性に対するフルオキセチンの増強効果とし
て説明するかは、鎮痛活性を証明するために使用した試
験手法によるようである。メシング等〔Messing et a
l.、フィジオファーマコロジー・コミューニケーション
（Physiopharmacology Comm.）、1、511頁（1975）〕、
サグリュー等〔Sugrue et al.、ジャーナル・オブ・フ
ァーマシー・アンド・ファーマコロジー（J.Pharm.Phar
mac.）、28、447頁（1976）〕、ラーソン等〔Larson et
al.、ライフ・サイエンス（Life Sci.）、21、1807頁
（1977）〕およびハイネス等〔Hynes et al.、ドラッグ
・デベロップメント・リサーチ（Drug Dev.Res.）、2、
33頁（1982）〕を参照。
ノキシ）−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミン〕
は、セロトニン吸収の極めて特異的な抑制剤であること
が証明されている。フーラー等〔Fuller et al.ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメ
ンタル・セラピューチックス（J.Pharm.Exp.Ther.）、1
93、796頁（1975）〕およびウォング等〔Wong et al.、
同上、804頁（1975）〕を参照。さらに、フルオキセチ
ンは、単独で投与したとき（米国特許No.4,035,511）あ
るいはモルヒネと供に投与したとき（米国特許No.4,08
3,983）鎮痛作用を有することが証明されている。この
後者の効果を、相乗効果として説明するか、またはモル
ヒネの鎮痛活性に対するフルオキセチンの増強効果とし
て説明するかは、鎮痛活性を証明するために使用した試
験手法によるようである。メシング等〔Messing et a
l.、フィジオファーマコロジー・コミューニケーション
（Physiopharmacology Comm.）、1、511頁（1975）〕、
サグリュー等〔Sugrue et al.、ジャーナル・オブ・フ
ァーマシー・アンド・ファーマコロジー（J.Pharm.Phar
mac.）、28、447頁（1976）〕、ラーソン等〔Larson et
al.、ライフ・サイエンス（Life Sci.）、21、1807頁
（1977）〕およびハイネス等〔Hynes et al.、ドラッグ
・デベロップメント・リサーチ（Drug Dev.Res.）、2、
33頁（1982）〕を参照。
ノルフルオキセチン、〔３−（４−トリフルオロメチル
フェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン〕はフルオ
キセチンの中間代謝物であり、この物質もまた、モノア
ミン、特にセロトニンの吸収を阻害することが知られて
いる。米国特許No.4,313,896を参照。
フェノキシ）−３−フェニルプロピルアミン〕はフルオ
キセチンの中間代謝物であり、この物質もまた、モノア
ミン、特にセロトニンの吸収を阻害することが知られて
いる。米国特許No.4,313,896を参照。
患者に対する望ましくない副作用が、あってもごくわず
かである鎮痛方法を見い出すことが望ましい。従って、
コデインのような鎮痛剤の鎮痛効果を増強する方法が見
い出されれば、所望の鎮痛効果を得るためのコデイン使
用量を少なくすることができ、同時に鎮痛剤を多量に投
与することにより通常付随する副作用を少なくすること
ができよう。
かである鎮痛方法を見い出すことが望ましい。従って、
コデインのような鎮痛剤の鎮痛効果を増強する方法が見
い出されれば、所望の鎮痛効果を得るためのコデイン使
用量を少なくすることができ、同時に鎮痛剤を多量に投
与することにより通常付随する副作用を少なくすること
ができよう。
本発明は、フルオキセチンまたはノルフルオキセチンの
いずれかまたはそれらの塩、さらに所望によりアスピリ
ンまたはアセトアミノフェンと組み合わせた、コデイン
含有医薬組成物を提供するものである。この組成物は、
この組成物を使用せずに鎮痛効果を得る場合に必要とさ
れる投与量より少ない量のコデインを使用して鎮痛作用
が得られ、従って身体的依存性、耐薬性および呼吸低下
等の望ましくない副作用を低減化するものである。
いずれかまたはそれらの塩、さらに所望によりアスピリ
ンまたはアセトアミノフェンと組み合わせた、コデイン
含有医薬組成物を提供するものである。この組成物は、
この組成物を使用せずに鎮痛効果を得る場合に必要とさ
れる投与量より少ない量のコデインを使用して鎮痛作用
が得られ、従って身体的依存性、耐薬性および呼吸低下
等の望ましくない副作用を低減化するものである。
本明細書中で使用する場合、“コデイン”、“フルオキ
セチン”、および“ノルフルオキセチン”という語句
は、母体となる遊離塩基化合物だけではなく、各化合物
の、認められている薬学的に許容しうる酸付加塩をも含
むものとする。各化合物の特に好ましい塩は、塩酸塩、
硫酸塩およびリン酸塩等の鉱酸塩である。化合物の特に
好ましい組み合わせは、コデイン硫酸塩およびフルオキ
セチン塩酸塩からなる。
セチン”、および“ノルフルオキセチン”という語句
は、母体となる遊離塩基化合物だけではなく、各化合物
の、認められている薬学的に許容しうる酸付加塩をも含
むものとする。各化合物の特に好ましい塩は、塩酸塩、
硫酸塩およびリン酸塩等の鉱酸塩である。化合物の特に
好ましい組み合わせは、コデイン硫酸塩およびフルオキ
セチン塩酸塩からなる。
フルオキセチンまたはノルフルオキセチンと低用量のコ
デインとの組み合わせは、３つの点で有用である。第１
に、フルオキセチンまたノルフルオキセチンと、他の方
法では鎮痛作用が得られない投与量のコデインとの組合
わせが、有用な鎮痛効果を与えることである。第２に、
フルオキセチンまたはノルフルオキセチンと、鎮痛作用
を与える投与量のコデインとの組み合わせの方が、コデ
イン単独の同一投与量に比べ、より大きな鎮痛作用を与
えることができる。最後に、コデインとフルオキセチン
またはノルフルオキセチンとの組み合わせは、コデイン
単独に対して耐薬性がある時であっても鎮痛作用を与え
る。同一の鎮痛効果を得るために通常必要とされる量よ
り少ない量のコデインを使用できるということは、身体
的依存性、耐薬性および呼吸低下、ならびにコデインの
常習投与に通常付随する他の望ましくない副作用を制限
するために都合がよい。さらに、本発明によって提供さ
れる組み合わせは、コデイン単独に対して耐薬性である
患者においても明らかに鎮痛作用を生じさせる。
デインとの組み合わせは、３つの点で有用である。第１
に、フルオキセチンまたノルフルオキセチンと、他の方
法では鎮痛作用が得られない投与量のコデインとの組合
わせが、有用な鎮痛効果を与えることである。第２に、
フルオキセチンまたはノルフルオキセチンと、鎮痛作用
を与える投与量のコデインとの組み合わせの方が、コデ
イン単独の同一投与量に比べ、より大きな鎮痛作用を与
えることができる。最後に、コデインとフルオキセチン
またはノルフルオキセチンとの組み合わせは、コデイン
単独に対して耐薬性がある時であっても鎮痛作用を与え
る。同一の鎮痛効果を得るために通常必要とされる量よ
り少ない量のコデインを使用できるということは、身体
的依存性、耐薬性および呼吸低下、ならびにコデインの
常習投与に通常付随する他の望ましくない副作用を制限
するために都合がよい。さらに、本発明によって提供さ
れる組み合わせは、コデイン単独に対して耐薬性である
患者においても明らかに鎮痛作用を生じさせる。
コデインの鎮痛効果を増強するフルオキセチンまたはノ
ルフルオキセチンの効力を、マウスの屈曲（ライジン
グ）検定で証明した。腹筋の収縮、後脚の伸長および胴
体の回転によって特徴づけられるライジングをアルビノ
系雄マウスに起こさせた。被験化合物の投与後に減少し
たライジング量でもって該化合物の鎮痛活性を表示す
る。
ルフルオキセチンの効力を、マウスの屈曲（ライジン
グ）検定で証明した。腹筋の収縮、後脚の伸長および胴
体の回転によって特徴づけられるライジングをアルビノ
系雄マウスに起こさせた。被験化合物の投与後に減少し
たライジング量でもって該化合物の鎮痛活性を表示す
る。
18−24gのマウスを一晩絶食させ、被験化合物をガバー
ジュまたは皮下注射によって与えた。次いで酢酸（0.55
−0.60％）を腹腔内投与することによってライジングを
起こした。各処理群は５匹のマウスで構成した。処理群
のライジングの合計数を、酢酸を投与して５分後から始
めた10分間の観察期間中に測定した。対照群は、この観
察期間中にマウスあたり全部で40−60のライジングを数
えた。このマウスのライジング検定における結果を、被
験動物に誘起したライジングを50％抑制するのに必要な
各被験化合物の有効投与量（ED50、mg/kg）、または投
与した被験化合物の個々の投与量におけるライジングの
抑制パーセントで表わす。
ジュまたは皮下注射によって与えた。次いで酢酸（0.55
−0.60％）を腹腔内投与することによってライジングを
起こした。各処理群は５匹のマウスで構成した。処理群
のライジングの合計数を、酢酸を投与して５分後から始
めた10分間の観察期間中に測定した。対照群は、この観
察期間中にマウスあたり全部で40−60のライジングを数
えた。このマウスのライジング検定における結果を、被
験動物に誘起したライジングを50％抑制するのに必要な
各被験化合物の有効投与量（ED50、mg/kg）、または投
与した被験化合物の個々の投与量におけるライジングの
抑制パーセントで表わす。
この試験方法において、フルオキセチン塩酸塩は、ライ
ジングを誘起する30−180分前に160mg/kg以下の投与量
で投与したときには、鎮痛活性を示さないことがわかっ
た。しかし、フルオキセチンが、第１表にまとめたよう
に、その投与量に依存して、不活性な投与量のコデイン
を活性化することがわかった。ライジング評価の60分前
に、マウスに10mg/kgのコデイン硫酸塩を経口投与して
もライジング抑制は得られなかった。しかし、コデイン
硫酸塩と共に10,20または40mg/kgのフルオキセチン塩酸
塩を投与したとき、マウスのライジング抑制は投与量に
依存して、かつ統計学上有意に増加した。これらのデー
タは、フルオキセチンと、鎮痛効果を示さない低投与量
のコデインとの組み合わせが、この試験系において有意
の鎮痛作用を与えることを示している。第１表は、フル
オキセチン塩酸塩およびコデイン硫酸塩を同時に経口投
与し、その60分後にライジングを評価したとき、フルオ
キセチンがその投与量に依存して不活性投与量のコデイ
ン硫酸塩を活性化する様子を示したものである。表中、
＊を付した値は、スチューデントのｔ検定によりコデイ
ン硫酸塩単独の場合とは有意差（Ｐ＜0.05）があること
を示している。
ジングを誘起する30−180分前に160mg/kg以下の投与量
で投与したときには、鎮痛活性を示さないことがわかっ
た。しかし、フルオキセチンが、第１表にまとめたよう
に、その投与量に依存して、不活性な投与量のコデイン
を活性化することがわかった。ライジング評価の60分前
に、マウスに10mg/kgのコデイン硫酸塩を経口投与して
もライジング抑制は得られなかった。しかし、コデイン
硫酸塩と共に10,20または40mg/kgのフルオキセチン塩酸
塩を投与したとき、マウスのライジング抑制は投与量に
依存して、かつ統計学上有意に増加した。これらのデー
タは、フルオキセチンと、鎮痛効果を示さない低投与量
のコデインとの組み合わせが、この試験系において有意
の鎮痛作用を与えることを示している。第１表は、フル
オキセチン塩酸塩およびコデイン硫酸塩を同時に経口投
与し、その60分後にライジングを評価したとき、フルオ
キセチンがその投与量に依存して不活性投与量のコデイ
ン硫酸塩を活性化する様子を示したものである。表中、
＊を付した値は、スチューデントのｔ検定によりコデイ
ン硫酸塩単独の場合とは有意差（Ｐ＜0.05）があること
を示している。
ライジング評価の60分前に経口投与する２番目の実験
で、コデイン硫酸塩のED50が27.0mg/kgであることがわ
かった。第２表に示したように、コデイン硫酸塩と共に
フルオキセチン塩酸塩20mg/kgを経口投与すると、コデ
イン硫酸塩を単独で投与した対照実験のほぼ半分のED50
を与えた。第２表は、フルオキセチン塩酸塩およびコデ
イン硫酸塩を同時に経口投与し、その60分後にライジン
グを評価したときの、フルオキセチン塩酸塩によるコデ
イン硫酸塩の鎮痛活性の増強効果を示したものである。
で、コデイン硫酸塩のED50が27.0mg/kgであることがわ
かった。第２表に示したように、コデイン硫酸塩と共に
フルオキセチン塩酸塩20mg/kgを経口投与すると、コデ
イン硫酸塩を単独で投与した対照実験のほぼ半分のED50
を与えた。第２表は、フルオキセチン塩酸塩およびコデ
イン硫酸塩を同時に経口投与し、その60分後にライジン
グを評価したときの、フルオキセチン塩酸塩によるコデ
イン硫酸塩の鎮痛活性の増強効果を示したものである。
第３表で示されるデータは、フルオキセチン塩酸塩をコ
デイン硫酸塩鎮痛剤の評価の３時間前に経口投与したと
き、ライジング評価の15分前に経口投与したコデイン硫
酸塩のED50が、フルオキセチンのかわりに食塩水を投与
したときの値の半分となることを示している。即ち、第
３表は、マウスのライジング検定において、食塩水また
はフルオキセチン塩酸塩でライジング評価の３時間前に
マウスを前処理し、そしてコデイン硫酸塩をライジング
評価の15分前に経口投与した時のコデイン硫酸塩鎮痛剤
の増強効果を示したものである。
デイン硫酸塩鎮痛剤の評価の３時間前に経口投与したと
き、ライジング評価の15分前に経口投与したコデイン硫
酸塩のED50が、フルオキセチンのかわりに食塩水を投与
したときの値の半分となることを示している。即ち、第
３表は、マウスのライジング検定において、食塩水また
はフルオキセチン塩酸塩でライジング評価の３時間前に
マウスを前処理し、そしてコデイン硫酸塩をライジング
評価の15分前に経口投与した時のコデイン硫酸塩鎮痛剤
の増強効果を示したものである。
コデインおよびフルオキセチンの同時投与はまた、長時
間にわたってコデインの鎮痛効果を増加させることがわ
かった。第４表にまとめたように、２つの化合物をライ
ジング評価の４時間前まで同時に経口投与したとき、20
mg/kgのフルオキセチン塩酸塩と10mg/kgのコデイン硫酸
塩との組み合わせは、フルオキセチンのかわりに食塩水
を投与した対照実験に比べより大きな鎮痛効果を終始一
貫して与えた。即ち第４表は、マウスのライジング検定
において、コデイン硫酸塩およびフルオキセチン塩酸塩
を同時に経口投与したとき、フルオキセチンがある時間
にわたってコデインの鎮痛作用を増強することを示した
ものである。表中、＊を付した値は、コデイン硫酸塩と
食塩水を組み合わせた処理での値とは有意差（Ｐ＜0.0
5）のあることを示している。
間にわたってコデインの鎮痛効果を増加させることがわ
かった。第４表にまとめたように、２つの化合物をライ
ジング評価の４時間前まで同時に経口投与したとき、20
mg/kgのフルオキセチン塩酸塩と10mg/kgのコデイン硫酸
塩との組み合わせは、フルオキセチンのかわりに食塩水
を投与した対照実験に比べより大きな鎮痛効果を終始一
貫して与えた。即ち第４表は、マウスのライジング検定
において、コデイン硫酸塩およびフルオキセチン塩酸塩
を同時に経口投与したとき、フルオキセチンがある時間
にわたってコデインの鎮痛作用を増強することを示した
ものである。表中、＊を付した値は、コデイン硫酸塩と
食塩水を組み合わせた処理での値とは有意差（Ｐ＜0.0
5）のあることを示している。
最後に、第５表にまとめたように、マウスのライジング
評価の30分前に皮下投与したときのコデイン硫酸塩のED
50は、20mg/kgのフルオキセチン塩酸塩を同時に皮下投
与したときに必要とされる量の3.5倍大きいことがわか
った。
評価の30分前に皮下投与したときのコデイン硫酸塩のED
50は、20mg/kgのフルオキセチン塩酸塩を同時に皮下投
与したときに必要とされる量の3.5倍大きいことがわか
った。
即ち、第５表は、マウスのライジング検定において、マ
ウスのライジング評価の30分前にコデイン硫酸塩および
フルオキセチン塩酸塩を同時に皮下投与したときの、フ
ルオキセチンによるコデイン鎮痛剤の増強作用を示した
ものである。
ウスのライジング評価の30分前にコデイン硫酸塩および
フルオキセチン塩酸塩を同時に皮下投与したときの、フ
ルオキセチンによるコデイン鎮痛剤の増強作用を示した
ものである。
第２表〜第５表にまとめた実験結果は、フルオキセチン
と鎮痛有効投与量のコデインとの混合物が、コデイン単
独よりも大きな鎮痛作用を与えることを明白に示してい
る。同様に、同一の鎮痛効果を得るためには、フルオキ
セチンをも投与したときにはより少ないコデイン量でよ
いことも明白である。
と鎮痛有効投与量のコデインとの混合物が、コデイン単
独よりも大きな鎮痛作用を与えることを明白に示してい
る。同様に、同一の鎮痛効果を得るためには、フルオキ
セチンをも投与したときにはより少ないコデイン量でよ
いことも明白である。
本発明はまた、薬学的に許容し得る担体、賦形剤または
希釈剤と共に、約１〜95重量％のコデインとフルオキセ
チンまたはノルフルオキセチンのいずれかとの混合物を
含有し、さらに所望によりアスピリンまたはアセトアミ
ノフェンを組み合わせた医薬組成物を提供するものであ
る。
希釈剤と共に、約１〜95重量％のコデインとフルオキセ
チンまたはノルフルオキセチンのいずれかとの混合物を
含有し、さらに所望によりアスピリンまたはアセトアミ
ノフェンを組み合わせた医薬組成物を提供するものであ
る。
成分比は重量比で、約4:1〜1:1のフルオキセチン／コデ
イン比が好ましい。特に好ましい成分比は約2:1のフル
オキセチン／コデイン比である。医薬組成物は、単位投
与剤形に製剤化するもとが好ましい。“単位投与剤形”
という語句は、ヒト対称および他の動物のための１回分
の投与量として適当な物理的に独立した単位であり、各
単位が、適当な薬学的担体と共に、目的の治療効果を生
じさせるために計算して予め決定した量の活性物質を含
有するものを指す。本発明の好ましい単位投与剤形は、
約10〜約80mgのフルオキセチンまたはノルフルオキセチ
ン、および約10〜約60mgのコデインを含有する。さら
に、この単位投与剤形は、1000mg以下のアスピリンまた
はアセトアミノフェン、好ましくは200〜500mgのアスピ
リンまたは325〜650mgのアセトアミノフェンを含有して
いてもよい。しかし、実際に投与する特定の化合物量
は、選択した投与経路、個々の患者の年令、体重および
感応性、ならびに患者の症状の程度を考慮して医師が決
めるものであり、従って上記の投与量範囲がいかなる意
味においても本発明の範囲を限定しようとするものでは
ないことは理解されよう。
イン比が好ましい。特に好ましい成分比は約2:1のフル
オキセチン／コデイン比である。医薬組成物は、単位投
与剤形に製剤化するもとが好ましい。“単位投与剤形”
という語句は、ヒト対称および他の動物のための１回分
の投与量として適当な物理的に独立した単位であり、各
単位が、適当な薬学的担体と共に、目的の治療効果を生
じさせるために計算して予め決定した量の活性物質を含
有するものを指す。本発明の好ましい単位投与剤形は、
約10〜約80mgのフルオキセチンまたはノルフルオキセチ
ン、および約10〜約60mgのコデインを含有する。さら
に、この単位投与剤形は、1000mg以下のアスピリンまた
はアセトアミノフェン、好ましくは200〜500mgのアスピ
リンまたは325〜650mgのアセトアミノフェンを含有して
いてもよい。しかし、実際に投与する特定の化合物量
は、選択した投与経路、個々の患者の年令、体重および
感応性、ならびに患者の症状の程度を考慮して医師が決
めるものであり、従って上記の投与量範囲がいかなる意
味においても本発明の範囲を限定しようとするものでは
ないことは理解されよう。
本発明の組成物を製造するためには、通常、化合物を担
体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、
サシエ、紙等の容器の形状を有する担体内に封入する。
担体が希釈剤である場合、該担体は活性成分のための媒
体、賦形剤、または媒質として作用する固形、半固形ま
たは液体物質である。このようにして、本発明の組成物
は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、サシエ剤、カシエ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、
エアロゾル剤（固体のまま、または液体媒質に入れて）
軟膏剤（たとえば、10重量％以下の活性化合物を含有す
る）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、無菌の注
射液剤および無菌の包装粉剤の剤形を取ることができ
る。
体と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、
サシエ、紙等の容器の形状を有する担体内に封入する。
担体が希釈剤である場合、該担体は活性成分のための媒
体、賦形剤、または媒質として作用する固形、半固形ま
たは液体物質である。このようにして、本発明の組成物
は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、サシエ剤、カシエ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、
エアロゾル剤（固体のまま、または液体媒質に入れて）
軟膏剤（たとえば、10重量％以下の活性化合物を含有す
る）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、座剤、無菌の注
射液剤および無菌の包装粉剤の剤形を取ることができ
る。
適当な担体、賦形剤または希釈剤の例には、乳糖、デキ
ストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安
息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、および鉱油が含まれる。さらに、本発明組
成物は、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐
剤、甘味料またはフレーバーを含有することができる。
本発明組成物は、当該分野で周知の方法を用いて、患者
に投与した後、化合物の全部または一部を迅速に、持続
的に、または遅延して放出するように製剤化してもよ
い。
ストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安
息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、および鉱油が含まれる。さらに、本発明組
成物は、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐
剤、甘味料またはフレーバーを含有することができる。
本発明組成物は、当該分野で周知の方法を用いて、患者
に投与した後、化合物の全部または一部を迅速に、持続
的に、または遅延して放出するように製剤化してもよ
い。
以下に製剤例を挙げ、本発明の実施態様を更に詳しく説
明する。これらの製剤例は説明のために挙げたにすぎ
ず、いかなる意味においても本発明の範囲を制限しよう
とするものではない。
明する。これらの製剤例は説明のために挙げたにすぎ
ず、いかなる意味においても本発明の範囲を制限しよう
とするものではない。
製剤例１ 以下の成分でゼラチン硬カプセル剤を調製する。成分 量（mg/カプセル） フルオキセチン塩酸塩 60 コデイン硫酸塩 40 乾燥デンプン 350 ステアリン酸マグネシウム 10 上記成分を混合し、内容量460mgとしてゼラチン硬カプ
セルに充填する。
セルに充填する。
製剤例２ 以下の成分で錠剤を調製する。成分 量（mg/錠） ノルフルオキセチン硫酸塩 80 コデイン硫酸塩 60 アスピリン 325 微結晶セルロース 510 ヒュームドシリカ 20 ステアリン酸 ５ この組成物を混合し、打錠して各1000mgの錠剤を得る。
製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。成分 重量％ フルオキセチン 0.18 コデインリン酸塩 0.07 エタノール 29.75 プロペラント22（クロロジフルオロメタン） 70.00 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に移
す。次いで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、残り
のプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットを容
器に取り付ける。
ラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に移
す。次いで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、残り
のプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットを容
器に取り付ける。
製剤例４ 錠剤を以下のようにして調製する。成分 量（mg/錠） フルオキセチン塩酸塩 70 コデイン硫酸塩 30 アセトアミノフェン 510 デンプン 145 微結晶セルロース 35 ポリビニルピロリドン（10％水溶液として） ４ カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 タルク 1 計 800 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュ
（U.S.シーブ）のふるいにかけてよく混合する。この得
られた粉末にポリビニルピロリドン溶液を混合した後、
No.14メッシュ（S.シーブ）のふるいにかける。こうし
て得た顆粒を50〜60℃で乾燥し、No.18メッシュ（U.S.
シーブ）のふるいにかける。次いで、予めNo.60メッシ
ュ（U.S.シーブ）のふるいにかけておいた、カルボキシ
メチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクをこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で
打錠して各800mgの錠剤を得る。
（U.S.シーブ）のふるいにかけてよく混合する。この得
られた粉末にポリビニルピロリドン溶液を混合した後、
No.14メッシュ（S.シーブ）のふるいにかける。こうし
て得た顆粒を50〜60℃で乾燥し、No.18メッシュ（U.S.
シーブ）のふるいにかける。次いで、予めNo.60メッシ
ュ（U.S.シーブ）のふるいにかけておいた、カルボキシ
メチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム
およびタルクをこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で
打錠して各800mgの錠剤を得る。
製剤例５ カプセルを以下のようにして調製する。成分 量（mg/カプセル） フルオキセチン硫酸塩 20 コデイン硫酸塩 10 アスピリン 65 デンプン 59 微結晶セルロース 59 ステアリン酸マグネシウム 2 計 215 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、No.45メッシュ（U.S.シーブ）の
ふるいにかけ、内容量215mgとしてゼラチン硬カプセル
に充填する。
グネシウムを混合し、No.45メッシュ（U.S.シーブ）の
ふるいにかけ、内容量215mgとしてゼラチン硬カプセル
に充填する。
製剤例６ 座剤を以下のようにして調製する。成分 量 フルオキセチンリン酸塩 80mg コデイン塩酸塩 60mg 飽和脂肪酸グリセリド 全量が2000mgとなる量 活性成分をNo.60メッシュ（U.S.シーブ）のふるいにか
け、予め必要最小限加熱して溶解した飽和脂肪酸グリセ
リド中に懸濁させる。次いで、この混合物を名義上2g容
量の座薬型に流し込み、冷却する。
け、予め必要最小限加熱して溶解した飽和脂肪酸グリセ
リド中に懸濁させる。次いで、この混合物を名義上2g容
量の座薬型に流し込み、冷却する。
製剤例７ 懸濁液を以下のようにして調製する。成分 量 ノルフルオキセチン塩酸塩 70mg コデイン硫酸塩 40mg アセトアミノフェン 325mg カルボキシメチルセルロース ナトリウム 50mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml フレーバー 適量 着色料 適量 精製水 全量が5mlになる量 薬物をNo.45メッシュ（U.S.シーブ）のふるいにかけ、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ
と混合して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、
フレーバーおよび着色料を少量の水で希釈し、攪拌しな
がら加える。次いで所望の容量になるまで水を加える。
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ
と混合して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、
フレーバーおよび着色料を少量の水で希釈し、攪拌しな
がら加える。次いで所望の容量になるまで水を加える。
Claims (5)
- 【請求項１】コデイン、およびフルオキセチンまたはノ
ルフルオキセチン、またはそれらの塩を含有する鎮痛用
組成物。 - 【請求項２】フルオキセチン塩酸塩を使用する第（１）
項記載の組成物。 - 【請求項３】フルオキセチン塩酸塩のコデイン硫酸塩に
対する比が約2:1である第（２）項記載の組成物。 - 【請求項４】約10〜約80mgのフルオキセチン塩酸塩およ
び約10〜約60mgのコデイン硫酸塩を使用する第（１）項
記載の組成物。 - 【請求項５】経口投与用に製剤化された第（１）項〜第
（４）項のいずれかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70517685A | 1985-02-25 | 1985-02-25 | |
| US705176 | 1985-02-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61200911A JPS61200911A (ja) | 1986-09-05 |
| JPH0745405B2 true JPH0745405B2 (ja) | 1995-05-17 |
Family
ID=24832355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61040123A Expired - Lifetime JPH0745405B2 (ja) | 1985-02-25 | 1986-02-24 | 鎮痛剤組成物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0193355B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0745405B2 (ja) |
| AU (1) | AU584681B2 (ja) |
| CA (1) | CA1267092A (ja) |
| DE (1) | DE3684626D1 (ja) |
| ZA (1) | ZA861211B (ja) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0294028B1 (en) * | 1987-05-04 | 1993-09-01 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine useful for the treatment of diabetes |
| US5840731A (en) * | 1995-08-02 | 1998-11-24 | Virginia Commonwealth University | Pain-alleviating drug composition and method for alleviating pain |
| ES2103682B1 (es) * | 1995-09-20 | 1998-04-01 | Lilly Sa | Composicion farmaceutica oral de fluoxetina, solida y con caracteristicas organolepticas mejoradas. |
| RS50070B (sr) | 1997-12-22 | 2009-01-22 | Euro-Celtique S.A., | Oralni dozni oblik sa kombinacijom opijatnog agonista i antagonista |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| JP2003522146A (ja) | 2000-02-08 | 2003-07-22 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | 外圧に抵抗性の経口オピオイドアゴニスト製剤 |
| ATE493130T1 (de) | 2001-05-11 | 2011-01-15 | Endo Pharmaceuticals Inc | Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch |
| DK1416842T3 (da) | 2001-07-18 | 2009-03-16 | Euro Celtique Sa | Farmaceutiske kombinationer af oxycodon og naloxon |
| US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
| NZ530971A (en) | 2001-08-06 | 2004-08-27 | Euro Celtique S | Oral dosage forms comprising an opioid agonist with releasable and sequestered opioid antagonists |
| EP1492505B1 (en) | 2002-04-05 | 2015-06-03 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone |
| AU2003229408A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Philippe Kriwin | Oral antidepressant formulation comprising a selective serotonin_reuptake inhibitor |
| US20100189797A1 (en) * | 2002-06-10 | 2010-07-29 | Julien Mendlewicz | Oral antidepressant formulation |
| AU2003270778B2 (en) | 2002-09-20 | 2009-10-08 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Sequestering subunit and related compositions and methods |
| TWI347201B (en) | 2003-04-21 | 2011-08-21 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| PT2034975E (pt) | 2006-06-19 | 2012-06-25 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Composições farmacêuticas |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| LT2405915T (lt) | 2009-03-10 | 2019-03-12 | Euro-Celtique S.A. | Greito atpalaidavimo farmacinė kompozicija, apimanti oksikodoną ir naloksoną |
| AU2014295042B2 (en) | 2013-07-23 | 2017-03-30 | Mundipharma Pty Limited | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1373M (fr) * | 1961-06-23 | 1962-06-25 | Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa | Composition thérapeutique. |
| US4035511A (en) * | 1976-05-06 | 1977-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for promoting analgesia |
| US4486436A (en) * | 1982-07-22 | 1984-12-04 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same |
-
1986
- 1986-02-18 CA CA000502074A patent/CA1267092A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-18 ZA ZA861211A patent/ZA861211B/xx unknown
- 1986-02-20 DE DE8686301207T patent/DE3684626D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-20 EP EP86301207A patent/EP0193355B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-24 JP JP61040123A patent/JPH0745405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-24 AU AU54001/86A patent/AU584681B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0193355A2 (en) | 1986-09-03 |
| EP0193355B1 (en) | 1992-04-01 |
| AU584681B2 (en) | 1989-06-01 |
| JPS61200911A (ja) | 1986-09-05 |
| ZA861211B (en) | 1987-10-28 |
| AU5400186A (en) | 1986-08-28 |
| CA1267092A (en) | 1990-03-27 |
| DE3684626D1 (de) | 1992-05-07 |
| EP0193355A3 (en) | 1989-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0745405B2 (ja) | 鎮痛剤組成物 | |
| JP4925074B2 (ja) | ミルタザピンと１種以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物 | |
| US4590213A (en) | Anti-anxiety method | |
| US8703823B2 (en) | Methods for treatment of migraine and symptoms thereof | |
| US4804669A (en) | Treatment of pain with a piperidine | |
| JPH0393718A (ja) | 早発射精治療剤 | |
| US4438138A (en) | Reduction of cholesterol with meta-chloro α-t-butylaminopropiophenone | |
| US4594358A (en) | Analgesic method | |
| JPH0157093B2 (ja) | ||
| JP2000513331A (ja) | 鬱病の治療におけるパロキセチン | |
| JPH05509293A (ja) | 不整脈および発作の治療における５―ｈｔ４受容体拮抗剤の使用 | |
| JP3792251B2 (ja) | 手術後の悪心および嘔吐の治療のためのグラニセトロンの使用 | |
| US4683235A (en) | Analgesic method | |
| EP0027991A1 (en) | Use of combination of compounds for alleviating pain | |
| US6372763B1 (en) | Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI) | |
| CZ79593A3 (en) | Antitussive preparation | |
| JPH0393719A (ja) | セルトラリンからなる薬物依存症治療剤 | |
| JP2700799B2 (ja) | 鎮咳剤 | |
| EP1648456A1 (en) | Use of 3,7-diazabicyclo¬3,3,1|nonane compounds for the treatment and/or prophylaxis of arrhythmic events in male human patients | |
| EP0013110A1 (en) | Analgesic composition | |
| MXPA00000522A (en) | Treatment and prevention of cardiac disorders using selective serotonin re-uptake inhibitors (ssri) | |
| JPH06102624B2 (ja) | 非心臓由来の不整脈防止薬 | |
| CZ200085A3 (cs) | Léčivo proti srdečním poruchám a farmaceutický prostředek s obsahem SSRI | |
| JPS6137727A (ja) | 下痢の治療に有用な組成物 | |
| JPH05271189A (ja) | インシュリン耐性被験者の高血圧症治療用ｎ´−置換ｎ−フェニルスルホニル尿素含有医薬組成物 |