JPH07196683A - オリゴリボヌクレオチドの固相合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式(I)のオリゴリボヌクレオチドを、３′，
５′位を保護したヌクレオシド塩基を固体担体上に、保
護基の着脱を繰り返して累積し、最終的に保護基を取り
外す固相合成による製造方法、および式(VI)、(VIII)お
よび(XII)の中間体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】モノヌクレオチドの化学重縮合は、デオキ
シリボ核酸（ＤＮＡ）またはリボ核酸（ＲＮＡ）の重要
な製造方法である。

【０００２】ＤＮＡまたはＲＮＡの化学合成における基
本的な問題は、ヌクレオシド塩基および糖残基中のアミ
ノ基およびヒドロキシル基の好適な保護基を見出すこと
である。これらの保護基は、一方では、重縮合反応の条
件下で、すなわち反応中、安定でなければならず、他方
では、リン酸ジエステル連鎖を再切断することなく反応
完結時に再び取り外しできるために十分に不安定でなけ
ればならない[H. G. Khorana; Pure Appl. Chem. 17(19
68) 349]。

【０００３】リボース糖残基が２個のヒドロキシル基を
有し、両方共に保護されなければならないので、ＲＮＡ
の化学合成には特別の問題が存在する。５′−ヒドロキ
シル基の保護基は、その上選択的に、すなわち２′−ヒ
ドロキシル基の保護基を取り外すことなしに、各重縮合
段階の前に再び取り外されなければならない。対照的に
２′−ヒドロキシル基の保護基は、特にリン酸ジエステ
ル連鎖の切断または異性化を誘起しない条件下で、RNA
合成の完結時にのみ取り外されるべきである[C.B. Rees
e,Nucleic Acids and Molecular Biology, Vol.3, F. E
ckstein & D. M. Lilley eds., Springer-Verlag Berli
n-Heidelberg 1989, pages 164-181]。

【０００４】そのために固体支持物質上での有効なオリ
ゴリボヌクレオチド合成は、オリゴリボヌクレオチド鎖
の組み立てに良く機能するホスホルアミダイト法から、
その有効性においてなお大きく異なっている。 全体像
は、C. B. Reese [Nucleic Acids and Molecular Biolo
gy, Vol.3, F. Eckstein & D. M.Lilley eds., Springe
r-Verlag Berlin-Heidelberg 1989, pages 164-181]、
S. L. Beaucage and R. P. Iyer [Tetrahedron 48(199
2) 2223-2311]、E. Ohtsuka, S. Iwai [inSynthesis an
d Application of DNA and RNA, S. A. Narang, Ed., A
cademic Press, London 1987, pages 115-136]、および
O. Sakatsume等 [Tetra-hedron 47(1991) 8717-8728]に
よる論文に与えられている。

【０００５】実際上使用されたのは、特にアグリコンの
アシル保護による５′−Ｏ−ジメトキシトリチル−２′
−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−リボ−３′−Ｏ−
(β−シアノエチル, Ｎ−ジイソプロピル)ホスホルアミ
ダイトであり、これはN. Usman等 [J. Am. Soc. 109(19
87) 7845]、K. K. Ogilvie等 [Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 85(1988) 5764]による研究から導き出す。これら
はまた購入することができる。しかしながら、それと共
に実行したオリゴリボヌクレオチド合成は、決して満足
ではなく、それで新規な解決策を探求することが必要で
ある [M. H. Lyttle等: J. Org. Chem. 56(1991)4608,
D. Gaspa-rutto等: Nucleosides & Nucleotides 9(199
0) 1087, T. Wu等: J. Org. Chem.55(1990) 4717]。上
述の引例に詳述されたリボース糖残基の２′−および
５′−ヒドロキシル基のための他の保護基の組み合わせ
の全ての系統は、同様に所望の成功を収めていない。

【０００６】２′−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル保
護基の他にも、いくつかのアセタール基が２′位の保護
基として使用されている。たとえば、Beaucage, Tetrah
edron 48(1992) 223に要約されたReeseによる合成研究
は、２′−ＯＨ基上の１−（２−クロロフェニル）−４
−メトキシピペラジン−４−イル(Cpmp)または１−（２
−フロロフェニル)−４−メトキシピペラジン−４−イ
ル(Fpmp)ラジカルのようなアセタール基を、５′−Ｏ−
ジメトキシトリチルラジカルや５′−ピクシルラジカル
（９−（９−フェニル)キサンテニルエーテル)と、アセ
タール基が最終的に攻撃される前に後者の基が完全に弱
酸で取り外せるので結合できることを、最近示してい
る。これらのアグリコンのアシル保護を有する５′−Ｏ
−ジメトキシトリチル−Ｏ−Fpmp−リボ−３′−(β−
シアノエチル, N−ジイソプロピル)ホスホルアミダイト
もまた購入できる。

【０００７】シリル保護基と比較されるセタール保護基
の大きな優位性の一つは、彼らを副反応なしに選択的に
２′位に導入できることである。他の優位性は、２′位
の増加により空間が満たされる時に減少する結合が、ア
セタールをより有効にすることである。このようにし
て、たとえば、２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル（２′
−Ｏ−Ｔhp）で保護されたリボヌクレオチド単量体の結
合は、特に立体的に要求のある２′−OTBDMS保護基を有
するそれよりもさらに有効である。

【０００８】２′−Ｏ−１−（２−クロロエトキシ)エ
チル保護基(Cee)の導入についてのSakatsume等による研
究[Tetra-hedron 47(1991) 8717-8728]は、アセタール
保護基と５′−Ｏ−ジメトキシトリチルラジカルおよび
５′−ピクシルラジカルとをかなり正確に調和させるの
が賢明であることを示す。

【０００９】驚くべきことに、ＲＮＡ合成に関して今ま
でに明らかになっているそれらに優位性のある２′−ヒ
ドロキシル基のための保護基を、我々は見出すことがで
きた。この特徴は、特にブロックを積み上げる単純かつ
選択的な単量体の製造および単量体の結合の効率であ
る。この保護基は、結合サイクルの間に５′−ＯＨ基の
脱保護に使用される１.５％のジクロロ酢酸に対して、
たとえばCtmpよりいくぶんか安定であるべきであり、そ
の一方で、影響を受け易すいためになお十分に酸−不安
定であり合成完結時における取り外しを迅速にする。

【００１０】これらの新規な２′−アセタール−保護オ
リゴリボヌクレオチド亜リン酸アミダイトによるオリゴ
ヌクレオチド合成は、非常に首尾よく行うことができ
た。実際にβ取り外しに耐えることができる保護基の使
用において、それに続く２′−アセタール−保護オリゴ
リボヌクレオチドの簡単な精製と分離により、彼らを固
体支持体上でさえ取り外すことができる。また、オリゴ
リボヌクレオチドの安定な形としてこれらの化合物を注
目でき、非保護のオリゴリボヌクレオチドとの対照にお
いて、長期間問題なく貯蔵でき、後で必要に応じて酸処
理により遊離のオリゴマーに転換できる。

【００１１】それらの保護された形の、特に３′および
／または５′末端にこれらを含む１またはそれ以上のリ
ボヌクレオチド単位を含有するオリゴヌクレオチドは、
と共に、ヌクレアーゼに対して大幅に改良された抵抗性
と共に、ハイブリッド形成性の極僅かな変化を示した。
それ故に、この形式のオリゴヌクレオチドは、アンチセ
ンスオリゴヌクレオチドまたはリボザイムとしての使用
に好適である。

【００１２】したがって、本発明は、式(Ｉ)の化合物の
製造方法に関する。

【化３５】 式中、ｎは、１〜150、好ましくは１〜50、さらに好ま
しくは８〜30、特に好ましくは８〜20の数である；Ｌ
は、オキシ、スルファニジル（sulfanediyl）またはイ
ミノ、好ましくはオキシである；ＢＢは、互いに独立し
て、下記のとおりである；

【化３６】 およびＥは、ＯＨまたはＮＨ₂である、そしてＹは、水
素、C₁〜C₄−アルキル、フッ素、塩素、臭素またはC₂〜
C₆−アルケニル、C₂〜C₆−アルキニル、好ましくは水
素、CH₃または１−プロピニル、特に好ましくは水素で
ある；またはＢＢは、天然ヌクレオシド塩基の他に、ま
た５−（ヒドロキシメチル）ウリジン、５−アミノウリ
ジン、シュードウリジン、ジヒドロウリジン、イノシ
ン、８−アザ−７−デアザアデノシン、ツベルシジン、
ネブラリン、キサントシン、２−アミノアデノシン、エ
テノアデノシン、７−デアザグアノシン、Ｏ４−メチル
チミジン、Ｎ６−メチルアデノシン、Ｏ６−メチルグア
ノシンまたはピリドピリミジンヌクレオシドのような他
の修飾されたヌクレオシド塩基であることができる；Ｗ
は、互いに独立して、酸素または硫黄、好ましくは酸素
である；Ｔは、それぞれ独立して、水素、-OCH₃、-O-CH
₂CH₃、-O-CH₂-CH=CH₂またはOHであるが、少なくとも１
つはOHである；Ｙ′は、オキシ、スルファニジール、イ
ミノ、(CH₂)_kまたはN(CH₂)_kであり、ここにｋは、１から
18、好ましくは１から６の整数であり、そして好ましい
Ｙ′はオキシである；Ｕは、ヒドロキシル、メルカプ
ト、SeH、C₁〜C₁₈−アルコキシ、C₁〜C₁₈−アルキル、C
₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アル
キル、NHR¹⁷、NR¹⁷R¹⁸または式(OH₂CH)_CO(CH₂)_C′CH₂R
²⁰のラジカルであり、好ましいＵはヒドロキシ、メルカ
プト、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−アルキル、NH
R¹⁷、NR¹⁷R¹⁸、特に好ましくはヒドロキシまたはC₁〜C₆
−アルキルである；ここに、R¹⁷は、C₁〜C₁₈−アルキ
ル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−
アルキル、-(CH₂)_d-[NH(CH_2-)_d]_d′-NHR¹⁹R¹⁹；好まし
くはC₁〜C₈−アルキルまたはメトキシエチル、特に好ま
しくはC₁〜C₄−アルキルまたはメトキシエチルであり；
式中、ｄは、２から６の整数である、そしてｄ′は、０
から６の整数である、そしてR¹⁸は、C₁〜C₁₈−アルキ
ル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−
アルキルまたは、NR¹⁷R¹⁸の場合、たとえば、モルホリ
ニルおよびイミダゾリジニル環のような、R¹⁷と窒素原
子が一緒になって５〜６員の、Ｏ、ＳおよびＮからなる
系列からの他のヘテロ原子を付加的に含むことのできる
ヘテロ環になる；R¹⁹は、互いに独立して、水素またはC
₁〜C₆−アルキルまたはC₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₆−
アルキルである；ｃは、１から100、好ましくは３から2
0、特に好ましくは３から８の整数である；ｃ′は、０
から18、好ましくは０から15の整数である：R²⁰は、水
素またはヒドロキシル、アミノ、NHR¹⁷、COOH、CONH₂、
COOR²¹またはフッ素、塩素または臭素のような官能基で
あり、R²¹はC₁〜C₄−アルキル、好ましくはメチルであ
る；

【００１３】C₁およびC₂は、同一または異なり、そして
水素、C₁〜C₁₈−アルキル、C₂〜C₁₈−アルケニル、C₂〜
C₁₈−アルキニル、C₁〜C₁₈−アルキルカルボニル、C₂〜
C₁₈−アルケニルカルボニル、C₂〜C₁₈−アルキニルカル
ボニル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜
C₈−アルキルまたは式(II)のラジカルである；

【化３７】 ここに、Ｗは、前記のとおりである；ＱおよびＱ′は、
互いに独立して、ヒドロキシル、メルカプト、SeH、C₁
〜C₂₂−アルコキシ、-O-(CH₂)_b-NR¹⁵R¹⁶；ｂは、１から
６そしてR¹⁵およびR¹⁶は、互いに独立して水素、C₁〜C
₁₈−アルキル、好ましくはC₁〜C₈−アルキル、C₆〜C₂₀
−アリール、C₆〜C₁₄−アリール-C₁〜C₈−アルキル、C₆
〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルコキシであり、ここに
またアリールはヘテロアリールであり、そしてアリール
はカルボキシル、アミノ、ニトロ、C₁〜C₄−アルキルア
ミノ、C₁〜C₆−アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩
素、臭素およびシアノからなる系列からの同一または異
なるラジカルの１、２または３ので置換されていてもよ
く、またはC₁〜C₁₈−アルキルメルカプト、NHR¹⁷、NR¹⁷
R¹⁸であり、ここにR¹⁷およびR¹⁸は前記のとおりである
かまたは窒素原子と一緒になって３〜６員環になる；も
しくはＱおよびＱ′は、好ましくはヒドロキシル、メル
カプト、OCH₂CH₃、O-i-C₃H₇、O-n-C₆H₁₃、O-n-C₁₆H₃₇、
O-(CH₂)₃-(3-ピリジル)、O-(CH₂)₃-(4-ニトロフェニ
ル)、ファーネシル、フィチル、ビタミンA、ビタミン
E、テストステロン、コレステロール、CH₃、O-(CH₂)₄-
(9-アクリジン)である；またはＱおよびＱ′は、式(II
I)のラジカルである；

【化３８】 ｇおよびｇ′＝０または１、ｈ＝０から１０、Ｇは、C₂
〜C₁₂−アルキレン、特にC₂〜C₄−アルキレン、C₆〜C₁₄
−アリール−ジ−C₁〜C₈−アルキレン、C₆〜C₁₈−アリ
ーレンであり、これらはフッ素、塩素、臭素、アミノ、
ヒドロキシル、C₁〜C₁₈−アルキル、C₁〜C₁₈−アルコキ
シ、C₁〜C₁₈−アルコキシ−カルボニル、C₆〜C₁₄−アリ
ール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₁₈−アルキルまたはC₆
〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルコキシにより１ないし
３が置換されていてもよい、もしくは式(CH₂CH₂N′)_iCH
₂CH₂または(CH₂N′)_iCH₂の基である、ここにｉは、１か
ら１１、好ましくは１から５の整数であり、そしてＮ′
は、オキシ、スルファニジール、イミノまたはメチレン
である、そしてＷ、ＵおよびＹ′は、前記のとおりであ
る；またはＱおよびＱ′は、交差結合または切断を伴
い、細胞内取り込みに有利であるか、またはＤＮＡプロ
ーブの標識として作用するか、またはオリゴヌクレオチ
ド類似体のハイブリッド化の標的核酸を攻撃する基であ
り、ここにまた式(Ｉ)における核酸連鎖を、１回または
それ以上、式(III)の連鎖剤により分断することがで
き、そして共役体を核塩基を経由するまたはリン酸ジエ
ステルまたはリン酸チオジエステルを経由する背景の公
知の方法で形成することができる；C1およびC2は、特に
好ましくは水素およびＷ＝オキシおよびＱ＝Ｑ′＝ヒド
ロキシルである式(II)のラジカルである；

【００１４】この方法は、下記工程からなる。 a) 式(IV)の化合物の３′−および５′−位を保護する
工程：

【化３９】 式中 Ｂは、下記のとおりである；

【化４０】 Ｒ³は、それぞれの場合において、互いに独立して式の
基である；

【化４１】 Ｒ⁴は、水素または２−（ｐ−ニトロフェニル)エチルで
ある；Ｒ⁵は、下記のとおりである；

【化４２】 Ｒ⁶は、OH、NH₂、式の基である；

【化４３】 Ｙは、水素、C₁〜C₄−アルキル、フッ素、塩素、臭素ま
たはC₂〜C₆−アルケニル、C₂〜C₆−アルキニル、好まし
くは水素、CH₃または１−プロピニル、特に好ましくは
水素；もしくはＢは、天然ヌクレオシド塩基の他に、ヒ
ドロキシル基のためのパラ−ニトロフェニルエチルオキ
シカルボニル基、ベンゾイル基およびパラ−（ｔ−ブチ
ル）ベンゾイル基およびアミノ基のためのベンゾイル、
パラ−（ｔ−ブチル）ベンゾイル、パラ−ニトロフェニ
ルエチルオキシカルボニル、イソブチリール、パラ−
（ターシャリーブチル）フェニルアセチル基のような良
く知られた保護基によりアミノ基またはヒドロキシル基
が保護された他のヌクレオシド塩基が修飾されたもので
あることができ、ここに修飾塩基(ＢＢ)を有する下記に
特定されるヌクレオシドは購入でき、そして個々の保護
基の導入は、たとえばC. Lehmann等 Nucl. Acids Res.
17(1989) 2379; C. B. Reese "The Chemical Synthesis
of Oligo and Polyribonuc-leotides" in Nucleic Aci
ds and Molecular Biology, Vol. 3,F. Eckstein & D.
M. Lilley eds., Springer-Verlag Berlin-Heidelberg
1989,pages 164-181; E. Sonveaux, Bioorganic Chemis
try 14(1986) 274; A. Peyman, E. Uhlmann Chem. Rev.
90(1990) 543; S. L. Beaucage, R. P. Iyer, Tetrahe
dron 49(1993) 1925, 2223, 6123;の方法により行うこ
とができる:５−（ヒドロキシメチル）ウリジン、５−
アミノウリジン、シュードウリジン、ジヒドロウリジ
ン、イノシン、８−アザ−７−デアザアデノシン、ツベ
ルシジン、ネブラリン、キサントシン、２−アミノアデ
ノシン、エタノアデノシン、７−デアザグアノシン、Ｏ
４−メチルチミジン、Ｎ６−メチルアデノシン、Ｏ６−
メチルグアノシンまたはピリドピリミジンヌクレオシ
ド。本工程は、どんなに知られた方法、好ましくは１,
３−ジクロロ−１,１,３,３−テトライソプロピルジシ
ロキサンとの公知の方法による [類似体中の例 Markiew
icz, J. Chem. Res., Synop. 1979, 24; Nucleic Acids
Res. Symp. Ser. 7(1980) 115]、たとえば０℃のピリ
ジン中での反応により、３′−５′−Ｏ−(テトライソ
プロピルジシロキサン−１,３−ジイル)−保護化合物を
得る。

【００１５】b) 保護された化合物と式(Ｖ)のビニルエ
ーテルをそれに続き反応させる工程：

【化４４】 式中、ｒは、１または２である、およびｘは、C₆〜C₁₂
−アリールであり、ここにアリールは、１回またはそれ
以上、好ましくは１ないし３回、さらに好ましくは１な
いし２回、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、フッ
素、塩素、臭素、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキ
シ、C₁〜C₆−アルキルメルカプト、C₂〜C₆−アルケニ
ル、C₃〜C₆−アルキニル、C(O)OH、C(O)NH₂、C(O)O−C₁
〜C₁₈−アルキル、C(O)O−C₆〜C₁₂−アリール、C(O)−C
₁〜C₁₈−アルキル、C(O)−C₆〜C₁₂−アリール、O-C(O)N
H₂、O-C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、O-C(O)O−C₆〜C₁₂−
アリール、O-C(O)−C₁〜C₁₈−アルキル、O-C(O)−C₆〜C
₁₂−アリール、O-C(O)-[CH₂]_r-X¹またはO-C(O)O-[CH₂]_r
-X¹(X¹=C₆〜C₁₂−アリール、これは１ないし３回アミ
ノ、ヒドロキシル、ニトロ、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆
−アルコキシ、C₁〜C₆−アルコキシカルボニル、フッ
素、塩素または臭素により置換されてもよい)により置
換できる；ｒ＝１の場合、ＸはフェニルまたはC₁〜C₄−
アルコキシフェニルである；ｒ＝２の場合、ＸはCN、S
−フェニル、SO₂−フェニル、Ｎ−フタルイミドまたはN
O₂である；ｒ＝１の場合、Ｘは好ましくはC₆〜C₁₂−ア
リールであり、ここにアリールは、１または２回、さら
に好ましくは１回、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₄−アル
キルまたはC₁〜C₄−アルコキシ、および所望により１回
O-C(O)-[CH₂]_r-X¹またはO-C(O)O-[CH₂]_r-X¹(X¹はC₆〜C
₁₂−アリールに等しく、これは１ないし３回、C₁〜C₄−
アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、フッ素、塩素または臭
素で置換されてもよい)により置換できる；ｒ＝２の場
合、Ｘは好ましくは４−ニトロフェニルである；ｒ＝１
の場合、Ｘは特に好ましくは2,5−ジクロロ−４−ピバ
ロイルオキシフェニル、３−クロロ−４−[２−(４−ニ
トロフェニル)−エトキシカルボニルオキシ]フェニル、
２−クロロ−４−[２−(４−ニトロフェニル)−エトキ
シカルボニルオキシ]フェニル、３−フロロ−４−[２−
(４−ニトロフェニル)−エトキシカルボニルオキシ]フ
ェニル、さらに好ましくは３−フロロ−４−[２−(４−
ニトロフェニル)−エトキシカルボニルオキシ]フェニル
である;公知の方法［たとえば、O. Sakatsume等; Tetra
hedron 47(1991) 8717-8728およびこの中に引用した文
献］との類似において、たとえば３′,５′−保護化合
物は、好適な有機溶媒たとえばトルエン中、触媒、好ま
しくは酸の添加後、１〜２０、好ましくは１〜１０、特
に好ましくは１〜５当量の式(Ｖ)のビニルエステルを加
えて反応させ、中和後にその後の検査を、たとえば抽
出、晶出、クロマトグラフィーのような公知の方法によ
り同様に行う。

【００１６】c) 公知の方法と同様に５′および３′保
護基を再び取り外す工程：ここで３′,５′−（Ｏ−テ
トライソプロピルジシロキサン−１,３−ジイル)−保護
化合物の場合、保護基を、はたとえばHNEt₃ ⁺F^-で取り外
す。

【００１７】d) R²＝ジメトキシトリチル、モノメトキ
シトリチル、ピクシル、トリチル、好ましくはジメトキ
シトリチルを有する5'保護基を、公知の方法［たとえば
M. J.Gait, Oligonucleotide Synthesis-a practical a
pproach, IRL Pres,1984］により導入する工程：たとえ
ばピリジン中での塩化ジメトキシトリチルとの反応によ
るジメトキシトリチル基は、式(VI)になる。

【化４５】 式中、R¹は、-[CH₂]_r-Xであり、ｒは、１または２、お
よびＸは、C₆〜C₁₂−アリールであり、アリールは１回
またはそれ以上、好ましくは１ないし３回、さらに好ま
しくは１ないし２回、ヒドロキシル、メルカプト、ニト
ロ、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−
アルコキシ、C₁〜C₆−アルキルメルカプト、C₂〜C₆−ア
ルケニル、C₃〜C₆−アルキニル、C(O)OH、C(O)NH₂、C
(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)O−C₆〜C₁₂−アリー
ル、C(O)−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)−C₆〜C₁₂−アリー
ル、O-C(O)NH₂、O-C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、O-C(O)O
−C₆〜C₁₂−アリール、O-C(O)−C₁〜C₁₈−アルキル、O-
C(O)−C₆〜C₁₂−アリール、O-C(O)-[CH₂]_r-X¹またはO-C
(O)O-[CH₂]_r-X¹(X¹＝C₆〜C₁₂−アリール、これは１ない
し３回、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、C₁〜C₆−アル
キル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−アルコキシカルボ
ニル、フッ素、塩素または臭素により置換されていても
よい）により置換できる；ｒ＝１の場合、Ｘは、フェニ
ルまたはC₁〜C₄−アルコキシフェニルである;ｒ＝２の
場合、Ｘは、CN、Ｓ−フェニル、SO₂−フェニル、Ｎ−
フタルイミドまたはNO₂である；ｒ＝１の場合、Ｘは、
好ましくはC₆〜C₁₂−アリールであり、アリールは１ま
たは２回、さらに好ましくは１回、フッ素、塩素、臭
素、C₁〜C₄−アルキルまたはC₁〜C₄−アルコキシおよび
所望により１が、O-C(O)-[CH₂]_r-X¹またはO-C(O)O-[C
H₂]_r-X¹(X¹はC₆〜C₁₂−アリールに等しく、これは１な
いし３回、C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、フ
ッ素、塩素または臭素により置換されてもよい）により
置換できる；ｒ＝２の場合、Ｘは、好ましくは４−ニト
ロフェニルである；ｒ＝１の場合、Ｘは、特に好ましく
は2,5−ジクロロ−４−ピバロイルオキシフェニル、３
−クロロ−４−[２−(４−ニトロフェニル)−エトキシ
カルボニルオキシ]フェニル、２−クロロ−４−[２−
(４−ニトロフェニル)−エトキシカルボニルオキシ]フ
ェニル、3−フロロ−４−[２−(４−ニトロフェニル)−
エトキシカルボニルオキシ]フェニル、さらに好ましく
は３−フロロ−４−[２−(４−ニトロフェニル)−エト
キシカルボニルオキシ]フェニルである;R²は、ジメトキ
シトリチル、モノメトキシトリチル、ピクシル、トリチ
ル、好ましくはジメトキシトリチルである；Ｂは、前記
のとおりである；

【００１８】e) 式(VI)の化合物と式(VII)化合物を反
応させる工程：

【化４６】 式中、Ｚ′は、OR⁹またはC₁〜C₁₈−アルキル、C₁〜C₁₈
−アルコキシ、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール
−C₁〜C₈−アルキル、好ましくはOR⁹、C₁〜C₆−アルキ
ル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄
−アリール−C₁〜C₈−アルキル、特に好ましくはOR⁹で
ある；R⁷およびR⁸は、同一または異なり、そしてC₁〜C₈
−アルキル、好ましくはイソプロピル、またはC₅〜C₁₂
−シクロアルキル、好ましくはC₈までのベンジルまたは
フェニル、または、たとえばモルホリンのような、窒素
原子と一緒に結合し、さらにヘテロ原子を有していても
よい飽和または不飽和のヘテロ環、およびOC(O)−C₁〜C
₄−アルキルエステルのような置換体である；およびR⁹
は、式の置換基

【化４７】 またはベンジル基であり、ベンジル基は置換されていな
いか、または１ないし４回置換され、好ましくは置換さ
れていない、ここで置換基は互いに独立してフッ素、塩
素、臭素、C₁〜C₄-アルキル、ニトロ、メトキシまたは
カルボニル基である；Ｚは、塩素または臭素または式NR
⁷R⁸のラジカルであり、R⁷およびR⁸は前記のとおりであ
る；塩基、好ましくはピリジン、またはテトラヒドロフ
ラン(THF)、ジオキサン、ジクロロメタン(DCM)、クロロ
ホルムおよび／またはアセトニトリルとC₁〜C₄−トリア
ルキルアミン、好ましくはトリメチル−、トリエチル−
またはジイソプロピルエチルアミンとの混合物、もしく
はＺが、式NR⁷R⁸のラジカルである場合、そして式[HNR
¹²R¹³R¹⁴]⁽⁺⁾A^(-)の化合物(ここにNR¹²、R¹³、R¹⁴は、
同一または異なるC₁〜C₄−アルキルであり、Ａ＝フッ
素、塩素、臭素、特に好ましくは塩素)、またはテトラ
ゾールの存在下、好ましくはテトラゾールの存在下で，
式(VIII)の化合物を与える。

【化４８】 式中、R¹、R²、R⁷、R⁸、Ｚ′およびＢは、前記のとおり
である；

【００１９】f) 公知の方法によりe)工程により得られ
た化合物を、１ないし１０当量、好ましくは１ないし２
当量のコハク酸無水物のような連鎖剤と、好適な有機溶
媒、たとえばメチレンクロライド中で、触媒たとえば4-
ジメチルアミノピリジンの添加後に反応させ式(IX)の化
合物を得る工程：

【化４９】 ここに、R¹、R²およびＢは、前記のとおりであり、たと
えば抽出、晶出、クロマトグラフィーのような公知の方
法により、その後に検査を同様に行い、ここで３′位の
コハク酸残基は、合成に用いた高分子支持体に連鎖剤と
して作用し、そしてコハク酸連鎖剤の代替として、たと
えばSonveaux[Bioorg. Chem. 14(1986)274]に記載され
たような、他の連鎖剤を用いることも可能である。

【００２０】g) 式(Ｘ)の化合物を結合する工程：

【化５０】 式中、R²およびＢは、前記のとおりである；Ｖは、水
素、O-C₁〜C₁₈−アルキル、O-C₁〜C₁₈−アルケニル、O-
C₁〜C₁₈−アルキニルまたはO-CH(CH₃)-OR¹(式中R¹は前
記のとおり)、好ましくは水素、OCH₃、O-CH₂CH₃、O-CH₂
-CH=CH₂またはO-CH(CH₃)-OR¹(式中R¹は前記のとおり)で
ある；アミノプロピル−ＣＰＧ（ＣＰＧ＝制御された多
孔質ガラス）のような固体支持体に、公知の方法、たと
えばＤＣＣとｐ−ニトロフェノールとの好適な溶媒中で
の反応［たとえば、M. J. Gait, Oligonucleotide Synt
hesis-a practical approach, IRL Press, 1984]により
結合する;

【００２１】h) 公知の方法、たとえばメチレンクロラ
イドまたはクロロホルム中の１〜４％濃度のジクロロ酢
酸での処理により、５′保護基を取り外す工程；

【００２２】i) 得られた化合物と式(XI)の化合物を反
応させる工程：

【化５１】 式中、R²、R⁷、R⁸、Ｖ、Ｚ′およびＢは、前記のとおり
である；

【００２３】j) 得られた化合物を公知の方法で酸化す
る工程：たとえば、水性ピリジン、ルチジン(lutidine)
またはコリジン(collidine)の存在下でのヨウ素との反
応、ここでテトラヒドロフランのような他の有機溶媒が
存在してもよく、または、たとえばアセトニトリル中で
のＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラエチルチウラムジスルフィ
ドとの反応、または、たとえばアルキルアミンまたはア
リールアミンの存在下でのヨウ素との反応、天然または
修飾オリゴヌクレオチド製造に熟練した作業者に知られ
た、たとえばBeaucage and Iyer[Tetrahedron 49(1993)
6123]およびUhlmann and Peyman[Chem. Rev. 90(1990)
543］に要約された種々の酸化方法により、好ましい酸
化は、水性ピリジン、ルチジン(lutidine)またはコリジ
ン(collidine)の存在下、さらにテトラヒドロフランの
ような他の有機溶媒の存在下でのヨウ素との反応で行
う；

【００２４】k) 所望の鎖長になるまで工程h)〜j)を繰
り返す工程：

【００２５】l) オリゴヌクレオチドを支持体から公知
の方法、たとえば５０〜６０℃のNH₃で取り外す工程、
およびリン酸塩および核塩基の保護基を公知の方法によ
り同様に取り外し、式(XII)の化合物を得る工程：

【化５２】 式中、ｎ、Ｌ、ＢＢ、Ｗ、Ｖ、Ｙ′、Ｕ、C¹およびC
²は、前記のとおりである；

【００２６】m) 式(XII)の化合物をインキュベートす
る工程：酸性範囲、好ましくはpH１〜３、さらに好まし
くはpH１.５〜２.５、特に好適にはpH１.８〜２.２にお
いて、好適な有機溶媒中、たとえば０.５〜１０ｈ、好
ましくは１〜３ｈ、さらに好ましくは３ｈ、メチレンク
ロライド／メタノール中の、１〜３０％、好ましくは２
〜６％のｐ−トルエンスルホン酸溶液とインキュベート
し、たとえばNH₃／メタノールによる、それに続く中
和、および溶媒の蒸発後および、たとえばエタノールか
らの沈殿、ゲルクロマトグラフィー、ゲル電気泳動およ
びHPLCによる精製後、式(Ｉ)の化合物を得る［E. Sonve
aux, Bioorg.Chem. 14(1986) 274参照]。

【００２７】細胞内取り込みに有利である基の例は、た
とえば−O-(CH₂)_x-CH₃(ここにｘは６から１８の整数で
ある)、-O-(CH₂)_n-CH=CH-(CH₂)_m-CH₃(ここにｎおよびｍ
は独立して６から１２の整数である)、-O-(CH₂CH₂O)₄-
(CH₂)₉-CH₃、-O-(CH₂CH₂O)₈-(CH₂)₁₃-CH₃および-O-(CH₂
CH₂O)₇-(CH₂)₁₅-CH₃のような種々の親油性のラジカルで
あるが、コレステリルのようなステロイド残基および胆
汁酸、葉酸、２−(Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシ)アミ
ノアントラキノンのような天然担体システムに利用する
共役体、およびマンノースの共役体およびＥＧＦ（表皮
成長因子）、ブラジキニンおよびＰＤＧＦ（血小板由来
増殖因子）のようなオッリゴヌクレオチドの受容体−仲
介した飲食作用(endocytosis)を誘導する対応した受容
体のペプチドでもよい。標識基は蛍光基、たとえばダン
シル（＝Ｎ−ジメチル−１−アミノナフチル−５−スル
フォニル)、蛍光体またはクマリン誘導体または化学発
光基、たとえばアクリジン誘導体、およびELISAにより
検出できるジゴキシゲニンシステム、ビオチン／アビジ
ンシステムで検出できるビオチン基、検出できるレポー
ター基、たとえばアクリジニウム活性エステルと反応し
たアミノアルキル連鎖剤、のその後の誘導を許容する官
能基を有する連鎖ざい剤アームを意味し、化学発光試料
を得る。典型的な標識基は、下記のとおりである。

【００２８】

【化５３】

【００２９】核酸または挿入体(intercalate)および／
または開裂体(cleave)または架橋体(crosslink)に結合
するオリゴヌクレオチド類似体は、共役体、たとえばア
クリジン、プソラレン、フェナントロリン、ナフトキノ
ン、ドーノマイシンまたはクロロエチルアミノアリール
を含む。典型的な挿入または架橋するラジカルは、下記
のとおりである。

【化５４】

【化５５】

【化５６】

【００３０】本発明は、さらに式(VI)の化合物に関す
る。

【化５７】 式中、R¹は、−〔CH₂〕_r−Xであり、ｒは、１または
２、およびＸは、C₆〜C₁₂−アリールであり、アリール
は1回またはそれ以上、好ましくは１ないし３回、さら
に好ましくは１ないし２回、ヒドロキシル、メルカプ
ト、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₆−アルキル、
C₁〜C₆−ルコキシ、C₁〜C₆−アルキルメルカプト、C₂〜
C₆−アルケニル、C₃〜C₆−アルキニル、C(O)OH、C(O)NH
₂、C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)O−C₆〜C₁₂−アリ
ール、C(O)−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)−C₆〜C₁₂−アリ
ール、O−C(O)NH₂、O−C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、O−
C(O)O−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)−C₁〜C₁₈−アルキ
ル、O−C(O)−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)−〔CH₂〕_r
−X¹またはO−C(O)O−〔CH₂〕_r−X¹(X¹＝C₆〜C₁₂−アリ
ール、これは１ないし３回、アミノ、ヒドロキシル、ニ
トロ、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆
−アルコキシカルボニル、フッ素、塩素または臭素によ
り置換されていてもよい)により置換できる；ｒ＝１の
場合、Ｘは、フェニルまたはC₁〜C₄−アルコキシフェニ
ルである；ｒ＝２の場合、Ｘは、CN、S−フェニル、SO₂
−フェニル、N−フタルイミドまたはNO₂である；ｒ＝１
の場合、Ｘは、好ましくはC₆〜C₁₂−アリールであり、
アリールは１または２回、さらに好ましくは１回、フッ
素、塩素、臭素、C₁〜C₄−アルキルまたはC₁〜C₄−アル
コキシおよび所望により１が、O−C(O)−〔CH₂〕_r−X¹
またはO−C(O)O−〔CH₂〕_r−X¹(X¹はC₆〜C₁₂−アリール
に等しく、これは１ないし３回、C₁〜C₄−アルキル、C₁
〜C₄−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素により置換
されてもよい)により置換できる；ｒ＝２の場合、Ｘ
は、好ましくは4−ニトロフェニルである；ｒ＝１の場
合、Ｘは、特に好ましくは2,5−ジクロロ−4−ピバロイ
ルオキシフェニル、3−クロロ−4−〔2−(4−ニトロフ
ェニル)−エトキシカルボニルオキシ〕フェニル、2−ク
ロロ−4−〔2−(4−ニトロフェニル)−エトキシカルボ
ニルオキシ〕フェニル、3−フロロ−4−〔2−(4−ニト
ロフェニル)−エトキシカルボニルオキシ〕フェニル、
さらに好ましくは3−フロロ−4−〔2−(4−ニトロフェ
ニル)−エトキシカルボニルオキシ〕フェニルである;R²
は、ジメトキシトリチル、モノメトキシトリチル、ピク
シル、トリチル、好ましくはジメトキシトリチルであ
る；Ｂは、下記のとおりである；

【化５８】 ここに、R³は、それぞれの場合において、互いに独立し
て次の基である；

【化５９】 R⁴は、水素または2−(p−ニトロフェニル)エチルであ
る；R⁵は、下記のとおりである；

【化６０】 R⁶は、OH、NH₂、次の基である；

【化６１】 Ｙは、水素、C₁〜C₄−アルキル、フッ素、塩素、臭素ま
たはC₂〜C₆−アルケニル、C₂〜C₆−アルキニル、好まし
くは水素、CH₃または1−プロピニル、特に好ましくは水
素；もしくは Ｂは、天然ヌクレオシド塩基の他に、ヒドロキシル基の
ためのパラ−ニトロフェニルエチルオキシカルボニル
基、ベンゾイル基およびパラ−(t−ブチル)ベンゾイル
基およびアミノ基のためのベンゾイル、パラ−(t−ブチ
ル)ベンゾイル、パラ−ニトロフェニルエチルオキシカ
ルボニル、イソブチリール、パラ−(ターシャリーブチ
ル)フェニルアセチル基のような良く知られた保護基に
よりアミノ基またはヒドロキシル基が保護された他のヌ
クレオシド塩基が修飾されたものであることができる。
全化合物中のＢは、好ましくは下記である。

【化６２】

【００３１】式(VI)の化合物において、糖は天然のβ立
体配置の他にα立体配置と仮定できるが、β立体配置を
有する化合物が好ましい。

【００３２】本発明はまた、式(VIII)の化合物に関す
る。

【化６３】 式中、R¹は、−〔CH₂〕_r−Xであり、ｒは、１または
２、およびＸは、C₆〜C₁₂−アリールであり、アリール
は１回またはそれ以上、好ましくは１ないし３回、さら
に好ましくは１ないし２回、ヒドロキシル、メルカプ
ト、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₆−アルキル、
C₁〜C₆−ルコキシ、C₁〜C₆−アルキルメルカプト、C₂〜
C₆−アルケニル、C₃〜C₆−アルキニル、C(O)OH、C(O)NH
₂、C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)O−C₆〜C₁₂−アリ
ール、C(O)−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)−C₆〜C₁₂−アリ
ール、O−C(O)NH₂、O−C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、O−
C(O)O−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)−C₁〜C₁₈−アルキ
ル、O−C(O)−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)−〔CH₂〕_r
−X¹またはO−C(O)O−〔CH₂〕_r−X¹(X¹＝C₆〜C₁₂−アリ
ール、これは１ないし３回、アミノ、ヒドロキシル、ニ
トロ、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆
−アルコキシカルボニル、フッ素、塩素または臭素によ
り置換されていてもよい)により置換できる；ｒ＝１の
場合、Ｘは、フェニルまたはC₁〜C₄−アルコキシフェニ
ルである；ｒ＝２の場合、Ｘは、CN、S−フェニル、SO₂
−フェニル、N−フタルイミドまたはNO₂である；ｒ＝１
の場合、Ｘは、好ましくはC₆〜C₁₂−アリールであり、
アリールは１または２回、さらに好ましくは１回、フッ
素、塩素、臭素、C₁〜C₄−アルキルまたはC₁〜C₄−アル
コキシおよび所望により１が、O−C(O)−〔CH₂〕_r−X¹
またはO−C(O)O−〔CH₂〕_r−X¹(X¹はC₆〜C₁₂−アリール
に等しく、これは１ないし３回、C₁〜C₄−アルキル、C₁
〜C₄−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素により置換
されてもよい)により置換できる；ｒ＝２の場合、Ｘ
は、好ましくは4−ニトロフェニルである；ｒ＝１の場
合、Ｘは、特に好ましくは2,5−ジクロロ−4−ピバロイ
ルオキシフェニル、3−クロロ−4−〔2−(4−ニトロフ
ェニル)−エトキシカルボニルオキシ〕フェニル、2−ク
ロロ−4−〔2−(4−ニトロフェニル)−エトキシカルボ
ニルオキシ〕フェニル、3−フロロ−4−〔2−(4−ニト
ロフェニル)−エトキシカルボニルオキシ〕フェニル、
さらに好ましくは3−フロロ−4−〔2−(4−ニトロフェ
ニル)−エトキシカルボニルオキシ〕フェニルである；R
²は、ジメトキシトリチル、モノメトキシトリチル、ピ
クシル、トリチル、好ましくはジメトキシトリチルであ
る；Z′は、OR⁹またはC₁〜C₁₈−アルキル、C₁〜C₁₈−ア
ルコキシ、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁
〜C₈−アルキル、好ましくはOR⁹、C₁〜C₆−アルキル、C
₁〜C₆−アルコキシ、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−ア
リール−C₁〜C₈−アルキル、特に好ましくはOR⁹であ
る；R⁷およびR⁸は、同一または異なり、そしてC₁〜C₈−
アルキル、好ましくはイソプロピル、またはC₅〜C₁₂−
シクロアルキル、好ましくはC₈までのベンジルまたはフ
ェニル、または、たとえばモルホリンのような、窒素原
子と一緒に結合し、さらにヘテロ原子を有していてもよ
い飽和または不飽和のヘテロ環、およびOC(O)−C₁〜C₄
−アルキルエステルのような置換体である；およびR
⁹は、次の置換基

【化６４】 またはベンジル基であり、ベンジル基は置換されていな
いか、または１ないし４回置換され、好ましくは置換さ
れていない、ここで置換基は互いに独立してフッ素、塩
素、臭素、C₁〜C₄−アルキル、ニトロ、メトキシまたは
カルボニル基である；Ｂは、下記のとおりである；

【化６５】 ここに、R³は、それぞれの場合において、互いに独立し
て次の基である；

【化６６】 R⁴は、水素または2−(p−ニトロフェニル)エチルであ
る；R⁵は、下記のとおりである；

【化６７】 R⁶は、OH、NH₂、次の基である；

【化６８】 Ｙは、水素、C₁〜C₄−アルキル、フッ素、塩素、臭素ま
たはC₂〜C₆−アルケニル、C₂〜C₆−アルキニル、好まし
くは水素、CH₃または1−プロピニル、特に好ましくは水
素；もしくは Ｂは、天然ヌクレオシド塩基の他に、ヒドロキシル基の
ためのパラ−ニトロフェニルエチルオキシカルボニル
基、ベンゾイル基およびパラ−(t−ブチル)ベンゾイル
基およびアミノ基のためのベンゾイル、パラ−(t−ブチ
ル)ベンゾイル、パラ−ニトロフェニルエチルオキシカ
ルボニル、イソブチリール、パラ−(ターシャリーブチ
ル)フェニルアセチル基のような良く知られた保護基に
よりアミノ基またはヒドロキシル基が保護された他のヌ
クレオシド塩基が修飾されたものであることができる。

【００３３】本発明は、同様に式(XII)の化合物に関す
る。

【化６９】 式中、ｎは、１〜150、好ましくは４〜50、さらに好ま
しくは８〜30、非常に好ましくは８〜20の数である；Ｌ
は、オキシ、スルファニジルまたはイミノ、好ましくは
オキシである；BBは、互いに独立して、下記のとおりで
ある；

【化７０】 およびＥは、OHまたはNH₂である、そしてＹは、水素、C
₁〜C₄−アルキル、フッ素、塩素、臭素またはC₂〜C₆−
アルケニル、C₂〜C₆−アルキニル、好ましくは水素、CH
₃または1−プロピニル、特に好ましくは水素である；ま
たはBBは、天然ヌクレオシド塩基の他、また5−（ヒド
ロキシメチル）ウリジン、5−アミノウリジン、シュー
ドウリジン、ジヒドロウリジン、イノシン、8−アザ−7
−デアザアデノシン、ツベルシジン、ネブラリン、キサ
ントシン、2−アミノアデノシン、エテノアデノシン、7
−デアザグアノシン、O4−メチルチミジン、N6−メチル
アデノシン、O6−メチルグアノシンまたはピリドピリミ
ジンヌクレオシドのような他の修飾されたヌクレオシド
塩基であることができる；Ｗは、互いに独立して、酸素
または硫黄、好ましくは酸素である；Ｖは、互いに独立
して、水素、−O−C₁〜C₁₈−アルキル、−O−C₁〜C₁₈−
アルケニル、−O−C₁〜C₁₈−アルキニルまたは−O−CH
(CH₃)−OR¹(式中R¹は前記のとおり)であるが、少なくと
も１の場合は、−O−CH(CH₃)−OR¹であり、好ましくは
水素、−OCH₃、−O−CH₂CH₃、−O−CH₂−CH＝CH₂または
−O−CH(CH₃)−OR¹であるが、少なくとも1の場合は、−
O−CH(CH₃)−OR¹である；Y′は、オキシ、スルファニジ
ール、イミノ、(CH₂)_kまたはN(CH₂)_kであり、ここにk
は、１から18、好ましくは１から６の整数であり、そし
て好ましいY′はオキシである；Ｕは、ヒドロキシル、
メルカプト、SeH、C₁〜C₁₈−アルコキシ、C₁〜C₁₈−ア
ルキル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜
C₈−アルキル、NHR¹⁷、NR¹⁷R¹⁸または式(OH₂CH)_CO(CH₂)
_C′CH₂R²⁰のラジカルであり、好ましいＵはヒドロキ
シ、メルカプト、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−アルキ
ル、NHR¹⁷、NR¹⁷R¹⁸、特に好ましくはヒドロキシまたは
C₁〜C₆−アルキルである；ここに、R¹⁷は、C₁〜C₁₈−ア
ルキル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜
C₈−アルキル、−(CH₂)_d−〔NH(CH_2-)_d〕_d′−NHR
¹⁹R¹⁹；好ましくはC₁〜C₈−アルキルまたはメトキシエ
チル、特に好ましくはC₁〜C₄−アルキルまたはメトキシ
エチルであり；式中、ｄは、２から６の整数である、そ
してd′は、０から６の整数である、そしてR¹⁸は、C₁〜
C₁₈−アルキル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリー
ル−C₁〜C₈−アルキルまたは、NR¹⁷R¹⁸の場合、たとえ
ば、モルホリニルおよびイミダゾリジニル環のような、
R¹⁷と窒素原子が一緒になって５〜６員の、Ｏ、Ｓおよ
びＮからなる系列からの他のヘテロ原子を付加的に含む
ことのできるヘテロ環になる；R¹⁹は、互いに独立し
て、水素またはC₁〜C₆−アルキルまたはC₁〜C₄−アルコ
キシ−C₁〜C₆−アルキルである；ｃは、１から100、好
ましくは３から20、特に好ましくは３から８の整数であ
る；c′は、０から18、好ましくは０から15の整数であ
る：R²⁰は、水素またはヒドロキシル、アミノ、NHR¹⁷、
COOH、CONH₂、COOR²¹またはフッ素、塩素または臭素の
ような官能基であり、R²¹はC₁〜C₄−アルキル、好まし
くはメチルである；C₁およびC₂は、同一または異なり、
そして水素、C₁〜C₁₈−アルキル、C₂〜C₁₈−アルケニ
ル、C₂〜C₁₈−アルキニル、C₁〜C₁₈−アルキルカルボニ
ル、C₂〜C₁₈−アルケニルカルボニル、C₂〜C₁₈−アルキ
ニルカルボニル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリー
ル−C₁〜C₈−アルキルまたは式(II)のラジカルである；

【化７１】 ここに、Ｗは、前記のとおりである；ＱおよびQ′は、
互いに独立して、ヒドロキシル、メルカプト、SeH、C₁
〜C₂₂−アルコキシ、−O−(CH₂)_b−NR¹⁵R¹⁶；ｂは、１
から６そしてR¹⁵およびR¹⁶は、互いに独立して水素、C₁
〜C₁₈−アルキル、好ましくはC₁〜C₈−アルキル、C₆〜C
₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルキ
ル、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルコキシであり、
ここにまたアリールはヘテロアリールであり、そしてア
リールはカルボキシル、アミノ、ニトロ、C₁〜C₄−アル
キルアミノ、C₁〜C₆−アルコキシ、ヒドロキシル、フッ
素、塩素、臭素およびシアノからなる系列からの同一ま
たは異なるラジカルの１、２または３で置換されていて
もよく、またはC₁〜C₁₈−アルキルメルカプト、NHR¹⁷、
NR¹⁷R¹⁸であり、ここにR¹⁷およびR¹⁸は前記のとおりで
あるかまたは窒素原子と一緒になって３〜６員環にな
る；もしくはＱおよびQ′は、好ましくはヒドロキシ
ル、メルカプト、OCH₂CH₃、O−i−C₃H₇、O−n−C₆H₁₃、
O−n−C₁₆H₃₇、O−(CH₂)₃−(3−ピリジル)、O−(CH₂)₃
−(4−ニトロフェニル)、ファーネシル、フィチル、ビ
タミンA、ビタミンE、テストステロン、コレステロー
ル、CH₃、O−(CH₂)₄−(9−アクリジン)である；または
ＱおよびQ′は、式(III)のラジカルである；

【化７２】 ｇおよびg′＝０または１、ｈ＝０から10、Ｇは、C₂〜C
₁₂−アルキレン、特にC₂〜C₄−アルキレン、C₆〜C₁₄−
アリール−ジ−C₁〜C₈−アルキレン、C₆〜C₁₈−アリー
レンであり、これらはフッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒ
ドロキシル、C₁〜C₁₈−アルキル、C₁〜C₁₈−アルコキ
シ、C₁〜C₁₈−アルコキシ−カルボニル、C₆〜C₁₄−アリ
ール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₁₈−アルキルまたはC₆
〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルコキシにより１ないし
３が置換されていてもよい、もしくは式(CH₂CH₂N′)_iCH
₂CH₂または(CH₂N′)_iCH₂の基である、ここにｉは、１か
ら11、好ましくは１から５の整数であり、そしてN′
は、オキシ、スルファニジール、イミノまたはメチレン
である、そしてＷ、ＵおよびY′は、前記のとおりであ
る；またはＱおよびQ′は、交差結合または切断を伴
い、細胞内取り込みに有利であるか、またはDNA試験の
標識として作用するか、またはオリゴヌクレオチド類似
体のハイブリッド化の標的核酸を攻撃する基であり、こ
こに式(XII)内の核酸連鎖を、１回またはそれ以上、式
(III)の連鎖剤により分断することができ、そして共役
体を核塩基を経由するリン酸ジエステルまたはリン酸チ
オジエステルバックボ７ーン形成を経由する公知の方法
で形成することができる。

【００３４】

【実施例】

実施例１ 1.1 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシ）エチル−Ｎ⁴
−ＮＰＥＯＣ−３′,５′−テトライソプロピルジシロ
キサン−１,３−ジイルシチジン ６７８mg（１.０ミリモル）の３′,５′−保護Ｎ⁴−Ｎ
ＰＥＯＣ−シチジンを１０mlの無水トルエンに溶解し、
回転エバポレーターで共蒸発させることを２回繰り返し
た。次に、泡状物を３０mlの無水トルエンに取り、３３
５mg（２.５ミリモル）のベンジルビニルエーテルを加
え、そして２.０ml（２０mg＝０.１１ミリモル）のｐ−
ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏの無水ＴＨＦ（１.０ｇ／１００ml）中
のストック溶液を無色の溶液に加えた。それを一晩室温
で撹拌した後（ＴＬＣチェック）、透明な反応溶液をＥ
Ａで２００mlまで希釈し、そして１００mlの飽和ＮａＨ
ＣＯ₃溶液および１００mlの飽和ＮａＣｌ溶液で２回振
盪することにより抽出した。水相を１００mlのＥＡで逆
抽出し、合一した有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過
し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。カラムク
ロマトグラフィーによりシリカゲル上でさらに精製し
た。生成物フラクションを回転エバポレーターで蒸発さ
せ、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発させた。
その結果、２つのジアステレオマー（Ｐ１＋Ｐ２）から
なる無色の泡状物６９０mg（０.８４ミリモル）を得
た。これは理論収量の８４％に相当する。 1.2 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−Ｎ⁴
−ＮＰＥＯＣ−シチジン ５２０mg（０.６４ミリモル）の２′−Ｏ−（１−ベン
ジルオキシエチル）−Ｎ⁴−ＮＰＥＯＣ−３′,５′−テ
トライソブロピルジシロキサン−１,３−ジイルシチジ
ン（実施例１.１）を３２mlの０.２Ｎ ＮＨ₄Ｆ溶液
（６.４ミリモル）に取り、室温で一晩撹拌した。その
溶液を回転エバポレーターで濃縮して殆ど乾燥し、得ら
れる懸濁液を５mlのＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、短かく超音波処
理して粗生成物をカラムに負荷した。カラムは２０ｇの
シリカゲルが装入され、トルエンで平衡にされていた。
移動相勾配（トルエン／ＥＡ／ＭｅＯＨ（ml））＝１０
０／０／０、５０／５０／２.５、５０／５０／５（Ｐ
１＋Ｐ２）；各フラクション２０ml。生成物フラクショ
ンを回転エバポレーターで蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂
Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発させた。その結果、２つのジ
アステレオマー（Ｐ１＋Ｐ２）からなる無色の泡状物３
２０mg（０.５６ミリモル）を得た。これは理論収量の
８８％に相当する。 1.3 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−５′
−ＤＭＴＲ−Ｎ⁴−ＮＰＥＯＣ−シチジン ９８０mg（１.７２ミリモル）の予備乾燥した２′−Ｏ
−（１−ベンジルオキシエチル）−Ｎ⁴−ＮＰＥＯＣ−
シチジン（実施例１.２）を回転エバポレーターでそれ
ぞれ２０mlの無水トルエンを用いて２回共蒸発させ、１
０mlの無水ピリジンに取り、５０mlの無水トルエンで希
釈し、そして７００mgのＤＭＴＲ−Ｃｌ（２.０７ミリ
モル）を加えた。反応溶液を一晩室温で撹拌し、そして
１mlのＭｅＯＨを加えて反応を停止した。５分後、溶液
を真空下、回転エバポレーターで蒸発させて油状物を
得、これを２００mlのＥＡに取り、そして１００mlの飽
和ＮａＨＣＯ₃溶液および１００mlの飽和ＮａＣｌ溶液
で２回振盪することにより抽出した。水相を１５０mlの
ＥＡで逆抽出し、合一した有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、濾過し、そして濃縮して油状物を得た。シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーにより、２５に精製し
た。生成物フラクションを回転エバポレーターで蒸発さ
せ、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発させた。
その結果、２つのジアステレオマー（Ｐ１＋Ｐ２）から
なるクロマトグラフィーにより純粋な無色の泡状物１.
４５ｇ（１.６６１ミリモル）を得た。これは理論収量
の９７％に相当する。

【００３５】実施例２ Ｎ⁴−ＮＰＥＯＣ−５′−Ｏ−ＤＭＴＲ−２′−Ｏ−
（１−ベンジルオキシエチル）シチジン−３′−Ｏ−亜
リン酸 β−シアノエチルエステル Ｎ,Ｎ−ジイソプロ
ピルアミド ４５０mg（０.５ミリモル）の２′−Ｏ−（１−ベンジ
ルオキシエチル）−５′−ＤＭＴＲ−Ｎ⁴−ＮＰＥＯＣ
−シチジン（実施例１.３）を５０mlのフラスコに計り
込み、それぞれ２０mlの無水トルエンを用いて２回蒸発
させた。次に、７.５ml（１.２５ミリモル）の亜リン酸
化試薬（β−シアノエチルＮ,Ｎ−ジイソプロピルクロ
ロホスホラミジット）のストック溶液（０.１５モル／
リットルの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂）を加え、混合物を再び濃縮
して油状物を得た。それを１０mlの無水アセトニトリル
で希釈し、そして２３mgのテトラゾール（０.３３ミリ
モル）の添加後、反応溶液を室温で６時間撹拌した。１
５０mlのＮａＨＣＯ₃／ＥＡ（１／１）溶液中に注ぎ込
むことにより反応を停止した。分液ロートで相を分離
し、５０mlのＥＡを用いた振盪による抽出を繰り返し、
そして合一した有機相を５０mlの飽和ＮａＣｌ溶液で洗
浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過した後、濾液を回
転エバポレーターで蒸発させて油状物を得た。クロマト
グラフィーにより、さらに精製した。このための直径２
cmのカラムは２０ｇのシリカゲルが装入され、トルエン
で状態調整されていた。移動相勾配（トルエン／ＥＡ
（ml））＝１００／０、２００／７０；各フラクション
１０ml。生成物フラクションを回転エバポレーターで蒸
発させ、１０ml部分のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨで発泡させ
た。生成物を高真空下、室温で乾燥した。その結果、４
５９mg（０.４２６ミリモル）の無色の泡状物を得た。
これは理論収量の８５％に相当する。

【００３６】実施例３ ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−５′−ＤＭ
ＴＲ−Ｎ⁴−ＮＰＥＯＣ−３′−Ｏ−スクシニルシチジ
ン ３３０mg（０.３７ミリモル）の２′−Ｏ−（１−ベン
ジルオキシエチル）−５′−ＤＭＴＲ−Ｎ⁴−ＮＰＥＯ
Ｃ−シチジン（実施例１.３）を５０mlのフラスコに計
り込み、５０mg（０.４９０ミリモル）の無水コハク酸
および６０mgの４−ＤＭＡＰを加え、その混合物を１０
mlの無水塩化メチレンに取った。得られる溶液を室温で
１４時間撹拌した。反応溶液を１００mlのＥＡで希釈し
た後、５０mlのホスフェート緩衝液（pH＝６.０）で振
盪して抽出することにより反応を停止した。この操作を
もう一度繰り返し、有機相を緩衝液で抽出し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄上で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーターで
濃縮して油状物を得た。１５ｇのシリカゲルが装入さ
れ、トルエンを用いて平衡にされた直径２cmのカラム上
のクロマトグラフィーにより、さらに精製した。移動相
勾配（トルエン／ＥＡ／（ml））＝１００／０、２００
／５０、１５０／５０（Ｐ）および１００／１００
（Ｐ）；各フラクション１０ml。生成物フラクションを
回転エバポレーターで蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、そ
して綿が充填されたパスツールピペットを通して濾過し
た。濾液を再び濃縮し、ＭｅＯＨおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で発
泡させ、そして高真空下、乾燥した。その結果、３５７
mg（０.３６１ミリモル）の無色の泡状物を得た。これ
は理論収量の９８％に相当する。

【００３７】実施例４ 4.1 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−Ｎ⁶
−ＮＰＥＯＣ−３′,５′−テトライソプロピルジシロ
キサン−１,３−ジイルアデノシン １.４０ｇ（２.０ミリモル）の３′，５′−テトライソ
プロピルジシロキサン−保護Ｎ⁶−ＮＰＥＯＣ−アデノ
シンを１０mlの無水トルエンに溶解し、回転エバポレー
ターで共蒸発させることを２回繰り返した。次に、泡状
物を３０mlの無水トルエンに取り、３７５mg（２.８ミ
リモル）のベンジルビニルエーテルを加え、そして２.
０ml（２０mg＝０.１１ミリモル）のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂
Ｏの無水ＴＨＦ（１.０ｇ／１００ml）中のストック溶
液を無色の溶液に加えた。それを一晩室温で撹拌した後
（ＴＬＣチェック）、透明な反応溶液をＥＡで２００ml
まで希釈し、そして１００mlの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液お
よび１００mlの飽和ＮａＣｌ溶液で２回振盪することに
より抽出した。水相を１００mlのＥＡで逆抽出し、合一
した有機相をＮａ₂ＳＯ₄を通して濾過し、そして回転エ
バポレーターで蒸発させた。４０ｇのシリカゲルが装入
され、トルエンを用いて平衡にされた直径３cmのカラム
上のクロマトグラフィーにより、さらに精製した。移動
相勾配（トルエン／ＥＡ（ml））＝２００／０、１６０
／４０、１４０／６０、１００／１００、１００／２０
０（Ｐ１＋Ｐ２）；各フラクション２０ml。生成物フラ
クションを回転エバポレーターで蒸発させ、ＭｅＯＨ／
ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発させた。その結果、二置
換生成物の２つのジアステレオマー（Ｐ１＋Ｐ２）から
なる無色の泡状物として７２０mg（０.７４ミリモル＝
理論収量の３７％）の副生成物を得た。所望の生成物は
理論量の５７％（９８０mg＝１.１３ミリモル）の無色
の泡状物として単離した。全収量は理論量の９４％であ
る。 4.2 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−Ｎ⁶
−ＮＰＥＯＣ−アデノシン ２.０８ｇ（２.４０ミリモル）の２′−Ｏ−（１−ベン
ジルオキシエチル）−Ｎ⁶−ＮＰＥＯＣ−３′,５′−テ
トライソプロピルジシロキサン−１,３−ジイルアデノ
シン（実施例４.１）を１２０mlの０.２Ｎ ＮＨ₄Ｆ溶液
（２４ミリモル）に取り、一晩室温で撹拌した。溶液を
回転エバポレーターで濃縮して殆ど乾燥し、得られる懸
濁液を２０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、簡単に超音波処理し
て粗生成物をカラムに付した。カラムは１８０ｇのシリ
カゲルが装入され、トルエンを用いて状態調整されてい
た。移動相勾配（トルエン／ＥＡ／ＭｅＯＨ（ml））＝
２００／０／０、２００／２００／０、２００／２００
／２０（Ｐ１＋Ｐ２）；各フラクション３０ml。生成物
フラクションを回転エバポレーターで蒸発させ、ＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発させた。その結果、
２つのジアステレオマー（Ｐ１＋Ｐ２）からなる無色の
泡状物１.３８ｇ（２.３２１ミリモル）を得た。これは
理論収量の９７％に相当する。 4.3 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−５′
−ＤＭＴＲ−Ｎ⁶−ＮＰＥＯＣ−アデノシン １.１２０ｇ（１.８４ミリモル）の予備乾燥した２′−
Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−Ｎ⁶−ＮＰＥＯＣ
−アデノシン（実施例４.２）を回転エバポレーターで
それぞれ２０mlの無水トルエンを用いて２回共蒸発さ
せ、２０mlの無水ピリジンに取り、５０mlの無水トルエ
ンで希釈し、そして７７０mgのＤＭＴＲ−Ｃｌ（２.２
７ミリモル）を加えた。反応溶液を一晩室温で撹拌し、
そして１mlのＭｅＯＨを加えて反応を停止した。５分
後、溶液を真空下、回転エバポレーターで蒸発させて油
状物を得、これを２００mlのＥＡに取り、そして１００
mlの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および１００mlの飽和ＮａＣ
ｌ溶液で２回振盪することにより抽出した。水相を１５
０mlのＥＡで逆抽出し、合一した有機相をＮａ₂ＳＯ₄で
乾燥し、濾過し、そして濃縮して油状物を得た。８０ｇ
のシリカゲルが装入され、トルエンを用いて平衡にされ
た直径５cmのカラム上のクロマトグラフィーにより、さ
らに精製した。移動相勾配（トルエン／ＥＡ／ＭｅＯＨ
（ml））＝２００／０、２００／２００、２００／２０
０／１０、２００／２００／２０、２００／２００／４
０；各フラクション３０ml。生成物フラクションを回転
エバポレーターで蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用
いて数回共蒸発させた。その結果、２つのジアステレオ
マー（Ｐ１＋Ｐ２）からなるクロマトグラフィーにより
純粋な無色の泡状物１.５２ｇ（１.６９ミリモル）を得
た。これは理論収量の９０％に相当する。

【００３８】実施例５ ２′−Ｏ−（ベンジルオキシエチル）−５′−Ｏ−ＤＭ
ＴＲ−Ｎ⁶−ＮＰＥＯＣ−アデノシン−３′−Ｏ−亜リ
ン酸 β−シアノエチルエステル Ｎ,Ｎ−ジイソプロピ
ルアミド ４５０mg（０.５ミリモル）の２′−Ｏ−（１−ベンジ
ルオキシエチル）−５′−Ｏ−ＤＭＴＲ−Ｎ⁶−ＮＰＥ
ＯＣ−アデノシン（実施例４.３）を５０mlのフラスコ
に計り込み、それぞれ２０mlの無水トルエンを用いて２
回共蒸発させた。次に、７.５ml（１.１ミリモル）の亜
リン酸化試薬のストック溶液（０.１５モル／リットル
の無水ＣＨ₂Ｃｌ₂）を加え、混合物を再び濃縮して油状
物を得た。次に、油状物を１０mlの無水アセトニトリル
で希釈し、そして２４mgのテトラゾール（０.３８ミリ
モル）の添加後、反応溶液を撹拌した。１５０mlのＮａ
ＨＣＯ₃／ＥＡ（１／１）溶液中に注ぎ込むことにより
反応を停止した。分液ロートで相を分離し、５０mlのＥ
Ａを用いた振盪による抽出を繰り返し、そして合一した
有機相を５０mlの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ₂
ＳＯ₄上で乾燥し、濾過した後、濾液を回転エバポレー
ターで蒸発させて油状物を得た。クロマトグラフィーに
より、さらに精製した。このための、直径２cmのカラム
は２０ｇのシリカゲルが装入され、トルエンで状態調整
されていた。移動相勾配（トルエン／ＥＡ（ml））＝１
００／０、２００／７０；各フラクション１０ml。生成
物フラクションを回転エバポレーターで蒸発させ、１０
ml部分のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨで発泡させた。生成物を
高真空下、室温で乾燥した。その結果、３９０mg（０.
３４０ミリモル）の無色の泡状物を得た。これは理論収
量の６８％に相当する。

【００３９】実施例６ Ｎ⁶−ＮＰＥＯＣ−５′−ＤＭＴＲ−３′−スクシノイ
ル−２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）アデノシ
ン ３３０mgの２′−Ｏ−（２−ベンジルオキシエチル）−
５′−ＤＭＴＲ−Ｎ⁶−ＮＰＥＯＣ−アデノシン（実施
例４.３）を５０mlのフラスコに計り込み、５０mg（０.
４９０ミリモル）の無水コハク酸および６０mgの４−Ｄ
ＭＡＰを加え、その混合物を１０mlの無水塩化メチレン
に取った。得られる溶液を室温で１４時間撹拌した。反
応溶液を１００mlのＥＡで希釈した後、５０mlのホスフ
ェート緩衝液（pH＝６.０）で振盪して抽出することに
より反応を停止した。この操作をもう一度繰り返し、有
機相を緩衝液で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過
し、そして回転エバポレーターで濃縮して油状物を得
た。１５ｇのシリカゲルが装入され、トルエンを用いて
平衡された直径２cmのカラム上のクロマトグラフィーに
より、さらに精製した。移動相勾配（トルエン／ＥＡ
（ml））＝１００／０、１００／５０（Ｐ１＋Ｐ２）；
各フラクション１０ml。生成物フラクションを回転エバ
ポレーターで蒸発させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、そして綿が
充填されたパスツールピペットを通して濾過した。濾液
を再び濃縮し、ＭｅＯＨおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で発泡させ、
そして高真空下、乾燥した。その結果、２９０mg（０.
２９ミリモル）の無色の泡状物を得た。これは理論収量
の７９％に相当する。

【００４０】実施例７ 7.1 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−Ｎ²
−ＮＰＥＯＣ−Ｏ⁶−ＮＰＥ−３′,５′−テトライソプ
ロピルジシロキサン−１,３−ジイルグアノシン ３.０７ｇ（３.５４ミリモル）の３′,５′−テトライ
ソプロピルジシロキサン−保護 Ｎ²−ＮＰＥＯＣ−Ｏ⁶
−ＮＰＥ−グアノシンを２０mlの無水トルエンに溶解
し、回転エバポレーターで共蒸発させることを２回繰り
返した。次に、泡状物を８０mlの無水トルエンに取り、
５２５mg（３.９１ミリモル）のベンジルビニルエーテ
ルを加え、そして５.０ml（５０mg＝０.２７ミリモル）
のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏの無水ＴＨＦ（１.０ｇ／１００
ml）中のストック溶液を無色の溶液に加えた。それを一
晩室温で撹拌した後（ＴＬＣチェック）、透明な反応溶
液をＥＡで３００mlまで希釈し、そして１５０mlの飽和
ＮａＨＣＯ₃溶液および１５０mlの飽和ＮａＣｌ溶液で
２回振盪することにより抽出した。水相を２００mlのＥ
Ａで逆抽出し、合一した有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥
し、濾過し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。
９０ｇのシリカゲルが装入され、トルエンを用いて平衡
された直径３cmのカラム上のクロマトグラフィーによ
り、さらに精製した。移動相勾配（トルエン／ＥＡ（m
l））＝２００／０、２５０／５０、２５０／１００
（Ｐ１＋Ｐ２）；各フラクション３０ml。生成物フラク
ションを回転エバポレーターで蒸発させ、ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発させた。その結果、２つの
ジアステレオマー（Ｐ１＋Ｐ２）からなる無色の泡状物
３.１３ｇ（３.２２ミリモル）を得た。これは理論収量
の９１％に相当する。 7.2 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−Ｎ²
−ＮＰＥＯＣ−Ｏ⁶−ＮＰＥ−グアノシン ２.９４ｇ（３.０２ミリモル）のＮ²−ＮＰＥＯＣ−Ｏ⁶
−ＭＰＥ−２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−
３′,５′−テトライソプロピルジシロキサン−１,３−
ジイルグアノシン（実施例７.１）を１５０mlの０.２Ｎ
ＮＨ₄Ｆ溶液（３０ミリモル）に取り、一晩室温で撹拌
した。溶液を回転エバポレーターで濃縮して殆ど乾燥
し、得られる懸濁液を２０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、簡単
に超音波処理して粗生成物をカラムに付した。カラムは
８０ｇのシリカゲルが装入され、トルエンで平衡にされ
ていた。移動相勾配（トルエン／ＥＡ／ＭｅＯＨ（m
l））＝２００／０／０、２００／２００／０、２００
／２００／２０（Ｐ１＋Ｐ２）；各フラクション３０m
l。濃縮により、生成物を晶出させ、ブフナーロートを通
して濾過し、そして５０mlのＭｅＯＨで洗浄した。２つ
のフラクションから、２つのジアステレオマー（Ｐ１＋
Ｐ２）からなる全部で２.１０ｇ（２.７６４ミリモル）
の非晶質固体物質を得た。これは理論収量の９２％に相
当する。 7.3 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−５′
−ＤＭＴＲ−Ｎ²−ＮＰＥＯＣ−Ｏ⁶−ＮＰＥ−グアノシ
ン １.５９０ｇ（２.０９３ミリモル）の予備乾燥した２′
−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−Ｎ²−ＮＰＥＯ
Ｃ−Ｏ⁶−ＮＰＥ−グアノシン（実施例７.２）を回転エ
バポレーターでそれぞれ３０mlの無水トルエンを用いて
２回共蒸発させ、３０mlの無水ピリジンに取り、８０ml
の無水トルエンで希釈し、そして８５０mgのＤＭＴＲ−
Ｃｌ（２.５１ミリモル）を加えた。反応溶液を一晩室
温で撹拌し、そして１mlのＭｅＯＨを加えて反応を停止
した。５分後、溶液を真空下、回転エバポレーターで蒸
発させて油状物を得、これを２００mlのＥＡに取り、そ
して１００mlの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および１００mlの
飽和ＮａＣｌ溶液で２回振盪することにより抽出した。
水相を１５０mlのＥＡで逆抽出し、合一した有機相をＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油状物を得
た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、
さらに精製した。生成物フラクションを回転エバポレー
ターで蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて数回共
蒸発させた。その結果、２つのジアステレオマー（Ｐ１
＋Ｐ２）からなるクロマトグラフィーにより純粋な無色
の泡状物２.１９０ｇ（２.０６ミリモル）を得た。これ
は理論収量の９９％に相当する。

【００４１】実施例８ Ｎ²−ＮＰＥＯＣ−Ｏ⁶−ＮＰＥ−５′−Ｏ−ＤＭＴＲ−
２′−（１−ベンジルオキシエチル）−グアノシン−
３′−Ｏ−亜リン酸 β−シアノエチルエステル Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルアミド ５３０mg（０.５ミリモル）の２′−Ｏ−（１−ベンジ
ルオキシエチル）−５′−ＤＭＴＲ−Ｎ²−ＮＰＥＯＣ
−Ｏ⁶−ＮＰＥ−グアノシン（実施例７.３）を５０mlの
フラスコに計り込み、それぞれ２０mlの無水トルエンを
用いて２回共蒸発させた。次に、７.２５mlの亜リン酸
化試薬のストック溶液（０.１５モル／リットルの無水
ＣＨ₂Ｃｌ₂）を加え、混合物を再び濃縮して油状物を得
た。次に、油状物を１０mlのアセトニトリルで希釈し、
そして２８mgのテトラゾール（０.３８ミリモル）の添
加後、反応溶液を撹拌した。１５０mlのＮａＨＣＯ₃／
ＥＡ（１／１）溶液中に注ぎ込むことにより反応を停止
した。分液ロートで相を分離し、５０mlのＥＡを用いた
振盪による抽出を繰り返し、そして合一した有機相を５
０mlの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾
燥し、濾過した後、濾液を回転エバポレーターで蒸発さ
せて油状物を得た。クロマトグラフィーにより、さらに
精製した。このための直径２cmのカラムは２０ｇのシリ
カゲルが装入され、トルエンで状態調整されていた。移
動相勾配（トルエン／ＥＡ（ml））＝１００／０、２０
０／７０；各フラクション１０ml。生成物フラクション
を回転エバポレーターで蒸発させ、１０ml部分のＣＨ₂
Ｃｌ₂／ＭｅＯＨで発泡させた。生成物を高真空下、室
温で乾燥した。その結果、１５０mg（０.４０４ミリモ
ル）の無色の泡状物を得た。これは理論収量の８１％に
相当する。

【００４２】実施例９ ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−５′−ＤＭ
ＴＲ−Ｎ²−ＮＰＥＯＣ−Ｏ⁶−ＮＰＥ−３′−Ｏ−スク
シノイルグアノシン ３９０mg（０.３６７ミリモル）の２′−Ｏ−（１−ベ
ンジルオキシエチル）−５′−ＤＭＴＲ−Ｎ²−ＮＰＥ
ＯＣ−Ｏ⁶−ＮＰＥ−グアノシン（実施例７.３）を５０
mlのフラスコに計り込み、５８mg（０.４９０ミリモ
ル）の無水コハク酸および７２mgの４−ＤＭＡＰ（０.
５８９ミリモル）を加え、その混合物を１０mlの無水塩
化メチレンに取った。得られる溶液を室温で一晩撹拌し
た。反応溶液を１００mlのＥＡで希釈した後、５０mlの
ホスフェート緩衝液（pH＝６.０）で振盪して抽出する
ことにより反応を停止した。この操作をもう一度繰り返
し、有機相を緩衝液で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、
濾過し、そして回転エバポレーターで濃縮して油状物を
得た。１５ｇのシリカゲルが装入され、トルエンを用い
て平衡にされた直径２cmのカラム上のクロマトグラフィ
ーにより、さらに精製した。移動相勾配（トルエン／Ｅ
Ａ（ml））＝１００／０、２００／５０、１５０／５０
（Ｐ）および１００／１００（Ｐ）；各フラクション１
０ml。生成物フラクションを回転エバポレーターで蒸発
させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、そして綿が充填されたパスツ
ールピペットを通して濾過した。濾液を再び濃縮し、Ｍ
ｅＯＨおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で泡状させ、そして高真空下、
乾燥した。その結果、２５０mg（０.２２ミリモル）の
無色の泡状物を得た。これは理論収量の６１％に相当す
る。

【００４３】実施例１０ 10.1 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−
３′,５′−テトライソプロピルジシロキサン−１,３−
ジイルウリジン ４.８６ｇ（１０.９ミリモル）の３′,５′−保護ウリ
ジンを３０mlの無水トルエンに溶解し、回転エバポレー
ターで共蒸発させることを２回繰り返した。次に、泡状
物を８０mlの無水トルエンに取り、３.３６ｇ（２５.０
ミリモル）のベンジルビニルエーテルを加え、そして１
９.２ml（１９２mg＝１.０ミリモル）のｐ−ＴｓＯＨ・
Ｈ₂Ｏの無水ＴＨＦ（１.０ｇ／１００ml）中のストック
溶液を無色の溶液に加えた。それを一晩室温で撹拌した
後（ＴＬＣチェック）、透明な反応溶液をＥＡで３００
mlまで希釈し、そして１００mlの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液
および１００mlの飽和ＮａＣｌ溶液で２回振盪すること
により抽出した。水相を１００mlのＥＡで逆抽出し、合
一した有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして
回転エバポレーターで蒸発させた。７５ｇのシリカゲル
が装入され、トルエンを用いて平衡にされた直径４cmの
カラム上のクロマトグラフィーにより、さらに精製し
た。移動相勾配（トルエン／ＥＡ／ＭｅＯＨ（ml））＝
２００／０、２５０／５０、１５０／１００（Ｐ１＋Ｐ
２）；各フラクション５０ml。生成物フラクションを回
転エバポレーターで蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を
用いて数回共蒸発させた。その結果、２つのジアステレ
オマー（Ｐ１＋Ｐ２）からなる無色の泡状物５.６４ｇ
（９.１０ミリモル）を得た。これは理論収量の９１％
に相当する。 10.2 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）ウリジ
ン ３.１０ｇ（５.００ミリモル）の２′−Ｏ−（１−ベン
ジルオキシエチル）−３′,５′−テトライソプロピル
ジシロキサン−１,３−ジイルウリジン（実施例１０.
１）を２５０mlの０.２Ｎ ＮＨ₄Ｆ溶液（５０ミリモ
ル）に取り、一晩室温で撹拌した。溶液を回転エバポレ
ーターで濃縮して殆ど乾燥し、得られる懸濁液を５０ml
のＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、簡単に超音波処理して粗生成物を
カラム（ｄ＝５cm）に付した。カラムは１００ｇのシリ
カゲルが装入され、トルエンを用いて平衡にされた。移
動相勾配（トルエン／ＥＡ／ＭｅＯＨ（ml））＝３００
／０／０、２５０／１５０／０、１５０／１５０／１
５、１５０／１５０／３０（Ｐ１＋Ｐ２）；各フラクシ
ョン５０ml。生成物フラクションを回転エバポレーター
で蒸発させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発
させた。その結果、２つのジアステレオマー（Ｐ１＋Ｐ
２）からなる無色の泡状物１.８６ｇ（４.８０ミリモ
ル）を得た。これは理論収量の９６％に相当する。 10.3 ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−５′
−ＤＭＴＲ−ウリジン ７８０mg（２.０６ミリモル）の予備乾燥した２′−Ｏ
−（１−ベンジルオキシエチル）ウリジン（実施例１
０.２）を回転エバポレーターでそれぞれ１０mlの無水
トルエンを用いて２回共蒸発させ、１０mlの無水ピリジ
ンに取り、そして７８０mgのＤＭＴＲ−Ｃｌ（２.２６
ミリモル）を加えた。反応溶液を一晩室温で撹拌し、そ
して１mlのＭｅＯＨを加えて反応を停止した。５分後、
溶液を真空下、回転エバポレーターで蒸発させて油状物
を得、これを１５０mlのＥＡに取り、そして５０mlの飽
和ＮａＨＣＯ₃溶液および５０mlの飽和ＮａＣｌ溶液で
２回振盪することにより抽出した。水相を５０mlのＥＡ
で逆抽出し、合一した有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾
過し、そして濃縮して油状物を得た。３０ｇのシリカゲ
ルが装入され、トルエンを用いて平衡された直径３cmの
カラム上のクロマトグラフィーにより、さらに精製し
た。移動相勾配（トルエン／ＥＡ／ＭｅＯＨ（ml））＝
２００／０、１００／１００、１００／１００／５、１
００／１００／１００；各フラクション３０ml。 生成物フラクションを回転エバポレーターで蒸発させ、
ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発させた。その
結果、２つのジアステレオマー（Ｐ１＋Ｐ２）からなる
クロマトグラフィーにより純粋な無色の泡状物１.２９
ｇ（１.９０ミリモル）を得た。これは理論収量の９２
％に相当する。

【００４４】実施例１１ ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−５′−Ｏ−
ＤＭＴＲ−Ｎ⁴−ＮＰＥＯＣ−ウリジン−３′−Ｏ−
（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−２−シアノエチル）ホスフ
ィットアミド １.００ｇ（１.４７ミリモル）の２′−Ｏ−（１−ベン
ジルオキシエチル）−５′−ＤＭＴＲ−ウリジン（実施
例１０.３）を５０mlのフラスコに計り込み、それぞれ
２０mlの無水トルエンを用いて２回共蒸発させた。次
に、２０.０ml（３ミリモル）の亜リン酸化試薬のスト
ック溶液（０.１５モル／リットルの無水ＣＨ₂Ｃｌ₂）
を加え、混合物を再び濃縮して油状物を得た。次に、油
状物を２０mlのアセトニトリルで希釈し、そして１００
mgのテトラゾール（１.４９ミリモル）の添加後、反応
溶液を撹拌した。２５０mlのＮａＨＣＯ₃／ＥＡ（１／
１）溶液中に注ぎ込むことにより反応を停止した。分液
ロートで相を分離し、７０mlのＥＡを用いた振盪による
抽出を繰り返し、そして合一した有機相を７０mlの飽和
ＮａＣｌ溶液で洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過
した後、濾液を回転エバポレーターで蒸発させて油状物
を得た。クロマトグラフィーにより、さらに精製した。
このため、直径２cmのカラムは１５ｇのシリカゲルが装
入され、トルエンで状態調整される。移動相勾配（トル
エン／ＥＡ（ml））＝１００／０、１００／１００；各
フラクション１０ml。生成物フラクションを回転エバポ
レーターで蒸発させ、１０ml部分のＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯ
Ｈで発泡させた。生成物を高真空下、室温で乾燥した。
その結果、１.２３ｇ（１.４０ミリモル）の無色の泡状
物を得た。これは理論収量の９５％に相当する。

【００４５】実施例１２ ２′−Ｏ−（１−ベンジルオキシエチル）−５′−ＤＭ
ＴＲ−３′−スクシノイルウリジン ２５０mg（０.３６８ミリモル）の２′−Ｏ−（１−ベ
ンジルオキシエチル）−５′−ＤＭＴＲ−ウリジン（実
施例１０.３）を５０mlのフラスコに計り込み、５０ml
（０.４９０ミリモル）の無水コハク酸および６０mgの
４−ＤＭＡＰを加え、その混合物を１０mlの無水塩化メ
チレンに取った。得られる溶液を室温で１４時間撹拌し
た。反応溶液を１００mlのＥＡで希釈した後、５０mlの
ホスフェート緩衝液（pH＝６.０）で振盪して抽出する
ことにより反応を停止した。この操作をもう一度繰り返
し、有機相を緩衝液で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、
濾過し、そして回転エバポレーターで濃縮して油状物を
得た。１５ｇのシリカゲルが装入され、トルエンで平衡
にされた直径２cmのカラム上のクロマトグラフィーによ
り、さらに精製した。移動相勾配（トルエン／ＥＡ（m
l））＝１００／０、２００／５０、１５０／５０
（Ｐ）および１００／１００（Ｐ）；各フラクション１
０ml。生成物フラクションを回転エバポレーターで蒸発
させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、そして綿が充填されたパスツ
ールピペットを通して濾過した。濾液を再び濃縮し、Ｍ
ｅＯＨおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で発泡させ、そして高真空下、
乾燥した。その結果、２６５mg（０.３４０ミリモル）
の無色の泡状物を得た。これは理論収量の９３％に相当
する。

【００４６】実施例１３ 13.1 ２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕−３′,５′−Ｏ−（１,１,３,３−テトラ
イソプロピルジシロキサン−１,３−ジイル）ウリジン ２.０ｇ（４.１０ミリモル）の３′,５′−Ｏ−（１,
１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−１,３−
ジイル）ウリジンを４０mlの無水ジクロロメタンに溶解
し、３.０７mg（１.６３μモル）のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂
Ｏおよび１.１８ｇ（６.１５ミリモル）の２−（４−ニ
トロフェニル）エチルビニルエーテルを加え、その混合
物を室温で３０分間撹拌した。反応終了後、混合物をジ
クロロメタンで希釈し、それぞれ９０mlの飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で３回振盪することにより抽出した。水
性相はジクロロメタンで逆抽出し、すべての有機相を合
一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして回転
エバポレーターで蒸発させた。精製するために、残留物
をシリカゲルカラム（３.５×２１.５cm）に装荷し、ト
ルエン（＞３００ml）、トルエン／酢酸エチル＝１２：
１（４８０ml）、１１：１（２１０ml）、１０：１（２
２０ml）、９：１（２００ml）、８：１（１８０ml）、
７：１（１６０ml）、６：１（１４０ml）、５：１（２
４０ml）および４：１（２００ml）を用いてクロマトグ
ラフィー処理した。１５００mlの移動相を使用した後
に、最初の生成物フラクションを得た。生成物を含有す
るすべてのフラクションを合一し、回転エバポレーター
で蒸発させた。残留物する固形物を２mlのトルエン／酢
酸エチル（１：１）から結晶化させ、その結晶を吸引濾
過し、少量のトルエン／酢酸エチル（１：１）で洗浄
し、そして高真空下、４０℃で乾燥した。２.３ｇ（３.
３８ミリモル、８２％）の化合物を淡黄色の結晶として
得た。融点：１４５℃。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.４７＋０.５５。 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₄₉Ｎ₃Ｏ₁₀Ｓｉ₂（６７９.９２）とし
て） 理論値： Ｃ ５４.７６％ Ｈ ７.２６％ Ｎ ６.
１８％ 実測値： Ｃ ５４.６０％ Ｈ ７.２６％ Ｎ ６.
０９％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（log ε）＝２６５
（４.２８）¹ H-NMR (250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm)：9.24(m,1H,H-N
(3)); 8.12＋8.09(2d,o-H〜NO₂(NPEE)); 7.94-7.88(m,1
H,H-C(6)); 7.43＋7.36(2d,2H,m-H〜NO₂／NPEE);5.73-
5.64(m,2H,H-C(1′),H-C(5)); 5.02-4.91(m,1H,CH(NPE
E)); 4.26-3.60(m,7H,H-C(2′),α-CH₂(NPEE),H-C
(3′),H-C(3′),H-C(4′),CH₂(5′)); 3.03-2.92(m,2H,
β-CH₂(NPEE)); 1.39＋1.33(2d,3H,CH₃(NPEE)); 1.07-
0.90(m,28H,イソプロピル) 13.2 ２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕ウリジン ２.０mg（２.９５ミリモル）の２′−Ｏ−〔１−（４−
ニトロフェニルエトキシ）エチル〕−３′,５′−Ｏ−
（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−１,
３−ジイル）ウリジンを８.０mlの無水テトラヒドロフ
ランに溶解し、２.２２ｇ（７.０６ミリモル）フッ化テ
トラブチルアンモニウム・３Ｈ₂Ｏを加え、その混合物
を室温で２５分間撹拌し、そして回転エバポレーターで
蒸発させた。精製するために、残留物をシリカゲルカラ
ム（３.５×１８.０cm）に装荷し、ジクロロメタン（２
５０ml）、ジクロロメタン／メタノール＝１００：１
（２５０ml）、９８：１（３００ml）、９６：１（３０
０ml）、９４：１（３００ml）、９０：１（２５０m
l）、８５：１（５００ml）、８０：１（４００ml）で
クロマトグラフィー処理し、そして１４００mlの移動相
を使用した後に、最初の生成物フラクションを得た。生
成物を含有するすべてのフラクションを合一し、回転エ
バポレーターで蒸発させた。固体残留物を１５mlの酢酸
エチルから結晶化させ、得られる沈殿物を吸引濾過し、
高真空下４０℃で乾燥し、そして１.１３ｇ（２.５９ミ
リモル、８８％）の淡黄色結晶の化合物を単離した。融
点１６２℃。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.４２＋０.４６、ジク
ロロメタン／メタノール（９：１）。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₉（４３７.４０）として） 理論値： Ｃ ５２.１７％ Ｈ ５.３０％ Ｎ ９.
６０％ 実測値： Ｃ ５１.７１％ Ｈ ５.４７％ Ｎ ９.
２０％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（log ε）＝２６５
（４.２３）¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：11.36(s,1H,H-N
(6)); 8.12(d,2H,o-H〜NO₂(NPEE)); 7.92-7.88(m,1H,H-
C(6)); 7.47(d,2H,m-H〜NO₂(NPEE)); 5.89-5.84(m,1H,H
-C(1′)); 5.65-5.62(m,1H,C-H(5)); 5.19-5.17(m,2H,H
O-C(5′), HO-C(3′)); 4.83-4.79(m,1H,CH(NPEE))；4.
16-3.50(m,7H,H-C(2′)); H-C(3′), H-C(4′), α-CH₂
(NPEE), CH₂(5′)); 2.90-2.80(m,2H,β-CH₂(NPEE));
1.22-1,1,13(m,3H,CH₃(NPEE)) 13.3 ２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕ウリジン ３.０ｇ（６.１６ミリモル）の３′,５′−Ｏ−（１,
１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−１,３−
ジイル）ウリジンを６０mlの無水ジクロロメタンに溶解
し、氷／塩浴中で０℃まで冷却し、４.６mg（２４.１８
μモル）のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏおよび１.７８ｇ（９.
２４ミリモル）の４−ニトロフェニルエチルビニルエー
テルを加え、その混合物を氷浴中で２〜３時間撹拌し、
０.５Ｎナトリウムメタノラート／メタノール溶液で中
和し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。残留物
をジクロロメタンに取り、それぞれ９０mlの飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で３回洗浄し、水相をジクロロメタン
で逆抽出し、すべての有機相を合一し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーターで蒸発
させた。残留物を１３.０mlの無水テトラヒドロフラン
に溶解し、４０８ｇ（０.０１３モル）のフッ化テトラ
ブチルアンモニウム・３Ｈ₂Ｏを加え、その混合物を室
温で１1/4時間撹拌し、そして回転エバポレーターで蒸
発させた。精製するために、残留物をフラッシュシリカ
ゲルカラム（３.０×１９.０cm）に装荷し、ジクロロメ
タン（２５０ml）、ジクロロメタン／メタノール＝１０
０＝１（２５０ml）、９５：１（２８５ml）、９０：１
（４５０ml）、８０：１（４８０ml）で溶離し、そして
１２００mlの移動相を使用した後に、最初の生成物フラ
クションを得た。生成物を含有するすべてのフラクショ
ンを合一し、回転エバポレーターで蒸発させ、そして残
留する固形物を１５mlの酢酸エチルから再結晶した。そ
の結晶を吸引濾過し、そして高真空下４０℃で乾燥し
た。２.４７ｇ（５.６６ミリモル、９２％）の所望の生
成物を淡黄色の結晶として単離した。融点１６２℃。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.４２＋０.４６（ジク
ロロメタン／メタノール＝９：１） 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₉（４３７.４０）として） 理論値： Ｃ ５２.１７％ Ｈ ５.３０％ Ｎ ９.
６０％ 実測値： Ｃ ５１.７１％ Ｈ ５.４７％ Ｎ ９.
２０％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（log ε）＝２６５
（４.２３）¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：11.36(s,1H,H-N
(6)); 8.12(d,2H,o-H〜NO₂(NPEE)); 7.92-7.88(m,1H,H-
C(6)); 7.47(d,2H,m-H〜NO₂(NPEE)); 5.89-5.84(m,1H,H
-C(1′)); 5.65-5.62(m,1H,H-C(5)); 5.19-5.17(m,2H,H
O-C(5′)); HO-C(3′)); 4.83-4.79(m,1H,CH(NPEE))；
4.16-3.50(m,7H,H-C(2′), H-C(3′), H-C(4′), α-CH
₂(NPEE), CH₂(5′)); 2.90-2.80(m,2H,β-CH₂(NPEE));
1.22-1,1,13(m,3H,CH₃(NPEE)) 13.4 ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニル
メチル）−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエト
キシ）エチル〕ウリジン ０.５ｇ（１.４ミリモル）の２′−Ｏ−〔１−（４−ニ
トロフェニルエトキシ）エチル〕ウリジンをそれぞれ１
５mlの無水ピリジンを用いて３回蒸発させ、その残留物
を６０mlの無水ピリジンに溶解し、０.４６ｇ（０.３７
ミリモル）の４,４′−ジメトキシトリフェニルメチル
クロライドを加え、そして混合物を室温で４時間撹拌し
た。次に、混合物を１０mlのメタノールで希釈し、室温
でさらに３０分間撹拌し、その混合物を回転エバポレー
ターで半分の容量まで蒸発させ、ジクロロメタンに取
り、そしてそれぞれ８０mlの水で２回洗浄した。水相を
ジクロロメタンで逆抽出し、すべての有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、回転エバポレーターで蒸発
させ、そして残留物をトルエンを用いて数回共蒸発させ
た。精製するために、粗生成物をシリカゲルカラム
（４.０×２５.０cm）に入れ、トルエン（１００ml）、
トルエン／酢酸エチル＝２：１（４５０ml）、１：１
（６００ml）でクロマトグラフィー処理し、そして５５
０mlの移動相を使用した後に、最初の生成物フラクショ
ンを得た。次に、すべてのフラクションを集め、合一
し、回転エバポレーターで蒸発させた。残留物を４mlの
ジクロロメタンに溶解し、５００mlの石油エーテルに滴
加し、得られる沈殿物を吸引濾過し、高真空下パラフィ
ンシェィビング上において４０℃で乾燥した。無色の非
晶質固体として０.６７ｇ（０.９１ミリモル、８０％）
の化合物を得た。融点１３６℃。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.４４（ジクロロメタン
／メタノール＝１５：１） 元素分析（Ｃ₄₀Ｈ₄₁Ｎ₃Ｏ₁₁（７３９.７８）として） 理論値： Ｃ ６４.９４％ Ｈ ５.５８％ Ｎ
５.６８％ 実測値： Ｃ ６５.３１％ Ｈ ６.０９％ Ｎ
５.１０％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕(log ε)＝２０４
（４.７８）、２３３（４.３３）、２６６（４.２２）¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：11.4(s,1H,NH); 8.1
1(d,2H,o-H〜NO₂(NPEE)); 7.74＋7.71(2d,1H,H-C(6));
7.48(d,m-H〜NO₂(NPEE); 7.38-7.22(m,9H,o-H〜OCH₃,H
(フェニル)); 6.88(d,4H,m-H〜OCH₃); 5.85＋5.81(2d,1
H,H-C(1′)),5.32-5.21(m,2H,H-C(5),HO-C(3′)); 4.91
-4.87(m,1H),CH(NPEE); 4.24-4.12(m,2H,H-C(2′),H-C
(3′)); 3.96(m,1H,H-C(4′)); 3.72-3.58(m,8H,OCH₃,
α-CH₂(NPEE)); 3.32-3.19(m,2H,CH₂(5′)); 2.89(t,2
H,β-CH₂(NPEE)); 1.26-1,18(m,3H,CH₃(NPEE))

【００４７】実施例１４ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕ウリジン−３′−Ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジイソプ
ロピル−２−シアノエチル）ホスフィットアミド 保護ガス雰囲気下、０.５ｇ（０.６７ミリモル）の５′
−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチル）−
２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチ
ル〕ウリジンを１０mlの酸を含まない無水のジクロロメ
タンに溶解し、２３.６mg（０.３３ミリモル）の１Ｈ−
テトラゾールおよび０.４０７ｇ（１.３５ミリモル）の
ビス（ジイソプロピルアミノ）（２−シアノエトキシ）
ホスフィンを加え、そして混合物を窒素雰囲気下、室温
で一晩撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで
希釈し、それぞれ３０mlの塩化ナトリウム／飽和炭酸水
素ナトリウム溶液で振盪することにより２回抽出し、水
相をジクロロメタンで逆抽出し、すべての有機相を合一
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして回転エ
バポレーターで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラ
ム（３.３×１４.０cm）に装荷し、トルエン＋０.５％
Ｅｔ₃Ｎ（５０ml）、トルエン／酢酸エチル（２：１）
＋０.５％Ｅｔ₃Ｎ（３００ml）、トルエン／酢酸エチル
（１：１）＋０.５％Ｅｔ₃Ｎ（１００ml）で溶離し、そ
して２００mlの移動相を使用した後に、最初の生成物フ
ラクションを得た。すべての生成物フラクションを合一
し、回転エバポレーターで蒸発させた。得られる油状物
を泡状物が生成するまでジクロロメタンを用いて数回共
蒸発させた。高真空下で乾燥して３１４.０mg（０.３３
ミリモル、５０％）の黄色の泡状物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.４６＋０.５５（トル
エン／酢酸エチル＝１：１） 元素分析（Ｃ₄₉Ｈ₅₈Ｎ₅Ｏ₁₂Ｐ（９４０.０）として） 理論値： Ｃ ６２.６１％ Ｈ ６２.６１％ Ｎ
７.４５％ 実測値： Ｃ ６２.４２％ Ｈ ６.２９％ Ｎ
７.４９％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕(log ε)＝２０２
（４.８９）、２３４（４.３２）、２６５（４.２６）¹ H-NMR (250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm)：9.39(s,1H,NH);
8.1(d,2H,o-H〜NO₂(NPEE)); 8.09-7.93(m,1H,H-C(6));
7.40-7.20(m,11H,m-H〜OCH₃,H(フェニル), m-H〜NO₂(NP
EE)); 6.08-5.99(m,1H,H-C(1′)); 5.29-5.25(m,1H,H-C
(5)); 5.21-4.98(m,1H,CH(NPEE); 4.58-4.38(m,2H,H-C
(2′),H-C(3′)); 4.27-4.20(m,1H,H-C(4′)); 4.09-3.
44(m,14H,α-CH₂(NPEE),P-O-CH₂,OCH₃,CH₂(5′),N-CH);
2.98-2.90(m,2H,β-CH₂(NPEE)); 2.64＋2.43(2t,2H,CH
₂-CN)); 1.40-1.14(m,15H,CH₃(NPEE),C(CH₃)₂)³¹ P-NMR(161.70MHz, CDCl₃, H₃PO₄, ppm): 151.24; 15
0.85; 150.75; 150.14

【００４８】実施例１５ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕ウリジン−３′−Ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジイソプ
ロピル−２−（４−ニトロフェニル）エチル）ホスフィ
ットアミド ０.１５ｇ（０.２０２ミリモル）の５′−Ｏ−（４,
４′−ジメトキシトリフェニルメチル）−２′−Ｏ−
〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕ウリジ
ンおよび９.６mg（０.１３７ミリモル）の１Ｈ−テトラ
ゾールを窒素ガスで満たされたフラスコに計り込み、４
mlの酸を含まない無水のジクロロメタンに溶解し、０.
２１ｇ（０.５４７ミリモル）のビス（ジイソプロピル
アミノ）−２−（４−ニトロフェニル）エトキシホスフ
ィンを加え、そして混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩
撹拌した。次に、それを回転エバポレーターで蒸発さ
せ、そして精製のために粗生成物をシリカゲルカラム
（３.０×１０.０cm）に装荷した。それをトルエン（２
５０ml）、トルエン／酢酸エチル＝３：１（２００m
l）、２：１（６００ml）でクロマトグラフィー処理
し、そして５００mlの移動相を使用した後に、最初の生
成物フラクションを得た。生成物を含有するすべてのフ
ラクションを合一し、回転エバポレーターで蒸発させ
た。残留物を泡状物が生成するまでジクロロメタンを用
いて数回共蒸発させた。高真空下で乾燥して０.１２５
ｇ（０.１２ミリモル、６０％）の所望の生成物を無色
の泡状物として得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.５２（トルエン／酢酸
エチル＝１：１） 元素分析（Ｃ₅₄Ｈ₆₂Ｎ₅Ｏ₁₄Ｐ（１０３６.０９）とし
て） 理論値： Ｃ ６２.６０％ Ｈ ６.０３％ Ｎ
６.７５％ 実測値： Ｃ ６２.５５％ Ｈ ６.１５％ Ｎ
６.４８％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕(log ε)＝２０２
（５.０）、２３５（４.３９）、２６７（４.４３）¹ H-NMR (250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm)：8.72(s,1H,NH);
8.12-7.98(m,5H,H-C(6),o-H〜NO₂(NPEEおよびNPE)); 7.
41-7.21(m,13H,H(フェニル),m-H〜NO₂(NPEEおよびNPE),
m-H〜OCH₃); 6.81(d,4H,o-H〜OCH₃); 6.15-6.0(m,1H,H
-C(1′)); 5.27-5.18(m,1H,H-C(5)); 5.01-4.89(m,1H,C
H(NPEE); 4.37-4.03(m,3H,H-C(2′),H-C(3′), H-C
(4′)); 4.0-3.21(m,14H,α-CH₂(NPEE),OCH₃,P-O-CH₂,C
H₂(5′),N-CH); 3.01-2.85(m,4H,CH₂-NO₂),β-CH₂(NPE
E); 1.30-0.99(m,15H,CH₃(NPEE),C(CH₃)₂)³¹ P-NMR(161.70MHz, CDCl₃, H₃PO₄, ppm): 150.04; 14
9.83; 149.39; 149.28

【００４９】実施例１６ 16.1 Ｎ⁴−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕−３′,５′−Ｏ−（１,１,３,３−テ
トライソプロピルジシロキサン−１,３−ジイル）シチ
ジン ０.５ｇ（０.７３ミリモル）のＮ⁴−〔２−（４−ニト
ロフェニル）エトキシカルボニル〕−３′,５′−Ｏ−
（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−１,
３−ジイル）シチジンを８mlの無水ジクロロメタンに溶
解し、０.５８mg（３.０５μモル）のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ
₂Ｏを加え、そして混合物を氷浴中で０℃まで冷却し
た。次に、０.２１１ｇ（１.０９５ミリモル）の４−ニ
トロフェニルビニルエーテルを加え、反応溶液を初めに
氷浴中で撹拌し、その後ゆっくりと室温まで加温した。
６時間後、反応溶液を１.０Ｎのナトリウムメタノラー
ト／メタノール溶液で中和し、回転エバポレーターで蒸
発させた。精製のために粗生成物をシリカゲルカラム
（３.０×１８.０cm）に装荷し、トルエン（４００m
l）、トルエン／酢酸エチル＝５：１（２４０ml）、
４：１（５００ml）、３：１（８４０ml）、２：１（５
００ml）で溶離し、そして１３００mlの移動相を使用し
た後に、最初の生成物フラクションを得た。生成物を含
有するすべてのフラクションを合一し、回転エバポレー
ターで蒸発させ、そして得られる油状物をジクロロメタ
ンを用いて数回共蒸発させた。無色の泡状物を高真空
下、４０℃で乾燥して０.５３ｇ（０.６０７ミリモル、
８３％）の所望の生成物を得た。ＴＬＣ（シリカゲ
ル）：Ｒ_f＝０.２７＋０.４４（トルエン／酢酸エチル
＝１：１） 元素分析（Ｃ₄₀Ｈ₅₇Ｎ₅Ｏ₁₃Ｓｉ₂（８７２.０９）とし
て） 理論値： Ｃ ５５.０９％ Ｈ ６.５８％ Ｎ
８.０３％ 実測値： Ｃ ５４.９３％ Ｈ ６.６５％ Ｎ
７.８３％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕(log ε)＝２１１
（４.５３）、２４７（４.３３）、２７６（４.３６）¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：10.88(s,1H,NH); 8.
16-8.02(m,5H,H-C(6),o-H〜NO₂(NPEEおよびNPEOC); 7.6
1-7.48(m,4H,m-H〜NO₂(NPEEおよびNPEOC)); 6.97(d,1H,
H-C(5)); 5.67＋5.69(2s,1H,H-C(1′)); 5.05-4.92(m,1
H,CH(NPEE)); 4.37-4.33(m,2H,α-CH₂(NPEOC)); 4.22-
3.58(m,7H,H-C(2′),H-C(3′),H-C(4′);α-CH₂(NPEE),
CH₂(5′)); 3.09-2.90(m,4H,β-CH₂(NPEOC),β-CH₂(NPE
E); 1.34＋1.26(2d,3H,CH₃(NPEE)); 1.03-0.77(m,28H,
イソプロピル) 16.2 Ｎ⁴−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕−３′,５′−Ｏ−（１,１,３,３−テ
トライソプロピルジシロキサン−１,３−ジイル）シチ
ジン １.０ｇ（１.４７ミリモル）の２′−Ｏ−〔１−（４−
ニトロフェニルエトキシ）エチル〕−３′,５′−Ｏ−
（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−１,
３−ジイル）シチジン（実施例１９から）を２０mlの無
水ジメチルホルムアミドに溶解し、０.５９ｇ（１.９１
ミリモル）の１−メチル−３−ｐ−ニトロフェニルエト
キシカルボニルイミダゾリウムクロライドを加え、そし
て混合物を室温で３時間撹拌した。次に、ジメチルホル
ムアミドを高真空下、回転エバポレーターで蒸発させて
除去し、残留物をジクロロメタンに取り、そして溶液を
それぞれ５０mlの水で２回、５０mlの飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で１回振盪することにより抽出した。すべて
の水相をジクロロメタンで逆抽出し、合一した有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして回転エバポ
レーターで蒸発させた。精製のために、残留物をシリカ
ゲルカラム（２.０×１８.０cm）に装荷し、トルエン
（１５０ml）、トルエン／酢酸エチル＝４：１（６５０
ml）、２：１（１５０ml）、１：１（１００ml）でクロ
マトグラフィー処理し、そして５００mlの移動相を使用
した後に、最初の生成物フラクションを得た。生成物を
含有するすべてのフラクションを合一し、回転エバポレ
ーターで蒸発させ、残留する油状物をジクロロメタンを
用いて数回共蒸発させ、そして得られる無色の泡状物を
高真空下、４０℃で乾燥した。１.２３ｇ（１.４１ミリ
モル、９５％）の化合物を単離できた。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.２７＋０.４４（トル
エン／酢酸エチル＝１：１） Ｃ₄₀Ｈ₅₇Ｎ₅Ｏ₁₃Ｓｉ₂（８７２.０９） ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕(log ε)＝２１１
（４.５３）、２４７（４.３３）、２７６（４.３６）¹ H-NMR (250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm)：10.88(s,1H,NH);
8.16-8.02(m,5H,H-C(6),o-H〜NO₂(NPEEおよびNPEOC);
7.61-7.48(m,4H,m-H〜NO₂(NPEEおよびNPEOC));6.97(d,1
H,H-C(5)); 5.67＋5.69(2s,1H,H-C(1′)); 5.05-4.92
(m,1H,CH(NPEE)); 4.37-4.33(m,2H,α-CH₂(NPEOC)); 4.
22-3.58(m,7H,H-C(2′),H-C(3′),H-C(4′); α-CH₂(NP
EE),CH₂(5′)); 3.09-2.90(m,4H,β-CH₂(NPEOC),β-CH₂
(NPEE));1.34＋1.26(2d,3H,CH₃(NPEE)); 1.03-0.77(m,2
8H,イソプロピル) 16.3 Ｎ⁴−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕シチジン ２.０ｇ（２.９５ミリモル）のＮ⁴−〔２−（４−ニト
ロフェニル）エトキシカルボニル〕−３′,５′−Ｏ−
（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−１,
３−ジイル）シチジンを３０mlの無水ジクロロメタンに
溶解し、２.３６mg（１２.４μモル）の４−トルエンス
ルホン酸・Ｈ₂Ｏを加え、そして混合物を氷浴中で０℃
まで冷却した。この混合物に０.８５ｇ（４.４２ミリモ
ル）の４−ニトロフェニルエチルビニルエーテルを加
え、反応混合物を初めに氷浴中で撹拌し、その後ゆっく
りと室温まで加温した。９時間後、混合物を１.０Ｎの
ナトリウムメタノラート／メタノール溶液で中和し、回
転エバポレーターで蒸発させた。残留する油状物を７.
０mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、１.９５ｇ
（６.１９ミリモル）のテトラブチルアンモニウムフル
オライド・３Ｈ₂Ｏおよび０.５mlの氷酢酸を加え、混合
物を室温で４時間撹拌し、そして回転エバポレーターで
蒸発させた。精製するために、残留物をシリカゲルカラ
ム（３.５×１５.０cm）に装荷し、ジクロロメタン（４
００ml）、ジクロロメタン／メタノール＝９０：１（２
７０ml）、５０：１（２５０ml）、３０：１（５００m
l）でクロマトグラフィー処理し、そして１１００mlの
移動相を使用した後に、最初の生成物フラクションを得
た。生成物を含有するすべてのフラクションを合一し、
回転エバポレーターで蒸発させた。残留物を５mlのジク
ロロメタンに溶解し、１５０mlのジエチルエーテルに滴
加し、得られる沈殿物を吸引濾過し、そして高真空下４
０℃で乾燥した。１.２５ｇ（１.９８ミリモル、６８
％）の所望の生成物を無色の非晶質固体として得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.３８＋０.４８（ジク
ロロメタン／メタノール＝９５：５） 元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₁₂（６２９.５８）として） 理論値： Ｃ ５３.４１％ Ｈ ４.９６％ Ｎ
１１.１２％ 実測値： Ｃ ５３.４６％ Ｈ ５.１３％ Ｎ
１０.８９％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕(log ε)＝２１２
（４.４９）、２.４７（４.３２）、２７５（４.３４）¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：10.79(s,1H,NH); 8.
41-8.35(m,1H,H-C(6)); 8.15-8.05(m,4H,o-H〜NO₂(NPEO
CおよびNPE)); 7.60-7.42(m,4H,m-H〜NO₂(NPEOCおよびN
PEE)); 6.95(d,1H,H-C(5)); 5.87-5.79(2d,1H,H-C
(1′)); 5.24-5.07(m,2H,HO-C(5′),HO-C(3′)); 4.96
＋4.90(2q,1H,CH(NPEE)); 4.75(t,2H,α-CH₂(NPEOC));
4.10-3.67(m,7H,H-C(2′),H-C(3′),H-C(4′),CH
₂(5′),α-CH₂(NPEE)); 3.07(t,2H,β-CH₂(NPEOC)); 1.
25-1.19(2d,3H,CH₃(NPEE)) 16.4 Ｎ⁴−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕シチジン ２.７８ｇ（３.１８ミリモル）のＮ⁴−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エトキシカルボニル〕−２′−Ｏ−〔１
−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕−３′,
５′−Ｏ−（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロ
キサン−１,３−ジイル）シチジンを８.０mlの無水テト
ラヒドロフランに溶解し、２.５１ｇ（７.９７ミリモ
ル）のテトラブチルアンモニウムフルオライド・３Ｈ₂
Ｏおよび０.６mlの氷酢酸を加え、反応溶液を室温で４
時間撹拌し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。
精製するために、得られる油状物をシリカゲルカラム
（３.０×１５.０cm）に装荷し、ジクロロメタン（３０
０ml）、ジクロロメタン／メタノール＝９５：１（３８
０ml）、９０：１（３６０ml）、８０：１（２４０m
l）、７０：１（３３０ml）、６０：１（９００ml）、
５５：１（６６０ml）で溶離し、そして１３００mlの移
動相を使用した後に、最初の生成物を含有するフラクシ
ョンを得た。生成物を含有するすべてのフラクションを
合一し、回転エバポレーターで蒸発させ、そして得られ
る残留物を泡状物が生成するまでジクロロメタンを用い
て数回共蒸発させた。無色の泡状物を高真空下、４０℃
で乾燥して１.９５ｇ（３.０９ミリモル、９７％）の所
望の生成物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.３８＋０.４８（ジク
ロロメタン／メタノール＝９５：５） Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₁₂（６２９.５８） 分光分析データは実施例１６.３と同一である。 16.5 Ｎ⁴−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕シチジン ０.５ｇ（１.１４ミリモル）の２′−Ｏ−〔１−（４−
ニトロフェニルエトキシ）エチル〕シチジンおよび０.
４６ｇ（１.４９ミリモル）の１−メチル−３−ｐ−ニ
トロフェニルエトキシカルボニルイミダゾリウムクロラ
イドを１０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解し、室
温で３時間撹拌した。次に、ジメチルホルムアミドを高
真空下、回転エバポレーターで蒸発させて除去し、残留
物をジクロロメタンに取り、そして溶液をそれぞれ３０
mlの水で２回、３０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
１回洗浄した。すべての水相をジクロロメタンで逆抽出
し、合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。精製のた
めに、残留物をシリカゲルカラム（３.０×１７.０cm）
に装荷し、ジクロロメタン（２００ml）、ジクロロメタ
ン／メタノール＝９８：１（１００ml）、９６：１（９
５ml）、９４：１（１９０ml）、９２：１（９０ml）、
９０：１（３６０ml）、８５：１（３４０ml）、８０：
１（１６０）、７６：１（７５ml）、７０：１（７０m
l）、６０：１（６０ml）、５０：１（１００ml）、４
０：１（８０ml）、３０：１（１８０ml）、２５：１
（２５０ml）で溶解し、そして１２００mlの移動相を使
用した後に、最初の生成物フラクションを得た。生成物
を含有するすべてのフラクションを合一し、回転エバポ
レーターで蒸発させ、得られる残留物を泡状物が生成す
るまでジクロロメタンを用いて数回共蒸発させた。無色
の泡状物を高真空下、４０℃で乾燥して０.５２％（０.
８２ミリモル、７３％）の化合物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.２５＋０.３３（ジク
ロロメタン／メタノール＝９５：５） Ｃ₂₀Ｈ₃₁Ｎ₅Ｏ₁₂（６２９.５８） 分光分析データは実施例１６.３と同一である。 16.6 ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニル
メチル）−Ｎ⁴−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキ
シカルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニ
ルエトキシ）エチル〕シチジン １.９５ｇ（３.０９ミリモル）のＮ⁴−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エトキシカルボニル〕−２′−Ｏ−〔１
−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕シチジンを
それぞれ１０mlの無水ピリジンを用いて３回共蒸発さ
せ、残留物を６０mlの無水ピリジンに溶解し、１.３６
ｇ（４.０２ミリモル）の４,４′−ジメトキシトリフェ
ニルメチルクロライドを加え、そして反応溶液を室温で
一晩撹拌した。次に、１０mlのメタノールを加え、混合
物をさらに３０分間室温で撹拌し、回転エバポレーター
で蒸発させ、そして残留物をトルエンを用いて数回共蒸
発させた。精製のために、粗生成物をシリカゲルカラム
（３.０×１２.０cm）に装荷し、トルエン（４００m
l）、トルエン／酢酸エチル＝３：１（４００ml）、
２：１（１２００ml）で溶離し、そして８５０mlの移動
相を使用した後に、最初の生成物フラクションを得た。
生成物を含有するすべてのフラクションを合一し、回転
エバポレーターで蒸発させた。残留物を２mlのジクロロ
メタンに溶解し、２５０mlのジエチルエーテルに滴加
し、沈殿物を吸引濾過し、そして高真空下、４０℃で乾
燥した。２.６１ｇ（２.８０ミリモル、９１％）の化合
物を無色の非晶質固体として得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.４８（トルエン／酢酸
エチル／メタノール＝５：４：１） 元素分析（Ｃ₄₉Ｈ₅₁Ｎ₅Ｏ₁₅・Ｈ₂Ｏ（９４９.９７）と
して） 理論値： Ｃ ６１.９５％ Ｈ ５.１９％ Ｎ
７.３７％ 実測値： Ｃ ６１.４２％ Ｈ ５.３５％ Ｎ
７.０９％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕(log ε)＝２１１
（４.７２）、２３６（４.５５）、２７４（４.４０）¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：10.71(s,1H,NH); 8.
28-8.22(m,1H,H-C(6)); 8.16-8.06(m,4H,o-H〜NO₂(NPEO
CおよびNPEE)); 7.60-7.22(m,13H,m-H〜NO₂(NPEOCおよ
びNPEE)); H(フェニル),m-H〜OCH₃)); 6.90-6.87(m,4H
〜OCH₃); 6.78-6.71(m,1H,H-C(5)); 5.75-5.74(2s,1H,H
-C(1′)); 5.41-5.19(2d,1H,HO-C(3′));5.09-4.95(2q,
1H,CH(NPEE)); 4.34(t,2H,α-CH₂(NPEOC)); 4.28-3.63
(m,13H,H-C(2′),H-C(3′),H-C(4′),α-CH₂(NPEE),OCH
₃,CH₂(5′)); 3.07(t,2H,β-CH₂(NPEOC)); 2.92(m,2H,
β-CH₂(NPEE)); 1.28-1.22(2d,3H,CH₃(NPEE))

【００５０】実施例１７ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−Ｎ⁴−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕シチジン−３′−Ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジイ
ソプロピル−２−シアノエチル）ホスフィットアミド ０.４ｇ（０.４３ミリモル）の５′−Ｏ−（４,４′−
ジメトキシトリフェニルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（４−
ニトロフェニル）エトキシカルボニル〕−２′−Ｏ−
〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕シチジ
ンおよび１８.０mg（０.２５ミリモル）の１Ｈ−テトラ
ゾールを窒素ガスで満たされたフラスコに計り込み、反
応物を８mlの無水アセトニトリルに溶解した（残留物分
析）。次に、０.３１ｇ（１.０３ミリモル）のビス（ジ
イソプロピルアミノ）（２−シアノエトキシ）ホスフィ
ンを加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し
た。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、それぞれ４０mlの
塩化ナトリウム／炭酸水素ナトリウム溶液で３回振盪す
ることにより抽出し、水相を酢酸エチルで逆抽出し、す
べての有機相を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。精製の
ために、油状残留物をシリカゲルカラム（２.５×２０.
０cm）に装荷し、トルエン（１００ml）、トルエン／酢
酸エチル＝３：１（２００ml）、２：１（７５０ml）、
１：１（２００ml）で溶離し、そして４５０mlの移動相
を使用した後に、最初の生成物フラクションを得た。生
成物を含有するすべてのフラクションを合一し、回転エ
バポレーターで蒸発させ、そして残留物を泡状物が生成
するまで酢酸エチルを用いて数回共蒸発させ、高真空下
で乾燥した。０.４２ｇ（０.３７ミリモル、８６％）の
化合物を無色の泡状物として得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.７３＋０.７６（トル
エン／酢酸エチル／メタノール＝５：４：１） 元素分析（Ｃ₅₈Ｈ₆₆Ｎ₇Ｏ₁₅Ｐ（１１３２.１８）とし
て） 理論値： Ｃ ６１.５３％ Ｈ ５.８７％ Ｎ
８.６５％ 実測値： Ｃ ６０.８８％ Ｈ ６.２４％ Ｎ
８.５０％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕(log ε)＝２０３
（４.９１）、〔２１４（４.６６）〕、２３５（４.４
８）、２７５（４.３３）¹ H-NMR (250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm)：8.58-8.49(m,1H,
H-C(6)); 8.20-8.06(m,5H,o-H〜NO₂(NPEEおよびNPEOC),
NH); 7.42-7.21(m,13H,m-H〜NO₂(NPEEおよびNPEOC),H
(フェニル),m-H〜OCH₃); 6.87-6.58(m,5H,o-H〜OCH₃,H-
C(5)); 6.10-5.91(m,1H,H-C(1′)); 5.29-5.12(m,1H,CH
(NPEE)); 4.49-4.39(m,2H,α-CH₂(NPEOC)); 4.32-4.10
(m,3H,H-C(2′),H-C(3′),H-C(4′)); 4.0-3.78(m,8H,
α-CH₂(NPEE),OCH₃); 3.70-3.40(m,8H,P-O-CH₂,CH
₂(5′),N-CH,β-CH₂(NPEOC)); 3.18-2.90(m,4H,CH₂-CN,
β-CH₂(NPEE)); 1.33-0.92(m,15H,CH₃(NPEE),C(CH₃)₂)³¹ P-NMR(161.70MHz, CDCl₃, H₃PO₄, ppm): 151.63, 15
0.34, 150.22, 149.54

【００５１】実施例１８ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−Ｎ⁴−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕シチジン−３′−Ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジイ
ソプロピル−２−（４−ニトロフェニル）エチル）ホス
フィットアミド ０.４ｇ（０.４３ミリモル）の５′−Ｏ−（４,４′−
ジメトキシトリフェニルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（４−
ニトロフェニル）エトキシカルボニル〕−２′−Ｏ−
〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕シチジ
ンおよび２０.３１ml（０.２９ミリモル）の１Ｈ−テト
ラゾールを窒素ガスで満たされたフラスコに計り込み、
９mlの無水アセトニトリルに溶解し（残留物分析）、
０.４６ｇ（１.５ミリモル）のビス（ジイソプロピルア
ミノ）−２−（４−ニトロフェニル）エトキシホスフィ
ンを加え、反応溶液を保護ガス雰囲気下、室温で一晩撹
拌した。次に、それを酢酸エチルで希釈し、それぞれ４
０mlの塩化ナトリウム／炭酸水素ナトリウム溶液で３回
洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出し、すべての有機相
を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして
回転エバポレーターで蒸発させた。精製のために、得ら
れる油状物をシリカゲルカラム（２.５×１９.０cm）に
装荷し、トルエン（１００ml）、トルエン／酢酸エチル
＝４：１（２５０ml）、３：１（１２００ml）で溶離
し、そして４００mlの移動相を使用した後に、最初の生
成物フラクションを得た。生成物を含有するすべてのフ
ラクションを合一し、回転エバポレーターで蒸発させ、
そして残留物を泡状物が生成するまで酢酸エチルを用い
て共蒸発させた。高真空下で乾燥して０.４８ｇ（０.３
９ミリモル、９１％）の無色の泡状物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.１９＋０.３２＋０.３
８（トルエン／酢酸エチル／メタノール＝５：４：１） 元素分析（Ｃ₆₃Ｈ₇₀Ｎ₇Ｏ₁₂Ｐ（１２２８.２７）とし
て） 理論値： Ｃ ６１.６０％ Ｈ ５.７４％ Ｎ
７.９８％ 実測値： Ｃ ６１.３１％ Ｈ ５.９３％ Ｎ
７.７５％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕(log ε)＝２０４
（５.０）、〔２１１（４.８５）〕、２３６（４.５
７）、２７４（４.５７）¹ H-NMR (250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm)：8.52-8.41(m,1H,
H-C(6)); 8.20-7.97(m,7H,o-H〜NO₂(NPEOC,NPEEおよびN
PE),NH); 7.43-7.19(m,15H,m-H〜NO₂(NPEOC,NPEEおよび
NPE),H(フェニル),m-H〜OCH₃); 6.84-6.55(m,5H,o-H〜O
CH₃,H-C(5)); 6.02-5.90(m,1H,H-C(1′)); 5.21-5.12
(m,1H,CH(NPEE)); 4.44-4.42(m,2H,α-CH₂(NPEOC)); 4.
25-4.13(m,3H,H-C(2′),H-C(3′),H-C(4′)); 3.92-3.6
1(m,10H,P-O-CH₂,α-CH₂(NPEE),OCH₃); 3.51-3.39(m,4
H,CH₂(5′),N-CH); 3.15-2.81(m,6H,β-CH₂(NPEE)); 1.
34-1.02(m,15H,CH₃(NPEE),C(CH₃)₂)³¹ P-NMR(161.70MHz, CDCl₃, H₃PO₄, ppm): 150.28, 14
9.21, 148.97, 148.35

【００５２】実施例１９ 19.1 ２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕−３′，５′−Ｏ−（１,１,３,３−テト
ライソプロピルジシロキサン−１,３−ジイル）シチジ
ン ２.０ｇ（３.７９ミリモル）のＮ⁴−アセチル−３′，
５′−Ｏ−（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロ
キサン−１,３−ジイル）シチジンを４０mlの無水ジク
ロロメタンに溶解し、０.３１ｇ（１.６４ミリモル）の
ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏおよび１.０９ｇ（５.６８ミリモ
ル）の４−ニトロフェニルビニルエーテルを加え、混合
物を室温で２.５時間撹拌し、９.５Ｎのナトリウムメタ
ノラート／メタノール溶液で中和し、そして回転エバポ
レーターで蒸発させた。残留物をジクロロメタンに取
り、それぞれ７０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３
回振盪することにより抽出し、すべての相をジクロロメ
タンで逆抽出し、すべての有機相を合一し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーターで
蒸発させた。精製のために、粗生成物をシリカゲルカラ
ム（３.５×２１.０cm）に装荷した。それをトルエン
（２００ml）、トルエン／酢酸エチル＝１：１（２００
ml）、１：２（６００ml）、１：３（６００ml）、１：
４（２５０ml）、１：５（４８０ml）、１：８（１８０
ml）で溶離し、そして１５００mlの移動相を使用した後
に、最初の生成物を含有するフラクションを得た。すべ
ての生成物フラクションを合一し、回転エバポレーター
で蒸発させた。残留する油状物をジクロロメタンを用い
て数回共蒸発させ、得られる無色の泡状物を高真空下、
４０℃で乾燥した。１.６４ｇ（２.４１ミリモル、６４
％）の化合物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.５１（トルエン／酢
酸エチル／メタノール＝５：４：１） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₅₀Ｎ₄Ｏ₉Ｓｉ₂（６７８.９３）とし
て） 理論値： Ｃ ５４.８４％ Ｈ ７.４２％ Ｎ ８.
２５％ 実測値： Ｃ ５４.７６％ Ｈ ７.３５％ Ｎ ８.
０５％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（log ε）＝２７１
（４.２７）¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：8.19-8.08(m,2H,o-H
〜NO₂(NPEE)); 7.71-7.57(m,1H,H-C(6)); 7.54-7.48(m,
2H,m-H〜NO₂(NPEE)); 7.22(s,2H,NH₂)); 5.06-5.04(2q,
1H,CH(NPEE)); 4.19-3.60(m,7H,H-C(2′),H-C(3′),α-
CH₂(NPEE), H-C(4′),CH₂(5′)); 2.93-2.9(m,2H,β-CH
₂(NPEE)); 1.32-1.25(2d,3H,CH₃(NPEE)); 1.02-0.78(m,
28H,イソプロピル) 19.2 ２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕シチジン ２.０ｇ（３.７９ミリモル）のＮ⁴−アセチル−３′，
５′−Ｏ−（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロ
キサン−１,３−ジイル）シチジンを４０mlの無水ジク
ロロメタンに溶解し、０.３１ｇ（１.６４ミリモル）の
ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏおよび１.０９ｇ（５.６８ミリモ
ル）の４−ニトロフェニルエチルビニルエーテルを反応
溶液に加え、混合物を室温で２.５時間撹拌し、０.５Ｎ
のナトリウムメタノラート／メタノール溶液で中和し、
そして回転エバポレーターで蒸発させた。残留物をジク
ロロメタンに取り、それぞれ７０mlの飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で３回振盪することにより抽出した。すべて
の水相をジクロロメタンで逆抽出し、すべての有機相を
合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして回
転エバポレーターで蒸発させた。残留物を３.０mlの無
水テトラヒドロフランに取り、２.８７ｇ（９.０９ミリ
モル）のフッ化テトラブチルアンモニウム・３Ｈ₂Ｏを
加え、混合物を室温で２０分間撹拌し、そして回転エバ
ポレーターで蒸発させた。精製のために、得られる油状
物をシリカゲルカラム（３.７×１７.０cm）に装荷し、
ジクロロメタン（２００ml）、ジクロロメタン／メタノ
ール＝９０：１（２７０ml）、８０：１（１６０ml）、
７０：１（１４０ml）、５０：１（１００ml）、４０：
１（８０ml）、２０：１（１５０ml）、１０：１（４４
０ml）、９：１（１００ml）で溶離し、そして１０００
mlの移動相を使用した後に、最初の生成物を含有するフ
ラクションを得た。すべての生成物フラクションを合一
し、回転エバポレーターで蒸発させ、そして残留物を１
００mlのジクロロメタンから再結晶した。沈殿固体を吸
引濾過し、高真空下、４０℃で乾燥した。１.０３ｇ
（２.３６ミリモル、６２％）の無色の結晶性生成物を
得たが、これは再結晶したにも関わらず、まだフッ化テ
トラブチルアンモニウムで汚染されていた。融点１４５
℃。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.３４＋０.４（クロロ
ホルム／メタノール＝１：１） ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（log ε）＝２７１
（４.１６）¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：8.10(2d,2H,o-H〜NO
₂(NPEE)); 7.88-7.85(2d,1H,H-C(6)); 7.49(2d,2H,m-H
〜NO₂(NPEE)); 7.28-7.20(2s,2H,NH₂); 5.89-5.82(2d,1
H,H-C(1′)); 5.72-5.70(2d,1H,H-C(5)); 5.20-4.99(m,
2H,HO-C(5′),HO-C(3′)); 4.35(m,1H,CH(NPEE)); 4.08
-3.48(m,7H,H-C(2′),H-C(3′),H-C(4′),CH₂(5′),α-
CH₂(NPEE)); 2.95-2.78(m,2H,β-CH₂(NPEE)); 1.18＋1.
14(2d,3H,CH₃(NPEE)) 19.3 Ｎ⁴−アセチル−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロ
フェニルエトキシ）エチル〕シチジン ３.３ｇ（６.２５ミリモル）のＮ⁴−アセチル−３′，
５′−Ｏ−（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロ
キサン−１,３−ジイル）シチジンを６０mlの無水ジク
ロロメタンに溶解し、氷／塩浴中で０℃まで冷却し、
０.５１ｇ（２.７０ミリモル）のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ
および１.８０ｇ（９.３７ミリモル）の４−ニトロフェ
ニルエチルビニルエーテルを加え、混合物を冷浴中で２
時間撹拌し、そしてそれぞれ７０mlの飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で３回分液ロート中で振盪することにより抽
出した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、すべての有
機相を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そ
して回転エバポレーターで蒸発させた。残留物を１４.
０mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、４.３ｇ（１
３.６３ミリモル）のフッ化テトラブチルアンモニウム
・３Ｈ₂Ｏを加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、そ
して回転エバポレーターで蒸発させた。精製のために、
残留する油状物をシリカゲルカラム（４.０×１３.０c
m）に装荷し、ジクロロメタン（６００ml）、ジクロロ
メタン／メタノール＝９５：１（５７０ml）、９０：１
（８１０ml）、８５：１（５７０ml）、８０：１（４８
０ml）、７０：１（５６０ml）、６０：１（４８０m
l）、５５：１（２８０ml）、５０：１（５００ml）、
４５：１（６４０ml）、４０：１（９８０ml）でクロマ
トグラフィー処理し、そして４０００mlの移動相を使用
した後に、最初の生成物フラクションを得た。すべての
生成物を含有するフラクションを合一し、回転エバポレ
ーターで蒸発させた。残留物を３mlのジクロロメタンに
溶解し、３００mlのジエチルエーテルに滴加し、得られ
る沈殿物を吸引濾過し、そして高真空下、４０℃で乾燥
した。２.６２ｇ（５.４７ミリモル、８８％）の生成物
を無色の非晶質固体として得た。融点１５７℃。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.５６＋０.６３（クロ
ロホルム／メタノール＝９：１） 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₉（４７８.４６）として） 理論値： Ｃ ５２.７１％ Ｈ ５.４７％ Ｎ
１１.７０％ 実測値： Ｃ ５２.７０％ Ｈ ５.５９％ Ｎ
１１.０９％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（log ε）＝２１２
（４.３５）、２５０（４.２６）、２７９（４.０８）¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：10.89(s,1H,NH); 8.
41(t,1H,H-C(6)); 8.12-8.02(m,2H,o-H〜NO₂(NPEE));
7.47(t,2H,m-H〜NO₂(NPEE)); 7.16(d,1H,H-C(5)); 5.88
-5.79(2d,1H,H-C(1′)); 5.18(m,HO-C(5′)); 5.08(m,1
H,HO-C(3′)); 4.99-4.91(2q,1H,CH(NPEE)); 4.10-3.57
(m,7H,H-C(2′),H-C(3′),H-C(4′),CH₂(5′),α-CH₂(N
PEE)); 2.92-2.83(m,2H,β-CH₂(NPEE)); 2.08(s,3H,CH₃
(アセチル)); 1.25-1.20(2d,3H,CH₃(NPEE)) 19.4 Ｎ⁴−アセチル−５′−Ｏ−〔４,４′−ジメトキ
シトリフェニルメチル）−２′−Ｏ−〔１−（４−ニト
ロフェニルエトキシ）エチル〕シチジン １.０ｇ（２.０９ミリモル）のＮ⁴−アセチル−２′−
Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕シ
チジンをそれぞれ１０mlの無水ピリジンを用いて３回共
蒸発させ、残留物を４０mlの無水ピリジンに取り、０.
７７ｇ（２.３ミリモル）の４,４′−ジメトキシトリフ
ェニルメチルクロライドを加え、そして混合物を室温で
一晩撹拌した。反応混合物を１０mlのメタノールで希釈
し、室温でさらに３０分間撹拌し、濃縮して半分の容量
とし、ジクロロメタンに取り、そしてそれぞれ５０mlの
水で２回振盪することにより抽出した。水相をジクロロ
メタンで逆抽出し、すべての有機相を合一し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーター
で蒸発させ、そして残留物をトルエンを用いて数回共蒸
発させた。精製のために、残留する油状物をシリカゲル
カラム（３.２×２３.０cm）に装荷し、ジクロロメタン
（１００ml）、ジクロロメタン／メタノール＝１００：
１（２００ml）、９８：１（２００ml）、９５：１（４
８０ml）、９０：１（２７０ml）、８５：１（２５０m
l）、８０：１（２４０ml）、７０：１（１４０ml）で
クロマトグラフィー処理し、そして１２００mlの移動相
を使用した後に、最初の生成物フラクションを得た。す
べての生成物を含有するフラクションを合一し、回転エ
バポレーターで蒸発させた。残留物を２mlのジクロロメ
タンに溶解し、２５０mlのジエチルエーテルに滴加し、
得られる沈殿物を吸引濾過し、そして高真空下、４０℃
で乾燥した。１.２９ｇ（１.６５ミリモル、８０％）の
化合物を無色の非晶質固体として得た。融点１６０℃。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.４８（ジクロロメタ
ン／メタノール＝１５：１） 元素分析（Ｃ₄₂Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₁₁（７８０.８３）として） 理論値： Ｃ ６４.６０％ Ｈ ５.６７％ Ｎ
７.１７％ 実測値： Ｃ ６４.８５％ Ｈ ６.００％ Ｎ
６.８７％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（log ε）＝２０４
（４.８４）、２３６（４.４８）、２７４（４.１
７）、〔２９６（４.０６）〕¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：10.90(s,1H,NH); 8.
34-8.24(m,1H,H-C(6)); 8.09′(d,2H,o-H〜NO₂(NPEE));
7.52-7.23(m,11H,m-H〜NO₂(NPEE),H(フェニル),m-H〜O
CH₃); 6.98-6.95(m,1H,H-C(5)); 6.90-6.87(m,4H,o-H〜
OCH₃); 5.88-5.76(2s,1H,H-C(1′)); 5.25-5.15(m,1H,H
O-C(3′)); 5.08-4.95(2q,1H,CH(NPEE)); 4.27-3.97(m,
3H,H-C(2′),H-C(3′),H-C(4′)); 3.89-3.68(m,10H,CH
₂(5′),α-CH₂(NPEE),OCH₃); 2.92(m,2H,β-CH₂(NPE
E)); 2.08(s,3H,CH₃(アセチル)); 1.29-1.22(m,3H,CH
₃(NPEE))

【００５３】実施例２０ 20.1 Ｎ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕−３′,５′−Ｏ−（１,１,３,３−テ
トライソプロピルジシロキサン−１,３−ジイル）アデ
ノシン ０.５ｇ（０.７１１ミリモル）のＮ⁶−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エトキシカルボニル〕−３′,５′−Ｏ
−（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−
１,３−ジイル）アデノシンを９mlの無水ジクロロメタ
ンに溶解し、９.５６mg（２.９４μモル）のｐ−ＴｓＯ
Ｈ・Ｈ₂Ｏを加え、そして混合物を氷浴中で０℃まで冷
却した。次に、０.２０ｇ（１.０６ミリモル）の４−ニ
トロフェニルエチルビニルエーテルを加え、反応溶液を
初めに氷浴中で撹拌し、その後ゆっくりと室温まで加温
し、そして一晩撹拌した。それをそれぞれ５０mlの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で３回振盪することにより抽出
した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、すべての有機
相を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そし
て回転エバポレーターで蒸発させた。精製のために、粗
生成物をシリカゲルカラム（３.５×１４.０cm）に装荷
し、トルエン（５００ml）、トルエン／酢酸エチル＝
５：１（３００ml）、４：１（５００ml）、３：１（８
００ml）、２：１（５００ml）でクロマトグラフィー処
理し、そして１４００mlの移動相を使用した後に、最初
の生成物フラクションを得た。すべてのフラクションを
連続して集め、回転エバポレーターで蒸発させた。残留
物を泡状物が生成するまでジクロロメタンを用いて数回
共蒸発させた。無色の泡状物を高真空下、４０℃で乾燥
して、０.４１２ｇ（０.４６ミリモル、６５％）の所望
の生成物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.３９（トルエン／酢
酸エチル＝１：１） 元素分析（Ｃ₄₁Ｈ₅₇Ｎ₇Ｏ₁₂Ｓｉ₂（８９６.１２）とし
て） 理論値： Ｃ ５４.９５％ Ｈ ６.４１％ Ｎ
１０.９４％ 実測値： Ｃ ５４.７１％ Ｈ ６.４８％ Ｎ
１０.６２％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（log ε）＝２０３
（４.９３）、２６７（４.５８）、〔２７６（４.５
１）〕¹ H-NMR (250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm)：8.69-8.61(2s,1
H,H-C(8)); 8.30-8.22(2s,1H,H-C(2)); 8.21(s,1H,NH);
8.15(d,2H,o-H〜NO₂(NPEOC)); 8.05-7.99(2d,2H,o-H〜
NO₂(NPEE); 7.43-7.29(m,4H,m-H〜NO₂(NPEOCおよびNPE
E)); 6.02-6.0(2s,1H,H-C(1′)); 5.06-5.01(2q,1H,CH
(NPEE)); 4.57-3.68(m,9H,H-C(2′),α-CH₂(NPEOC),H-C
(3′),α-CH₂(NPEE),H-C(4′),CH₂(5′)); 3.13(t,2H,
β-CH₂(NPEOC)); 2.98-2.90(m,2H,β-CH₂(NPEE)); 1.45
-1.38(2d,3H,CH₃(NPEE)); 1.07-0.84(m,28H,イソプロピ
ル) 20.2 Ｎ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕アデノシン ０.３ｇ（０.３３４ミリモル）のＮ⁶−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エトキシカルボニル〕−３′,５′−Ｏ
−（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−
１,３−ジイル）−２′−Ｏ−１−（ｐ−ニトロフェニ
ルエトキシ）エチルアデノシンを１.０mlの無水テトラ
ヒドロフランに溶解し、０.２６ｇ（０.８３６ミリモ
ル）のテトラブチルアンモニウムフルオライド・３Ｈ₂
Ｏおよび０.０９ml（１.６７ミリモル）の氷酢酸を加
え、混合物を室温で４時間撹拌し、そして回転エバポレ
ーターで蒸発させた。精製のために、残留物をシリカゲ
ルカラム（３.０×１２.０cm）に装荷し、ジクロロメタ
ン（４００ml）、ジクロロメタン／メタノール＝９５：
１（６７０ml）、９０：１（３６０ml）、８５：１（３
４０ml）、８０：１（２４０ml）、７５：１（７５０m
l）、７０：１（７００ml）、６５：１（６５０ml）、
６０：１（６１０ml）で溶離し、そして２２００mlの移
動相を使用した後に、最初の生成物フラクションを得
た。すべての生成物を含有するフラクションを合一し、
回転エバポレーターで蒸発させ、そして残留物を泡状物
が生成するまでジクロロメタンを用いて数回共蒸発させ
た。無色の泡状物を高真空下、４０℃で乾燥して、０.
２０１ｇ（０.３０７ミリモル、９２％）の化合物を単
離した。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.５＋０.５７（ジクロ
ロメタン／メタノール＝９５：５） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₁₁×1/2 Ｈ₂Ｏ（６６２.６
１）として） 理論値： Ｃ ５２.５６％ Ｈ ４.８６％ Ｎ
１４.７９％ 実測値： Ｃ ５２.４１％ Ｈ ４.９８％ Ｎ
１４.５２％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（log ε）＝２１２
（４.５５）、２６７（４.５４）、〔２７３（４.４
０）〕¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：10.65-10.63(2s,1H,
NH); 8.72-8.69(2s,1H,H-C(8)); 8.61-8.59(2s,1H,H-C
(2)); 8.13(d,2H,o-H〜NO₂(NPEOC)); 8.03(d,2H,o-H〜N
O₂(NPEE)); 7.61(d,2H,m-H〜NO₂(NPEOC)); 7.25-7.23(2
d,2H,m-H〜NO₂(NPEE)); 6.11-6.08(2s,1H,H-C(1′));
5.24(m,2H,HO-C(5′),HO-C(3′)); 4.81-4.74(m,2H,CH
(NPEE),H-C(2′)); 4.38(t,2H,α-CH₂(NPEOC)); 4.38-
4.26(m,1H,H-C(3′)); 3.99(m,1H,H-C(4′)); 3.72-3.4
2(m,4H,CH₂(5′),α-CH₂(NPEE)); 3.10(t,2H,β-CH₂(NP
EOC)); 2.63-2.49(m,2H,β-CH₂(NPEE)); 1.18-1.10(2d,
3H,CH₃(NPEE)) 20.3 Ｎ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニル）
エチル〕アデノシン ０.５ｇ（０.７１１ミリモル）のＮ⁶−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エトキシカルボニル〕−３′,５′−Ｏ
−（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−
１,３−ジイル）アデノシンを９mlの無水ジクロロメタ
ンに溶解し、０.５６mg（２.９４μモル）のｐ−ＴｓＯ
Ｈ・Ｈ₂Ｏを加え、そして混合物を氷浴中０℃まで冷却
した。この溶液に０.２０ｇ（１.０６ミリモル）の４−
ニトロフェニルエチルビニルエーテルを加え、反応混合
物を初めに氷浴中で撹拌し、その後ゆっくりと室温まで
加温し、そして一晩撹拌した。それをそれぞれ５０mlの
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回振盪することにより
抽出し、すべての水相をジクロロメタンで逆抽出し、合
一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして回転
エバポレーターで蒸発させた。残留物を１.８mlの無水
テトラヒドロフランに溶解し、０.５６ｇ（１.７７８ミ
リモル）のフッ化テトラブチルアンモニウム・３Ｈ₂Ｏ
および０.２ml（３.５５ミリモル）の氷酢酸を加え、混
合物を室温で４時間撹拌し、そして回転エバポレーター
で蒸発させた。精製のために、得られる油状物をシリカ
ゲルカラム（３.０×１０.９cm）に装荷し、ジクロロメ
タン（５００ml）、ジクロロメタン／メタノール＝９
５：１（４８５ml）、８０：１（４１０ml）、７０：１
（７１０ml）、６５：１（６５０ml）で溶離し、そして
１４５０mlの移動相を使用した後に、最初の生成物を含
有するフラクションを得、その後のすべての生成物フラ
クションを合一し、そして回転エバポレーターで蒸発さ
せた。残留物を泡状物が生成するまでジクロロメタンを
用いて数回共蒸発させ、高真空下、４０℃で乾燥した。
０.３１ｇ（０.４７４ミリモル、６７％）の所望の生成
物を無色の泡状物として得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.５＋０.５７（ジクロ
ロメタン／メタノール＝９５：５） Ｃ₂₉Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₁₁×１／２ Ｈ₂Ｏ（６６２.６１） 分光分析データは実施例２０.２と同一である。 20.4 ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニル
メチル）−Ｎ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキ
シカルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニ
ルエトキシ）エチル〕アデノシン ５.０ｇ（０.７６ミリモル）のＮ⁶−〔２−（４−ニト
ロフェニル）エトキシカルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−
（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕アデノシンを
それぞれ１０mlの無水ピリジンを用いて３回共蒸発さ
せ、残留物を３０mlの無水ピリジンに溶解し、０.３６
ｇ（１.０７ミリモル）の塩化４,４′−ジメトキシトリ
フェニルメチルを加え、そして混合物を室温で一晩撹拌
した。次に、それを酢酸エチルで希釈し、それぞれ飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で３回振盪することにより抽出
した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、すべての有機相を
合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、回転エバ
ポレーターで蒸発させ、そして残留物をトルエンを用い
て数回共蒸発させた。精製のために、粗生成物をシリカ
ゲルカラム（３.０×１６.０cm）に装荷し、トルエン
（２００ml）、トルエン／酢酸エチル＝３：１（４００
ml）、２：１（３００ml）、１：１（４００ml）、１：
２（６００ml）で溶離し、そして１１００mlの移動相を
使用した後に、最初の生成物フラクションを得た。生成
物を含有するすべてのフラクションを合一し、回転エバ
ポレーターで蒸発させた。得られる残留物を３mlの酢酸
エチルに溶解し、７５mlのｎ−ヘキサンに滴加し、得ら
れる沈殿物を吸引濾過し、そして高真空下、４０℃にお
いてパラフィン肩上で乾燥した。０.７ｇ（０.７３ミリ
モル、９６％）の化合物を無色の非晶質固体として得
た。 ＴＬＣ（シリカゲル）： Ｒ_f＝０.４４（トルエン／酢
酸エチル／メタノール＝５：４：１） 元素分析（Ｃ₅₀Ｈ₄₉Ｎ₇Ｏ₁₃（９５５.９８）として） 理論値： Ｃ ６２.８２％ Ｈ ５.１６％ Ｎ
１０.２５％ 実測値： Ｃ ６２.２８％ Ｈ ５.２６％ Ｎ
１０.２３％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（log ε）＝２０２
（５.０１）、２３６（４.４２）、２６７（４.５
９）、〔２７５（４.５２）〕。¹ H-NMR (250 MHz, d₆-DMSO, ppm)：10.55(s,1H,NH); 8.
55-8.49(m,2H,H-C(8)、H-C(2)); 8.13(d,2H,o-H〜NO₂(NP
EOC)); 8.03-7.97(m,2H,o-H〜NO₂(NPEE)); 7.60(d,2H,m
-H〜NO₂(NPEOC)); 7.37-7.20(m,11H,m-H〜NO₂(NPEE),H
(フェニル),m-H〜OCH₃); 6.48-6.78(m,4H,o-H〜OCH₃);
6.13-6.11(m,1H,H-C(1′)); 5.28-5.26(m,1H,HO-C
(3′)); 4.94-4.87(m,1H,CH(NPEE)); 4.85-4.78(m,1H,H
-C(2′)); 4.41-4.36(m,3H,α-CH₂(NPEOC),H-C(3′));
4.12-4.10(m,1H,H-C(4′)); 3.70(s,6H,OCH₃); 3.62-3.
39(m,2H,CH₂(5′)); 3.10(t,2H,β-CH₂(NPEOC)); 2.64-
2.52(m,2H,β-CH₂(NPEOC)); 1.20-1.13(2d,3H,CH₃(NPE
E))

【００５４】実施例２１ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−Ｎ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕アデノシン−３′−Ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジ
イソプロピル−２−シアノエチル）ホスフィットアミド ０.４ｇ（０.４６ミリモル）の５′−Ｏ−（４,４′−
ジメトキシトリフェニルメチル）−Ｎ⁶−〔２−（４−
ニトロフェニル）エトキシカルボニル〕−２′−Ｏ−
〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕アデノ
シンを２１.８mg（０.３１ミリモル）の１Ｈ−テトラゾ
ールと一緒に窒素ガスで満たされたフラスコに計り込
み、８mlの無水アセトニトリルに溶解し（残留物分
析）、そして０.３７ｇ（１.２４ミリモル）のビス（ジ
イソプロピルアミノ）（２−シアノエトキシ）ホスフィ
ンを加えた。反応溶液を保護ガス雰囲気下、室温で一晩
撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そしてそれぞれ４０mlの
塩化ナトリウム／炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し
た。すべての水相を酢酸エチルで逆抽出し、合一した有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして回転
エバポレーターで蒸発させた。精製のために、残留物を
シリカゲルカラム（２.５×１８.０cm）に装荷し、トル
エン／酢酸エチル＝３：１（４００ml）、２：１（６０
０ml）でクロマトグラフィー処理し、そして５５０mlの
移動相を使用した後に、最初の生成物フラクションを
得、その後のすべてのフラクションを合一し、そして回
転エバポレーターで蒸発させた。残留物を酢酸エチルを
用いて共蒸発させ、無色の泡状物を高真空下で乾燥して
０.４５ｇ（０.３９ミリモル、８５％）の化合物を得
た。 ＴＬＣ(シリカゲル)：Ｒ_f＝０.１４＋０.２３(トルエン
／酢酸エチル＝１：１） 元素分析（Ｃ₅₉Ｈ₆₆Ｎ₉Ｏ₁₄Ｐ（１１５６.２０）とし
て） 理論値：Ｃ ６１.２９％ Ｈ ５.７５％ Ｎ １
０.９０％ 実測値：Ｃ ６０.６１％ Ｈ ６.０１％ Ｎ １
０.７６％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 204(4.98), 236
(4.47), 226(4.56),〔276(4.48)〕¹ H-NMR(250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm): 8.66-8.63(m,1H,H
-C(8)); 8.21-7.98(m,6H,H-C(2),o-H〜N0₂(NPEOCおよび
NPEE),NH); 7.46-7.11(m, 13H, m-H〜NO₂(NPEEおよびNP
EOC),H-フェニル,m-H〜OCH₃); 6.83-6.76(m,4H, o-H〜O
CH₃); 6.21-6.11(m,1H,H-C(1′)); 5.23-5.08(m,1H,H-C
(2′)); 4.98-4.73(m,1H,CH(NPEE)); 4.61-4.50(m,3H,
α-CH₂(NPEOC),H-C(3′)); 4.41-4.28(m,1H,H-C(4′));
3.93-3.16(m,8H,OCH₃,α-CH₂(NPEE)); 3.76-3.42(m,4H,
P-O-CH₂,CH₂(5′)); 3.45-3.27(m,2H,n-CH); 3.16(t,2
H,β-CH₂(NPEOC)); 2.72-2.57(m,4H,β-CH₂-CN),CH₂-C
N); 1.35-1.15(m,15H,CH₃(NPEE),C(CH₃)₂)³¹ P-NMR(161,70 MHz,CDCl₃,H₃PO₄,ppm): 151.56, 150.9
8, 150.79, 150.53

【００５５】実施例２２ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−Ｎ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕アデノシン−３′−Ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジ
イソプロピル−２−（４−ニトロフェニル）エチル）ホ
スフィットアミド ０.４ｇ（０.４１ミリモル）の５′−Ｏ−（４,４′−
ジメトキシトリフェニルメチル）−Ｎ⁶−〔２−（４−
ニトロフェニル）エトキシカルボニル〕−２′−Ｏ−
〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕アデノ
シンを１９.７８mg（０.２８２ミリモル）の１Ｈ−テト
ラゾールと一緒に窒素ガスで満たされたフラスコに計り
込み、９mlの無水アセトニトリルに溶解し（残留物分
析）、そして０.４５ｇ（１.１３ミリモル）のビス（ジ
イソプロピルアミノ）−２−（４−ニトロフェニル）エ
トキシホスフィンを加えた。反応溶液を保護ガス雰囲気
下、室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そしてそ
れぞれ４０mlの塩化ナトリウム／炭酸水素ナトリウム溶
液で３回洗浄した。すべての水相を酢酸エチルで逆抽出
し、合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。精製のた
めに、残留物をシリカゲルカラム（２.５×１８.０cm）
に装荷し、トルエン（１００ml）、トルエン／酢酸エチ
ル＝５：１（３００ml）、４：１（３００ml）、３：１
（４００ml）、２：１（３００ml）溶離し、そして７０
０mlの移動相を使用した後に、最初の生成物フラクショ
ンを集めた。すべての生成物を含有するフラクションを
合一し、回転エバポレーターで蒸発させ、得られる残留
物を酢酸エチルを用いて数回共蒸発させ、そして得られ
る無色の泡状物を高真空下で乾燥した。０.４３１ｇ
（０.３３ミリモル、８０％）の所望の化合物を単離し
た。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.２６＋０.３０（トルエ
ン／酢酸エチル＝１：１） 元素分析（Ｃ₆₄Ｈ₇₀Ｎ₉Ｏ₁₆Ｐ（１２５２.２９）とし
て） 理論値：Ｃ ６１.３８％ Ｈ ５.６８％ Ｎ １
０.０６％ 実測値：Ｃ ６０.８１％ Ｈ ５.８２％ Ｎ
９.５４％ UV（メタノール）: λ_max〔nm〕(logε): 207(5.23),
〔214(5.09)〕, 269(4.70)¹ H-NMR(250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm): 8.66-8.60(m,1H,H
-C(8)); 8.19-7.96(m,(H,H-C(2),o-H〜N0₂(NPEOC,NPEお
よびNPEE),NH); 7.44-7.07(m, 15H, m-H〜NO₂(NPEEおよ
びNPEOC),H(フェニル),m-H〜OCH₃); 6.76+6.75(2d,4H,
o-H〜OCH₃); 6.25-6.08(m,1H,H-C(1′)); 5.21-4.68(m,
2H,H-C(2′), CH(NPEE)); 4.54-4.42(m,3H,H-C(3′),α
-CH₂(NPEOC)); 4.38-4.28(m,1H,H-C(4′));4.0-3.70(m,
8H,α-CH₂(NPEE),OCH₃); 3.60-3.40(m,4H,P-O-CH
₂(5′)); 3.35-3.22(m,2H,N-CH); 3.14(t,2H,CH₂(NPEO
C)); 3.05-2.52(m,4H,β-CH₂(NPEE)),β-CH₂(NPE); 1.2
9-0.97(m,15H,CH₃(NPEE),C(CH₃)₂)³¹ P-NMR(161,70 MHz,CDCl₃,H₃PO₄,ppm): 150.58, 149.8
9, 149.32, 149.25

【００５６】実施例２３ 23.1 Ｎ⁶−ベンゾイル−２′−Ｏ−〔１−（４−ニト
ロフェニル）エトキシ〕−３′,５′−Ｏ−（１,１,３,
３−テトライソプロピルジシロキサン−１,３−ジイ
ル）アデノシン １.０ｇ（１.６３ミリモル）のＮ⁶−ベンゾイル−３′,
５′−Ｏ−（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロ
キサン−１,３−ジイル）アデノシンを１６mlの無水ジ
クロロメタンに溶解し、３２.６mg（０.１７ミリモル）
のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏおよび０.４６ｇ（２.４ミリモ
ル）の４−ニトロフェニルエチルビニルエーテルを加
え、混合物を室温で２.５時間撹拌し、０.５Ｎのナトリ
ウムメタノラート／メタノール溶液で中和し、そして回
転エバポレーターで蒸発させた。残留物をジクロロメタ
ンに取り、それぞれ５０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で３回抽出した。すべての水相をジクロロメタンで逆
抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。精製
のために、粗生成物をシリカゲルカラム（８３.５×１
６.０cm）に装荷し、トルエン（２００ml）、トルエン
／酢酸エチル＝４：１（４００ml）、３：１（６００m
l）、２：１（５００ml）でクロマトグラフィー処理
し、そして５００mlの移動相を使用した後に、最初の生
成物フラクションを集めた。すべての生成物を含有する
フラクションを合一し、回転エバポレーターで蒸発さ
せ、そして残留物を泡状物が生成するまでジクロロメタ
ンを用いて数回共蒸発させた。淡黄色の泡状物を高真空
下、４０℃で乾燥して１.０ｇ（１.２４ミリモル、７６
％）の化合物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.４０（トルエン／酢酸
エチル＝１：１） 元素分析（Ｃ₃₉Ｈ₅₄Ｎ₆Ｏ₉Ｓｉ₂（８０７.０７）とし
て） 理論値：Ｃ ５８.０４％ Ｈ ６.７４％ Ｎ １
０.４１％ 実測値：Ｃ ５８.０５％ Ｈ ６.７８％ Ｎ １
０.２６％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 276(4.41)。¹ H-NMR(250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm): 9.01(s,1H,NH);
8.71-8.63(2s,1H,H-C(8)); 8.27-8.20(2s,1H,H-C(2));
8.10-7.94(m, 4H, o-H〜NO₂(NPEE),o-H(ベンゾイル);
7.57-7.07(m,5H,m-H〜NO₂(NPEE),m-およびp-H(ベンゾイ
ル); 6.01-5.99(2s,1H, H-C(1′)); 5.06-4.97(m,1H,CH
(NPEE)); 4.60-4.49(m,1H,H-C(2′)); 4.40-4.32(m,1H,
H-C(3′)); 4.23-3.64(m,5H,H-C(4′),CH₂(5′),α-CH₂
(NPEE));2.97-2.86(m,2H,β-CH₂(NPEE)); 1.41-1.34(2
d,3H,CH₃(NPEE)); 1.02-0.88(m,28H,イソプロピル) 23.2 Ｎ⁶−ベンゾイル−２′−Ｏ−〔１−（４−ニト
ロフェニルエトキシ）エチル〕アデノシン ２.０ｇ（３.２５ミリモル）のＮ⁶−ベンゾイル−３′,
５′−Ｏ−（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロ
キサン−１,３−ジイル）アデノシンを４０mlの無水ジ
クロロメタンに溶解し、５.６mg（２９.４μモル）のｐ
−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏを加え、そして混合物を氷浴中０℃
まで冷却した。この溶液に２.０ｇ（１０.６ミリモル）
の４−ニトロフェニルエチルビニルエーテルを加え、反
応混合物を初めに氷浴中で撹拌し、その後ゆっくりと室
温まで加温し、そして１.５時間後反応混合物を０.５Ｎ
のナトリウムメタノラート／メタノール溶液で中和し、
回転エバポレーターで蒸発させた。残留物をジクロロメ
タンに取り、それぞれ６０mlの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で３回振盪することにより抽出した。すべての水相
をジクロロメタンで逆抽出し、合一した有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして回転エバポレーターで蒸発
させた。残留物を８.０mlの無水テトラヒドロフランに
溶解し、２.４６ｇ（７.８２ミリモル）のテトラブチル
アンモニウムフルオライド・３Ｈ₂Ｏを加え、混合物を
室温で３０分間撹拌し、そして回転エバポレーターで蒸
発させた。精製のために、得られる油状物をシリカゲル
カラム（３.０×１７.０cm）に装荷し、ジクロロメタン
（２００ml）、ジクロロメタン／メタノール＝５０：１
（２００ml）、４５：１（３７０ml）、４０：１（１４
０ml）、３５：１（１８０ml）で溶離し、そして５５０
mlの移動相を使用した後に、最初の生成物を含有するフ
ラクションを得、その後のすべての生成物フラクション
を合一し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。残
留物を２mlのジクロロメタンに溶解し、２５０mlのジエ
チルエーテルに滴加し、そして得られる無色の沈殿物を
吸引濾過し、高真空下、４０℃で乾燥した。１.２６ｇ
（２.２３ミリモル、６８％）の所望の生成物を無色の
非晶質固体として得た。融点１７０℃。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.５４＋０.６０（ジクロ
ロメタン／メタノール＝９：１） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₆Ｏ₈（６５３.６１）として） 理論値：Ｃ ５７.４４％ Ｈ ４.９９％ Ｎ １
４.８８％ 実測値：Ｃ ５７.０６％ Ｈ ５.２６％ Ｎ １
４.６２％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 277(4.44)¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, ppm): 11.23(s,1H,NH); 8.7
5-8.74(2s,1H,H-C(8)); 8.72-8.71(2s,1H,H-C(2)); 8.0
8-8.01(m, 4H, o-H〜NO₂(NPEE),o-H(ベンゾイル)); 7.6
4-7.51(m,3H,m-およびp-H(ベンゾイル)); 7.31-7.28(2
d,2H, m-H〜NO₂(NPEE)); 6.15(d,1H,H-C(1′)); 6.15
(d,1H,H-C(1′)); 5.37-5.13(m,2H,HO-C(5′),HO-C
(3′)); 4.93-4.72(m,2H,CH(NPEE),H-C(2′)); 4.35-4.
17(m,1H,H-(3′)); 4.0(m,1H,H-C(4′); 3.79-3.40(m,4
H,CH₂(5′),α-CH₂(NPEE)); 2.68-2.60(m,2H,β-CH₂(NP
EE)); 1.18-1.134(2d,3H,CH₃(NPEE)) 23.3 Ｎ⁶−ベンゾイル−５′−Ｏ−（４,４′−ジメト
キシトリフェニルメチル）−２′−Ｏ−〔１−（４−ニ
トロフェニルエトキシ）エチル〕アデノシン ０.９ｇ（１.５９ミリモル）のＮ⁶−ベンゾイル−２′
−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕
アデノシンをそれぞれ１０mlの無水ピリジンを用いて３
回共蒸発させ、残留物を４０mlの無水ピリジンに溶解
し、０.５９ｇ（１.７５ミリモル）の塩化４,４′−ジ
メトキシトリフェニルメチルを加え、そして反応溶液を
室温で一晩撹拌した。次に、１０mlのメタノールを加
え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌し、濃縮して半
分の容量とし、ジクロロメタンに取り、そしてそれぞれ
５０mlの水で２回振盪することにより抽出した。水相を
ジクロロメタンで逆抽出し、すべての有機相を合一し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、回転エバポレータ
ーで蒸発させ、そして残留物をトルエンを用いて数回共
蒸発させた。精製のために、粗生成物ををシリカゲルカ
ラム（３.２×１７.０cm）に装荷し、トルエン（１００
ml）、トルエン／酢酸エチル＝２：１（６００ml）、
１：１（３００ml）、１：２（９００ml）、１：３（４
００ml）で溶離し、そして１１００mlの移動相を使用し
た後に、最初の生成物を含有するフラクションを得、そ
の後のすべてのフラクションを合一し、そして回転エバ
ポレーターで蒸発させた。残留物を２mlのジクロロメタ
ンに溶解し、２００mlのジエチルエーテルに滴加し、そ
して得られる沈殿物を吸引濾過し、そして高真空下、４
０℃で乾燥した。１.１ｇ（１.２７ミリモル、８０％）
の所望の生成物を無色の非晶質固体として得た。融点１
２０℃。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.６３（ジクロロメタン
／メタノール＝１５：１） 元素分析（Ｃ₄₈Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₁₀（８６６.９３）として） 理論値：Ｃ ６６.５０％ Ｈ ５.３４％ Ｎ
９.６９％ 実測値：Ｃ ６５.８２％ Ｈ ５.２１％ Ｎ
９.７７％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 203(4.91); 233
(4.49); 276(4.45)¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, ppm): 11.25(s,1H,NH); 8.6
5-8.61(m,2H,H-C(2));8.07-8.02(m,4H,o-H〜NO₂(NPEE),
o-H(ベンゾイル)); 7.64-7.51(m,3H,m-およびp-H(ベン
ゾイル)); 7.36-7.15(m,11H, m-H〜OCH₃,H(フェニル),m
-H〜NO₂(NPEE)); 6.84-6.81(m,4H,o-H〜OCH₃)); 6.17-
6.16(m,1H,H-C(1′)); 5.35-5.33(m,1H,HO-C(3′)); 5.
05-4.91(m,1H,CH(NPEE)); 4.87-4.83(m,1H,H-C(2′));
4.48-4.31(m,1H,H-(3′)); 4.13(m,1H,H-C(4′)); 3.70
-3.48(m,10H,OCH₃,CH₂(5′)),α-CH₂(NPEE)); 2.70-2.6
1(m,2H,β-CH₂(NPEE)); 1.25-1.13(2d,3H,CH₃(NPEE))

【００５７】実施例２４ Ｎ⁶−ベンゾイル−５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシト
リフェニルメチル）−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフ
ェニルエトキシ）エチル〕アデノシン−３′−Ｏ−
（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−２−シアノエチル）ホスフ
ィットアミド １.０ｇ（１.５ミリモル）のＮ⁶−ベンゾイル−５′−
Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチル）−
２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチ
ル〕アデノシンおよび５４.６４mg（０.７８ミリモル）
の１Ｈ−テトラゾールを窒素ガスで満たされたフラスコ
に計り込み、反応物を２０mlの無水で酸を含まないジク
ロロメタンに溶解し、０.８３ｇ（３.１１ミリモル）の
ビス（ジイソプロピルアミノ）（２−シアノエトキシ）
ホスフィンを加え、そして反応溶液を保護ガス雰囲気下
で一晩撹拌した。次に、それをジクロロメタンで希釈
し、それぞれ５０mlの塩化ナトリウム／炭酸水素ナトリ
ウム溶液で３回振盪することにより抽出し、水相をジク
ロロメタンで逆抽出し、すべての有機相を合一し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、回転エバポレーターで
蒸発させた。精製のために、粗生成物ををシリカゲルカ
ラム（３.０×１５.０cm）に装荷し、トルエン（２００
ml）、トルエン／酢酸エチル＝３：１（４００ml）、
２：１（６００ml）で溶離し、そして５５０mlの移動相
を使用した後に、最初の生成物フラクションを得、その
後のフラクションを合一し、そして回転エバポレーター
で蒸発させた。得られる残留物を泡状物が生成するまで
ジクロロメタンを用いて数回共蒸発させた。無色の泡状
物を高真空下で乾燥して１.０７ｇ（１.０ミリモル、８
７％）の所望の生成物を単離した。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.５４＋０.６６（トルエ
ン／酢酸エチル＝１：３） 元素分析（Ｃ₅₇Ｈ₆₃Ｎ₈Ｏ₁₁Ｐ（１０６７.１５）とし
て） 理論値：Ｃ ６４.１５％ Ｈ ５.９５％ Ｎ １
０.５０％ 実測値：Ｃ ６４.５２％ Ｈ ６.２７％ Ｎ
９.９６％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 204(4.93); 233
(4.52); 276(4.46)¹ H-NMR(250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm): 9.10(s,1H,NH);
8.70-8.68(m,1H,H-C(8)); 8.28-8.21(m,1H,H-C(2)); 8.
04-7.99(m,4H,o-H〜NO₂(NPEE),o-H(ベンゾイル); 7.62-
7.16(m,14H,H(フェニル),m-およびp-H(ベンゾイル),m-H
〜NO₂(NPEE),m-H〜OCH₃)); 6.83-6.67(m,4H,o-H〜OC
H₃)); 6.23-6.11(m,1H,H-C(1′)); 5.39-5.11(m,1H,H-C
(2′)); 4.98-4.72(m,1H,CH(NPE)); 4.3-4.53(m,1H,H-C
(4′)); 3.93-3.82(m,2H,α-CH₂(NPEE)); 3.77+3.76(2
s,6H,OCH₃); 3.68-3.21(m,6H,P-O-CH₂,CH₂(5′),N-CH);
2.70-2.62(m,4H,CH₂-CN,β-CH₂(NPEE)); 1.38-1.02(m,
15H,CH₃(NPEE),C(CH₃)₂)³¹ P-NMR（161.70 MHz, CDCl₃, H₃PO₄, ppm): 151.60, 1
51.05, 150.87, 150.54

【００５８】実施例２５ 25.1 Ｎ²−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕−３′,５′−Ｏ−（１,１,３,３−テトラ
イソプロピルジシロキサン−１,３−ジイル）グアノシ
ン ０.５ｇ（０.５７５ミリモル）のＮ²−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エトキシカルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−
（４−ニトロフェニル）エチル〕−３′,５′−Ｏ−
（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−１,
３−ジイル）グアノシンを７mlの無水ジクロロメタンに
溶解し、０.６mg（７.１μモル）のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂
Ｏを加え、そして混合物を氷浴中０℃まで冷却した。次
に、０.２２ｇ（１.１５ミリモル）の４−ニトロフェニ
ルエチルビニルエーテルを加え、反応溶液を初めに氷浴
中で撹拌し、２時間後、ゆっくりと加温し、そして一晩
室温で連続的に撹拌した。それをジクロロメタンで希釈
し、それぞれ４０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３
回振盪することにより抽出し、水相をジクロロメタンで
逆抽出し、すべての有機相を合一し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。精
製のために、油状残留物をシリカゲルカラム（３.０×
１１.０cm）に装荷し、トルエン（５００ml）、トルエ
ン／酢酸エチル＝２０：１（６３０ml）、１５：１（３
２０ml）、１０：１（４４０ml）、５：１（３６０m
l）、４：１（３５０ml）でクロマトグラフィー処理
し、そして１９００mlの移動相を使用した後に、最初の
生成物フラクションを得、すべての生成物を含有するフ
ラクションを合一し、そして回転エバポレーターで蒸発
させた。油状残留物をジクロロメタンを用いて数回共蒸
発させ、無色の泡状物を得た。泡状物を高真空下、４０
℃で乾燥して、０.５５ｇ（０.５１８ミリモル、９０
％）の所望の生成物を単離した。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.５３（トルエン／酢酸
エチル＝１：１）。 元素分析（Ｃ₄₉Ｈ₆₄Ｎ₈Ｏ₁₅Ｓｉ₂（１０６１.２７）と
して） 理論値：Ｃ ５５.４５％ Ｈ ６.０７％ Ｎ １
０.５５％ 実測値：Ｃ ５５.９１％ Ｈ ６.３９％ Ｎ
９.８３％¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, ppm): 10.31-10.30(2s,1H,N
H); 8.20-8.10(m,5H,H-C(8),o-H〜NO₂(NPEおよびNPEO
C); 7.93-7.74(2d,2H,o-H〜NO₂(NPEE)); 7.64-7.56(m,4
H, m-H〜NO₂(NPEおよびNPEOC)); 7.37-7.23(2d,2H,m-H
〜NO₂(NPEE)); 5.91-5.88(2d,1H,H-C(1′)); 5.04-4.93
(2q,1H,CH(NPEE)); 4.76-4.41(m,4H,α-CH₂(NPEOC),H-C
(2′),H-C(3′)); 4.34(m,2H,α-CH₂(NPE)); 4.18-3.53
(m,5H,HC(4′),α-CH₂(NPEE),CH₂(5′)); 3.28(t,2H,β
-CH₂(NPEOC)); 3.07(m,2H,β-CH₂(NPE)); 2.82-2.72(2
t,2H,β-CH₂(NPEE)); 1.29-1.25(2d,3H,CH₃(NPEE)); 0.
99-0.83(m,28H,イソプロピル) 25.2 Ｎ²−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕グアノシン ０.４ｇ（０.４６ミリモル）のＮ²−〔２−（４−ニト
ロフェニル）エトキシカルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−（４
−ニトロフェニル）エチル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−
ニトロフェニルエトキシ）エチル）−３′,５′−Ｏ−
（１,１,３,３−テトライソプロピルジシロキサン−１,
３−ジイル）グアノシンを２.０mlの無水テトラヒドロ
フランに溶解し、０.３５mg（１.１０ミリモル）のテト
ラブチルアンモニウムフルオライド・３Ｈ₂Ｏおよび０.
１２ml（２.２１ミリモル）の氷酢酸を加え、混合物を
室温で５時間撹拌し、そして回転エバポレーターで蒸発
させた。精製のために、粗生成物をシリカゲルカラム
（２.５×１４.０cm）に装荷し、ジクロロメタン（３０
０ml）、ジクロロメタン／メタノール＝１００：１（４
００ml）、９０：１（５４０ml）、８０：１（４００m
l）、７０：１（３５０ml）で溶離し、そして８００ml
の移動相を使用した後に、最初の生成物を含有するフラ
クションを得、生成物を含有するすべてのフラクション
を合一し、回転エバポレーターで蒸発させた。得られる
残留物を泡状物が生成するまでジクロロメタンを用いて
数回共蒸発させ、無色の泡状物を高真空下、４０℃で乾
燥して０.２８８ｇ（０.３５１ミリモル、９５％）の化
合物を単離した。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.２５＋０.３（ジクロロ
メタン／メタノール＝９５：５） 元素分析（Ｃ₃₇Ｈ₃₈Ｎ₈Ｏ₁₄（８１８.７６）として） 理論値：Ｃ ５４.２８％ Ｈ ４.６７％ Ｎ １
３.６８％ 実測値：Ｃ ５４.２５％ Ｈ ５.１６％ Ｎ １
３.２６％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 202(4.60), 215
(4.60), 268(4.60)¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, ppm): 10.53-10.34(2s,1H,N
H); 8.48-8.43(2s,1H,H-C(8)); 8.15-8.10(m,4H,o-H〜N
O₂(NPEおよびNPEOC); 8.0-7.92(2d,2H,o-H〜NO₂(NPE
E)); 7.62-7.57(m,4H, m-H〜NO₂(NPEおよびNPEOC)); 7.
23-7.19(2d,2H,m-H〜NO₂(NPEE)); 6.0-5.97(2d,1H,H-C
(1′)); 5.23-5.18(2d,1H,HO-C(3′)); 5.07-5.00(m,1
H,HO-C(5′)); 4.78-4.60(m,4H,α-CH₂(NPEOC),H-C
(2′),CH(NPEE));4.36(t,2H,α-CH₂(NPE)); 4.28-4.18
(m,1H,HC(4′)); 3.72-3.49(m,4H,CH₂(5′),α-CH₂(NPE
E)); 3.36-3.26(m,2H,β-CH₂(NPEOC)); 3.09(t,2H,β-C
H₂(NPE)); 2.66-2.52(m,2H,β-CH₂(NPEE)); 1.17-1.11
(2d,3H,CH₃(NPEE)) 25.3 Ｎ²−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕グアノシン ２.０ｇ（２.３ミリモル）のＮ²−〔２−（４−ニトロ
フェニル）エトキシカルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−（４−
ニトロフェニル）エチル〕−３′,５′−Ｏ−（１,１,
３,３−テトライソプロピルジシロキサン−１,３−ジイ
ル）グアノシンを２５mlの無水ジクロロメタンに溶解
し、２.８mg（１４.２２μモル）のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂
Ｏを加え、そして混合物を氷浴中０℃まで冷却した。こ
の溶液に０.９９ｇ（４.６ミリモル）の４−ニトロフェ
ニルエチルビニルエーテルを加え、混合物を始めに氷浴
中で撹拌し、２時間後、ゆっくりと室温まで加温し、そ
して一晩撹拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈
し、それぞれ５０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３
回洗浄した。すべての水相をジクロロメタンで逆抽出
し、合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、そして回転エバポレーターで蒸発させた。得られる
油状物を６.０mlの無水テトラヒドロフランに溶解し、
１.６７ｇ（５.３ミリモル）のテトラブチルアンモニウ
ムフルオライド・３Ｈ₂Ｏおよび０.６ml（０.０１ミリ
モル）の氷酢酸を加え、混合物を室温で５時間撹拌し、
そして回転エバポレーターで蒸発させた。精製のため
に、粗生成物をシリカゲルカラム（３.０×１３.０cm）
に装荷し、ジクロロメタン（４００ml）、ジクロロメタ
ン／メタノール＝１００：１（５００ml）、９０：１
（３６０ml）、８０：１（８００ml）、７０：１（３５
０ml）で溶離し、そして１１００mlの移動相を使用した
後に、最初の生成物フラクションを得た。その後のすべ
ての生成物を含有するフラクションを合一し、回転エバ
ポレーターで蒸発させ、そして残留物を泡状物が生成す
るまでジクロロメタンを用いて数回共蒸発させた。無色
の泡状物を高真空下、４０℃で乾燥して、１.７５ｇ
（１.８４ミリモル、９３％）の所望の化合物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.２５＋０.３（ジクロロ
メタン／メタノール＝９５：５） Ｃ₃₇Ｈ₃₈Ｎ₈Ｏ₁₄（８１８.７６） 分光分析データは実施例25.2と同一である。 25.4 ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニル
メチル）−Ｎ²−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキ
シカルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）
エチル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエト
キシ）エチル〕グアノシン １.８ｇ（２.１９ミリモル）のＮ²−〔２−（４−ニト
ロフェニル）エトキシカルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−（４
−ニトロフェニル）エチル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−
ニトロフェニルエトキシ）エチル〕グアノシンをそれぞ
れ１０mlの無水ピリジンを用いて３回共蒸発させ、残留
物を３５mlの無水ピリジンに取り、０.９６ｇ（２.８５
ミリモル）の４,４′−ジメトキシトリフェニルメチル
クロライドを加え、そして混合物を室温で一晩撹拌し
た。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、それぞれ
５０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄し、水
相を酢酸エチルで逆抽出し、すべての有機相を合一し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、回転エバポレータ
ーで蒸発させ、そして残留物をトルエンを用いて数回共
蒸発させた。精製のために、粗生成物をシリカゲルカラ
ム（３.０×１４.０cm）に装荷し、トルエン（２００m
l）、トルエン／酢酸エチル＝５：１（３００ml）、
４：１（７５０ml）、３：１（８００ml）、２：１（１
２００ml）でクロマトグラフィー処理し、そして１３０
０mlの移動相を使用した後に、最初の生成物フラクショ
ンを得、その後のすべてのフラクションを合一し、回転
エバポレーターで蒸発させた。残留物を５mlのジクロロ
メタンに溶解し、２００mlのｎ−ヘキサンに滴加し、得
られる沈殿物を吸引濾過し、そして高真空下、４０℃に
おいてパラフィンシェイビング上で乾燥した。２.３６
ｇ（２.１ミリモル、９６％）の化合物を無色の非晶質
固体として得た。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.６（トルエン／酢酸エ
チル／メタノール＝５：４：１） 元素分析（Ｃ₅₈Ｈ₅₆Ｎ₈Ｏ₁₆（１１２１.１３）として） 理論値：Ｃ ６２.１３％ Ｈ ５.０３％ Ｎ
９.９９％ 実測値：Ｃ ６１.６１％ Ｈ ５.０３％ Ｎ １
０.１８％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 201(5.01),〔21
4(4.77)〕, 236(4.49), 268(4.65)¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, ppm): 10.33(2s,1H,NH); 8.
31(s,1H,H-C(8)); 8.15-8.11(m,4H,o-H〜NO₂(NPEOCおよ
びNPE)); 7.98-7.92(2d,2H〜NO₂(NPEE)); 7.64-7.55(m,
4H,m-H〜NO₂(NPEOCおよびNPE)); 7.33-7.15(m,1H,m-H〜
NO₂(NPEE)), H(フェニル),m-H〜OCH₃); 6.80-6.70(m,4
H,o-H〜OCH₃); 6.02(m,1H,H-C(1′)); 5.20(d,1H,HO-C
(3′)); 4.84-4.70(m,4H,H-C(2′),CH(NPEE),α-CH₂(NP
EOC)); 4.84-4.30(m,3H,H-C(3′),α-CH₂(NPE)); 4.01
(m,1H,HC(4′)); 3.688-3.685-3.680-3.673(4s,6H,OC
H₃); 3.66-3.26(m,4H,CH₂(5′),α-CH₂(NPEE)); 3.34-
3.19(m,2H,β-CH₃(NPEOC)); 3.07(t,2H,β-CH₂(NPE));
2.71-2.50(m,2H,β-CH₂(NPEE));1.19-1.14(2d,3H,CH₃(N
PEE))

【００５９】実施例２６ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−Ｎ²−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕グアノシン−３′−Ｏ−（Ｎ,Ｎ−ジイソ
プロピル−２−シアノエチル）ホスフィットアミド ０.４ｇ（０.３５ミリモル）の５′−Ｏ−（４,４′−
ジメトキシトリフェニルメチル）−Ｎ²−〔２−（４−
ニトロフェニル）エトキシカルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−
（４−ニトロフェニル）エチル〕−２′−Ｏ−〔１−
（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕グアノシンお
よび１５.０mg（０.２１ミリモル）の１Ｈ−テトラゾー
ルを窒素ガスで満たされたフラスコに計り込み、反応物
を８mlの無水アセトニトリルに溶解し（残留物分析）、
そして０.２５ｇ（０.８５ミリモル）のビス（ジイソプ
ロピルアミノ）（２−シアノエトキシ）ホスフィンを加
え、反応混合物を保護ガス雰囲気下、室温で一晩撹拌し
た。次に、それを酢酸エチルで希釈し、それぞれ４０ml
の塩化ナトリウム／炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄
した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、すべての有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして回転エバポ
レーターで蒸発させた。精製のために、粗生成物をシリ
カゲルカラム（２.５×２１.０cm）に装荷し、トルエン
（１００ml）、トルエン／酢酸エチル＝４：１（１２５
ml）、３：１（４００ml）、２：１（１５０ml）、１：
１（１００ml）で溶離し、そして３５０mlの移動相を使
用した後に、最初の生成物フラクションを集めた。その
後のすべてのフラクションを合一し、回転エバポレータ
ーで蒸発させた。残留物を酢酸エチルを用いて共蒸発さ
せ、そして無色の泡状物を高真空下で乾燥して０.３４
ｇ（０.２５ミリモル、７５％）のグアノシンホスフィ
ンアミドを得た。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.４３＋０.５２（トルエ
ン／酢酸エチル＝１：１） 元素分析（Ｃ₆₇Ｈ₇₃Ｎ₁₀Ｏ₁₇Ｐ（１３２１.３５）とし
て） 理論値：Ｃ ６０.９０％ Ｈ ５.５６％ Ｎ １
０.６０％ 実測値：Ｃ ６０.８５％ Ｈ ５.７４％ Ｎ １
０.１８％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 203(50.5),〔21
4(4.85)〕, 236(4.51), 268(4.63)¹ H-NMR(250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm): 8.14-7.96(m,7H,H
-C(8),o-H〜NO₂(NPE,NPEOCおよびNPEE)); 7.52-7.08(m,
15H,m-H〜NO₂(NPE,NPEOCおよびNPEE),m-H〜OCH₃,H(フェ
ニル)); 6.75-6.74(2d,4H, o-H〜OCH₃)); 6.13-5.98(m,
1H,H-C(1′));5.28-5.08(m,1H,CH(NPEE)); 4.91-4.69
(m,3H,H-C(2′),α-CH₂(NPEOC)); 4.58-4.43(m,1H,H-C
(3′)); 4.41-4.19(m,3H,H-C(4′),α-CH₂(NPEE)); 4.0
8-3.53(m,2H,P-O-CH₂); 3.738-3.73(2s,6H,OCH₃); 3.68
-3.46(m,4H,CH₂(5′),N-CH)); 3.35-3.25(m,4H,α-CH
₃(NPE),β-CH₂(NPEOC)); 3.08-2.98(m,3H,β-CH₂(NP
E)); 2.75-2.58(m,4H,CH₂-CN,β-CH₂(NPEE)); 1.34-0.9
6(m,15H,CH₃(NPEE),C(CH₃)₂)³¹ P-NMR（161.70 MHz, CDCl₃, H₃PO₄, ppm): 151.58, 1
51.02, 150.82, 150.48

【００６０】実施例２７ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕−３′−Ｏ−スクシノイルウリジン ２２１.９２mg（０.３ミリモル）の５′−Ｏ−（４,
４′−ジメトキシトリフェニルメチル）−２′−Ｏ−
〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕ウリジ
ンをそれぞれ５mlの無水ピリジンを用いて２回共蒸発さ
せた。残留物を７mlの無水ジクロロメタンに溶解し、４
８.８６mg（０.４ミリモル）の４−ジメチルアミノピリ
ジンおよび４０.０７mg（０.４ミリモル）の無水コハク
酸を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶
液をジクロロメタンで希釈し、それぞれ２５mlの飽和炭
酸水素ナトリウム溶液で２回、２５mlの１０％濃度のク
エン酸溶液で３回、３０mlの水で５回振盪することによ
り抽出した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、すべて
の有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして
回転エバポレーターで蒸発させた。精製のために、粗生
成物をシリカゲルカラム（３.０×６.０cm）に装荷し、
ジクロロメタン（２００ml）、ジクロロメタン／メタノ
ール＝１００：１（２００ml）、９０：１（４５０m
l）、８０：１（８００ml）、７０：１（５６０ml）、
６０：１（３００ml）、５０：１（３００ml）で溶離
し、そして１０００mlの移動相を使用した後に、最初の
生成物フラクションを得た。生成物を含有するすべての
フラクションを合一し、回転エバポレーターで蒸発させ
た。油状残留物を泡状物が生成するまで酢酸エチルを用
いて数回共蒸発させ、そして高真空下、４０℃で乾燥し
た。０.１８４ｇ（０.２１９ミリモル、７３％）の所望
の生成物を淡黄色の泡状物として単離した。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.５４（ジクロロメタン
／メタノール＝９：１） 元素分析（Ｃ₄₄Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₁₄（８３９.８６）として） 理論値：Ｃ ６２.９２％ Ｈ ５.４０％ Ｎ
５.００％ 実測値：Ｃ ６２.２１％ Ｈ ５.２２％ Ｎ
５.６２％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 202(4.87), 233
(4.36), 266(4.28)¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, ppm): 11.49(s,1H,NH); 8.1
1-8.08(m,2H,o-H〜NO₂(NPEE)); 7.72-7.66(m,1H,H-C
(6)); 7.45-7.20(m,11H,m-H〜NO₂(NPEE),H(フェニル),m
-H〜OCH₃)); 6.87(d,4H,o-H〜OCH₃)); 5.87-5.84(m,1H,
H-C(1′)); 5.48-5.42(m,1H,H-C(5)); 5.27-5.23(m,1H,
H-C(3′)); 4.82-4.73(m,1H,CH(NPEE)); 4.58-4.53(m,1
H,H-C(2′)); 4.14-4.12(m,1H,H-C(4′)); 3.71(s,6H,O
CH₃); 3.69-3.25(m,4H,α-CH₂(NPEE),CH₂(5′)); 2.88-
2.81(m,2H,β-CH₂(NPEE)); 2.50-2.48(m,4H,CH₂(スクシ
ネート)); 1.19-1.13(2d,3H,CH₃(NPEE))

【００６１】実施例２８ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−Ｎ⁴−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕−３′−Ｏ−スクシノイルシチジン ２７９.６mg（０.３ミリモル）の５′−Ｏ−（４,４′
−ジメトキシトリフェニルメチル）−Ｎ⁴−〔２−（４
−ニトロフェニル）エトキシカルボニル〕−２′−Ｏ−
〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕シチジ
ンをそれぞれ５mlの無水ピリジンを用いて２回共蒸発さ
せ、残留物を７mlの無水ジクロロメタンに取り、４８.
８６mg（０.４ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジ
ンおよび４０.０７mg（０.４ミリモル）の無水コハク酸
を加え、そして反応溶液を室温で一晩撹拌した。次に、
それをジクロロメタンで希釈し、それぞれ３０mlの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で２回、３０mlの１０％濃度の
クエン酸溶液で３回、３０mlの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で１回、３０mlの水で１回連続洗浄した。水相をジ
クロロメタンで逆抽出し、すべての有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレーターで
蒸発させた。精製のために、粗生成物をシリカゲルカラ
ム（３.０×８.０cm）に装荷し、ジクロロメタン／メタ
ノール＝１００：１（３００ml）、９０：１（５７０m
l）、８５：１（２５０ml）、８０：１（２４０ml）、
７０：１（２８０ml）、６０：１（５４０ml）、５０：
１（６００ml）で溶離し、そして２０００mlの移動相を
使用した後に、最初の生成物フラクションを得た。生成
物を含有するすべてのフラクションを合一し、回転エバ
ポレーターで蒸発させた。残留物を泡状物が生成するま
で酢酸エチルを用いて数回共蒸発させ、そして高真空
下、４０℃で乾燥した。０.２８８ｇ（０.２８ミリモ
ル、９３％）の生成物を淡黄色の泡状物として単離し
た。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.６３（ジクロロメタン
／メタノール＝９：１） 元素分析（Ｃ₅₃Ｈ₅₅Ｎ₅Ｏ₁₈×Ｈ₂Ｏ（１０５０.０４）
として） 理論値：Ｃ ６０.６２％ Ｈ ５.２７％ Ｎ
６.６６％ 実測値：Ｃ ６０.８９％ Ｈ ５.５９％ Ｎ
６.１９％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 202(4.99), 236
(4.56), 274(4.42)¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, ppm): 10.90(s,1H,NH); 8.2
0-8.02(m,5H,H-C(6),o-H〜NO₂(NPEOCおよびNPEE)); 7.5
8-7.21(m,13H,m-H〜NO₂(NPEEおよびNPEOC),H(フェニ
ル),m-H〜OCH₃)); 6.83-6.78(m,5H,H-C(5),o-H〜OC
H₃)); 5.90(m,1H,H-C(1′)); 5.22(m,1H,H-C(3′)); 4.
97-4.73(m,1H,CH(NPEE)); 4.50-4.35(m,3H,α-CH₂(NPEO
C),H-C(2′)); 4.19(m,1H,H-C(4′)); 3.72(s,6H,OC
H₃); 3.61-3.34(m,4H,α-CH₂(NPEE),CH₂(5′)); 3.07
(m,2H,β-CH₂(NPEOC)); 2.82(m,2H,β-CH₂(NPEE)); 2.5
9-2.49(m,4H,CH₂(スクシネート)); 1.20-1.09(2d,3H,CH
₃(NPEE))

【００６２】実施例２９ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−Ｎ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエ
トキシ）エチル〕−３′−Ｏ−スクシノイルアデノシン ２３９.０mg（０.２５ミリモル）の５′−Ｏ−（４,
４′−ジメトキシトリフェニルメチル）−Ｎ⁶−〔２−
（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル〕−２′−
Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕ア
デノシンを５mlの無水ピリジンを用いて２回共蒸発さ
せ、残留物を５mlの無水ジクロロメタンに溶解し、４
０.７２mg（０.３３ミリモル）の４−ジメチルアミノピ
リジンおよび３３.３５mg（０.３３ミリモル）の無水コ
ハク酸を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次
に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、それぞれ３０ml
の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、３０mlの１０％
濃度のクエン酸溶液で３回、３０mlの飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で１回、３０mlの水で１回連続して振盪する
ことにより抽出した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、す
べての有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そ
して回転エバポレーターで蒸発させた。得られる油状物
を３mlの酢酸エチルに溶解し、７０mlのｎ−ヘキサンに
滴加し、得られる沈殿物を吸引濾過し、そして高真空
下、４０℃においてパラフィンシェイビング上で乾燥し
た。０.２０１ｇ（０.１９ミリモル、７６％）の所望の
生成物を無色の非晶質固体として得た。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.６２（ジクロロメタン
／メタノール＝９：１） 元素分析（Ｃ₅₄Ｈ₅₅Ｎ₇Ｏ₁₇×Ｈ₂Ｏ（１０７４.０７）
として） 理論値：Ｃ ６０.３８％ Ｈ ５.１６％ Ｎ
９.１２％ 実測値：Ｃ ５９.９１％ Ｈ ４.９１％ Ｎ
９.１４％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 202(5.02), 236
(4.44), 267(4.58),〔275(4.51)〕¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, ppm): 12.28(s,1H,OH-(スク
シネート)); 10.70(s,1H,NH); 8.62(s,1H,H-C(8)); 8.4
6-8.43(2s,1H,H-C(2)); 8.13(d,2H,o-H〜NO₂(NPEOC));
8.03-7.97(m,2H,o-H〜NO₂(NPEE)); 7.60(d,2H,m-H〜NO₂
(NPEOC)); 7.39-7.09(m,11H,m-H〜NO₂(NPEE),H(フェニ
ル),m-H〜OCH₃)); 6.84-6.79(m,4H,o-H〜OCH₃)); 6.18-
6.12(m,1H,H-C(1′)); 5.42-5.38(m,2H,H-C(2′),H-C
(3′)); 4.78-4.66(m,1H,CH(NPEE)); 4.38(t,2H,α-CH₂
(NPEOC)); 4.27(m,1H,H-C(4′)); 3.70(s,6H,OCH₃); 3.
35-3.22(m,3H,H-C(5′)); α-CH₂(NPEE)); 3.12-3.02
(m,3H,H-C(5″),β-CH₂(NPEOC)); 2.59-2.39(m,6H,β-C
H₂(NPEE)),CH₂(スクシネート));1.10-1.01(2d,3H,CH₃(N
PEE))

【００６３】実施例３０ ５′−Ｏ−（４,４′−ジメトキシトリフェニルメチ
ル）−Ｎ²−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニル〕−Ｏ⁶−〔２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル〕−２′−Ｏ−〔１−（４−ニトロフェニルエトキ
シ）エチル〕−３′−Ｏ−スクシノイルグアノシン １６８.１７mg（０.１５ミリモル）の５′−Ｏ−（４,
４′−ジメトキシトリフェニルメチル）−Ｎ²−〔２−
（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル〕−Ｏ⁶−
〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−２′−Ｏ−
〔１−（４−ニトロフェニルエトキシ）エチル〕グアノ
シンをそれぞれ５mlの無水ピリジンを用いて３回共蒸発
させ、残留物を２５mlの無水ジクロロメタンに取り、２
４.４３mg（０.２ミリモル）の４−ジメチルアミノピリ
ジンおよび２０.０１mg（０.２ミリモル）の無水コハク
酸を加え、そして反応溶液を室温で一晩撹拌した。次
に、それを酢酸エチルで希釈し、それぞれ２０mlの１０
％濃度のクエン酸溶液で３回、２０mlの飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で２回、２０mlの水で２回連続して振盪す
ることにより抽出した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、
すべての有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
回転エバポレーターで蒸発させた。油状残留物を２mlの
酢酸エチルに溶解し、４０mlのｎ−ヘキサンに滴加し、
得られる沈殿物を吸引濾過し、そして高真空下、４０℃
においてパラフィンシエィビング上で乾燥した。０.１
１６ｇ（０.０９５ミリモル、６４％）の所望の生成物
を無色の非晶質固体として得た。 ＴＬＣ（シリカゲル)：Ｒ_f＝０.４６（トルエン／酢酸
エチル／メタノール＝５：４：１） 元素分析（Ｃ₆₂Ｈ₆₀Ｎ₈Ｏ₁₉（１２２１.２１）として） 理論値：Ｃ ６０.９７％ Ｈ ４.９５％ Ｎ
９.１７％ 実測値：Ｃ ６０.２８％ Ｈ ４.９６％ Ｎ
９.１５％ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 202(5.07),〔21
4(4.88)〕, 236(4.48),268(4.64)¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, ppm): 12.28(s,1H,OH-(スク
シネート)); 10.32-10.28(2s,1H,NH); 8.39-8.37(2s,1
H,H-C(8)); 8.16-8.10(m,4H,o-H〜NO₂(NPEおよびNPEO
C)); 8.01-7.96(m,2H,o-H〜NO₂(NPEE)); 7.63-7.57(m,4
H,m-H〜NO₂(NPEおよびNPEOC)); 7.31-7.10(m, 11H, m-H
〜NO₂(NPEE),H(フェニル),m-H〜OCH₃)); 6.78-6.70(m,4
H,o-H〜OCH₃); 6.08-6.0(m,1H,H-C(1′)); 5.48-5.30
(m,2H,H-C(2′),H-C(3′)); 4.78-4.60(m,3H,α-CH₂(NP
EOC),CH(NPEE)); 4.37(m,2H,α-CH₂(NPEE)); 4.13(m,1
H,H-C(4′),3.68(s,6H,OCH₃); 3.60-3.05(m,8H,CH
₂(5′),α-CH₂(NPEE),β-CH₂(NPEOCおよびNPE)); 2.55-
2.49(m,6H,β-CH₂(NPEE),CH₂(スクシネート)); 1.09-1.
01(2d,3H,CH₃(NPEE))

【００６４】実施例３１ ４−アルコキシカルボニルオキシベンジルビニルエーテ
ルおよび４−アシルオキシベンジルビニルエーテル誘導
体の一般的な製造法 31.1 ３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジルアルコー
ル ２２.８ｇ（０.２モル）の２−フルオロフェノールを６
０mlの２０％ＫＯＨ（０.２１４モル）に溶解し、黄色
がかった溶液を油浴中で６０℃まで加熱した。次に、３
０mlの３７％濃度のホルムアルデヒド溶液（０.３７０
ミリモル）に水を加えて１００mlとし、これを３時間に
わたって滴加した。ＴＬＣチェックは２つの主要な生成
物の生成を示し、さらに移動する方が所望のモノアルキ
ル化生成物に相当する。赤味がかった溶液をさらに３時
間６０℃に維持し、冷却溶液を０.５リットルの氷水／
３００mlの酢酸エチル（ＥＡ）に注ぎ込んだ。約２０ml
の濃ＨＣｌを用いてpHを５〜６に調整した。有機相を分
液ロートで分離し、それぞれ３００mlのホスフェート緩
衝液（pH６）で２回、次に３００mlの飽和ＮａＣｌ溶液
で洗浄し、集めた水相を１５０mlのＥＡで２回逆抽出
し、再びホスフェート緩衝液／ＮａＣｌ溶液で洗浄し
た。合一した有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、
そして回転エバポレーターで濃縮して油状物（約２３
ｇ）を得た。さらに、クロマトグラフィーにより処理し
た。このため、カラム（直径６cm）は２００ｇのフラッ
シュシリカゲルが装入され、トルエンを用いて平衡にさ
れ、そして粗生成物の添加後、次の勾配（トルエン／Ｅ
Ａ、ml）：２００／０、４５０／５０、４００／１０
０、３５０／１５０、３００／２００に付される。溶離
液をそれぞれ１００mlのフラクションで集め、生成物フ
ラクション（約５００ml）を合一し、回転エバポレータ
ーで濃縮して約１００mlとした。ガラス棒でかき取った
後、溶液を冷蔵庫で一晩保存して結晶化させた。無色の
塊の結晶を吸引濾過し、２０mlの冷石油エーテルで２回
洗浄し、そして高真空下５０℃で乾燥した。このように
して、１０.３ｇ（７.２５ミリモル、３６％）の３−フ
ルオロ−４−ヒドロキシベンジルアルコールを得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.５２（トルエン／ＥＡ
＝１／２） 融点：１０１℃ UV(メタノール): λ_max〔nm〕(logε): 222(3.98), 272
(3.22)¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, TMS, ppm): 9.80(s,1H,フェ
ニル-OH); 7.05(s,1H,H-(C2)); 6.95-6.80(m,2H,H-(C
6),H-(C5)); 5.12(s,1H, ベンジル-OH); 4.35(d,2H,C
H₂) 31.2 ４−メトキシトリチル２,５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシベンジルエーテル ６ｇ（３１.１ミリモル）の２,５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシベンジルアルコールを７０mlの無水ピリジンに溶
解し、１１.０ｇ（３５.６２ミリモル）の塩化モノメト
キシトリチルクロライドを加えた。黄色がかった溶液を
室温で数時間撹拌した。ＴＬＣチェックが完全な変換を
示した後、２０mlのＭｅＯＨを用いて約３０分間撹拌し
て反応を停止した。無色の反応溶液を回転エバポレータ
ーで濃縮して約３０mlとし、３００mlのＥＡで希釈し、
そしてそれぞれ３００mlの飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄
した。合一した水相を２００mlのＥＡで２回逆抽出し、
後者を２００mlの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。Ｅ
Ａ相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして回転エバ
ポレーターで濃縮して油状物（約１７ｇ）を得た。５０
mlのトルエンを用いて２回共蒸発させた後、粗生成物を
クロマトグラフィーにより精製した。溶離液をそれぞれ
７５mlのフラクションで集め、生成物フラクションを合
一し（約３００ml）、そして回転エバポレーターで濃縮
して油状物を得た。生成物を３０mlの蒸留ＭｅＯＨを用
いて２回共蒸発させ、蒸留してＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて泡状
物に変換し、そして泡状物を高真空下、２５℃で乾燥
し、徐々に樹脂化した。その収量は１３.５１ｇ（２７.
２７ミリモル）であり、理論量の８８％であった。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.３２（トルエン／ＥＡ
＝１０／１）¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, TMS, ppm): 10.65(bs,1H,フ
ェニル-OH); 7.48-7.10(m,13H,フェニル-H,H-(C6)); 7.
00-6.81(m,3H,H-(C3),o-H〜OCH₃); 4.05(s,2H,CH₂); 3.
68(s,3H,-OCH₃)

【００６５】31.3 ３−クロロ−４−〔２−（４−ニト
ロフェニル）エトキシカルボニルオキシ〕ベンジルアル
コール 無水トルエンを用いて共蒸発させた４−メトキシトリチ
ル３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルエーテル（１
２.１ｇ、２８.０８ミリモル）を５０mlの無水ＣＨ₃Ｃ
Ｎに取り、そして９.３５ｇ（３０.０ミリモル）の２−
（ｐ−ニトロフェニル）エトキシカルボニル−１−メチ
ルイミダゾリウムクロライドを加えた。次に、７００mg
のＤＭＡＰを懸濁液に加え、混合物を室温で３０分間撹
拌した。沈殿物は数分で溶解した。反応溶液を回転エバ
ポレーターで濃縮して約半分の容量とし、３００mlのＥ
Ａで希釈し、それぞれ２００mlの飽和ＮａＨＣＯ₃／Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄し、集めた水相を１００mlのＥＡで２
回逆抽出し、そして再びＮａＨＣＯ₃／ＮａＣｌ溶液で
洗浄した。合一した有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾
過し、そして回転エバポレーターで濃縮して黄色がかっ
た油状物（約２４ｇ）を得た。粗生成物は次の酸性エー
テル分解に対して十分に純粋であった。油状物を５０ml
のＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ（４／１）に取り、１.０ｇ
（３.１７ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸を加
え、そして混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応溶
液を２００mlのＣＨＣｌ₃で希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ₃
溶液に注ぎ込んだ。有機相を分液ロートで分離し、再び
２００mlのＮａＨＣＯ₃溶液および２００mlの飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液で洗浄し、水相を５０ml部分のＣＨＣｌ₃で逆
抽出し、合一した有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過
し、そして回転エバポレーターで濃縮して油状物（約２
５ｇ）を得た。さらに、クロマトグラフィーにより精製
した。このため、カラム（直径６cm）は２５０ｇのフラ
ッシュシリカゲルが装入され、トルエンを用いて平衡に
され、そして粗生成物の添加後、次の勾配（トルエン／
ＥＡ、ml）；３００／０、４５０／５０、４００／１０
０、３５０／１５０、３００／２００に付される。溶離
液をそれぞれ５０mlのフラクションで集め、生成物フラ
クションを合一し（約３００ml）、回転エバポレーター
で濃縮して油状物を得た。ＭｅＯＨを用いて共蒸発させ
た後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて樹脂を泡状物に変換し、そし
て高真空下、室温で乾燥した。７.４１ｇ（２１.０７ミ
リモル、７４％）の無色の樹脂を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.２４（トルエン／ＥＡ
＝３／１) 31.4 ２,５−ジクロロ−４−ピバロイルオキシベンジ
ルアルコール 無水トルエンを用いて共蒸発させた４−メトキシトリチ
ル２,５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジルエーテル
（１２.０ｇ、２４.２２ミリモル）を１５０mlの無水Ｃ
Ｈ₃ＣＮに取り、１５ml（１３.７７ｇ、７３.９３ミリ
モル）の無水ピバル酸（分析用）を加えた。次に、７８
０mgのＤＭＡＰを加え、混合物を室温で３０分間撹拌し
た。約３０分後に反応は完了した。反応溶液を回転エバ
ポレーターで濃縮して約５０mlとし、２００mlのＥＡで
希釈し、それぞれ２００mlの飽和ＮａＨＣＯ₃／ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄し、集めた水相を１００mlのＥＡで２回逆
抽出し、そして再びＮａＨＣＯ₃／ＮａＣｌ溶液で洗浄
した。合一した有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過
し、そして回転エバポレーターで濃縮して黄色がかった
油状物を得た。31.3の方法(メトキシトリチル保護基の
除去)と同様にして、６.０１ｇ（２１.６８ミリモル）
の無色の樹脂を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.２９（トルエン／ＥＡ
＝３／１)¹ H-NMR(250 MHz, CDCl₃, TMS, ppm): 7.58(s,1H,H-(C
3)); 7.12(s,1H,H-(C5)),4.70(s,2H,CH₂); 1.38(s,9H,-
CH₃) 31.5 ２−クロロ−４−〔２−（４−ニトロフェニル）
エトキシカルボニルオキシ〕ベンジルビニルエーテル ７.４８ｇ（２０.１２ミリモル）の２−クロロ−４−
〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニルオキ
シ〕ベンジルアルコールを１２０mlのエチルビニルエー
テルに溶解し、６８０mgの水銀(II)ビストリフルオロア
セテートを加え、そして混合物を室温で６時間撹拌し
た。３００mlのＥＡで希釈し、２００mlの飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液に注ぎ込むことにより反応を停止した。１００m
lの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および１００mlの飽和ＮａＣｌ
溶液を用いて、有機相の洗浄を繰り返した。集めた水相
を１００mlのＥＡで２回逆抽出した。合一した有機相を
Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして回転エバポレー
ターで濃縮して約１５mlとした。さらに、クロマトグラ
フィーにより精製した。このため、カラム（直径４cm）
は１５０ｇのフラッシュシリカゲルが装入され、トルエ
ンを用いて平衡にされ、そして粗生成物の添加後、５０
０mlのトルエンで溶離される。溶離液をそれぞれ５０ml
のフラクションで集め、生成物フラクションを合一し
（約２５０ml）、そして回転エバポレーターで濃縮して
油状物を得た。２０ml部分の蒸留ＭｅＯＨを用いて共蒸
発させた後、粘稠な油状物を高真空下、２５℃で乾燥し
た。その収量は６.７８ｇ（１７.９５ミリモル）であ
り、理論量の８２％であった。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.７８（トルエン／ＥＡ
＝１０／１)¹ H-NMR(250 MHz, d₆-DMSO, TMS, ppm): 8.18(m,2H,o-H
〜-NO₂); 7.50(d,1H,H-(C6)); 7.42(d,2H,o-H〜-NO₂),
7.20(d,1H,H-(C3)); 7.05(dd,1H,H-(C5)); 6.53(dd,1H,
ビニル-H); 4.78(s,2H,-CH₂); 4.48(t,2H,α-CH₂(NPE
E)); 4.30(dd,1H,トランス-ビニル-H); 4.12(dd,1H,シ
ス-ビニル-H); 3.18(t,2H,β-CH₂(NPEE))同様にして次
の化合物を製造した：

【００６６】31.1.a ３−クロロ−４−ヒドロキシベン
ジルアルコール 収率：２３％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.５２（トルエン／ＥＡ
＝１／２） 融点：１２５℃¹ H-NMR(250MHz,d⁶-DMSO,TMS,ppm)：10.05(bs,1H,フェニ
ル-OH); 7.28(s,1H,H-(C2)); 7.08(d,1H,H-(C6)); 6.9
(d,1H,H-(C5)); 5.12(bs,1H,ベンジル-OH); 4.35(s,2H,
CH₂) 31.1.b ２−クロロ−４−ヒドロキシベンジルアルコー
ル 収率：２８％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.５２（トルエン／ＥＡ
＝１／２） 融点：１２７℃¹ H-NMR(250MHz,d⁶-DMSO,TMS,ppm)：9.72(s,1H,フェニル
-OH); 7.29(s,1H,H-(C3)); 6.83-6.65(m,2H,H-(C3),H-
(C5)); 5.13(t,1H,ベンジル-OH); 4.45(d,2H,CH₂) 31.1.c ２,５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンジルア
ルコール 収率：３３％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.５２（トルエン／ＥＡ
＝１／２） 融点：１４４℃¹ H-NMR(250MHz,d⁶-DMSO,TMS,ppm)：10.52(s,1H,フェニ
ル-OH); 7.40(s,1H,H-(C6)); 6.95(s,1H,H-(C3)); 5.31
(t,1H,ベンジル-OH); 4.44(d,2H,CH₂) 31.2.a ４−メトキシトリチル ２−フルオロ−４−ヒ
ドロキシベンジルエーテル 収率：９５％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.３８（トルエン／ＥＡ
＝１０／１） 31.2.b ４−メトキシトリチル ３−クロロ−４−ヒド
ロキシベンジルエーテル 収率：８９％（泡状物／樹脂） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.３５（トルエン／ＥＡ
＝１０／１） 31.2.c ４−メトキシトリチル ２−クロロ−４−ヒド
ロキシベンジルエーテル 収率：９３％（泡状物／樹脂） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.５２（トルエン／ＥＡ
＝１／２） 31.2.d ４−メトキシトリチル ４−ヒドロキシベンジ
ルエーテル 収率：９３％（泡状物／樹脂） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.５２（トルエン／ＥＡ
＝１／２）¹ H-NMR(250MHz,CDCl₃,TMS,ppm)：7.50-7.05(m,14H,フェ
ニル-H,m-H〜フェニル-OH); 6.83-6.65(m,4H,o-H〜フェ
ニル-OH,o-H〜OCH₃); 4.8-4.7(bs,1H,ベンジル-OH); 4.
03(s,2H,CH₂); 3.73(s,3H,-OCH₃)

【００６７】31.3.a ３−フルオロ−４−〔２−（４−
ニトロフェニル）エトキシカルボニルオキシ〕ベンジル
アルコール 収率：７８％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.２２（トルエン／ＥＡ
＝３／１） 融点：１０５℃ 31.3.b ２−クロロ−４−〔２−ニトロフェニル）エト
キシカルボニルオキシ〕ベンジルアルコール 収率：７６％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.２３（トルエン／ＥＡ
＝３／１）¹ H-NMR(250MHz,CDCl₃,TMS,ppm)：8.18(m,2H,o-H〜-N
O₂); 7.48(d,1H,H-(C6));7.40(m,2H,m〜NO₂); 7.14(d,1
H,H-(C3)); 7.05(d,1H,H-(C5)); 4.72(s,2H,-CH₂); 4.4
6(t,2H,α-CH₂(NPEE)); 3.13(t,2H,β-CH₂(NPEE)); 1.8
8(bs,1H,ベンジル-OH ?) 31.3.c ２,５−ジクロロ−４−〔２−（４−ニトロフ
ェニル）エトキシカルボニルオキシ〕ベンジルアルコー
ル 収率：６２％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.２６（トルエン／ＥＡ
＝３／１） 元素分析：（Ｃ₁₆Ｈ₁₃ＮＯ₆Ｃｌ₂（３５１.７４）とし
て） 理論値：Ｃ ４９.７６％ Ｈ ３.３９％ Ｎ
３.６３％ 実測値：Ｃ ５０.００％ Ｈ ３.５８％ Ｎ
３.６０％¹ H-NMR(250MHz,d⁶-DMSO,TMS,ppm)：8.18(m,2H,o-H〜-NO
₂); 7.65-7.52(m,4H,m-H〜-NO₂,H-(C3),H-(C6)); 5.63
(t, 1H,ベンジル-OH); 4.58-4.46(m,4H,ベンジル-CH₂,
α-CH₂(NPEE)); 3.15(t,2H,β-CH₂(NPEE)) 31.3.d ４−〔２−４−ニトロフェニル）エトキシカル
ボニルオキシ〕ベンジルアルコール 収率：６７％（樹脂） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.５２（トルエン／ＥＡ
＝１／２） 元素分析：（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＮＯ₆（３５１.７４）として） 理論値：Ｃ ６０.５７％ Ｈ ４.７６％ Ｎ
４.４１％ 実測値：Ｃ ６０.９３％ Ｈ ４.８１％ Ｎ
４.５９％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝４.０２
（２６８）¹ H-NMR(250MHz,d⁶-DMSO,TMS,ppm)：8.20(d, 2H,o-H〜-N
O₂); 7.68(d,1H,m-H〜OCO); 7.30(d,2H,m〜NO₂); 7.05
(d,2H,m-H〜OCO); 5.2(t,1H,ベンジル-OH); 4.50-4.25
(m,4H,-CH₂,α-CH₂(NPEE)); 3.13(t,2H,p-CH₂(NPEE))

【００６８】31.5.a ３−クロロ−４−〔２−（４−ニ
トロフェニル）エトキシカルボニルオキシ〕ベンジルビ
ニルエーテル 収率：７５％（油状物） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.７０（トルエン／ＥＡ
＝１０／１） 元素分析：（（Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＮＯ₆Ｃｌ（３７７.３８）とし
て） 理論値：Ｃ％ １２.３３％ Ｈ ３.１２％ Ｎ
２.３４％ 実測値：Ｃ％ １２.４３％ Ｈ ３.２３％ Ｎ
４.３４％¹ H-NMR(250MHz,d⁶-DMSO,TMS,ppm)：8.15(m,2H,o-H〜-NO
₂); 7.45-7.73(m,3H,m〜-NO₂,H-(C2)); 7.29-7.20(dd,1
H,H-(C6)); 7.13(d,1H,H-(C5)); 4.70(s,2H,-CH₂); 4.5
0(t,2H,α-CH₂(NPEE)); 4.27(dd,1H,トランス-ビニル-
H); 4.10(dd,1H,シス-ビニル-H); 3.13(t,2H,β-CH₂(NP
EE)) 31.5.b ３−フルオロ−４−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エトキシカルボニルオキシ〕ベンジルビニルエーテ
ル 収率：８７％（油状物） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.７２（トルエン／ＥＡ
＝１０／１） 元素分析：（Ｃ₁₈Ｈ₁₆ＮＯ₆Ｆ（３６１.３３）として） 理論値：Ｃ １２.３３％ Ｈ ３.１２％ Ｎ
２.３４％ 実測値：Ｃ １２.４３％ Ｈ ３.２３％ Ｎ
４.３４％¹ H-NMR(250MHz,d⁶-DMSO,TMS,ppm)：8.18(d,2H,o-H〜-NO
₂); 7.40(m,2H,m〜-NO₂); 7.21-7.06(m,3H,H-(C2),H-(C
5),H-(C6)), 6.52(dd,1H,ビニル-H); 4.72(s,2H,-CH₂);
4.50(t,2H,α-CH₂(NPEE)); 4.28(dd, 1H,トランス-ビ
ニル-H); 4.09(dd,1H,シス-ビニル-H); 3.13(t,2H,β-C
H₂(NPEE))

【００６９】31.5.c ２,５−ジクロロ−４−〔２−
（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニルオキシ〕ベ
ンジルビニルエーテル 収率：８４％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.７８（トルエン／ＥＡ
＝１０／１） 融点：４８℃ 元素分析：（Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₆Ｃｌ₂（４１２.２３）とし
て） 理論値：Ｃ ５２.４５％ Ｈ ３.６７％ Ｎ
３.４０％ 実測値：Ｃ ５２.０７％ Ｈ ３.７３％ Ｎ
３.８３％¹ H-NMR(250MHz,CDCl₃,TMS,ppm)：8.18(d,2H,o-H〜NO₂);
7.57(s,1H,H-(C6));7.41(d,2H,m-H〜-NO₂); 7.21(s,1
H,H-(C6)); 6.53(s,1H,(CH(Cl₂BnNPEOC); 4.78(s,2H,ベ
ンジル-CH₂); 4.53(t,2H,α-CH₂(NPEE)); 4.37/4.29(d,
1H,トランス-ビニル-H); 4.13(dd,1H,シス-ビニル-H);
3.17(t,2H,β-CH₂(NPEE)) 31.5.d ４−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカ
ルボニルオキシ〕ベンジルビニルエーテル 収率：８９％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.８８（トルエン／ＥＡ
＝３／１） 融点：６４℃ 元素分析：（Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＮＯ₆（３４３.３３）として） 理論値：Ｃ ６２.９７％ Ｈ ４.９９％ Ｎ
４.０８％ 実測値：Ｃ ６２.９２％ Ｈ ５.００％ Ｎ
４.０４％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝２６８
（４.０１）¹ H-NMR(250MHz,d⁶-DMSO,TMS,ppm)：8.18(d,2H,o-H〜N
O₂); 7.47-7.31(m,4H,m-H〜-NO₂,m-H〜-OCO); 7.12(m,2
H,o-H〜-OCO); 6.52(q,1H,CH(BnNPEOC)); 4.73(s,2H,ベ
ンジル-CH₂)); 4.48(t,2H,α-CH₂(NPEE)); 4.31/4.28
(d,1H,トランス-ビニル-H); 4.08(dd,1H,シス-ビニル-
H)); 3.15(t,2H,β-CH₂(NPEE)) 31.5.e ２,５−ジクロロ−４−ピバロイルオキシベン
ジルビニルエーテル 収率：５８％（油状物） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.８１（トルエン／ＥＡ
＝２０／１） 元素分析：（Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｏ₃Ｃｌ₂（３０３.１９）とし
て） 理論値：Ｃ １２.３３％ Ｈ ３.１２％ Ｎ
２.３４％ 実測値：Ｃ １２.４３％ Ｈ ３.２３％ Ｎ
４.３４％¹ H-NMR(250MHz,CDCl₃,TMS,ppm)：7.53(s,1H,H-(C6));
7.15(s,1H,H-(C3)); 6.53(q,CH(Cl₂BnOEE); 4.78(s,2H,
ベンジル-CH₂); 4.36/4.28(d,1H,トランス-ビニル-H);
4.13(dd,1H,シス-ビニル-H); 1.38(s,9H,-CH₃)

【００７０】32.1 ２′−Ｏ−１−｛３−フルオロ−４
−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニルオ
キシ〕ベンゾイルオキシ｝−エチル−３′,５′−テト
ライソプロピルジシロキサン−１,３−ジイルウリジン ３.５０ｇ（７.１９ミリモル）の３′,５′−保護ウリ
ジンをそれぞれ３０mlの無水トルエンに溶解し、回転エ
バポレーターで共蒸発させることを２回繰り返した。次
に、泡状物を８０mlの無水トルエンに取り、６４mlの無
水トルエンに溶解した３.２０ｇ(８.８６ミリモル）の
ビニルエーテルを加え、そして１０ml（１００mg＝０.
５２ミリモル）のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏの無水ジオキサ
ン（１.０ｇ／１００ml）中のストック溶液を無色の溶
液に加えた。混合物を一晩室温で撹拌した後（ＴＬＣチ
ェック）、透明な反応溶液をＥＡで３００mlまで希釈
し、そして１００mlの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および１０
０mlの飽和ＮａＣｌ溶液で２回振とうすることにより抽
出した。水相を１００mlのＥＡで逆抽出し、合一した有
機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、そして回転エバ
ポレーターで蒸発させた。１２０ｇのフラッシュシリカ
ゲルが装入され、トルエンを用いて平衡にされた直径４
cmのカラム上のクロマトグラフィー〔移動相勾配（トル
エン／ＥＡ／ＭｅＯＨ（ml））＝２００／０、２００／
２０、２５０／５０、１０／１００(Ｐ１＋Ｐ２)；各フ
ラクション５０ml〕により、さらに精製した。生成物フ
ラクションを回転エバポレーターで蒸発させ、ＭｅＯＨ
／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発させた。このようにし
て、２つのジアステレオマー（Ｐ１＋Ｐ２）からなる無
色の泡状物４.６７ｇ（５.５１ミリモル、７７％）を得
た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.６０／０.６５（トル
エン／ＥＡ＝１／１） 元素分析：（Ｃ₃₉Ｈ₅₄Ｎ₃Ｏ₁₃Ｓｉ₂Ｆ（８４８.０４）
として） 理論値：Ｃ ５５.２４％ Ｈ ６.４２％ Ｎ
４.９６％ 実測値：Ｃ ５５.０６％ Ｈ ６.４８％ Ｎ
５.０７％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝２６５
（４.３３）¹ H-NMR(250MHz,CDCl₃,TMS,ppm)：8.93/8.73(bs,1H,-N
H); 8.19(m,2H,o-H〜NO₂); 7.93/7.84(d,1H,H-(C6));
7.18-6.87(m,3H,H-(C2),H-(C5),H-(C6)); 5.78/5.68(s,
1H,H-(C1′)); 5.68-5.59(m,1H,H-(C5)); 5.14(m,1H,CH
(2FPNPE); 4.78-4.46(m,4H,ベンジル-CH₂,α-CH₂(NPE
E)); 4.29-3.41(m,5H,H-(C2′),H-(C3′),H-(C4′),H-
(C5′),H-(C5″)); 3.14(t,2H,β-CH₂(NPEE));1.49(t,2
H,CH₃(2FPNPE)

【００７１】32.1.a ２′−Ｏ−１−｛３−クロロ−４
−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニルオ
キシ〕ベンジルオキシ｝−エチル−３′,５′−テトラ
イソプロピルジシロキサン−１,３−ジイルウリジン 収率：８６％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.６４／０.６８（トル
エン／ＥＡ＝１／１） 元素分析：（Ｃ₃₉Ｈ₅₄Ｎ₃Ｏ₁₃Ｓｉ₂Ｃｌ（８６４.５
０）として） 理論値：Ｃ ５４.１９％ Ｈ ６.３０％ Ｎ
４.８６％ 実測値：Ｃ ５４.１４％ Ｈ ６.３９％ Ｎ
４.８８％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝２６４
（４.２８） 32.1.b ２′−Ｏ−１−｛２−クロロ−４−〔２−（４
−ニトロフェニル）エトキシカルボニルオキシ〕ベンジ
ルオキシ｝−エチル−３′,５′−テトライソプロピル
ジシロキサン−１,３−ジイルウリジン 収率：７９％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.６５／０.６９（トル
エン／ＥＡ＝１／１） 元素分析：（Ｃ₃₉Ｈ₅₄Ｎ₃Ｏ₁₃Ｓｉ₂Ｃｌ（８６４.５
０）として） 理論値：Ｃ ５４.１９％ Ｈ ６.３０％ Ｎ
４.８６％ 実測値：Ｃ ５４.１３％ Ｈ ６.４４％ Ｎ
４.８２％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝２６５
（４.２９） 32.1.c ２′−Ｏ−１−｛２,５−ジクロロ−４−〔２
−（４−ニトロフェニル)エトキシカルボニルオキシ〕
ベンジルオキシ｝−エチル−３′,５′−テトライソプ
ロピルジシロキサン−１,３−ジイルウリジン 収率：７６％（泡状物） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.６６／０.６９（トル
エン／ＥＡ＝１／１） 元素分析：（Ｃ₃₉Ｈ₅₃Ｎ₃Ｏ₁₃Ｓｉ₂Ｃｌ（８９８.９
４）として） 理論値：Ｃ ５２.１１％ Ｈ ５.９４％ Ｎ
４.６７％ 実測値：Ｃ ５２.０６％ Ｈ ５.０５％ Ｎ
４.５７％ 32.1.d ２′−Ｏ−１−｛４−〔２−（４−ニトロフェ
ニル）エトキシカルボニルオキシ〕ベンジルオキシ｝−
エチル−３′,５′−テトライソプロピルジシロキサン
−１,３−ジイルウリジン 収率：４４％（泡状物） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.８２／０.８４（トル
エン／ＥＡ＝１／３） 元素分析：（Ｃ₃₉Ｈ₅₅Ｎ₃Ｏ₁₃Ｓｉ₂（８３０.０５）と
して） 理論値：Ｃ ５６.４３％ Ｈ ６.６８％ Ｎ
５.０６％ 実測値：Ｃ ５６.３２％ Ｈ ６.７１％ Ｎ
５.０４％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝２６４
（４.３０）32.1.e ２′−Ｏ−１−（２,５−ジクロロ
−４−ピバロイルオキシベンジルオキシ）−エチル−
３′,５′−テトライソプロピルジシロキサン−１,３−
ジイルウリジン（泡状物） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.７２／０.７９（トル
エン／ＥＡ＝１／１） 元素分析：（Ｃ₃₅Ｈ₅₄Ｎ₂Ｏ₁₀Ｓｉ₂Ｃｌ₂（７８９.９
０）として） 理論値：Ｃ ５３.２２％ Ｈ ６.８９％ Ｎ
３.５５％ 実測値：Ｃ ５３.８７％ Ｈ ７.０９％ Ｎ
３.６１％

【００７２】32.2 ２′−Ｏ−１−｛３−フルオロ−４
−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニルオ
キシ〕ベンジルオキシ｝−エチルウリジン ４.３３ｇ（５.１１ミリモル）の２′−Ｏ−１−｛３−
フルオロ−４−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシ
カルボニルオキシ〕ベンジルオキシ｝−エチル−３′,
５′−テトライソプロピルジシロキサン−１,３−ジイ
ルウリジンをジオキサン（無水）中におけるＴＢＡＦ・
３Ｈ₂Ｏ（５０mg／ml）／ＡｃＯＨ(５０mg／ml）のスト
ック溶液８０mlに取り、室温で一晩撹拌した。溶液を回
転エバポレーター（４５℃）で濃縮して残りの容量を約
２０mlとし、粗生成物をカラム（ｄ＝５cm）に装荷し
た。カラムは１５０ｇのフラッシュシリカゲルが装入さ
れ、トルエンを用いて平衡にされる〔移動相勾配：（ト
ルエン／ＥＡ／ＭｅＯＨ(ml)）＝２００／０、２００／
２０、２５０／５０、２００／１００、１５０／１５
０、１５０／１５０／１５、１５／１５０／３０、１５
０／１５０／３０(Ｐ１＋Ｐ２)；各フラクション５０m
l〕。生成物フラクションを回転エバポレーターで蒸発
させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発させ
た。このようにして、２つのジアステレオマー（Ｐ１＋
Ｐ２）からなる無色の泡状物２.７５ｇ（４.５４ミリモ
ル、８９％）を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.４５／０.４７（トル
エン／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／４／１） 元素分析：（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₁₂Ｓｉ₂Ｆ（６０５.５３）
として） 理論値：Ｃ 53.56％ Ｈ 4.66％ Ｎ 6.94％ 実測値：Ｃ 52.86％ Ｈ 4.83％ Ｎ 6.91％ 理論値：Ｃ 52.77％ Ｈ 4.76％ Ｎ 6.84％
（×0.5H₂O） ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝２６４
（４.３０）¹ H-NMR(250MHz,d⁶-DMSO,TMS,ppm)：11.28(bs,1H,-NH);
8.18(m,2H,o-H〜NO₂);7.95/7.80(m,1H,H-(C6)); 7.63-
7.09(m,5H,m-H〜NO₂,H-(C2′′′),H-(C5′′′),H-(C
6′′′)); 5.91(m,1H,H-(C1′)); 5.53(m,1H,H-(C5));
5.29-5.09(m,2H,HO-(C3′),HO(C5′)); 4.95(m,1H,CH
(2FPNPE)); 4,70-4.36(m,4H,ベンジル-CH₂,α-CH₂(NPE
E)); 4.26(t,1H,H-(C2′)); 4.06(m,1H,H-(C3′)); 3.8
7(m,1H,H(C4′)); 3.78-3.48(m,2H,H-(C5′),H-(C
5″)); 3.12(t,2H,β-CH₂(NPEE)); 1.46/1.38(d,3H,CH₃
(2FPNPE))

【００７３】32.2.a ２′−Ｏ−１−｛３−クロロ−４
−〔２−（４−ニトロフェニル）エトキシカルボニルオ
キシ〕ベンジルオキシ｝−エチルウリジン 収率：９７％（泡状物） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.６４／０.６８（トル
エン／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／４／１） 元素分析：（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₁₂Ｃｌ（６２１.８８）とし
て） 理論値：Ｃ ５２.１４％ Ｈ ４.５４％ Ｎ
６.７６％ 実測値：Ｃ ５１.７７％ Ｈ ４.５６％ Ｎ
６.５３％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝２６５
（４.２７） 32.2.b ２′−Ｏ−１−｛２−クロロ−４−〔２−（４
−ニトロフェニル）エトキシカルボニルオキシ〕ベンジ
ルオキシ｝−エチルウリジン 収率：８２％ ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.６１／０.６３（トル
エン／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／４／１） 元素分析：（Ｃ₂₇Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₁₂Ｃｌ（６２１.８８）とし
て） 理論値：Ｃ ５２.１４％ Ｈ ４.５４％ Ｎ
６.７６％ 実測値：Ｃ ５１.９１％ Ｈ ４.７０％ Ｎ
６.７６％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（１０ｇε）＝２６
４（４.２５） 32.2.c ２′−Ｏ−１−｛２,５−ジクロロ−４−〔２
−(４−ニトロフェニル）エトキシカルボニルオキシ〕
ベンジルオキシ｝−エチルウリジン 収率：６９％（泡状物） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.６６／０.６９（トル
エン／ＥＡ＝１／１） 元素分析：（Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₁₂Ｃｌ₂（６５６.４３）と
して） 理論値：Ｃ ４９.４０％ Ｈ ４.１５％ Ｎ
６.４０％ 実測値：Ｃ ４８.９９％ Ｈ ４.３１％ Ｎ
６.２９％ 32.2.d ２′−Ｏ−１−｛４−〔２−（４−ニトロフェ
ニル）エトキシカルボニルオキシ〕ベンジルオキシ｝−
エチルウリジン 収率：８０％（黄色の結晶） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.６５／０.６６（トル
エン／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／４／１） 元素分析：（Ｃ₂₇Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₁₂（５８７.５４）として） 理論値：Ｃ ５５.２０％ Ｈ ４.９７％ Ｎ
７.１５％ 実測値：Ｃ ５４.９１％ Ｈ ５.０３％ Ｎ
７.１３％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝２６４
（４.３０） 32.2.e ２′−Ｏ−１−（２,５−ジクロロ−４−ピバ
ロイルオキシベンジルオキシ）−エチルウリジン（泡状
物） ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.７２／０.７９（トル
エン／ＥＡ＝１／１） 元素分析：（Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₉Ｃ_l2（５４７.３９）とし
て） 理論値：Ｃ ５０.４７％ Ｈ ５.１６％ Ｎ
５.１２％ 実測値：Ｃ ５０.３１％ Ｈ ５.４２％ Ｎ
５.１１％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝２６１
（３.９９）

【００７４】32.3. ２′−Ｏ−１−｛３−フルオロ−
４−〔２−(４−ニトロフェニル）エトキシカルボニル
オキシ〕ベンジルオキシ｝エチル−５′−ＤＭＴＲ−ウ
リジン ２.４４ｇ（４.０３ミリモル）の予備乾燥した２′−Ｏ
−１−｛３−フルオロ−４−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エトキシカルボニルオキシ〕ベンジルオキシ｝エチ
ルウリジンを回転エバポレーターでそれぞれ１０mlの無
水トルエンを用いて２回共蒸発させ、２０mlの無水ピリ
ジンに取り、２.０５ｇ（６.０６ミリモル）のＤＭＴＲ
−Ｃｌを加えた。反応溶液を一晩室温で放置し、そして
１０mlのＭｅＯＨを加え、さらに２０分間撹拌して反応
を停止した。次に、溶液を真空下、回転エバポレーター
で蒸発させて油状物を得、それを２５０mlのＥＡに取
り、そして１５０mlの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液および１５
０mlの飽和ＮａＣｌ溶液で２回振とうすることにより抽
出した。水相を１５０mlのＥＡで逆抽出し、合一した有
機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油
状物を得た。１３０ｇのフラッシュシリカゲルが装入さ
れ、トルエンを用いて平衡にされた直径４cmのカラム上
のクロマトグラフィー〔移動相勾配：（トルエン／ＥＡ
（ml））＝３００／０、３００／３０、３００／５０、
２５０／５０、２７０／７０、１５０／５０、１５０／
１００、１５０／１５０、１００／２００；各フラクシ
ョン１００ml〕により、さらに精製した。生成物フラク
ションを回転エバポレーターで蒸発させ、ＭｅＯＨ／Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂を用いて数回共蒸発させた。その結果、２つの
ジアステレオマー（Ｐ１＋Ｐ２）からなるクロマトグラ
フィーにより純粋な無色の泡状物３.７６ｇ（３.９８ミ
リモル、９８％）を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.５７／０.５９（トル
エン／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／４／１）¹ H-NMR(250MHz,CDCl₃,TMS,ppm)：8.5(bs,1H,-NH); 8.18
(m,2H,o-H〜-NO₂); 7.96/7.87(d,1H,H-(C6)); 7.42-7.0
0(m,14H,フェニル-H,m-H〜-OCH₃,m-H〜-NO₂,H-(C
2′′′), H-(C′5′′′),H-(C6′′′); 6.88-6.79
(m,4H,o-H〜-OCH₃); 6.04/5.95(d,1H,H-(C′); 5.27(m,
1H,H-(C5)); 5.14(m,1H,CH(2FPNPE)); 4.78-4.29(m,ベ
ンジル-CH₂,β-CH₂(NPEE),H-(C2′),H-(C3′)); 4.07
(m,1H,H′-(C4′));3.78(s,6H,-OCH₃); 3.51(m,2H,H-(C
5′), H-(C5″)); 2.74/2.58(d,1H,HO-(C3′)); 1.46/
1.40(d,3H,CH₃(2FPNPE))

【００７５】32.4 ２′−Ｏ−１−｛３−フルオロ−４
−〔２−(４−ニトロフェニル)エトキシカルボニルオキ
シ〕ベンジルオキシ｝エチル−５′−Ｏ−ＤＭＴＲ−ウ
リジン３′−Ｏ−亜リン酸β−シアノエチルエステル
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミド ６００mg（０.６６ミリモル）の乾燥２′−Ｏ−１−
｛３−フルオロ−４−〔２−（４−ニトロフェニル）エ
トキシカルボニルオキシ〕ベンジルオキシ｝エチル−
５′−ＤＭＴＲ−ウリジンを５０mlのフラスコに入れ、
高真空下で一晩乾燥し、そして２０mlの無水ＣＨ₃ＣＮ
に取った。これに６ml（２.７ミリモル）の亜リン酸化
試薬のストック溶液（０.４５ミリモル／mlの無水ＣＨ₂
ＣＮ）および６mlのテトラゾールのストック溶液（１０
mg／ml）を加え、そして混合物を室温でさらに１２時間
撹拌した。３００mlのＮａＨＣＯ₃／ＥＡ（１／１）溶
液中に注ぎ込むことにより反応を停止した。分液ロート
で相を分離し、１５０mlのＥＡを用いた振とうによる抽
出を繰り返し、そして合一した有機相をそれぞれ１００
mlの飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄上で
乾燥し、濾過し、回転エバポレーターで蒸発させて油状
物を得た。クロマトグラフィーにより、さらに精製し
た。このため、直径２cmのカラムは２０ｇのフラッシュ
シリカゲルが装入され、トルエンで状態調整される〔移
動相勾配（トルエン／ＥＡ（ml））＝１００／２０、２
１０／７０；各フラッシュ１０ml〕。生成物フラクショ
ンを回転エバポレーターで蒸発させ、１０ml部分のＣＨ
₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨを用いて泡状物に変換した。生成物を
高真空下、室温で乾燥した。その結果、６５０mg（０.
５８７ミリモル、８９％）の無色の泡状物を得た。 ＴＬＣ（シリカゲル）：Ｒ_f＝０.６５／０.５７（トル
エン／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５／４／１） 元素分析：（Ｃ₅₇Ｈ₆₄ＰＮ₃Ｏ₁₅Ｆ（１１０９.１３）と
して） 理論値：Ｃ ６１.７３％ Ｈ ５.８２％ Ｎ
６.３１％ 実測値：Ｃ ６１.５６％ Ｈ ５.８２％ Ｎ
５.６７％ ＵＶ（メタノール）：λ_max〔nm〕（logε）＝２６４
（４.３０）¹ H-NMR(250MHz,CDCl₃,TMS,ppm)：8.18(m,2H,o-H〜-N
O₂)); 8.09-7.84(bs/m,2H,-NH,H-(C6)); 7.46-7.00(m,1
4H,フェニル-H,m-H〜-OCH₃,m-H〜-NO₂,H-(C2′′′),H-
(C5′′′),H-(C′′′6)); 6.87-6.76(m,4H,o-H〜-OCH
₃); 6.08/5.96(m,1H,H-(C1′)); 5.27(m,1H,H-(C％));
5.14(m,1H,CH(2FPNPE); 4.77-4.42(m,ベンジル-CH₂,α-
CH₂(NPEE),H-(C2′),H-(C3′)); 4.29-4.13(m,1H,H′-
(C4′)); 3.97-3.33(m,12H,-OCH₃,POCH₂,N-CH,H-(C
5′),H-(C5″)); 3.15(t,β-CH₂(NPEE));2.64-2.33(m,2
H,CH₂-CN); 1.50/0.98(m,15H,CH₃(2FPNPE),CH(CH₃)₂ ³¹ P-NMR(400MHz,CDCl₃,H₃PO₄,ppm): 151.18, 150.87, 1
50.61, 150.36

【００７６】実施例３３ 均一な配列及び無傷の２′−Ｏ−ＮＰＥ保護基を持つオ
リゴリボヌクレチドの合成 33.1 ホスフェート保護基としてシアノエチル基を持つ
ヌクレオシドホスフィットアミドの使用 支持体に結合したウリジン(実施例２７)は合成されるオ
リゴヌクレチドの３′末端を形成し、すなわちＤＭＴＲ
基除去後最初のウリジンホスフィットアミド（実施例１
４）への縮合が可能である。逐次縮合収率は４９８nmの
ジメトキシトリチルカチオンの吸収を測定することによ
り決められる。ヌクレオシドホスフィットアミドは無水
アセトニトリル中０.１Ｍ溶液として調製される。 5′-HO-(UUU UUU UUU UUU)＊-OH ＊＝2′-O-〔1-(4-ニトロフェニルエトキシ)エチル〕
(2′-O-NPEE)保護体 １２量体ウリジン合成のための縮合時間は１２００秒で
ある。最後の５′−Ｏ−ＤＭＴＲ基が消失した後、１０
０％の平均縮合収率を算出することが可能であった。支
持体からオリゴマーを除去した後、約４６ ＯＤ₂₆₅の１
２量体ウリジンが得られた。生成物の全収率の計算値は
１００％である。 33.2 5′-HO-(AAA AAA AAA A)′＊-OH（＊＝2′-O-NPE
E-保護体） 無傷の２′−Ｏ−ＮＰＥＥ基（実施例２１の使用）を持
つ１０量体アデノシンの合成は３′−Ｏ−スクシネート
を介して支持材料に結合するアデノシン（実施例２９）
を用いて開始する。縮合時間は１２００秒である。２回
縮合後の平均縮合収率は１００％である。１０量体アデ
ノシンリボヌクレオチドは無傷の５′−Ｏ−ＤＭＴＲを
用いて手動的に支持体から除かれる。結果は２４ ＯＤ
₂₆₀（トリチル基付加）である（光度測定法により決
定）。得られるトリチル付加粗生成物はＯＰＣ（オリゴ
ヌクレオチド精製カートリッジ）を使用して精製する。
正しくない配列をすべて除いた所要のオリゴマーはその
トリチル除去体（２％濃度のトリフルオロ酢酸でＤＭＴ
Ｒ基除去後）として得られる。ＯＰＣ精製には１８.７
ＯＤ₂₆₀を使用し、そして１０ ＯＤ₂₆₀の精製したオリ
ゴヌクレオチドが得られ、これは５４％の収率に相当す
る。 33.3 5′-HO-(CCC CCC CCC C)＊-OH（＊＝2′-O-NPEE-
保護体） 実施例１７及び２８から １０量体シチジンリボヌクレオチドの縮合時間は１２０
０秒である。リボヌクレオチドは支持体から除去後トリ
チル付加体として得られるから、平均縮合収率を求める
には８回の縮合のみを用いることができる。収率は９１
％である。生成物の計算された収率は第一の縮合に対し
て７４％である。アンモニアで支持体から除去後、１
７.５ ＯＤ₂₇₀の粗生成物が得られる。粗生成物はＯＰ
Ｃ精製にかける。その後に、そのトリチル除去体として
得られる。 33.4 5′-HO-(GGG GGG GGG G)＊-OH（＊＝2-O-NPEE保
護体） 実施例３０及び２６から この合成においては、第５縮合から縮合時間を７００秒
に減らす。平均縮合収率は９３％である。第１縮合から
開始して、生成物の５２％収率が得られる。支持体から
除去後２０〜２３ＯＤ₂₇₁のトリチル付加リボヌクレオ
チドが得られる。粗生成物はＯＰＣを用いて精製する。
トリチル除去オリゴマーは６０％の収率で得られる（１
２.８ ＯＤ₂₇₁）。

【００７７】実施例３４ ホスフェート保護基としてＮＰＥ基を持つヌクレオシド
ホスフィットアミドの使用 ＮＰＥホスフェート保護基を持つヌクレオシドホスフィ
ットアミドを後文に記述するすべての合成に使用する。 34.1 5′-HO-(UUU UUU UUU U)＊-OH 5′-HO-(UUU UUU UUU UUU)＊-OH（＊＝2′-O-NPEE-保護
体） 実施例２７及び１８を使用 上に示す２つの配列につき、１２００秒の縮合時間は使
用する。平均縮合収率は、１０量体ウリジンでは９８
％、１２量体ウリジでは９９％である。生成物の計算さ
れた収率はそれぞれ８３％及び８８％である。両オリゴ
マーは支持体から除去後トリチル除去体として得られ
る。１０量体ウリジの粗収得は３１.６ ＯＤ₂₆₅、そし
て１２量体のそれは３３.８ ＯＤ₂₆₅である。 34.2 5′-HO-(AAA AAA AAA A)＊-OH 5′-HO-(AAA AAA AAA A)＊-OH 5′-HO-(AAA AAA AAA A)＊-OH（＊＝2′-O-NPEE保護
体） ３つの１０量体アデノシンリボヌクレオチドをアデノシ
ンホスフィットアミドの３つの異なるバッチを用いて合
成した。実施例２９及び２２を使用した。平均縮合収率
は９５％（化合物２）及び９８％（化合物１＋３）であ
る。各々の場合、縮合時間は、１２００秒である。最終
配列はＯＰＣを用いて精製した。 34.3 5′-OH-(CCC CCC CCC C)＊-OH（＊＝2′-O-NPEE
保護体） 実施例２８及び１８使用 ８回縮合後の平均縮合収率は８９％である。粗生成物は
支持体からアンモニアで除去後そのトリチル付加体とし
て得られる。１８.１ ＯＤ₂₇₃が得られ、そしてＯＰＣ
精製にかける。精製されたトリチル除去シチジンリボヌ
クレオチドが７７％（１４.０ ＯＤ₂₇₃）収率で得られ
る。

【００７８】実施例３５ ２′−Ｏ−ＮＰＥＥ−保護ＲＮＡ配列のポリアクリルア
ミドゲル電動泳動（ＰＡＧＥ） 分析用ポリアクリルアミドゲル（ＰＡＧＥ）は変性条件
下で実行する。ゲル電気泳動板は最初にジクロロメタン
中２０％濃度トリメチルシリルクロリドを用いてシリル
化する。２０％ＰＡＧＥを調製するため、０.２１ミリ
モルのウレア１mlの水、３mlのゲル電気泳動用緩衝液及
び１５mlの４０％濃度のアクリルアミド溶液を熱水浴中
で溶解し、その後氷浴中で冷却する。１mlの１.６％濃
度の過硫酸アンモニウム及び２０mlのテトラメチルエチ
レンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を添加後、重合のため溶液
をガラス板に注ぐ。１０倍希釈したゲル電気泳動用緩衝
液を電解質として使用する。ゲル電気泳動用緩衝液は
０.８９モルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、０.８９モルのホウ酸及び２３ミリモルのＮａ₂ＥＤ
ＴＡ・２Ｈ₂Ｏを１リッターの水に溶解し、pH８に調節
する。試料をこの目的のために準備したチェンバーに加
え、ゲルを３００ボルトで３時間展開する。オリゴヌク
レオチドのバンドは完全染色法(Stains all method）に
より染色し目に見えるようにする。２′−Ｏ−ＮＰＥＥ
−保護オリゴヌクレオチドのＨＰＬＣクロマトグラム
（ＲＰ−１８カラム）はそれらの純度について明白な情
報を与えないので、個々のリボヌクレオチドのＰＡＧＥ
をこの点で論議する。

【００７９】 番号 配 列 平均縮合収率 １ 5′HO-(UUU UUU UUU U)＊-OH 98％ ２ 5′-HO-(UUU UUU UUU UUU)＊-OH 99％ ３ 5′-HO-(UUU UUU UUU UUU)＊-OH 101％ ４ 5′-HO-(AAA AAA AAA A)＊-OH 98％ ５ 5′-HO-(AAA AAA AAA A)＊-OH 95％ (＊＝2′-O-NPEE保護体)配列１、２及び５はＮＰＥ基を
ホスフェート保護基として持つヌクレオシドホスフィッ
トアミドを使用して合成した。３及び４はシアノエチル
基をホスフェート保護基として持つそれである。配列１
〜４の平均縮合収率から既に期待されるように、正しく
ない配列は、ほとんどないか又はまったくないはずであ
る。配列５についても９５％縮合収率はやや劣るか同様
である。配列１〜５は支持体から除去後粗生成物（トリ
チル除去）を含む。１〜５についてはさらに精製段階を
実行することはなかった。

【００８０】 番号 配 列 平均縮合収率 ６ 5′-HO-(AAA AAA AAA A)＊-OH 98％ ７ 5′-HO-(AAA AAA AAA A)＊-OH 100％ ８ 5′-HO-(CCC CCC CCC C)＊-OH 91％ ９ 5′-HO-(GGG GGG GGG G)＊-OH 93％ (＊＝2′-O-NPEE保護体)配列６はＮＰＥ基をホスフェー
ト保護基として持つホスフィットアミドを使用して合成
した。配列７〜９はシアノエチル基をホスフェート保護
基として持つホスフィットアミドを使用して調製した。
６〜９はアンモニアで支持体から除いた後、ＯＰＣを用
いて精製した、それらはそのトリチル除去体として得ら
れた。この場合については、ＰＡＧＥは再び合成された
オリゴリボヌクレオチド６〜９が極めて高純度であるこ
とを示している。すべての場合１つのバンドのみが得ら
れており、すなわち６〜９には正しくない配列はない。

【００８１】実施例３６ 混合された配列を持つオリゴリボヌクレオチドの合成 5′-HO-(CUC CGG UUC GAU UCC GGA CUC GUC CAC CAU)＊
-OH 5′-HO-(UUG GCG UGG AGA GGU CUC CGG UUC GAU UCC GG
A CUC GUC CAC CAG)＊-OH（＊＝2′-O-NPEE保護体） 実施例２７、３０、１４、２１、１７、２６を使用 縮合時間は両配列において７００秒である。各々の場
合、９９％の平均縮合収率が得られた。４５％の生成物
収率が両合成で得られる。３０量体オリゴマーが支持体
から除去後そのトリチル除去体として９５ ＯＤ₂₆₄で得
られ、そして４５量体がトリチル付加化合物として８５
〜９３ ＯＤ₂₆₃で得られる。４５量体オリゴリボヌクレ
オチド（１７.０ ＯＤ₂₆₃）はＯＰＣ精製にかける。精
製された生成物はトリチル除去体として８.６ ＯＤ₂₆₃
で得られた（５１％収率）。

【００８２】実施例３７ 合成されたＲＮＡ配列から２′−Ｏ−ＮＰＥＥ保護基の
除去 1. １.０ ＯＤのオリゴリボヌクレオチド当たり１００
mlの４％濃度ｐＴｓＯＨ（塩化メチレン／メタノール
４：１）を添加する。２時間の反応時間の後、特定の試
料を０.８４Ｍアンモニア／メタノール溶液で中和し、
そしてSpeed vac回転蒸発器で蒸発させる。 2. 第一の精製段階において、遊離のＲＮＡ断片を酢酸
ナトリウムを用いてエタノールからＮａ⁺塩として沈殿
させる。１.０ ＯＤのオリゴリボヌクレオチド当たり１
０〜２０μｌのpH７の０.１Ｍ酢酸ナトリウム溶液を添
加する。ＲＮＡを４〜５倍量のエタノールを用いて−４
０℃で一晩置いて沈殿させる。 3. 得られるＲＮＡのＮａ⁺塩をＲＰ−１８クロマトグ
ラフィーにより精製する。生成物ピークを集め、Speed
vac回転蒸発器で蒸発させる。次いで、この除去工程の
後得られる遊離のオリゴリボヌクレオチドにつき、ＨＰ
ＬＣ（ＲＰ−１８）及びＰＡＧＥによりその純度をチェ
ックする。 遊離オリゴヌクレオチドの研究 完全に脱保護したオリゴリボヌクレオチドの分析研究を
逆相材料(ＲＰ−１８)を用いて行う。移動相は、アセト
ニトリル／緩衝系（１：１）及び０.１Ｍトリエチル−
酢酸アンモニウム緩衝液（pH７.０）からなる。ＲＰ−
１８カラムは、５２分間にわたる２.５％〜５０％アセ
トニトリルのリニアグラジエントにより溶離する。緩衝
系は滅菌水で調製する。

【００８３】実験常数：Merck-Hitachi-I-6200インテリ
ジェントポンプ １００ ＲＰ−１８、 ５μｍ、長さ＝１２５mm、直径＝
４mm 次の配列を脱保護した。

【００８４】 2′-O-NPEE保護PNAの番号 配 列 １ 5′-HO-UUU UUU UUU U-OH ３ 5′-HO-UUU UUU UUU UUU-OH ７ 5′-HO-AAA AAA AAA A-OH 10 5′-HO-CCC CCC CCC C-OH ９ 5′-HO-GGG GGG GGG G-OH 11 5′-HO-CUC CGG UUC GAU UCC GGA CUC GUC CAC CAU -OH 12 5′-HO-UUG GCG UGG AGA GGU CUC CGG UUC GAU UCC GGA CUC GUC CAC CAG-OH ＨＰＬＣクロマトグラムはすべての場合は単一ピークを
示し、これは精製された完全に脱保護されたＲＮＡ断片
は高純度を持つという結論を暗示する。

【００８５】実施例３８ 安定性試験 安定性を試験するため、次のウリジン誘導体を０.０５
Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１：２）、３０ミリモル溶液、
２０℃、pH２.０（表１）及び８０％酢酸、３０ミリモ
ル溶液、２０℃（表２）の条件でインキュベートし、そ
して脱保護の半減期を求めた。

【００８６】

【表１】

【００８７】

【表２】

【００８８】

【表３】

【００８９】

【表４】

【００９０】略語： ４−ＤＭＡＰ ４−デメチルアミノピリジン ＤＭＴＲ ジメトキシトリチル ＮＰＥ ｐ−ニトロフェニルエトキシ ＮＰＥＥ １−（ｐ−ニトロフェニルエトキシ）エ
チル ＮＰＥＯＣ ｐ−ニトロフェニルエトキシカルボニル ＴＢＤＭＳ Tert.−ブチルジメチルシリル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シユテフアン・マテイジーアク ドイツ連邦共和国デー−78315ラードルフ ツエル．ポストシユトラーセ20

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(I)の化合物の製造方法であって、 【化１】 式中、ｎは、１〜150の数である；Ｌは、オキシ、スル
   ファニジルまたはイミノである；BBは、互いに独立し
   て、下記のとおりである； 【化２】 およびＥは、OHまたはNH₂である、そしてＹは、水素、C
   ₁〜C₄−アルキル、フッ素、塩素、臭素またはC₂〜C₆−
   アルケニルまたはC₂〜C₆−アルキニルである；またはBB
   は、天然ヌクレオシド塩基の他に、また５−（ヒドロキ
   シメチル）ウリジン、５−アミノウリジン、シュードウ
   リジン、ジヒドロウリジン、イノシン、８−アザ−７−
   デアザアデノシン、ツベルシジン、ネブラリン、キサン
   トシン、２−アミノアデノシン、エテノアデノシン、７
   −デアザグアノシン、O₄−メチルチミジン、N₆−メチル
   アデノシン、O₆−メチルグアノシンまたはピリドピリミ
   ジンヌクレオシドのような他の修飾されたヌクレオシド
   塩基であることができる;Ｗは、互いに独立して、酸素
   または硫黄である；Ｔは、それぞれ独立して、水素、−
   OCH₃、−O−CH₂CH₃、−O−CH₂−CH＝CH₂またはOHである
   が、少なくとも１つはOHである；Y′は、オキシ、スル
   ファニジール、イミノ、(CH₂)_kまたはN(CH₂)_kであり、
   ここにｋは、１から１８の整数である；Ｕは、ヒドロキ
   シル、メルカプト、SeH、C₁〜C₁₈−アルコキシ、C₁〜C
   ₁₈−アルキル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール
   −C₁〜C₈−アルキル、ＮＨＲ¹⁷、NR¹⁷R¹⁸または式（OH₂
   CH)_CO(CH₂)_C′CH₂R²⁰のラジカルであり、ここに、 R¹⁷は、C₁〜C₁₈−アルキル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C
   ₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルキル、−(CH₂)_d−〔NH(CH
   _2-)_d〕_d′−NHR¹⁹R¹⁹であり、式中、 ｄは、２から６の整数である、そしてｄ′は、０から６
   の整数である、そしてR¹⁸は、C₁〜C₁₈−アルキル、C₆〜
   C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルキル
   または、NR¹⁷R¹⁸の場合、R¹⁷と窒素原子が一緒になって
   ５〜６員の、Ｏ、ＳおよびNからなる系列からの他のヘ
   テロ原子を付加的に含むことのできるヘテロ環になる；
   R¹⁹は、互いに独立して、水素またはC₁〜C₆−アルキル
   またはC₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキルである；
   ｃは、１から100の整数である；ｃ′ は、０から１８の
   整数である：R²⁰は、水素またはヒドロキシル、アミ
   ノ、NHR¹⁷、COOH、CONH₂、COOR²¹またはフッ素、塩素ま
   たは臭素のような官能基であり、R²¹はC₁〜C₄−アルキ
   ルである；C₁およびC₂は、同一または異なり、そして水
   素、C₁〜C₁₈−アルキル、C₂〜C₁₈−アルケニル、C₂〜C
   ₁₈−アルキニル、C₁〜C₁₈−アルキルカルボニル、C₂〜C
   ₁₈−アルケニルカルボニル、C₂〜C₁₈−アルキニルカル
   ボニル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜
   C₈−アルキルまたは式(II)のラジカルである； 【化３】 ここに、 Ｗは、前記のとおりである；ＱおよびQ′は、互いに独
   立して、ヒドロキシル、メルカプト、SeH、C₁〜C₂−ア
   ルコキシ、−O−(CH₂)_b−NR¹⁵R¹⁶；ｂは、１から６、そ
   してR¹⁵およびR¹⁶は、互いに独立して水素、C₁〜C₁₈−
   アルキル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁
   〜C₈−アルキル、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルコ
   キシであり、ここにまたアリールはヘテロアリールであ
   り、そしてアリールはカルボキシル、アミノ、ニトロ、
   C₁〜C₄−アルキルアミノ、C₁〜C₆−アルコキシ、ヒドロ
   キシル、フッ素、塩素、臭素およびシアノからなる系列
   からの同一または異なるラジカルの１、２または３で置
   換されていてもよく、またはC₁〜C₁₈−アルキルメルカ
   プト、NHR¹⁷、NR¹⁷R¹⁸(ここにR¹⁷およびR¹⁸は前記のと
   おり)、または窒素原子と一緒になって３〜６員環にな
   る；もしくはＱおよびQ′は、式(III)のラジカルであ
   る； 【化４】 ｇおよびg′＝０または１、 ｈ＝０から１０、 Ｇは、C₂〜C₁₂−アルキレン、C₆〜C₁₄−アリール−ジ−
   C₁〜C₈−アルキレン、C₆〜C₁₈−アリーレンであり、こ
   れらはフッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、C₁
   〜C₁₈−アルキル、C₁〜C₁₈−アルコキシ、C₁〜C₁₈−ア
   ルコキシ−カルボニル、C₆〜C₁₄−アリール、C₆〜C₁₄−
   アリール−C₁〜C₁₈−アルキルまたはC₆〜C₁₄−アリール
   −C₁〜C₈−アルコキシにより1ないし3が置換されていて
   もよい、または式(CH₂CH₂N′)_iCH₂CH₂または(CH₂N′)_iC
   H₂の基である、ここにｉは、１から１１の整数であり、
   そしてN′は、オキシ、スルファニジール、イミノまた
   はメチレンであり、そしてＷ、ＵおよびY′は、前記の
   とおりである；またはＱおよびQ′は、交差結合または
   切断を伴い、細胞内取り込みに有利であるか、またはDN
   Aプローブの標識として作用するか、またはオリゴヌク
   レオチド類似体のハイブリッド化の標的核酸を攻撃する
   基であり、ここにまた式(I)における核酸連鎖を、１回
   またはそれ以上、式(III)の連鎖剤により分断すること
   ができ、そして共役体を核塩基を経由するまたはリン酸
   ジエステルまたはリン酸チオジエステルを経由する背景
   の公知の方法で形成することができる； ａ) 式(IV)の化合物の３′−および５′−位を保護する
   工程： 【化５】 式中Ｂは、下記のとおりである； 【化６】 R³は、それぞれの場合において、互いに独立して次の基
   である； 【化７】 R⁴は、水素または２−（ｐ−ニトロフェニル)エチルで
   ある；R⁵は、下記のとおりである； 【化８】 R⁶は、OH、NH₂、次の基である； 【化９】 Ｙは、水素、C₁〜C₄−アルキル、フッ素、塩素、臭素ま
   たはC₂〜C₆−アルケニル、C₂〜C₆−アルキニルである；
   またはＢは、天然ヌクレオシド塩基の他に、ヒドロキシ
   ル基のためのパラ−ニトロフェニルエチルオキシカルボ
   ニル基、ベンゾイル基およびパラ−(ｔ−ブチル)ベンゾ
   イル基およびアミノ基のためのベンゾイル、パラ−(ｔ
   −ブチル)ベンゾイル、パラ−ニトロフェニルエチルオ
   キシカルボニル、イソブチリール、パラ−(ターシャリ
   ーブチル)フェニルアセチル基のような良く知られた保
   護基によりアミノ基またはヒドロキシル基が保護された
   他のヌクレオシド塩基が、公知の方法により修飾された
   ものである； ｂ) 保護された化合物と式(V)のビニルエーテルをそれ
   に続き反応させる工程: 【化１０】 式中、ｒは、１または２である、およびＸは、C₆〜C₁₂
   −アリールであり、ここにアリールは、1回またはそれ
   以上、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、フッ素、塩
   素、臭素、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁
   〜C₆アルキルメルカプト、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆
   −アルキニル、C(O)OH、C(O)NH₂、C(O)O−C₁〜C₁₈−ア
   ルキル、C(O)O−C₆〜C₁₂−アリール、C(O)−C₁〜C₁₈−
   アルキル、C(O)−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)NH₂、O−
   C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、O−C(O)O−C₆〜C₁₂−アリ
   ール、O−C(O)−C₁〜C₁₈−アルキル、O−C(O)−C₆〜C₁₂
   −アリール、O−C(O)−〔CH₂〕_r−X¹またはO−C(O)O−
   〔CH₂〕_r−X¹(X¹＝C₆〜C₁₂−アリール、これは１ないし
   ３回、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、C₁〜C₆−アルキ
   ル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−アルコキシカルボニ
   ル、フッ素、塩素または臭素により置換されてもよい)
   により置換できる；ｒ＝１の場合、XはフェニルまたはC
   ₁〜C₄−アルコキシフェニルである；ｒ＝２の場合、Ｘ
   はCN、Ｓ−フェニル、SO₂−フェニル、Ｎ−フタルイミ
   ドまたはNO₂である；公知の方法の類似において、その
   後の検査を公知の方法により同様に行う。 ｃ) 公知の方法と同様に５′および３′保護基を再び取
   り外す工程： ｄ) R²＝ジメトキシトリチル、モノメトキシトリチル、
   ピクシルまたはトリチルを有する５′保護基を公知の方
   法により導入し、式(VI)の化合物にする工程： 【化１１】 式中、R¹は、−〔CH₂〕_r−Xであり、ｒは、１または
   ２、およびＸは、C₆〜C₁₂−アリールであり、アリール
   は1回またはそれ以上、好ましくは１ないし３回、さら
   に好ましくは１ないし２回、ヒドロキシル、メルカプ
   ト、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₆−アルキル、
   C₁〜C₆−ルコキシ、C₁〜C₆−アルキルメルカプト、C₂〜
   C₆−アルケニル、C₃〜C₆−アルキニル、C(O)OH、C(O)NH
   ₂、C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)O−C₆〜C₁₂−アリ
   ール、C(O)−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)−C₆〜C₁₂−アリ
   ール、O−C(O)NH₂、O−C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、O−
   C(O)O−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)−C₁〜C₁₈−アルキ
   ル、O−C(O)−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)−〔CH₂〕_r
   −X¹またはO−C(O)O−〔CH₂〕_r−X¹(X¹＝C₆〜C₁₂−アリ
   ール、これは1ないし3回、アミノ、ヒドロキシル、ニト
   ロ、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−
   アルコキシカルボニル、フッ素、塩素または臭素により
   置換されていてもよい)により置換できる；ｒ＝１の場
   合、Ｘは、フェニルまたはC₁〜C₄−アルコキシフェニル
   である；ｒ＝２の場合、Ｘは、CN、Ｓ−フェニル、SO₂
   −フェニル、Ｎ−フタルイミドまたはNO₂である；R
   ²は、ジメトキシトリチル、モノメトキシトリチル、ピ
   クシルまたはトリチルである；Ｂは、前記のとおりであ
   る； ｅ) 式(VI)の化合物と式(VII）化合物を反応させる工
   程： 【化１２】 式中、Z′は、OR⁹またはC₁〜C₁₈−アルキル、C₁〜C₁₈−
   アルコキシ、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−
   C₁〜C₈−アルキルである；R⁷およびR⁸は、同一または異
   なり、そしてC₁〜C₈−アルキルまたはC₅〜C₁₂−シクロ
   アルキル、ベンジルまたはフェニル、または窒素原子と
   一緒に結合し、さらにヘテロ原子を有していてもよい飽
   和または不飽和のヘテロ環および置換体である；および
   R⁹は、次の置換基 【化１３】 またはベンジル基であり、ベンジル基は置換されていな
   いか、または1ないし4回置換され、ここで置換基は互い
   に独立してフッ素、塩素、臭素、C₁〜C₄−アルキル、ニ
   トロ、メトキシまたはカルボニル基である；Ｚは、塩素
   または臭素または式NR⁷R⁸のラジカルであり、R⁷およびR
   ⁸は前記のとおりである；C₁〜C₄−トリアルキルアミン
   を有する塩基の存在下に、またはＺが、式NR⁷R⁸のラジ
   カルである場合、そして式〔HNR¹²R¹³R¹⁴〕⁽⁺⁾A^(-)の化
   合物(ここにNR¹²、R¹³、R¹⁴は、同一または異なるC₁〜C
   ₄−アルキルであり、Ａ＝フッ素、塩素、臭素、特に好
   ましくは塩素)の存在下、またはテトラゾールの存在
   下、式(VIII)の化合物を得る。 【化１４】 式中、R¹、R²、R⁷、R⁸、Z′およびBは、前記のとおりで
   ある； ｆ) 公知の方法によりｅ)工程により得られた化合物
   を、１ないし１０当量のコハク酸無水物のような連鎖剤
   とを、好適な有機溶媒、触媒の添加後に反応させ、式(I
   X)の化合物を得る工程： 【化１５】 ここに、R¹、R²およびBは、前記のとおりであり、公知
   の方法により、その後に検査を同様に行い、ここで3′
   位のコハク酸残基は、合成に用いた高分子支持体に連鎖
   剤として作用し、そしてコハク酸連鎖剤の代替として、
   他の連鎖剤を用いることも可能である。 ｇ) 式(X)の化合物を結合する工程： 【化１６】 式中、R²およびBは、前記のとおりである；Ｖは、水
   素、O−C₁〜C₁₈−アルキル、O−C₁〜C₁₈−アルケニル、
   O−C₁〜C₁₈−アルキニルまたはO−CH(CH₃)−OR¹(式中R¹
   は前記のとおり)である；固体支持体に、公知の方法に
   より結合する; ｈ) 公知の方法により、５′保護基を取り外す工程； ｉ) 得られた化合物と式(XI)の化合物を反応させる工
   程： 【化１７】 式中、R²、R⁷、R⁸、V、Z′およびBは、前記のとおりで
   ある； ｊ) 得られた化合物を公知の方法で酸化する工程： ｋ) 所望の鎖長になるまで工程ｈ)〜ｊ)を繰り返す工
   程： ｌ) オリゴヌクレオチドを支持体から公知の方法により
   取り外す工程、およびリン酸塩および核塩基の保護基を
   公知の方法により同様に取り外し、式(XII)の化合物を
   得る工程： 【化１８】 式中、ｎ、Ｌ、BB、Ｗ、Ｖ、Y′、Ｕ、C¹およびC²は、
   前記のとおりである； ｍ) 式(XII)の化合物をインキュベートする工程：酸性
   範囲において、好適な有機溶媒中、０.５〜１０ｈ、１
   〜３０％のｐ−トルエンスルホン酸溶液とインキュベー
   トし、それに続く中和、および溶媒の蒸発後および精製
   後、式(I)の化合物を得る、ことからなることを特徴と
   する方法。
2. 【請求項２】 式(VI)の化合物。 【化１９】 式中、 R¹は、−〔CH₂〕_r−Xであり、 ｒは、１または２、およびＸは、C₆〜C₁₂−アリールで
   あり、アリールは１回またはそれ以上、ヒドロキシル、
   メルカプト、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₆−ア
   ルキル、C₁〜C₆−ルコキシ、C₁〜C₆−アルキルメルカプ
   ト、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−アルキニル、C(O)O
   H、C(O)NH₂、C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)O−C₆〜C
   ₁₂−アリール、C(O)−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)−C₆〜C
   ₁₂−アリール、O−C(O)NH₂、O−C(O)O−C₁〜C₁₈−アル
   キル、O−C(O)O−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)−C₁〜C
   ₁₈−アルキル、O−C(O)−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)
   −〔CH₂〕_r−X¹またはO−C(O)O−〔CH₂〕_r−X¹(X¹=C₆〜
   C₁₂−アリール、これは1ないし3回、アミノ、ヒドロキ
   シル、ニトロ、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキ
   シ、C₁〜C₆−アルコキシカルボニル、フッ素、塩素また
   は臭素により置換されていてもよい)により置換でき
   る；ｒ＝１の場合、Ｘは、フェニルまたはC₁〜C₄−アル
   コキシフェニルである；ｒ＝２の場合、Ｘは、CN、Ｓ−
   フェニル、SO₂−フェニル、Ｎ−フタルイミドまたはNO₂
   である；R²は、ジメトキシトリチル、モノメトキシトリ
   チル、ピクシル、トリチル、好ましくはジメトキシトリ
   チルである；Ｂは、下記のとおりである； 【化２０】 ここに、 R³は、それぞれの場合において、互いに独立して次の基
   である； 【化２１】 R⁴は、水素または２−（ｐ−ニトロフェニル)エチルで
   ある；R⁵は、下記のとおりである； 【化２２】 R⁶は、OH、NH₂、次の基である； 【化２３】 Ｙは、水素、C₁〜C₄−アルキル、フッ素、塩素、臭素ま
   たはC₂〜C₆−アルケニル、C₂〜C₆−アルキニルである；
   もしくはＢは、天然ヌクレオシド塩基の他に、ヒドロキ
   シル基のためのパラ−ニトロフェニルエチルオキシカル
   ボニル基、ベンゾイル基およびパラ−（ｔ−ブチル）ベ
   ンゾイル基およびアミノ基のためのベンゾイル、パラ−
   （ｔ−ブチル）ベンゾイル、パラ−ニトロフェニルエチ
   ルオキシカルボニル、イソブチリール、パラ−(ターシ
   ャリーブチル）フェニルアセチル基のような良く知られ
   た保護基によりアミノ基またはヒドロキシル基が保護さ
   れた他のヌクレオシド塩基が修飾されたものであること
   ができる。
3. 【請求項３】 R¹は、−〔CH₂〕_r−Xであり、ここに、 ｒ＝１の場合、ＸがC₆〜C₁₂−アリールであり、ここに
   アリールは、１ないし３回、フッ素、塩素、臭素、C₁〜
   C₄−アルキル、C₁〜C₄−ルコキシ、O−C(O)−〔CH₂〕_r
   −X¹またはO−C(O)O−〔CH₂〕_r−X¹(X¹=C₆〜C₁₂−アリ
   ール、これは１ないし３回、C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄
   −アルコキシ、フッ素、塩素または臭素により置換され
   ていてもよい）により置換でき、 ｒ＝２の場合、Ｘが、好ましくは４−ニトロフェニルで
   あり；R²が、ジメトキシトリチルである；請求項２記載
   の式(VI)の化合物。
4. 【請求項４】 式(VIII)の化合物。 【化２４】 式中、 R¹は、−〔CH₂〕_r−Xであり、 ｒは、１または２、およびＸは、C₆〜C₁₂−アリールで
   あり、アリールは1回またはそれ以上、ヒドロキシル、
   メルカプト、ニトロ、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₆−ア
   ルキル、C₁〜C₆−アルコキシ、C₁〜C₆−アルキルメルカ
   プト、C₂〜C₆−アルケニル、C₃〜C₆−アルキニル、C(O)
   OH、C(O)NH₂、C(O)O−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)O−C₆〜
   C₁₂−アリール、C(O)−C₁〜C₁₈−アルキル、C(O)−C₆〜
   C₁₂−アリール、O−C(O)NH₂、O−C(O)O−C₁〜C₁₈−アル
   キル、O−C(O)O−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)−C₁〜C
   ₁₈−アルキル、O−C(O)−C₆〜C₁₂−アリール、O−C(O)
   −〔CH₂〕_r−X¹またはO−C(O)O−〔CH₂〕_r−X¹(X¹=C₆〜
   C₁₂−アリール、これは1ないし3回、アミノ、ヒドロキ
   シル、ニトロ、C₁〜C₆−アルキル、C₁〜C₆−アルコキ
   シ、C₁〜C₆−アルコキシカルボニル、フッ素、塩素また
   は臭素により置換されていてもよい)により置換でき
   る；ｒ＝１の場合、ＸはフェニルまたはC₁〜C₄−アルコ
   キシフェニルである；ｒ＝２の場合、Ｘは、CN、Ｓ−フ
   ェニル、SO₂−フェニル、Ｎ−フタルイミドまたはNO₂で
   ある；R²は、ジメトキシトリチル、モノメトキシトリチ
   ル、ピクシル、トリチル、好ましくはジメトキシトリチ
   ルである；Ｚ′は、OR⁹またはC₁〜C₁₈−アルキル、C₁〜
   C₁₈−アルコキシ、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリ
   ール−C₁〜C₈−アルキルである；R⁷およびR⁸は、同一ま
   たは異なり、そしてC₁〜C₈−アルキル、ベンジルまたは
   フェニル、窒素原子と一緒に結合し、さらにヘテロ原子
   を有していてもよい飽和または不飽和のヘテロ環および
   置換体である；およびR⁹は、次の置換基 【化２５】 またはベンジル基であり、ベンジル基は置換されていな
   いか、または１ないし４回置換され、ここで置換基は互
   いに独立してフッ素、塩素、臭素、C₁〜C₄−アルキル、
   ニトロ、メトキシまたはカルボキシル基である；Ｂは、
   下記のとおりである； 【化２６】 ここに、R³は、それぞれの場合において、互いに独立し
   て次の基である； 【化２７】 R⁴は、水素または２−（ｐ−ニトロフェニル)エチルで
   ある；R⁵は、下記のとおりである； 【化２８】 R⁶は、OH、NH₂、次の基である； 【化２９】 Ｙは、水素、C₁〜C₄−アルキル、フッ素、塩素、臭素ま
   たはC₂〜C₆−アルケニル、C₂〜C₆−アルキニルである；
   もしくはＢは、天然ヌクレオシド塩基の他に、ヒドロキ
   シル基のためのパラ−ニトロフェニルエチルオキシカル
   ボニル基、ベンゾイル基およびパラ−（ｔ−ブチル)ベ
   ンゾイル基およびアミノ基のためのベンゾイル、パラ−
   （t−ブチル)ベンゾイル、パラ−ニトロフェニルエチル
   オキシカルボニル、イソブチリール、パラ−(ターシャ
   リーブチル)フェニルアセチル基のような良く知られた
   保護基によりアミノ基またはヒドロキシル基が保護され
   た他のヌクレオシド塩基が修飾されたものであることが
   できる。
5. 【請求項５】 R¹が、−〔CH₂〕_r−Xであり、 ｒ＝１の場合、Ｘが、C₆〜C₁₂−アリールであり、アリ
   ールは１ないし３回、フッ素、塩素、臭素、C₁〜C₄−ア
   ルキル、C₁〜C₄−ルコキシ、O−C(O)−〔CH₂〕_r−X¹ま
   たはO−C(O)O−〔CH₂〕_r−X¹(X¹＝C₆〜C₁₂−アリール、
   これは１ないし３回、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、
   C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₄−アルコキシ、フッ素、塩素
   または臭素により置換されていてもよい)により置換で
   きる；ｒ＝２の場合、Ｘが、４−ニトロフェニルであ
   る；R²が、ジメトキシトリチルである；Ｚ′が、OR⁹で
   ある；R⁷およびR⁸が、同一または異なり、そしてイソプ
   ロピル、C₅〜C₈−シクロアルキル、ベンジルまたはフェ
   ニル、またはモルホリンのような、窒素原子と一緒に結
   合し、さらにヘテロ原子を有していてもよい飽和または
   不飽和のヘテロ環およびOC(O)−C₁〜C₄−アルキルエス
   テルのような置換体である；およびＹが、水素、CH₃ま
   たは１−プロピニルである；請求項４記載の式(VIII)の
   化合物。
6. 【請求項６】 Ｂが、下記である請求項２〜５のいずれ
   かに記載の式(VI)および式(VIII)の化合物。 【化３０】
7. 【請求項７】 式(XII)の化合物。 【化３１】 式中、 ｎは、１〜150の数である；Ｌは、オキシ、スルファニ
   ジルまたはイミノである；BBは、互いに独立して、下記
   のとおりである； 【化３２】 Ｅは、OHまたはNH₂である、そしてＹは、水素、C₁〜C₄
   −アルキル、フッ素、塩素、臭素またはC₂〜C₆−アルケ
   ニル、C₂〜C₆−アルキニルである；またはBBは、天然ヌ
   クレオシド塩基の他、また５−（ヒドロキシメチル）ウ
   リジン、5−アミノウリジン、シュードウリジン、ジヒ
   ドロウリジン、イノシン、８−アザ−７−デアザアデノ
   シン、ツベルシジン、ネブラリン、キサントシン、２−
   アミノアデノシン、エテノアデノシン、７−デアザグア
   ノシン、O₄−メチルチミジン、N₆−メチルアデノシン、
   O₆−メチルグアノシンまたはピリドピリミジンヌクレオ
   シドのような他の修飾されたヌクレオシド塩基であるこ
   とができる；Ｗは、互いに独立して、酸素または硫黄で
   ある；Ｖは、互いに独立して、水素、−O−C₁〜C₁₈−ア
   ルキル、−O−C₁〜C₁₈−アルケニル、−O−C₁〜C₁₈−ア
   ルキニルまたは−O−CH(CH₃)−OR¹(式中R¹は前記のとお
   り)であるが、少なくとも1の場合は、−O−CH(CH₃)−OR
   ¹である；Ｙ′は、オキシ、スルファニジール、イミ
   ノ、(CH₂)_kまたはN(CH₂)_kであり、ここにkは、１から18
   である；Ｕは、ヒドロキシル、メルカプト、SeH、C₁〜C
   ₁₈−アルコキシ、C₁〜C₁₈−アルキル、C₆〜C₂₀−アリー
   ル、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルキル、NHR¹⁷、NR
   ¹⁷R¹⁸または式(OH₂CH)_CO(CH₂)_C′CH₂R²⁰のラジカルであ
   る；ここにR¹⁷は、C₁〜C₁₈−アルキル、C₆〜C₂₀−アリ
   ール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルキル、−(CH₂)
   _d−〔NH(CH_2-)_d〕_d′−NHR¹⁹R¹⁹であり；式中、 ｄは、２から６の整数である、そしてｄ′は、０から６
   の整数である、そしてR¹⁸は、C₁〜C₁₈−アルキル、C₆〜
   C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルキル
   または、NR¹⁷R¹⁸の場合、R¹⁷と窒素原子が一緒になって
   ５〜６員の、Ｏ、ＳおよびＮからなる系列からの他のヘ
   テロ原子を付加的に含むことのできるヘテロ環になる；
   R¹⁹は、互いに独立して、水素またはC₁〜C₆−アルキル
   またはC₁〜C₄−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキルである；
   ｃは、１から100の整数である；ｃ′は、０から１８の
   整数である：R²⁰は、水素またはヒドロキシル、アミ
   ノ、NHR¹⁷、COOH、CONH₂、COOR²¹またはフッ素、塩素ま
   たは臭素のような官能基であり、R²¹はC₁〜C₄−アルキ
   ルである；C₁およびC₂は、同一または異なり、そして水
   素、C₁〜C₁₈−アルキル、C₂〜C₁₈−アルケニル、C₂〜C
   ₁₈−アルキニル、C₁〜C₁₈−アルキルカルボニル、C₂〜C
   ₁₈−アルケニルカルボニル、C₂〜C₁₈−アルキニルカル
   ボニル、C₆〜C₂₀−アリール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜
   C₈−アルキルまたは式(II)のラジカルである； 【化３３】 ここに、 Ｗは、前記のとおりである；ＱおよびＱ′は、互いに独
   立して、ヒドロキシル、メルカプト、SeH、C₁〜C₂₂−ア
   ルコキシ、−O−(CH₂)_b−NR¹⁵R¹⁶；ｂは、１から６、そ
   してR¹⁵およびR¹⁶は、互いに独立して水素、C₁〜C₁₈−
   アルキル、好ましくはC₁〜C₈−アルキル、C₆〜C₂₀−ア
   リール、C₆〜C₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルキル、C₆〜C
   ₁₄−アリール−C₁〜C₈−アルコキシであり、ここにまた
   アリールはヘテロアリールであり、そしてアリールはカ
   ルボキシル、アミノ、ニトロ、C₁〜C₄−アルキルアミ
   ノ、C₁〜C₆−アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩
   素、臭素およびシアノからなる系列からの同一または異
   なるラジカルの１、２または３で置換されていてもよ
   く、またはC₁〜C₁₈−アルキルメルカプト、NHR¹⁷、NR¹⁷
   R¹⁸であり、ここにR¹⁷およびR¹⁸は前記のとおりである
   かまたは窒素原子と一緒になって３〜６員環になる；も
   しくはＱおよびＱ′は、式(III)のラジカルである； 【化３４】 ｇおよびｇ′＝０または１、 ｈ＝０から１０、 Ｇは、C₂〜C₁₂−アルキレン、C₆〜C₁₄−アリール−ジ−
   C₁〜C₈−アルキレン、C₆〜C₁₈−アリーレンであり、こ
   れらはフッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシル、C₁
   〜C₁₈−アルキル、C₁〜C₁₈−アルコキシ、C₁〜C₁₈−ア
   ルコキシ−カルボニル、C₆〜C₁₄−アリール、C₆〜C₁₄−
   アリール−C₁〜C₁₈−アルキルまたはC₆〜C₁₄−アリール
   −C₁〜C₈−アルコキシにより１ないし３が置換されてい
   てもよい、もしくは式（CH₂CH₂N′)_iCH₂CH₂または（CH₂
   N′)_iCH₂の基である、ここにｉは、１から１１、好まし
   くは１から５の整数であり、そしてＮ′は、オキシ、ス
   ルファニジール、イミノまたはメチレンである、 そしてＷ、ＵおよびＹ′は、前記のとおりである；また
   はＱ およびＱ′は、交差結合または切断を伴い、細胞
   内取り込みに有利であるか、またはDNA試験の標識とし
   て作用するか、またはオリゴヌクレオチド類似体のハイ
   ブリッド化の標的核酸を攻撃する基であり、ここにまた
   式(XII)における核酸連鎖を、１回またはそれ以上、式
   (III)の連鎖剤により分断することができ、そして共役
   体を核塩基を経由するまたはリン酸ジエステルまたはリ
   ン酸チオジエステルバックボーン形成を経由する公知の
   方法で形成することができる。