JPH07304676A - 網膜疾患予防・治療剤 - Google Patents
網膜疾患予防・治療剤Info
- Publication number
- JPH07304676A JPH07304676A JP6095939A JP9593994A JPH07304676A JP H07304676 A JPH07304676 A JP H07304676A JP 6095939 A JP6095939 A JP 6095939A JP 9593994 A JP9593994 A JP 9593994A JP H07304676 A JPH07304676 A JP H07304676A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- retinal
- disease
- therapeutic agent
- preventive
- agent according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】
[R1 およびR2 は、同一または異なって水素原子また
はメチル基]で表されるリン酸ジエステル化合物または
その薬理学的に許容できる塩を含有してなる網膜疾患予
防・治療剤。 【効果】糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血
病、全身エリテマトーデスや強皮症などの結合組織疾
患、およびテイーザックス病およびフォークスシュピー
ルマイヤー病などの先天性代謝異常などの、全身疾患に
起因する網膜の血管障害や炎症性および変性病変、並び
に未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網
膜静脈周囲炎などの網膜血管障害、網膜剥離や外傷に由
来する網膜の炎症や変性、老人性円盤状黄斑変性症など
の加齢に伴う網膜の変性疾患、および先天的な網膜変性
疾患などの網膜局所の疾患の予防・治療剤として有用で
ある。
はメチル基]で表されるリン酸ジエステル化合物または
その薬理学的に許容できる塩を含有してなる網膜疾患予
防・治療剤。 【効果】糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血
病、全身エリテマトーデスや強皮症などの結合組織疾
患、およびテイーザックス病およびフォークスシュピー
ルマイヤー病などの先天性代謝異常などの、全身疾患に
起因する網膜の血管障害や炎症性および変性病変、並び
に未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網
膜静脈周囲炎などの網膜血管障害、網膜剥離や外傷に由
来する網膜の炎症や変性、老人性円盤状黄斑変性症など
の加齢に伴う網膜の変性疾患、および先天的な網膜変性
疾患などの網膜局所の疾患の予防・治療剤として有用で
ある。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、有用な網膜疾患予防・
治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビ
ン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物また
はその薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な網
膜疾患予防・治療剤に関する。
治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビ
ン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物また
はその薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な網
膜疾患予防・治療剤に関する。
【0002】
【従来の技術】網膜疾患には、たとえば、糖尿病、高血
圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エリテマト
ーデスや強皮症などの結合組織疾患、およびテイーザッ
クス(Tay−Sacks)病およびフォークトーシュ
ピールマイヤー(Vogt−Spielmeyer)病
などの先天性代謝異常などの、全身疾患に起因する網膜
の血管障害や炎症性および変性病変、並びに未熟児網膜
症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎
などの網膜血管障害、網膜剥離や外傷に由来する網膜の
炎症や変性、老人性円盤状黄斑変性症などの加齢に伴う
網膜の変性疾患、および先天的な網膜変性疾患などの網
膜局所の疾患などがある。
圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エリテマト
ーデスや強皮症などの結合組織疾患、およびテイーザッ
クス(Tay−Sacks)病およびフォークトーシュ
ピールマイヤー(Vogt−Spielmeyer)病
などの先天性代謝異常などの、全身疾患に起因する網膜
の血管障害や炎症性および変性病変、並びに未熟児網膜
症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎
などの網膜血管障害、網膜剥離や外傷に由来する網膜の
炎症や変性、老人性円盤状黄斑変性症などの加齢に伴う
網膜の変性疾患、および先天的な網膜変性疾患などの網
膜局所の疾患などがある。
【0003】以上に挙げた網膜の諸疾患に対する治療法
としては、たとえば、全身疾患に起因する網膜疾患にお
いては、高血圧症に対しては降圧剤、糖尿病に対しては
血糖降下剤の投与など全身における原因療法が考えられ
るが、これだけでは網膜における病変が軽快するとは限
らない。ましてや自己免疫疾患や先天性の代謝異常疾患
においては原因療法が非常に困難または不可能なことも
ある。したがって、網膜局所の病変を直接対象とする治
療が必要となってくるが、たとえば糖尿病や高血圧症あ
るいは網膜静脈閉塞症・網膜動脈閉塞症における網膜血
管病変に対しては、血管拡張剤や血管壁強化剤あるいは
血栓溶解剤などの薬物療法が適用される。しかしなが
ら、これらの薬物療法もその治療効果の点で決定的とは
言いがたく、しばしば手術に頼っているのが現状であ
る。
としては、たとえば、全身疾患に起因する網膜疾患にお
いては、高血圧症に対しては降圧剤、糖尿病に対しては
血糖降下剤の投与など全身における原因療法が考えられ
るが、これだけでは網膜における病変が軽快するとは限
らない。ましてや自己免疫疾患や先天性の代謝異常疾患
においては原因療法が非常に困難または不可能なことも
ある。したがって、網膜局所の病変を直接対象とする治
療が必要となってくるが、たとえば糖尿病や高血圧症あ
るいは網膜静脈閉塞症・網膜動脈閉塞症における網膜血
管病変に対しては、血管拡張剤や血管壁強化剤あるいは
血栓溶解剤などの薬物療法が適用される。しかしなが
ら、これらの薬物療法もその治療効果の点で決定的とは
言いがたく、しばしば手術に頼っているのが現状であ
る。
【0004】これらの各種網膜疾患は、いずれもその発
症や症状進行において、(1)虚血および低酸素状態、
ならびにそれに起因する過酸化反応が関与しているので
はないかということ(2)および視覚が光の受容によっ
て発揮されるという網膜機能の特殊性に鑑み、過剰の光
がこれら各種疾患の危険因子の一つではないかと考えら
れる。
症や症状進行において、(1)虚血および低酸素状態、
ならびにそれに起因する過酸化反応が関与しているので
はないかということ(2)および視覚が光の受容によっ
て発揮されるという網膜機能の特殊性に鑑み、過剰の光
がこれら各種疾患の危険因子の一つではないかと考えら
れる。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】このような状況下、本
発明者らは、これまで有用な網膜疾患治療剤を求めて鋭
意研究を進めてきた。本発明者らは、今回アスコルビン
酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物の薬効
を鋭意検討するうちに、これら化合物が上記のような各
種の網膜疾患予防・治療剤として有用であることを見出
した。本発明は、この新知見に基づき完成されたもので
ある。
発明者らは、これまで有用な網膜疾患治療剤を求めて鋭
意研究を進めてきた。本発明者らは、今回アスコルビン
酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物の薬効
を鋭意検討するうちに、これら化合物が上記のような各
種の網膜疾患予防・治療剤として有用であることを見出
した。本発明は、この新知見に基づき完成されたもので
ある。
【0006】本発明は、優れた網膜疾患予防・治療剤を
提供するものである。
提供するものである。
【0007】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
(1)次の式
(1)次の式
【0008】
【化2】
【0009】[式中、R1 およびR2 は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。]で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩(以下「本化合物」という。)を含有してなる網膜疾
患予防・治療剤、(2)網膜疾患が全身疾患に起因する
疾患である上記(1)記載の予防・治療剤、(3)全身
疾患が、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血
病、全身性エリテマトーデス、強皮症、テイーザックス
病およびフォークトーシュピールマイヤー病から選ばれ
る1つの疾患である上記(2)記載の予防・治療剤、
(4)網膜疾患が網膜局所の疾患である上記(1)記載
の予防・治療剤、(5)網膜局所の疾患が未熟児網膜
症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲
炎、網膜剥離および老人性円盤状黄斑変性症から選ばれ
る1つの疾患である上記(4)記載の予防・治療剤、お
よび(6)剤型が経口投与剤、注射剤および点眼剤から
選ばれる1つである上記(1)記載の予防・治療剤に関
する。
なって水素原子またはメチル基を示す。]で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩(以下「本化合物」という。)を含有してなる網膜疾
患予防・治療剤、(2)網膜疾患が全身疾患に起因する
疾患である上記(1)記載の予防・治療剤、(3)全身
疾患が、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血
病、全身性エリテマトーデス、強皮症、テイーザックス
病およびフォークトーシュピールマイヤー病から選ばれ
る1つの疾患である上記(2)記載の予防・治療剤、
(4)網膜疾患が網膜局所の疾患である上記(1)記載
の予防・治療剤、(5)網膜局所の疾患が未熟児網膜
症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲
炎、網膜剥離および老人性円盤状黄斑変性症から選ばれ
る1つの疾患である上記(4)記載の予防・治療剤、お
よび(6)剤型が経口投与剤、注射剤および点眼剤から
選ばれる1つである上記(1)記載の予防・治療剤に関
する。
【0010】本発明の網膜疾患予防・治療剤に用いられ
る本化合物は、たとえば特公平2−44478号や特開
昭62−205091号公報記載の方法またはこれらに
準じて適宜合成することができる。
る本化合物は、たとえば特公平2−44478号や特開
昭62−205091号公報記載の方法またはこれらに
準じて適宜合成することができる。
【0011】本発明の網膜疾患予防・治療剤に用いられ
る本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、
美肌作用を有する化粧品(特公平2−44478号)、
抗炎症剤(特公平1−27004号)、抗潰瘍剤(特開
昭63−270626号)、虚血性臓器障害予防・治療
剤(特開平2−111722号)さらにメイラード反応
阻害剤(特開平3−161444号)などの種々の用途
が既に知られている。
る本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、
美肌作用を有する化粧品(特公平2−44478号)、
抗炎症剤(特公平1−27004号)、抗潰瘍剤(特開
昭63−270626号)、虚血性臓器障害予防・治療
剤(特開平2−111722号)さらにメイラード反応
阻害剤(特開平3−161444号)などの種々の用途
が既に知られている。
【0012】本発明の網膜疾患予防・治療剤に用いられ
る本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に
許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使
用することができる。その薬理学的に許容できる塩とし
ては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であ
っても薬理学的に許容できる塩であればいずれのもので
あっても適宜に使用することができる。
る本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に
許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使
用することができる。その薬理学的に許容できる塩とし
ては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であ
っても薬理学的に許容できる塩であればいずれのもので
あっても適宜に使用することができる。
【0013】本発明の網膜疾患予防・治療剤には、目的
と必要に応じて、本化合物のうち1種または2種以上を
適宜組み合せて含有させることもできる。
と必要に応じて、本化合物のうち1種または2種以上を
適宜組み合せて含有させることもできる。
【0014】本発明の網膜疾患予防・治療剤に活性成分
として用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く安全
性に優れているので、本発明の目的のため有利に用いる
ことができる[たとえば、L−アスコルビン酸、DL−
α−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム(以下E
PC−Kと略称する。)のLD50:経口投与5g/kg
(ラット)、静脈注射100mg/kg(ラット)以
上]。
として用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く安全
性に優れているので、本発明の目的のため有利に用いる
ことができる[たとえば、L−アスコルビン酸、DL−
α−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム(以下E
PC−Kと略称する。)のLD50:経口投与5g/kg
(ラット)、静脈注射100mg/kg(ラット)以
上]。
【0015】本発明の網膜疾患予防・治療剤によって治
療される網膜疾患としては、糖尿病、高血圧症、動脈硬
化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデス、強皮
症などの結合組織疾患、およびテイーザックス病および
フォークトーシュピールマイヤー病などの先天性代謝異
常などの、全身疾患に起因する網膜の血管障害や炎症性
および変性病変、並びに未熟児網膜症、網膜静脈閉塞
症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎などの網膜血管障
害、網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性、老人
性円盤状黄斑変性症などの加齢に伴う網膜の変性疾患、
および先天的な網膜変性疾患などの網膜局所の疾患が例
示される。
療される網膜疾患としては、糖尿病、高血圧症、動脈硬
化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデス、強皮
症などの結合組織疾患、およびテイーザックス病および
フォークトーシュピールマイヤー病などの先天性代謝異
常などの、全身疾患に起因する網膜の血管障害や炎症性
および変性病変、並びに未熟児網膜症、網膜静脈閉塞
症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎などの網膜血管障
害、網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性、老人
性円盤状黄斑変性症などの加齢に伴う網膜の変性疾患、
および先天的な網膜変性疾患などの網膜局所の疾患が例
示される。
【0016】本発明の網膜疾患予防・治療剤は、上記の
ような各種の網膜疾患治療のため、経口的(たとえば錠
剤など)にあるいは非経口的(たとえば点眼剤、眼軟膏
剤、注射剤など)に適宜に使用される。製剤の形態とし
ては、たとえば点眼剤、眼軟膏剤、錠剤、顆粒、散剤、
カプセル剤または注射剤などが挙げられ、いずれも公知
の方法により適宜調製することができる。これら製剤に
は通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再
吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存
剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やpH調整剤などの各
種添加剤を適宜使用してもよい。
ような各種の網膜疾患治療のため、経口的(たとえば錠
剤など)にあるいは非経口的(たとえば点眼剤、眼軟膏
剤、注射剤など)に適宜に使用される。製剤の形態とし
ては、たとえば点眼剤、眼軟膏剤、錠剤、顆粒、散剤、
カプセル剤または注射剤などが挙げられ、いずれも公知
の方法により適宜調製することができる。これら製剤に
は通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再
吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存
剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やpH調整剤などの各
種添加剤を適宜使用してもよい。
【0017】本化合物を網膜疾患予防・治療剤として使
用する場合の用量は、使用する化合物の種類、対象とす
る網膜疾患の種類、患者の年齢、体重、適応症状および
その剤型などによって異なるが、たとえば注射剤の場
合、成人1日1回約1mg〜約100mg、内服剤の場
合は、成人1日数回、1回量約10mg〜1000mg
程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合、成人1日
数回、1回数滴、濃度が約0.01〜5(w/v)%程
度の点眼剤を投与するのがよく、眼軟膏剤としては濃度
が約0.01〜5(w/w)%程度のものを成人1日数
回投与するのがよい。
用する場合の用量は、使用する化合物の種類、対象とす
る網膜疾患の種類、患者の年齢、体重、適応症状および
その剤型などによって異なるが、たとえば注射剤の場
合、成人1日1回約1mg〜約100mg、内服剤の場
合は、成人1日数回、1回量約10mg〜1000mg
程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合、成人1日
数回、1回数滴、濃度が約0.01〜5(w/v)%程
度の点眼剤を投与するのがよく、眼軟膏剤としては濃度
が約0.01〜5(w/w)%程度のものを成人1日数
回投与するのがよい。
【0018】本発明の網膜疾患予防・治療剤には、本発
明の目的に反しないかぎり、その他の網膜疾患予防・治
療成分および/または別種の薬効を奏する成分を含有さ
せてもよい。
明の目的に反しないかぎり、その他の網膜疾患予防・治
療成分および/または別種の薬効を奏する成分を含有さ
せてもよい。
【0019】
【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明する。
発明をさらに詳細に説明する。
【0020】[実施例1]ラット網膜虚血におけるER
G変化に対する本化合物の効果 ラット眼圧を一時的に上昇させて眼組織を虚血状態にし
た後、再灌流することによって作製されるラット虚血性
網膜疾患モデルを用いて、網膜電位図(Electroretinog
ram )(略称:ERG)変化に対する本化合物の効果に
ついて試験した。
G変化に対する本化合物の効果 ラット眼圧を一時的に上昇させて眼組織を虚血状態にし
た後、再灌流することによって作製されるラット虚血性
網膜疾患モデルを用いて、網膜電位図(Electroretinog
ram )(略称:ERG)変化に対する本化合物の効果に
ついて試験した。
【0021】試験物質: L−アスコルビン酸、DL−α
−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム(略称:E
PC−K)。
−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム(略称:E
PC−K)。
【0022】方法:試験動物として、SDラット(雄
性、7〜9週齢、体重250g〜340g)を用いた。
性、7〜9週齢、体重250g〜340g)を用いた。
【0023】片眼眼圧を一時的に上昇させて、網膜機能
の低下をERGの測定により評価した。
の低下をERGの測定により評価した。
【0024】眼圧測定:ウレタン(0.7g/kg,
i.v.)とキシラジン(2mg/kg,i.m.)と
で全身麻酔した後、ポリエチレンチューブで圧トランス
デューサーに接続した27G針を経角膜実質的に前房内
に刺入し、眼圧をモニターした。
i.v.)とキシラジン(2mg/kg,i.m.)と
で全身麻酔した後、ポリエチレンチューブで圧トランス
デューサーに接続した27G針を経角膜実質的に前房内
に刺入し、眼圧をモニターした。
【0025】眼圧負荷:ポリエチレンチューブでヘパリ
ン加生理食塩液の入った容器に接続した27G針を経角
膜実質的に前房内に刺入し、このヘパリン加生理食塩液
を45分間前房内に流入させ、眼圧を110mmHgに
上昇させることによって、眼虚血状態を起こした。
ン加生理食塩液の入った容器に接続した27G針を経角
膜実質的に前房内に刺入し、このヘパリン加生理食塩液
を45分間前房内に流入させ、眼圧を110mmHgに
上昇させることによって、眼虚血状態を起こした。
【0026】ERG測定:虚血前と虚血後に経時的にラ
ットのERGを測定した。 〔測定条件〕High cut 1kHz,low c
ut 1Hz,角膜前方約12.5cmより0.6ジュ
ールのキセノン光を10秒間隔で6回照射し、加算平均
値を測定。
ットのERGを測定した。 〔測定条件〕High cut 1kHz,low c
ut 1Hz,角膜前方約12.5cmより0.6ジュ
ールのキセノン光を10秒間隔で6回照射し、加算平均
値を測定。
【0027】投与方法:虚血終了10分前に0.25%
EPC−K生理食塩液、10mg/kgを静脈内投与し
た。対照群には同様に虚血終了10分前に生理食塩液を
4ml/kg静脈内投与した。
EPC−K生理食塩液、10mg/kgを静脈内投与し
た。対照群には同様に虚血終了10分前に生理食塩液を
4ml/kg静脈内投与した。
【0028】結果:EPC−K投与群および対照群にお
ける虚血前、虚血解除後1、2、3、4、5、6、24
時間および1週間再灌流させた時のERGのa波の振幅
と潜時の回復率並びにb波の振幅の回復率(虚血前に対
する虚血後の振幅または潜時の割合)の時間経過を図1
〜図3に示す。
ける虚血前、虚血解除後1、2、3、4、5、6、24
時間および1週間再灌流させた時のERGのa波の振幅
と潜時の回復率並びにb波の振幅の回復率(虚血前に対
する虚血後の振幅または潜時の割合)の時間経過を図1
〜図3に示す。
【0029】a波およびb波は両群とも虚血解除直後に
は消失したが、虚血解除1時間後には検出され、その後
時間とともに次第に振幅の増大がみられた。b波潜時に
おいては、EPC−K投与群と対照群との差は認められ
なかったものの、図1より明らかなように、a波振幅に
おいてはEPC−K投与群は対照群に比べて回復率が高
い傾向が認められ、また図2より明らかなように、b波
振幅においては、EPC−K投与群は虚血解除1時間後
から7日後まで対照群に比べ良好な回復傾向が認められ
た。さらに、図3より明らかなように、a波潜時におい
ては、EPC−K投与群は対照群と比べて回復が良好
で、虚血解除3時間後に最も良好な回復率を示した。
は消失したが、虚血解除1時間後には検出され、その後
時間とともに次第に振幅の増大がみられた。b波潜時に
おいては、EPC−K投与群と対照群との差は認められ
なかったものの、図1より明らかなように、a波振幅に
おいてはEPC−K投与群は対照群に比べて回復率が高
い傾向が認められ、また図2より明らかなように、b波
振幅においては、EPC−K投与群は虚血解除1時間後
から7日後まで対照群に比べ良好な回復傾向が認められ
た。さらに、図3より明らかなように、a波潜時におい
ては、EPC−K投与群は対照群と比べて回復が良好
で、虚血解除3時間後に最も良好な回復率を示した。
【0030】以上のことから、本発明の製剤は、虚血性
網膜疾患の治療に有用であることが判った。
網膜疾患の治療に有用であることが判った。
【0031】[実施例2]ラット網膜血管閉塞モデルに
対する本化合物の予防効果 ラット網膜血管閉塞モデルに対する本化合物の予防効果
について試験した。
対する本化合物の予防効果 ラット網膜血管閉塞モデルに対する本化合物の予防効果
について試験した。
【0032】方法:12週齢雄性SDラットをネンブタ
ール(登録商標)で全身麻酔後、0.25%EPC−K
溶液2ml/kg(5mg/kg)あるいは生理食塩液
を静脈内投与(各群n=8)し、その10分後に2%ロ
ーズベンガル溶液(RB)2ml/kg(40mg/k
g)を静脈内投与した。次にミドリンP(登録商標)で
散瞳させて、角膜表面にスコピゾル15(登録商標)を
滴下しスライドガラスを軽く押し当てて、手術用顕微鏡
にて眼底を観察しながら2分間観察光(175,000
LUX)を照射した。照射中は網膜眼底血管の変化を
ビデオに録画しながら、血管内の凝血および血管閉塞の
程度を観察した。さらに、処置20時間後に屠殺し、眼
球の光顕標本を作製して、病理組織学的に評価を行っ
た。
ール(登録商標)で全身麻酔後、0.25%EPC−K
溶液2ml/kg(5mg/kg)あるいは生理食塩液
を静脈内投与(各群n=8)し、その10分後に2%ロ
ーズベンガル溶液(RB)2ml/kg(40mg/k
g)を静脈内投与した。次にミドリンP(登録商標)で
散瞳させて、角膜表面にスコピゾル15(登録商標)を
滴下しスライドガラスを軽く押し当てて、手術用顕微鏡
にて眼底を観察しながら2分間観察光(175,000
LUX)を照射した。照射中は網膜眼底血管の変化を
ビデオに録画しながら、血管内の凝血および血管閉塞の
程度を観察した。さらに、処置20時間後に屠殺し、眼
球の光顕標本を作製して、病理組織学的に評価を行っ
た。
【0033】眼底観察は下記の判定基準によって行っ
た。 判定基準 0:正常状態 0.5:血管の彎曲 1:斑点状の凝血 2:部分的な血流の遮断 3:照射部位の血管の完全閉塞
た。 判定基準 0:正常状態 0.5:血管の彎曲 1:斑点状の凝血 2:部分的な血流の遮断 3:照射部位の血管の完全閉塞
【0034】結果: 1)眼底観察の結果を表1に示
す。
す。
【表1】 群/No. 1 2 3 4 5 6 7 8 平均±標準偏差 生理食塩液 3 3 2 2 3 3 3 3 2.75±0.46 EPC−K 1 0.5 1 1 1 1 2 1 1.06±0.42* *:対照群に対する有意差あり(p<0.01)。
【0035】表1から明らかなように、EPC−K投与
群は、生理食塩液群(対照群)に比べて、光照射後の網
膜血管内凝血・閉塞の程度が有意に軽度であった。
群は、生理食塩液群(対照群)に比べて、光照射後の網
膜血管内凝血・閉塞の程度が有意に軽度であった。
【0036】2)病理所見 照射部位付近では、両群とも、網膜内層(神経節細胞層
・内網状層・内顆粒層)浮腫、内・外顆粒層の核濃縮、
網膜剥離、網膜下の滲出液、視細胞内外節の空胞化・変
性、網膜色素上皮(RPE)の変性障害、網脈絡膜血管
内のうっ血・閉塞、血管内皮細胞の障害および血管内の
炎症性細胞の増員が認められたが、EPC−K投与群は
対照群に比べてこれら網膜の障害領域は小さかった。ま
た、視神経では、対照群でのみ乳頭浮腫、視神経萎縮、
オリゴデンドログリアの萎縮・細胞周囲の空胞化などの
異常所見が認められたが、EPC−K投与群においては
異常は認められなかった。
・内網状層・内顆粒層)浮腫、内・外顆粒層の核濃縮、
網膜剥離、網膜下の滲出液、視細胞内外節の空胞化・変
性、網膜色素上皮(RPE)の変性障害、網脈絡膜血管
内のうっ血・閉塞、血管内皮細胞の障害および血管内の
炎症性細胞の増員が認められたが、EPC−K投与群は
対照群に比べてこれら網膜の障害領域は小さかった。ま
た、視神経では、対照群でのみ乳頭浮腫、視神経萎縮、
オリゴデンドログリアの萎縮・細胞周囲の空胞化などの
異常所見が認められたが、EPC−K投与群においては
異常は認められなかった。
【0037】以上の眼底観察および病理所見から、本発
明の製剤は、血管閉塞などの虚血による網膜疾患の予防
に有用であることが判った。
明の製剤は、血管閉塞などの虚血による網膜疾患の予防
に有用であることが判った。
【0038】 [製剤実施例1]内服錠 EPC−K 100mg 乳糖 75mg デンプン 20mg ポリエチレングリコール6000 5mg 以上の成分を常法により混和し、1錠分の錠剤とする。
必要に応じて糖衣を付してもよい。
必要に応じて糖衣を付してもよい。
【0039】 [製剤実施例2]注射剤 EPC−K 200mg マンニトール 5.0g 1N−水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量100ml pH=6.5 以上の成分を常法により混和し、無菌濾過する。濾液を
無菌的に5mlずつガラスビンに充填熔閉し、注射剤と
する。
無菌的に5mlずつガラスビンに充填熔閉し、注射剤と
する。
【0040】 [製剤実施例3]点眼剤 EPC−K 0.5g ホウ酸 1.8g 塩化ベンザルコニウム 0.005g 1N−水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 全量100ml pH=7.3 以上の成分を常法により混合し、点眼剤とする。
【0041】
【発明の効果】本発明の網膜疾患予防・治療剤は、糖尿
病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エ
リテマトーデス、強皮症などの結合組織疾患、およびテ
イーザックス病およびフォークトーシュピールマイヤー
病などの先天性代謝異常などの、全身疾患に起因する網
膜の血管障害や炎症性および変性病変、並びに未熟児網
膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲
炎などの網膜血管障害、網膜剥離や外傷に由来する網膜
の炎症や変性、老人性円盤状黄斑変性症などの加齢に伴
う網膜の変性疾患、および先天的な網膜変性疾患などの
網膜局所の疾患の予防・治療に有用である。
病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エ
リテマトーデス、強皮症などの結合組織疾患、およびテ
イーザックス病およびフォークトーシュピールマイヤー
病などの先天性代謝異常などの、全身疾患に起因する網
膜の血管障害や炎症性および変性病変、並びに未熟児網
膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲
炎などの網膜血管障害、網膜剥離や外傷に由来する網膜
の炎症や変性、老人性円盤状黄斑変性症などの加齢に伴
う網膜の変性疾患、および先天的な網膜変性疾患などの
網膜局所の疾患の予防・治療に有用である。
【図1】実施例1における、45分間網膜虚血後のラッ
トERGのa波振幅回復に対するEPC−Kの効果を示
すグラフである。横軸は再灌流後の経過時間(h:時
間,d:日)を示し、縦軸はa波振幅の回復率(%)を
示す。
トERGのa波振幅回復に対するEPC−Kの効果を示
すグラフである。横軸は再灌流後の経過時間(h:時
間,d:日)を示し、縦軸はa波振幅の回復率(%)を
示す。
【図2】実施例1における、45分間網膜虚血後のラッ
トERGのb波振幅回復に対するEPC−Kの効果を示
すグラフである。横軸は再灌流後の経過時間(h:時
間,d:日)を示し、縦軸はb波振幅の回復率(%)を
示す。
トERGのb波振幅回復に対するEPC−Kの効果を示
すグラフである。横軸は再灌流後の経過時間(h:時
間,d:日)を示し、縦軸はb波振幅の回復率(%)を
示す。
【図3】実施例1における、45分間網膜虚血後のラッ
トERGのa波潜時回復に対するEPC−Kの効果を示
すグラフである。横軸は再灌流後の経過時間(h:時
間,d:日)を示し、縦軸はa波潜時の回復率(%)を
示す。
トERGのa波潜時回復に対するEPC−Kの効果を示
すグラフである。横軸は再灌流後の経過時間(h:時
間,d:日)を示し、縦軸はa波潜時の回復率(%)を
示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成7年7月31日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】0011
【補正方法】変更
【補正内容】
【0011】本発明の網膜疾患予防・治療剤に用いられ
る本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、
美肌作用を有する化粧品(特公平2−44478号)、
抗炎症剤(特公平1−27044号)、抗潰瘍剤(特開
昭63−270626号)、虚血性臓器障害予防・治療
剤(特開平2−111722号)さらにメイラード反応
阻害剤(特開平3−161444号)などの種々の用途
が既に知られている。
る本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、
美肌作用を有する化粧品(特公平2−44478号)、
抗炎症剤(特公平1−27044号)、抗潰瘍剤(特開
昭63−270626号)、虚血性臓器障害予防・治療
剤(特開平2−111722号)さらにメイラード反応
阻害剤(特開平3−161444号)などの種々の用途
が既に知られている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/665 ADP 9/08 F V 9/20 B
Claims (6)
- 【請求項1】 次の式 【化1】 [式中、R1 およびR2 は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。]で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる網膜疾患予防・治療剤。 - 【請求項2】 網膜疾患が全身疾患に起因する疾患であ
る請求項1記載の予防・治療剤。 - 【請求項3】 全身疾患が、糖尿病、高血圧症、動脈硬
化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデス、強皮
症、テイーザックス病およびフォークトーシュピールマ
イヤー病から選ばれる1つの疾患である請求項2記載の
予防・治療剤。 - 【請求項4】 網膜疾患が網膜局所の疾患である請求項
1記載の予防・治療剤。 - 【請求項5】 網膜局所の疾患が未熟児網膜症、網膜静
脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎、網膜剥離
および老人性円盤状黄斑変性症から選ばれる1つの疾患
である請求項4記載の予防・治療剤。 - 【請求項6】 剤型が経口投与剤、注射剤および点眼剤
から選ばれる1つである請求項1記載の予防・治療剤。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP09593994A JP3396953B2 (ja) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | 網膜疾患予防・治療剤 |
CA002147587A CA2147587A1 (en) | 1994-05-10 | 1995-04-21 | Method and composition for prophylaxis and treatment of retinal diseases |
AT95106990T ATE161725T1 (de) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Verwendung von phosphatdiestern zur behandlung von erkrankungen der retina |
EP95106990A EP0681840B1 (en) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Use of phosphate diester for the treatment of retinal diseases |
DE69501359T DE69501359T2 (de) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Verwendung von Phosphatdiestern zur Behandlung von Erkrankungen der Retina |
ES95106990T ES2111352T3 (es) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Uso de diester fosfato para el tratamiento de enfermedades retinianas. |
TW084104580A TW397685B (en) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Pharmaceutical composition for prophylaxis and traetment of retinal diseases |
KR1019950011454D KR950031087A (ko) | 1994-05-10 | 1995-05-10 | 망막질환의 예방과 치료를 위한 방법 및 조성물 |
US08/972,036 US6069139A (en) | 1994-05-10 | 1997-11-17 | Method and composition for prophulaxis and treatment of retinal diseases |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP09593994A JP3396953B2 (ja) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | 網膜疾患予防・治療剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07304676A true JPH07304676A (ja) | 1995-11-21 |
JP3396953B2 JP3396953B2 (ja) | 2003-04-14 |
Family
ID=14151246
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP09593994A Expired - Fee Related JP3396953B2 (ja) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | 網膜疾患予防・治療剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6069139A (ja) |
EP (1) | EP0681840B1 (ja) |
JP (1) | JP3396953B2 (ja) |
KR (1) | KR950031087A (ja) |
AT (1) | ATE161725T1 (ja) |
CA (1) | CA2147587A1 (ja) |
DE (1) | DE69501359T2 (ja) |
ES (1) | ES2111352T3 (ja) |
TW (1) | TW397685B (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6986740B2 (en) * | 1998-11-02 | 2006-01-17 | Xantech Pharmaceuticals, Inc. | Ultrasound contrast using halogenated xanthenes |
AR030346A1 (es) | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico |
AUPR549901A0 (en) | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
CA2453823C (en) | 2001-07-27 | 2010-12-21 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents |
AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
US20030187072A1 (en) * | 2003-02-14 | 2003-10-02 | Kapin Michael A. | Method of treating angiogenesis-related disorders |
CA2557354C (en) | 2004-03-03 | 2013-05-07 | Vital Health Sciences Pty Ltd. | Alkaloid formulations |
KR20070108383A (ko) * | 2005-03-03 | 2007-11-09 | 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 | 지질 저하성 화합물 |
US9168216B2 (en) | 2005-06-17 | 2015-10-27 | Vital Health Sciences Pty. Ltd. | Carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof |
AU2011213557B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-05-07 | Phosphagenics Limited | Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate |
BR112012024835A2 (pt) | 2010-03-30 | 2016-06-07 | Phosphagenics Ltd | adesivo de distribuição transdérmica |
WO2012122586A1 (en) | 2011-03-15 | 2012-09-20 | Phosphagenics Limited | New composition |
EP3383371B1 (en) | 2015-12-09 | 2024-05-01 | Avecho Biotechnology Limited | Pharmaceutical formulation |
CA3045702A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Phosphagenics Limited | Phosphorylation process of complex alcohols |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2854631B2 (ja) * | 1989-11-21 | 1999-02-03 | 千寿製薬株式会社 | 糖尿病合併症および老化によって引き起こされる疾患の予防・治療剤 |
-
1994
- 1994-05-10 JP JP09593994A patent/JP3396953B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-21 CA CA002147587A patent/CA2147587A1/en not_active Abandoned
- 1995-05-09 AT AT95106990T patent/ATE161725T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 TW TW084104580A patent/TW397685B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-05-09 DE DE69501359T patent/DE69501359T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-09 ES ES95106990T patent/ES2111352T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-09 EP EP95106990A patent/EP0681840B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-10 KR KR1019950011454D patent/KR950031087A/ko unknown
-
1997
- 1997-11-17 US US08/972,036 patent/US6069139A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3396953B2 (ja) | 2003-04-14 |
ES2111352T3 (es) | 1998-03-01 |
CA2147587A1 (en) | 1995-11-11 |
DE69501359T2 (de) | 1998-08-20 |
TW397685B (en) | 2000-07-11 |
US6069139A (en) | 2000-05-30 |
KR950031087A (ko) | 1995-12-18 |
EP0681840B1 (en) | 1998-01-07 |
ATE161725T1 (de) | 1998-01-15 |
EP0681840A1 (en) | 1995-11-15 |
DE69501359D1 (de) | 1998-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0326915B1 (en) | A locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease | |
JP3396953B2 (ja) | 網膜疾患予防・治療剤 | |
JPH0216728B2 (ja) | ||
KR20100016140A (ko) | 가령 황반 변성의 예방 또는 치료제 | |
WO2003018057A1 (fr) | Remede contre le glaucome contenant en tant qu'ingredient actif un compose presentant un effet inhibiteur de la kinase pi3 | |
JP3362501B2 (ja) | 角膜障害治療剤 | |
JP3852621B2 (ja) | 血管内皮細胞機能改善剤 | |
US8691874B2 (en) | Treatment of ophthalmic disorders using urea | |
EP0661053A1 (en) | Use of tocopherol ascorbic adic phosphates for hemorrhoidal diseases | |
EP0140998B1 (en) | Ophthalmic preparations | |
WO1993010789A1 (en) | The use of ob-104 to treat inflammation | |
WO1999038497A2 (en) | Ophthalmic composition | |
US5506241A (en) | Argatroban preparations for ophthalmic use | |
EP0609822A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing and treating retinal diseases | |
SU1258404A1 (ru) | Способ лечени катаракты | |
AU668710B2 (en) | Argatroban preparations for ophthalmic use | |
JP2002527382A (ja) | ヒストクロームおよびその眼科治療における使用 | |
EP1480678B1 (en) | Treatment of ophthalmic disorders using urea and urea derivatives | |
KR100854058B1 (ko) | 스테로이드를 유효 성분으로 하는 망맥락막 질환 치료제 | |
JPH0330571B2 (ja) | ||
JP3530542B2 (ja) | 眼科用アルガトロバン製剤 | |
EP0396169A2 (en) | Pharmaceutical composition for topical ophthalmic use having improved local tolerability | |
KR960013437B1 (ko) | 산화형 글루타티온 점안제 | |
JP2004250347A (ja) | 網膜虚血に基づく疾患の治療および/又は予防剤 | |
JPH1180000A (ja) | 翼状片予防・治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20030114 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |