JPH07242535A - 高脂溶性かつ難水溶性薬物の吸収改善経口製剤 - Google Patents
高脂溶性かつ難水溶性薬物の吸収改善経口製剤Info
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- JPH07242535A JPH07242535A JP3385194A JP3385194A JPH07242535A JP H07242535 A JPH07242535 A JP H07242535A JP 3385194 A JP3385194 A JP 3385194A JP 3385194 A JP3385194 A JP 3385194A JP H07242535 A JPH07242535 A JP H07242535A
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- Japan
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- drug
- oral preparation
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明はプロピレングリコールおよび吸収促
進剤を含む高脂溶性かつ難水溶性薬物のための経口製剤
に関する。 【構成】 プロピレングリコールおよび少なくとも１種
の他の吸収促進剤を含む、高脂溶性かつ難水溶性薬物の
ための経口製剤。
進剤を含む高脂溶性かつ難水溶性薬物のための経口製剤
に関する。 【構成】 プロピレングリコールおよび少なくとも１種
の他の吸収促進剤を含む、高脂溶性かつ難水溶性薬物の
ための経口製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はプロピレングリコールお
よび吸収促進剤を含む高脂溶性かつ難水溶性薬物のため
の経口製剤に関する。
よび吸収促進剤を含む高脂溶性かつ難水溶性薬物のため
の経口製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】薬物
が薬効を発揮するためには、薬物が消化液に溶解し、消
化管膜を通り、血液中に入る（吸収）ことが必須の要件
であり、溶解速度および溶解度（以下では、両者をあわ
せて「溶解性」という）が低い場合、吸収される量も速
度も低い。溶解性および吸収性を高める方法としては、
例えば、(1)微粉砕、溶媒和物（水和物）形成、非晶質
固体化、固体分散体化などによる表面積増加の方法、
(2)塩の形成、結晶多形を有する物質を準安定形にする
などの化合物の溶解度を増大する方法、(3)界面活性剤な
どの溶解促進剤または吸収促進剤の添加などが挙げられ
る。 具体的な例として、固体分散化によるニフェジピ
ン固体分散製剤、レニンインヒビター固体分散製剤およ
び吸収促進剤ＨＣＯ６０を添加してオリーブ油性液剤と
したシクロスポリンＡカプセル製剤を挙げることができ
るが、バイオアベイラビリティの観点から満足すべき結
果が得られていない。特に、レニンインヒビターについ
ては従来の技術では臨床的に満足し得る吸収改善が得ら
れていない。本発明は脂溶性が高いために水に殆ど溶解
しない薬物全般に対して、経口投与時の吸収を改善する
ものである。
が薬効を発揮するためには、薬物が消化液に溶解し、消
化管膜を通り、血液中に入る（吸収）ことが必須の要件
であり、溶解速度および溶解度（以下では、両者をあわ
せて「溶解性」という）が低い場合、吸収される量も速
度も低い。溶解性および吸収性を高める方法としては、
例えば、(1)微粉砕、溶媒和物（水和物）形成、非晶質
固体化、固体分散体化などによる表面積増加の方法、
(2)塩の形成、結晶多形を有する物質を準安定形にする
などの化合物の溶解度を増大する方法、(3)界面活性剤な
どの溶解促進剤または吸収促進剤の添加などが挙げられ
る。 具体的な例として、固体分散化によるニフェジピ
ン固体分散製剤、レニンインヒビター固体分散製剤およ
び吸収促進剤ＨＣＯ６０を添加してオリーブ油性液剤と
したシクロスポリンＡカプセル製剤を挙げることができ
るが、バイオアベイラビリティの観点から満足すべき結
果が得られていない。特に、レニンインヒビターについ
ては従来の技術では臨床的に満足し得る吸収改善が得ら
れていない。本発明は脂溶性が高いために水に殆ど溶解
しない薬物全般に対して、経口投与時の吸収を改善する
ものである。
【０００３】
【課題を解決するための手段】プロピレングリコールお
よび少なくとも１種の他の吸収促進剤を含む、高脂溶性
かつ難水溶性薬物のための経口製剤を提供するものであ
る。
よび少なくとも１種の他の吸収促進剤を含む、高脂溶性
かつ難水溶性薬物のための経口製剤を提供するものであ
る。
【０００４】有効成分として本発明の経口製剤中に用い
られる、高脂溶性かつ水に難溶性の薬物としては、化合
物自体を加工する固体分散化、溶媒和物化、塩形成など
によるものではないので、高脂溶性かつ難溶性であるい
かなる薬物をも用いることができる。
られる、高脂溶性かつ水に難溶性の薬物としては、化合
物自体を加工する固体分散化、溶媒和物化、塩形成など
によるものではないので、高脂溶性かつ難溶性であるい
かなる薬物をも用いることができる。
【０００５】プロピレングリコールが有する機能とし
て、(1)可溶化および(2)吸収促進作用があるので、プロ
ピレングリコールのこれらの性能を引き出し得る経口製
剤を調製した。基剤としてプロピレングリコールを用い
る。プロピレングリコールは単位投与形態中、５〜９５
重量％、好ましくは２０〜８０重量％、より好ましくは
２０〜８０重量％含まれる。
て、(1)可溶化および(2)吸収促進作用があるので、プロ
ピレングリコールのこれらの性能を引き出し得る経口製
剤を調製した。基剤としてプロピレングリコールを用い
る。プロピレングリコールは単位投与形態中、５〜９５
重量％、好ましくは２０〜８０重量％、より好ましくは
２０〜８０重量％含まれる。
【０００６】本発明の「吸収促進剤」としては、非イオ
ン性界面活性剤、有機酸およびその誘導体、脂肪酸およ
びそのグセライドを挙げることができ、非イオン性界面
活性剤としては、ＨＣＯ６０（polyoxyethylene hydrog
enated castor oil 60）、スパン系およびツイーン系の
界面活性剤を挙げることができ、有機酸としては、例え
ば、クエン酸およびチオグリコール酸を、脂肪酸のグセ
ライドの代表的な例として、ファーマゾル［(ＣＨ2ＯＣ
Ｏ(ＣＨ2)nＣＨ3)3］、脂肪酸としては、炭素数８ない
し１５個を有する脂肪酸、例えば、カプリン酸、カプリ
ル酸を挙げることができる。吸収促進剤は、単位投与形
態中、１〜９０重量％、好ましくは、２〜７０重量％、
より好ましくは、５〜５０重量％である。プロピレング
リコールと吸収促進剤の割合は、１：９〜２.５、好ま
しくは、１：１である。
ン性界面活性剤、有機酸およびその誘導体、脂肪酸およ
びそのグセライドを挙げることができ、非イオン性界面
活性剤としては、ＨＣＯ６０（polyoxyethylene hydrog
enated castor oil 60）、スパン系およびツイーン系の
界面活性剤を挙げることができ、有機酸としては、例え
ば、クエン酸およびチオグリコール酸を、脂肪酸のグセ
ライドの代表的な例として、ファーマゾル［(ＣＨ2ＯＣ
Ｏ(ＣＨ2)nＣＨ3)3］、脂肪酸としては、炭素数８ない
し１５個を有する脂肪酸、例えば、カプリン酸、カプリ
ル酸を挙げることができる。吸収促進剤は、単位投与形
態中、１〜９０重量％、好ましくは、２〜７０重量％、
より好ましくは、５〜５０重量％である。プロピレング
リコールと吸収促進剤の割合は、１：９〜２.５、好ま
しくは、１：１である。
【０００７】本発明の経口製剤は、好ましくは、液剤ま
たは半固形剤とする。液剤あるいは半同形剤に調製する
ことによって、薬物の溶出が速やかに起こり投薬後、す
ばやい血中薬物濃度の立ち上がりが期待できる。
たは半固形剤とする。液剤あるいは半同形剤に調製する
ことによって、薬物の溶出が速やかに起こり投薬後、す
ばやい血中薬物濃度の立ち上がりが期待できる。
【０００８】さらに、剤形としての形状、安定性を保つ
ためにゼラチンカプセルの内側を、プロピレングリコー
ルなどの基剤に不溶性である製剤用添加物、例えば、エ
チルセルロース、オドラギットなどで薄くコーティング
する。コーティング層の厚さは、１０〜６０μｍ、好ま
しくは２０〜５０μｍ、より好ましくは３０〜４０μｍ
である。
ためにゼラチンカプセルの内側を、プロピレングリコー
ルなどの基剤に不溶性である製剤用添加物、例えば、エ
チルセルロース、オドラギットなどで薄くコーティング
する。コーティング層の厚さは、１０〜６０μｍ、好ま
しくは２０〜５０μｍ、より好ましくは３０〜４０μｍ
である。
【０００９】さらに、吸収促進作用を極力引き出すため
にカプセルの最外殻に腸溶性コーティング剤、例えば、
酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５）、カルボ
キシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メチルメタ
クリレートメタクリル酸（Eudragit）などを用いて腸溶
性コーティングを施すことができる。腸溶性コーティン
グ層の厚さは、通常、１０〜４０μｍ、好ましくは１０
〜３０μｍ、より好ましくは１０〜２０μｍである。
にカプセルの最外殻に腸溶性コーティング剤、例えば、
酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５）、カルボ
キシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メチルメタ
クリレートメタクリル酸（Eudragit）などを用いて腸溶
性コーティングを施すことができる。腸溶性コーティン
グ層の厚さは、通常、１０〜４０μｍ、好ましくは１０
〜３０μｍ、より好ましくは１０〜２０μｍである。
【００１０】一般的製造法 (1)カプセルの内面の不溶性物質によるコーティング 市販のゼラチンカプセル＃００のキャップとボディを分
離し、口を上にして適当に立てる。不溶性の製剤用高分
子（エチルセルロース（信越化学製（規格７Ｇ））、オ
イドラギットなど）を１０ｍｇ／ｍｌの濃度で塩化メチ
レン：メタノール（４：１）の混液に溶解した液をキャ
ップとボディ内に各々注ぎ込む。デシケーター内に一晩
放置することによりゼラチンカプセルの内側がコーティ
ングされる。
離し、口を上にして適当に立てる。不溶性の製剤用高分
子（エチルセルロース（信越化学製（規格７Ｇ））、オ
イドラギットなど）を１０ｍｇ／ｍｌの濃度で塩化メチ
レン：メタノール（４：１）の混液に溶解した液をキャ
ップとボディ内に各々注ぎ込む。デシケーター内に一晩
放置することによりゼラチンカプセルの内側がコーティ
ングされる。
【００１１】（２）カプセル内に充填する薬物の調製 薬物１００ｍｇを秤り取り、溶剤であるプロピレングリ
コール１ｍｌにて溶解する。吸収促進剤、例えば、ＨＣ
Ｏ６０を加えて溶かし、充填用薬液とする。
コール１ｍｌにて溶解する。吸収促進剤、例えば、ＨＣ
Ｏ６０を加えて溶かし、充填用薬液とする。
【００１２】(3)カプセル内に充填時に残るエアーの除
去 ボディに薬液を一杯になるまで入れた後、キャップを
はめる。ボディとキャップを高濃度のエチルセルロース
のりで接着した後、カプセルの一部にドリルで２つ穴を
あけ、残っているエアーの部分に溶剤、例えば、プロピ
レングリコールを入れる。穴をエチルセルロースのりで
閉じる。 キャップにファーマゾルなどの吸収促進剤を４０℃位
で溶解して流し込む。固まった後、ボディにかぶせる。
去 ボディに薬液を一杯になるまで入れた後、キャップを
はめる。ボディとキャップを高濃度のエチルセルロース
のりで接着した後、カプセルの一部にドリルで２つ穴を
あけ、残っているエアーの部分に溶剤、例えば、プロピ
レングリコールを入れる。穴をエチルセルロースのりで
閉じる。 キャップにファーマゾルなどの吸収促進剤を４０℃位
で溶解して流し込む。固まった後、ボディにかぶせる。
【００１３】実施例１ シクロスポリンＡ（サンド社製）５０ｍｇを秤量し、プ
ロピレングリコール０.８ｍｌ、ＨＣＯ６０の５０ｍｇ
を加えて溶解する。市販ゼラチンカプセル００号のキャ
ップをボディの内側を２％の７Ｇ規格のエチルセルロー
ス液（塩化メチレン：メタノール＝４：１）を入れ、デ
シケーター内にて溶媒を留去することによりエチルセル
ロースコーティングを施す。薬液をこのボディ内に入れ
キャップで封をする。カプセルの頂点部に３００μｍの
ドリルを用いて穴を２つ開け、ＨＣＯ６０（６％）含有
プロピレングリコールを充填してエアーを除去する。穴
は濃厚エチルセルロースのりにて封じる。
ロピレングリコール０.８ｍｌ、ＨＣＯ６０の５０ｍｇ
を加えて溶解する。市販ゼラチンカプセル００号のキャ
ップをボディの内側を２％の７Ｇ規格のエチルセルロー
ス液（塩化メチレン：メタノール＝４：１）を入れ、デ
シケーター内にて溶媒を留去することによりエチルセル
ロースコーティングを施す。薬液をこのボディ内に入れ
キャップで封をする。カプセルの頂点部に３００μｍの
ドリルを用いて穴を２つ開け、ＨＣＯ６０（６％）含有
プロピレングリコールを充填してエアーを除去する。穴
は濃厚エチルセルロースのりにて封じる。
【００１４】実施例２ レニンインヒビター（下式、キッセイ社製）の５ｍｇ、
ＨＣＯ６０の１ｍｇ、酒石酸２０ｍｇにプロピレングリ
コールを加えて溶解して１ｍｌとする。この薬液を実施
例１と同様にして、カプセル製剤とする。
ＨＣＯ６０の１ｍｇ、酒石酸２０ｍｇにプロピレングリ
コールを加えて溶解して１ｍｌとする。この薬液を実施
例１と同様にして、カプセル製剤とする。
【化１】
【００１５】実施例３ 抗エイズ薬ＫＮｌ−１７４またはＫＮ１−２７２（下
式、日本エナジー社製）の１００ｍｇにプロピレングリ
コール０.８ｍｌ、ＨＣＯ６０の３０ｍｇ、クエン酸２
０ｍｇを加えて溶かす。実施例１にて調製したカプセル
のキャップに４０℃にて溶融したファーマゾル１１５の
０.２ｍｇを流し込み、固化する。カプセルのボディー
に薬液を入れた後、キャップをはめる。ボディとキャッ
プをエチルセルロースのりにて結合する。
式、日本エナジー社製）の１００ｍｇにプロピレングリ
コール０.８ｍｌ、ＨＣＯ６０の３０ｍｇ、クエン酸２
０ｍｇを加えて溶かす。実施例１にて調製したカプセル
のキャップに４０℃にて溶融したファーマゾル１１５の
０.２ｍｇを流し込み、固化する。カプセルのボディー
に薬液を入れた後、キャップをはめる。ボディとキャッ
プをエチルセルロースのりにて結合する。
【化２】
【化３】
【００１６】実施例４ 免疫抑制剤タクロリムス（フジサワ社製）５ｍｇ、ＨＣ
Ｏ６０の５ｍｇ、クエン酸５ｍｇにプロピレングリコー
ルを加えて溶解して１ｍｌとする。この薬液を実施例１
と同様にしてカプセル製剤とする。
Ｏ６０の５ｍｇ、クエン酸５ｍｇにプロピレングリコー
ルを加えて溶解して１ｍｌとする。この薬液を実施例１
と同様にしてカプセル製剤とする。
【００１７】薬理学的実験 実施例１および３で調製したカプセル製剤をビーグル犬
に経口投与し、継続的に血採試料を採取する。血採試料
中に含まれている薬物濃度をＨＰＬＣ法にて測定するこ
とによりカプセル剤からの主薬（シクロスポリンＡ、抗
エイズ薬）のバイアベイラビリティを比較する。比較対
照製剤としては、各主薬の（シクロスポリンＡは５０ｍ
ｇ、抗エイズ薬は１００ｍｇ）粉末を単にゼラチンカプ
セルに充填したカプセル剤を用いた。
に経口投与し、継続的に血採試料を採取する。血採試料
中に含まれている薬物濃度をＨＰＬＣ法にて測定するこ
とによりカプセル剤からの主薬（シクロスポリンＡ、抗
エイズ薬）のバイアベイラビリティを比較する。比較対
照製剤としては、各主薬の（シクロスポリンＡは５０ｍ
ｇ、抗エイズ薬は１００ｍｇ）粉末を単にゼラチンカプ
セルに充填したカプセル剤を用いた。
【００１８】実施例２および４についてはラットを用い
て５ｍｇ/ｋｇ/ｍｌの投与量で薬液を十二脂腸内に投与
し、その後の血漿中薬物濃度をＨＰＬＣ法にて測定し
た。対照としてはレニンインヒビターおよびタクロリム
ス５ｍｇを１ｍｌの０.５％ＣＭＣ液にて懸濁液として
投薬した。実施例２の対照は検出されなかった。図１、
２、３および４にその結果を示す。いずれの薬物におい
ても、粉末を充填したカプセル剤またはＣＭＣ懸濁液か
らの主薬のアベイラビリティはきわめて低い。しかし本
発明のカプセル剤または薬液からの主薬の吸収力は著し
く改善されている。
て５ｍｇ/ｋｇ/ｍｌの投与量で薬液を十二脂腸内に投与
し、その後の血漿中薬物濃度をＨＰＬＣ法にて測定し
た。対照としてはレニンインヒビターおよびタクロリム
ス５ｍｇを１ｍｌの０.５％ＣＭＣ液にて懸濁液として
投薬した。実施例２の対照は検出されなかった。図１、
２、３および４にその結果を示す。いずれの薬物におい
ても、粉末を充填したカプセル剤またはＣＭＣ懸濁液か
らの主薬のアベイラビリティはきわめて低い。しかし本
発明のカプセル剤または薬液からの主薬の吸収力は著し
く改善されている。
【図１】 シクロスポリン含有カプセルをビーグル犬に
投薬した後の血漿中薬物濃度の変化を示す折れ線グラフ
である。
投薬した後の血漿中薬物濃度の変化を示す折れ線グラフ
である。
【図２】 レニンインヒビター含有薬液をラットに十二
脂腸内投与した後の血漿中薬物濃度の変化を示す折れ線
グラフである。
脂腸内投与した後の血漿中薬物濃度の変化を示す折れ線
グラフである。
【図３】 ＫＮｌ−２７２含有カプセルをビーグル犬に
投薬した後の血漿中濃度の変化を示す折れ線グラフであ
る。
投薬した後の血漿中濃度の変化を示す折れ線グラフであ
る。
【図４】 タクロリムス含有薬液をラットに十二脂腸内
投与した後の血漿中薬物濃度の変化を示す折れ線グラフ
である。
投与した後の血漿中薬物濃度の変化を示す折れ線グラフ
である。
Claims (3)
- 【請求項１】 プロピレングリコールおよび少なくとも
１種の他の吸収促進剤を含む、高脂溶性かつ難水溶性薬
物のための経口製剤。 - 【請求項２】 請求項１記載の経口製剤を含む、内面に
プロピレングリコール不溶性物質コーティングが施され
たカプセル。 - 【請求項３】 外面に腸溶性物質コーティングが施され
た、請求項１または２記載のカプセル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3385194A JPH07242535A (ja) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | 高脂溶性かつ難水溶性薬物の吸収改善経口製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3385194A JPH07242535A (ja) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | 高脂溶性かつ難水溶性薬物の吸収改善経口製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07242535A true JPH07242535A (ja) | 1995-09-19 |
Family
ID=12398016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3385194A Pending JPH07242535A (ja) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | 高脂溶性かつ難水溶性薬物の吸収改善経口製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07242535A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0919228A1 (en) * | 1996-08-02 | 1999-06-02 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Capsules for oral preparations and capsule preparations for oral administration |
-
1994
- 1994-03-03 JP JP3385194A patent/JPH07242535A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0919228A1 (en) * | 1996-08-02 | 1999-06-02 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Capsules for oral preparations and capsule preparations for oral administration |
| EP0919228A4 (en) * | 1996-08-02 | 2001-12-12 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | CAPSULES FOR ORAL PREPARATIONS AND CAPSULE PREPARATIONS FOR ORAL ADMINISTRATION |
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