JPH07173138A - キノリン誘導体 - Google Patents
キノリン誘導体Info
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- JPH07173138A JPH07173138A JP652694A JP652694A JPH07173138A JP H07173138 A JPH07173138 A JP H07173138A JP 652694 A JP652694 A JP 652694A JP 652694 A JP652694 A JP 652694A JP H07173138 A JPH07173138 A JP H07173138A
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- mmol
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- methylphenylamino
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗潰瘍薬として有用なキノリン誘導体または
その薬理学的に許容される塩を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1 はＣＨ（ＯＨ）Ａｒ1 （式中、Ａｒ1 は置
換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換
の芳香族複素環基を表す）、ＣＨ（ＮＲ4 Ｒ5 ）Ａｒ1
（式中、Ｒ4 及びＲ5 は同一または異なって水素、低級
アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す
か、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって隣接する窒素原子と共に
形成される置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ａｒ
1 は前記と同意義を表す）など、Ｒ2 は低級アルキル、
シクロアルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ3 は水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アル
キル、ヒドロキシなどを表す〕で表されるキノリン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩。
その薬理学的に許容される塩を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ1 はＣＨ（ＯＨ）Ａｒ1 （式中、Ａｒ1 は置
換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換
の芳香族複素環基を表す）、ＣＨ（ＮＲ4 Ｒ5 ）Ａｒ1
（式中、Ｒ4 及びＲ5 は同一または異なって水素、低級
アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す
か、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって隣接する窒素原子と共に
形成される置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ａｒ
1 は前記と同意義を表す）など、Ｒ2 は低級アルキル、
シクロアルキルまたは低級アルコキシ、Ｒ3 は水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アル
キル、ヒドロキシなどを表す〕で表されるキノリン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗潰瘍薬として有用な
キノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関
する。
キノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関
する。
【０００２】
【従来の技術】キノリン環の３位にエステル基等を有
し、４位にアニリノ基を有するキノリン誘導体が抗潰瘍
薬として有用であることが、例えばEP330485、WO890810
5 、特開平1-261373号公報、特開平1-261374号公報等に
開示されている。
し、４位にアニリノ基を有するキノリン誘導体が抗潰瘍
薬として有用であることが、例えばEP330485、WO890810
5 、特開平1-261373号公報、特開平1-261374号公報等に
開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗潰
瘍薬として有用な新規なキノリン誘導体またはその薬理
学的に許容される塩を提供することにある。
瘍薬として有用な新規なキノリン誘導体またはその薬理
学的に許容される塩を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、Ｒ1 はＣＨ（ＯＨ）Ａｒ1 （式
中、Ａｒ1 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換
もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）、ＣＨ（ＮＲ
4 Ｒ5 ）Ａｒ1 （式中、Ｒ4 及びＲ5 は同一または異な
って水素、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のア
リールを表すか、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって隣接する窒
素原子と共に形成される置換もしくは非置換の複素環基
を表し、Ａｒ1 は前記と同意義を表す）、ＣＯＡｒ
1 （式中、Ａｒ1 は前記と同意義を表す）またはＣ（Ｏ
Ｈ）Ａｒ1 Ａｒ2 （式中、Ａｒ2 は置換もしくは非置換
のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基
を表し、Ａｒ1 は前記と同意義を表す）を表し、Ｒ2 は
低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシを
表し、Ｒ3 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノ
イル、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノまた
はジ低級アルキルアミノを表す〕で表されるキノリン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
中、Ａｒ1 は置換もしくは非置換のアリールまたは置換
もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）、ＣＨ（ＮＲ
4 Ｒ5 ）Ａｒ1 （式中、Ｒ4 及びＲ5 は同一または異な
って水素、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のア
リールを表すか、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって隣接する窒
素原子と共に形成される置換もしくは非置換の複素環基
を表し、Ａｒ1 は前記と同意義を表す）、ＣＯＡｒ
1 （式中、Ａｒ1 は前記と同意義を表す）またはＣ（Ｏ
Ｈ）Ａｒ1 Ａｒ2 （式中、Ａｒ2 は置換もしくは非置換
のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基
を表し、Ａｒ1 は前記と同意義を表す）を表し、Ｒ2 は
低級アルキル、シクロアルキルまたは低級アルコキシを
表し、Ｒ3 は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルコキシ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノ
イル、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノまた
はジ低級アルキルアミノを表す〕で表されるキノリン誘
導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【０００７】以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化
合物（Ｉ）という。他の式番号についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、アリールは、フェ
ニルまたはナフチルを表し、芳香族複素環基は、例えば
チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル
等を表し、複素環基は、上記の芳香族複素環基またはピ
ロリジル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ等
の脂環式複素環基を表す。低級アルキル及び低級アルコ
キシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、
ジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、直鎖また
は分枝状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert- ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を表す。シクロアルキル
は、炭素数３〜１０の、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等
を表す。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各
原子を表す。
合物（Ｉ）という。他の式番号についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、アリールは、フェ
ニルまたはナフチルを表し、芳香族複素環基は、例えば
チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル
等を表し、複素環基は、上記の芳香族複素環基またはピ
ロリジル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ等
の脂環式複素環基を表す。低級アルキル及び低級アルコ
キシ、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルカノイ
ル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、
ジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、直鎖また
は分枝状の炭素数１〜６の、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert- ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等を表す。シクロアルキル
は、炭素数３〜１０の、例えばシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等
を表す。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各
原子を表す。
【０００８】アリール、芳香族複素環基及び複素環基に
おける置換基としては、同一または異なって置換数１〜
３の、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
コキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ、
ヒドロキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボ
ニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ等が挙
げられる。低級アルキル及び低級アルコキシ、低級アル
コキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ、
低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノの低級アルキル部
分は、前記低級アルキルと同意義を表す。ハロゲンは、
前記ハロゲンと同意義を表す。
おける置換基としては、同一または異なって置換数１〜
３の、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル
コキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ、
ヒドロキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボ
ニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ等が挙
げられる。低級アルキル及び低級アルコキシ、低級アル
コキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルコキシ、
低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノの低級アルキル部
分は、前記低級アルキルと同意義を表す。ハロゲンは、
前記ハロゲンと同意義を表す。
【０００９】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、
安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸
塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙
げられる。
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、
安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸
塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙
げられる。
【００１０】次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明
する。 製造法：化合物（Ｉ）においてＲ1 がＣＨ（ＯＨ）Ａｒ
1 （式中、Ａｒ1 は前記と同意義を表す）である化合物
（Ｉａ）、Ｒ1 がＣＨ（ＮＲ4 Ｒ5 ）Ａｒ1 （式中、Ｒ
4 、Ｒ5 及びＡｒ1 は前記と同意義を表す）である化合
物（Ｉｂ）、Ｒ1 がＣＯＡｒ1 （式中、Ａｒ1 は前記と
同意義を表す）である化合物（Ｉｃ）及びＲ1 がＣ（Ｏ
Ｈ）Ａｒ1 Ａｒ2 （式中、Ａｒ1 及びＡｒ2 は前記と同
意義を表す）である化合物（Ｉｄ）は、次の反応工程に
より得ることができる。
する。 製造法：化合物（Ｉ）においてＲ1 がＣＨ（ＯＨ）Ａｒ
1 （式中、Ａｒ1 は前記と同意義を表す）である化合物
（Ｉａ）、Ｒ1 がＣＨ（ＮＲ4 Ｒ5 ）Ａｒ1 （式中、Ｒ
4 、Ｒ5 及びＡｒ1 は前記と同意義を表す）である化合
物（Ｉｂ）、Ｒ1 がＣＯＡｒ1 （式中、Ａｒ1 は前記と
同意義を表す）である化合物（Ｉｃ）及びＲ1 がＣ（Ｏ
Ｈ）Ａｒ1 Ａｒ2 （式中、Ａｒ1 及びＡｒ2 は前記と同
意義を表す）である化合物（Ｉｄ）は、次の反応工程に
より得ることができる。
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ａｒ1
及びＡｒ2 は前記と同意義を表す）化合物（Ｉａ）は、
参考例に記載の方法またはそれに準じて得られる化合物
（II）と０．５〜５当量の有機リチウム試薬、有機マグ
ネシウム試薬等の有機金属試薬とを、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、−７８℃か
ら室温で、１〜２４時間反応させることにより得ること
ができる。この反応は、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリ
ウムガス等の乾燥不活性ガス雰囲気下で行うのが望まし
い。
及びＡｒ2 は前記と同意義を表す）化合物（Ｉａ）は、
参考例に記載の方法またはそれに準じて得られる化合物
（II）と０．５〜５当量の有機リチウム試薬、有機マグ
ネシウム試薬等の有機金属試薬とを、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、−７８℃か
ら室温で、１〜２４時間反応させることにより得ること
ができる。この反応は、窒素ガス、アルゴンガス、ヘリ
ウムガス等の乾燥不活性ガス雰囲気下で行うのが望まし
い。
【００１３】化合物（Ｉａ）を、不活性溶媒中または無
溶媒で、１〜１５当量の塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、五塩化リン、五臭化リン等のハロゲン化剤で、氷冷
下から溶媒還流下、０．５〜５時間処理することによ
り、化合物（Ｉａ）の二級水酸基がハロゲン化されたハ
ロゲン化体を得ることができる。不活性溶媒としては、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が用いられ
る。
溶媒で、１〜１５当量の塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、五塩化リン、五臭化リン等のハロゲン化剤で、氷冷
下から溶媒還流下、０．５〜５時間処理することによ
り、化合物（Ｉａ）の二級水酸基がハロゲン化されたハ
ロゲン化体を得ることができる。不活性溶媒としては、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が用いられ
る。
【００１４】化合物（Ｉｂ）は、上記ハロゲン化体と１
〜１０当量の式ＨＮＲ4 Ｒ5 （式中、Ｒ4 及びＲ5 は前
記と同意義を表す）で表されるアミンとを、アセトニト
リル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン等の不活性溶媒中、０℃から溶媒還流下、
１〜２４時間反応させることにより得ることができる。
〜１０当量の式ＨＮＲ4 Ｒ5 （式中、Ｒ4 及びＲ5 は前
記と同意義を表す）で表されるアミンとを、アセトニト
リル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン等の不活性溶媒中、０℃から溶媒還流下、
１〜２４時間反応させることにより得ることができる。
【００１５】化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉａ）を、ク
ロロホルム等の不活性溶媒中、１〜３０当量のクロム
酸、二酸化マンガン等の酸化剤で、氷冷下から溶媒還流
下、１〜２４時間処理することにより得ることができ
る。化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）と０．５〜５当
量の有機リチウム試薬、有機マグネシウム試薬等の有機
金属試薬とを、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等の不活性溶媒中、−７８℃から室温で、１〜２４時間
反応させることにより得ることができる。この反応は、
窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の乾燥不活性
ガス雰囲気下で行うのが望ましい。
ロロホルム等の不活性溶媒中、１〜３０当量のクロム
酸、二酸化マンガン等の酸化剤で、氷冷下から溶媒還流
下、１〜２４時間処理することにより得ることができ
る。化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）と０．５〜５当
量の有機リチウム試薬、有機マグネシウム試薬等の有機
金属試薬とを、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等の不活性溶媒中、−７８℃から室温で、１〜２４時間
反応させることにより得ることができる。この反応は、
窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の乾燥不活性
ガス雰囲気下で行うのが望ましい。
【００１６】上述した製造法における中間体及び目的化
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離、精製することができる。ま
た、中間体にあっては、特に精製することなく次の反応
に供することも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得し
たいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、
そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場
合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁さ
せ、適当な酸を添加することにより塩を形成させて単離
すればよい。
合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾
過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグ
ラフィー等に付して単離、精製することができる。ま
た、中間体にあっては、特に精製することなく次の反応
に供することも可能である。化合物（Ｉ）の塩を取得し
たいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、
そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場
合には、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁さ
せ、適当な酸を添加することにより塩を形成させて単離
すればよい。
【００１７】また、化合物（Ｉ）及びその薬理学的に許
容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存
在することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。以下に、化合物（Ｉ）の代表例を第１表および第２
表に示す。
容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存
在することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。以下に、化合物（Ｉ）の代表例を第１表および第２
表に示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】
【表３】
【００２１】
【表４】
【００２２】
【表５】
【００２３】次に、化合物（Ｉ）の酵素阻害活性につい
て試験例で説明する。 試験例：H + /K+ -ATPase の調製ならびに酵素活性測定
は、Hongo らの方法[Japan.J.Pharmacol.,52,295-305(1
990)] に従って行った。 １）H + /K+ -ATPase の調製 と殺した豚の胃の粘膜面を、酸素を溶解した氷冷リン酸
緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、胃底部粘膜からミクロ
ソーム画分を調製した後、これを-80 ℃で保存し、H +
/K+ -ATPase の酵素材料として使用した。
て試験例で説明する。 試験例：H + /K+ -ATPase の調製ならびに酵素活性測定
は、Hongo らの方法[Japan.J.Pharmacol.,52,295-305(1
990)] に従って行った。 １）H + /K+ -ATPase の調製 と殺した豚の胃の粘膜面を、酸素を溶解した氷冷リン酸
緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄し、胃底部粘膜からミクロ
ソーム画分を調製した後、これを-80 ℃で保存し、H +
/K+ -ATPase の酵素材料として使用した。
【００２４】２）H + /K+ -ATPase 活性測定 H + /K+ -ATPase 活性は、5mM KCl の存在下または非存
在下、2mM 塩化マグネシウム及び2mM ATP を含有する50
mM Hepes-Tris buffer(pH 7.4)に、H + /K+ -ATPase15
μg/ml proteinを加え、37℃で15分間反応させた後、生
成した無機リンの量をFiske-Subbarow法[J.Biol.Chem.,
66,375-400(1925)] で定量することにより測定した。H
+ /K+ -ATPase 活性は、5mM KCl 存在下のATPase活性か
らKCl 非存在下のそれを引くことにより求めた。薬物
は、これを酵素反応時に2%(V/V) になるようにジメチル
スルホキシドに溶解し、酵素と同時に添加して反応させ
た。薬物の酵素阻害活性は、各濃度における酵素阻害率
から、50% 阻害濃度(IC50)を算出して表した。
在下、2mM 塩化マグネシウム及び2mM ATP を含有する50
mM Hepes-Tris buffer(pH 7.4)に、H + /K+ -ATPase15
μg/ml proteinを加え、37℃で15分間反応させた後、生
成した無機リンの量をFiske-Subbarow法[J.Biol.Chem.,
66,375-400(1925)] で定量することにより測定した。H
+ /K+ -ATPase 活性は、5mM KCl 存在下のATPase活性か
らKCl 非存在下のそれを引くことにより求めた。薬物
は、これを酵素反応時に2%(V/V) になるようにジメチル
スルホキシドに溶解し、酵素と同時に添加して反応させ
た。薬物の酵素阻害活性は、各濃度における酵素阻害率
から、50% 阻害濃度(IC50)を算出して表した。
【００２５】結果を第３表に示す。
【００２６】
【表６】
【００２７】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の通
常適用される剤形に調製して経口的に、あるいは筋肉内
注射、静脈内注射、点滴、座剤による直腸内投与等の非
経口的投与で投与することができる。それらの経口的ま
たは非経口的に投与する剤形の製剤化には、通常知られ
た方法が適用され、例えば各種の賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよ
い。
れる塩は、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の通
常適用される剤形に調製して経口的に、あるいは筋肉内
注射、静脈内注射、点滴、座剤による直腸内投与等の非
経口的投与で投与することができる。それらの経口的ま
たは非経口的に投与する剤形の製剤化には、通常知られ
た方法が適用され、例えば各種の賦形剤、滑沢剤、結合
剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよ
い。
【００２８】使用する製剤用担体としては、例えば水、
注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラクトー
ス、白糖、マンニット、ラクトース、でんぷん、セルロ
ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タル
ク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコ
ーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪
酸エステル等が挙げられる。
注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラクトー
ス、白糖、マンニット、ラクトース、でんぷん、セルロ
ース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タル
ク、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコ
ーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪
酸エステル等が挙げられる。
【００２９】化合物（Ｉ）の投与量は、投与形態、患者
の年齢、体重、症状等により異なるが、通常１日当た
り、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇである。以下に、実施例
及び参考例によって本発明の態様を説明する。
の年齢、体重、症状等により異なるが、通常１日当た
り、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇである。以下に、実施例
及び参考例によって本発明の態様を説明する。
【００３０】
実施例１ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（４−フルオロフェニ
ル）メタノール（化合物１） 参考例４で得られる化合物IIａ(2.0g, 5.99mmol)をテト
ラヒドロフラン(80ml)に溶解し、これに、氷冷下、1.0M
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(6ml,
6.00mmol) を少しずつ滴下し、３時間かけて０℃から室
温へ昇温した。反応を完結させるため、さらに、1.0M
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(4ml, 4.
00mmol) を氷冷下滴下した。反応終了後、反応溶液を塩
化アンモニウム溶液にあけ、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=4/1）で精製
し、得られた油状物質をヘキサンでトリチュレートする
ことにより、化合物１(0.90g, 35%)を得た。
アミノ）キノリン−８−イル］−（４−フルオロフェニ
ル）メタノール（化合物１） 参考例４で得られる化合物IIａ(2.0g, 5.99mmol)をテト
ラヒドロフラン(80ml)に溶解し、これに、氷冷下、1.0M
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(6ml,
6.00mmol) を少しずつ滴下し、３時間かけて０℃から室
温へ昇温した。反応を完結させるため、さらに、1.0M
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(4ml, 4.
00mmol) を氷冷下滴下した。反応終了後、反応溶液を塩
化アンモニウム溶液にあけ、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=4/1）で精製
し、得られた油状物質をヘキサンでトリチュレートする
ことにより、化合物１(0.90g, 35%)を得た。
【００３１】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.35
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.30(s,1H), 6.70-7.60(m,11
H), 9.20(s,1H), 10.50(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1660, 1595, 1515, 1445, 1035, 790. 融点 116-120℃（酢酸エチル／ヘキサン） 以下の実施例２〜４においては、４−フルオロフェニル
マグネシウムブロマイドの代わりに相当するグリニヤ試
薬を用いる以外は、実施例１とほぼ同様の方法により目
的化合物を得た。
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.30(s,1H), 6.70-7.60(m,11
H), 9.20(s,1H), 10.50(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1660, 1595, 1515, 1445, 1035, 790. 融点 116-120℃（酢酸エチル／ヘキサン） 以下の実施例２〜４においては、４−フルオロフェニル
マグネシウムブロマイドの代わりに相当するグリニヤ試
薬を用いる以外は、実施例１とほぼ同様の方法により目
的化合物を得た。
【００３２】実施例２ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（４−メチルフェニ
ル）メタノール（化合物２）（収率 63%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,7Hz), 2.30(s,3H), 2.40
(s,3H), 3.30-3.80(br,1H), 4.45(q,2H,7Hz), 5.40-5.8
0(br,1H), 6.30(s,1H), 6.80-7.05(m,3H), 7.05-7.50
(m,8H), 9.25(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1578, 1298, 790. 融点 113-115℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル］−（４−メチルフェニ
ル）メタノール（化合物２）（収率 63%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,7Hz), 2.30(s,3H), 2.40
(s,3H), 3.30-3.80(br,1H), 4.45(q,2H,7Hz), 5.40-5.8
0(br,1H), 6.30(s,1H), 6.80-7.05(m,3H), 7.05-7.50
(m,8H), 9.25(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1578, 1298, 790. 融点 113-115℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００３３】実施例３ （４−クロロフェニル）−［３−エトキシカルボニル−
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル］メタノール（化合物３）（収率 65%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 4.45
(q,2H,6Hz), 6.25(s,1H), 6.80-7.50(m,12H), 9.20(s,1
H), 10.55(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1677, 1493, 1266, 784. 融点 175-181℃（酢酸エチル／ヘキサン）
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル］メタノール（化合物３）（収率 65%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 4.45
(q,2H,6Hz), 6.25(s,1H), 6.80-7.50(m,12H), 9.20(s,1
H), 10.55(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1677, 1493, 1266, 784. 融点 175-181℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００３４】実施例４ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（２，４，６−トリメ
チルフェニル）メタノール（化合物４）（収率 7%)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.50(t,3H,6Hz), 2.30(s,9H), 2.45
(s,3H), 4.50(q,2H,6Hz), 6.80-7.60(m,11H), 9.35(s,1
H), 10.5-10.80(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1678, 1267, 761. 融点 178-182℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル］−（２，４，６−トリメ
チルフェニル）メタノール（化合物４）（収率 7%)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.50(t,3H,6Hz), 2.30(s,9H), 2.45
(s,3H), 4.50(q,2H,6Hz), 6.80-7.60(m,11H), 9.35(s,1
H), 10.5-10.80(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1678, 1267, 761. 融点 178-182℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００３５】実施例５ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（４−メトキシメトキ
シフェニル）メタノール（化合物５） 金属マグネシウム(0.18g, 7.41mmol) 及びヨウ素１片に
テトラヒドラフラン(8ml) を加え室温に保ち、これに参
考例５で得られる４−メトキシメトキシブロムベンゼン
(1.93g, 8.89mmol) を加え、室温で３０分間攪拌した。
３０分後マグネシウムは消失した（この溶液を溶液１と
する）。参考例４で得られる化合物IIａ(2g, 5.99mmol)
をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解した（溶液２とす
る）。溶液１を注射器で抜き取り、アルゴンガス雰囲気
下、溶液２に氷冷下少しずつ滴下した。０℃で１時間攪
拌し、その後室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応
溶液を塩化アンモニウム溶液にあけ、次いで酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=4/1）
で精製することにより、化合物５(1.18g, 52%)を得た。
アミノ）キノリン−８−イル］−（４−メトキシメトキ
シフェニル）メタノール（化合物５） 金属マグネシウム(0.18g, 7.41mmol) 及びヨウ素１片に
テトラヒドラフラン(8ml) を加え室温に保ち、これに参
考例５で得られる４−メトキシメトキシブロムベンゼン
(1.93g, 8.89mmol) を加え、室温で３０分間攪拌した。
３０分後マグネシウムは消失した（この溶液を溶液１と
する）。参考例４で得られる化合物IIａ(2g, 5.99mmol)
をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解した（溶液２とす
る）。溶液１を注射器で抜き取り、アルゴンガス雰囲気
下、溶液２に氷冷下少しずつ滴下した。０℃で１時間攪
拌し、その後室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応
溶液を塩化アンモニウム溶液にあけ、次いで酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=4/1）
で精製することにより、化合物５(1.18g, 52%)を得た。
【００３６】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,7Hz), 2.40
(s,3H), 3.50(s,3H), 4.45(q,2H,7Hz), 5.20(s,2H), 6.
30(s,1H), 6.80-7.90(m,11H), 9.25(s,1H), 10.55(br,1
H). IR(KBr, cm-1) 1661, 1018, 765. 融点 132-136℃（酢酸エチル／ヘキサン） 以下の実施例６〜１１においては、４−メトキシメトキ
シブロムベンゼンの代わりに相当するブロムベンゼン誘
導体を用いる以外は、実施例５とほぼ同様の方法により
目的化合物を得た。
(s,3H), 3.50(s,3H), 4.45(q,2H,7Hz), 5.20(s,2H), 6.
30(s,1H), 6.80-7.90(m,11H), 9.25(s,1H), 10.55(br,1
H). IR(KBr, cm-1) 1661, 1018, 765. 融点 132-136℃（酢酸エチル／ヘキサン） 以下の実施例６〜１１においては、４−メトキシメトキ
シブロムベンゼンの代わりに相当するブロムベンゼン誘
導体を用いる以外は、実施例５とほぼ同様の方法により
目的化合物を得た。
【００３７】実施例６ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）メタノール（化合物６）（収率 91%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 4.45
(q,2H,6Hz), 6.60-7.80(m,11H), 7.95(d,1H,7Hz), 9.25
(s,1H), 10,55(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1678, 1307, 1030, 782. 融点 177-184℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル］−（２−トリフルオロメ
チルフェニル）メタノール（化合物６）（収率 91%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 4.45
(q,2H,6Hz), 6.60-7.80(m,11H), 7.95(d,1H,7Hz), 9.25
(s,1H), 10,55(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1678, 1307, 1030, 782. 融点 177-184℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００３８】実施例７ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）メタノール（化合物７）（収率 69%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 4.45
(q,2H,6Hz), 6.30(s,1H), 6.70-7.80(m,11H), 7.80(s,1
H), 9.10(s,1H), 9.70(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1070, 668. 融点 130-133℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル］−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）メタノール（化合物７）（収率 69%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 4.45
(q,2H,6Hz), 6.30(s,1H), 6.70-7.80(m,11H), 7.80(s,1
H), 9.10(s,1H), 9.70(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1070, 668. 融点 130-133℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００３９】実施例８ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）メタノール（化合物８）（収率 39%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 4.35
(q,2H,6Hz), 6.20(s,1H), 6.70-7.60(m,7H), 7.40(s,4
H), 9.05(s,1H), 10.45(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1678, 1324, 1064, 785. 融点 137-139℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル］−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）メタノール（化合物８）（収率 39%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 4.35
(q,2H,6Hz), 6.20(s,1H), 6.70-7.60(m,7H), 7.40(s,4
H), 9.05(s,1H), 10.45(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1678, 1324, 1064, 785. 融点 137-139℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００４０】実施例９ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（２−メトキシフェニ
ル）メタノール（化合物９）（収率 3%)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 3.80
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.70-7.50(m,11H), 7.70(d,1
H,6Hz), 9.25(s,1H), 10.55(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1665, 1600, 1020, 880, 750. 融点 160-164℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル］−（２−メトキシフェニ
ル）メタノール（化合物９）（収率 3%)1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 3.80
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.70-7.50(m,11H), 7.70(d,1
H,6Hz), 9.25(s,1H), 10.55(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1665, 1600, 1020, 880, 750. 融点 160-164℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００４１】実施例１０ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（３−メトキシフェニ
ル）メタノール（化合物１０）（収率 50%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 3.80
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.30(s,1H), 6.70-7.50(m,12
H), 9.30(s,1H), 10.65(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1690, 1600, 1505, 1020, 900. 融点 139-143℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル］−（３−メトキシフェニ
ル）メタノール（化合物１０）（収率 50%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 3.80
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.30(s,1H), 6.70-7.50(m,12
H), 9.30(s,1H), 10.65(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1690, 1600, 1505, 1020, 900. 融点 139-143℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００４２】実施例１１ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］フェニルメタノール（化
合物１１）（収率 44%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.25(t,3H,7Hz), 2.30(s,3H), 4.15
(q,2H,7Hz), 6.00(d,1H,5Hz), 6.60-7.70(m,12H), 7.87
(d,1H,7Hz), 9.00(s,1H), 9.70(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1675, 1575, 1385, 1280, 795. 融点 128℃（クロロホルム／メタノール）
アミノ）キノリン−８−イル］フェニルメタノール（化
合物１１）（収率 44%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.25(t,3H,7Hz), 2.30(s,3H), 4.15
(q,2H,7Hz), 6.00(d,1H,5Hz), 6.60-7.70(m,12H), 7.87
(d,1H,7Hz), 9.00(s,1H), 9.70(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1675, 1575, 1385, 1280, 795. 融点 128℃（クロロホルム／メタノール）
【００４３】実施例１２ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（４−ヒドロキシフェ
ニル）メタノール（化合物１２） 実施例５で得られた化合物５(0.695g, 1.47mmol)を、10
mlの飽和塩酸／酢酸エチル溶液で氷冷下から室温で約10
時間処理した。反応終了後、減圧下溶媒を除去した。こ
れに、氷及び炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。得られた油状
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール=100/1）で精製し、メタノールで再結
晶することにより、化合物１２(0.1g, 16%) を得た。
アミノ）キノリン−８−イル］−（４−ヒドロキシフェ
ニル）メタノール（化合物１２） 実施例５で得られた化合物５(0.695g, 1.47mmol)を、10
mlの飽和塩酸／酢酸エチル溶液で氷冷下から室温で約10
時間処理した。反応終了後、減圧下溶媒を除去した。こ
れに、氷及び炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。得られた油状
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール=100/1）で精製し、メタノールで再結
晶することにより、化合物１２(0.1g, 16%) を得た。
【００４４】1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.25(t,3H,6Hz), 2.
30(s,3H), 2.50(br,1H), 4.15(q,2H,6Hz), 5.80(br,1
H), 6.50-6.90(m,4H), 6.90-7.50(m,5H), 7.65(d,2H,8H
z), 7.90(d,2H,8Hz), 9.00(s,1H), 9.10(s,1H), 9.70
(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1682, 1519, 1023, 758. 融点 205℃（メタノール）
30(s,3H), 2.50(br,1H), 4.15(q,2H,6Hz), 5.80(br,1
H), 6.50-6.90(m,4H), 6.90-7.50(m,5H), 7.65(d,2H,8H
z), 7.90(d,2H,8Hz), 9.00(s,1H), 9.10(s,1H), 9.70
(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1682, 1519, 1023, 758. 融点 205℃（メタノール）
【００４５】実施例１３ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（２−チエニル）メタ
ノール（化合物１３） アルゴン雰囲気下、チオフェン（用時に蒸留）(0.8ml,
10.0mmol) をテトラヒドロフラン(7.5ml) に加え、-40
℃に冷却した。これに、15% ブチルリチウム／ヘキサン
(8.50ml, 10.0mmol)を滴下し、-30 〜-20 ℃で１時間攪
拌した。 その後-70 ℃に冷却し、参考例４で得られる化
合物IIａ(3.34g, 10.0mmol) をテトラヒドロフラン(100
ml) に溶解した溶液を少しずつ滴下し、滴下終了後、一
昼夜かけて室温へ昇温した。反応終了後、反応溶液を塩
化アンモニウム溶液にあけ、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=10/1 ）で精製
し、ヘキサンでトリチュレートし、さらにテトラヒドロ
フラン／水で再結晶することにより、化合物１３(0.74
g, 18%)を得た。
アミノ）キノリン−８−イル］−（２−チエニル）メタ
ノール（化合物１３） アルゴン雰囲気下、チオフェン（用時に蒸留）(0.8ml,
10.0mmol) をテトラヒドロフラン(7.5ml) に加え、-40
℃に冷却した。これに、15% ブチルリチウム／ヘキサン
(8.50ml, 10.0mmol)を滴下し、-30 〜-20 ℃で１時間攪
拌した。 その後-70 ℃に冷却し、参考例４で得られる化
合物IIａ(3.34g, 10.0mmol) をテトラヒドロフラン(100
ml) に溶解した溶液を少しずつ滴下し、滴下終了後、一
昼夜かけて室温へ昇温した。反応終了後、反応溶液を塩
化アンモニウム溶液にあけ、次いで酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=10/1 ）で精製
し、ヘキサンでトリチュレートし、さらにテトラヒドロ
フラン／水で再結晶することにより、化合物１３(0.74
g, 18%)を得た。
【００４６】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.40
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.45(s,1H), 6.75-7.60(m,10
H), 7.60-8.00(br,1H), 9.25(s,1H), 10.60(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1673, 1580, 1023. 融点 144-148℃（テトラヒドロフラン／水）
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.45(s,1H), 6.75-7.60(m,10
H), 7.60-8.00(br,1H), 9.25(s,1H), 10.60(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1673, 1580, 1023. 融点 144-148℃（テトラヒドロフラン／水）
【００４７】実施例１４ ［３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル］−（２−フリル）メタノ
ール（化合物１４） アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(74ml)を-40 ℃
に冷却し、これに、1.6Mブチルリチウム／ヘキサン(32m
l, 51.2mmol)をゆっくり滴下した。その後、フラン（用
時に蒸留）(1.82ml, 28.0mmol)を加え、-40 ℃に冷却
し、さらに、-30〜-15 ℃に温度を保ち５時間攪拌し
た。これに、-30 ℃で参考例４で得られる化合物IIａ(4
g, 12.0mmol)をテトラヒドロフラン(100ml) に溶解した
溶液を少しずつ滴下し、-25 〜-15 ℃で３時間反応させ
た。反応終了後、反応溶液を塩化アンモニウム溶液にあ
け、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル=10/1 ）で精製し、ヘキサンでトリチ
ュレートすることにより、化合物１４(1.81g, 37%)を得
た。
アミノ）キノリン−８−イル］−（２−フリル）メタノ
ール（化合物１４） アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(74ml)を-40 ℃
に冷却し、これに、1.6Mブチルリチウム／ヘキサン(32m
l, 51.2mmol)をゆっくり滴下した。その後、フラン（用
時に蒸留）(1.82ml, 28.0mmol)を加え、-40 ℃に冷却
し、さらに、-30〜-15 ℃に温度を保ち５時間攪拌し
た。これに、-30 ℃で参考例４で得られる化合物IIａ(4
g, 12.0mmol)をテトラヒドロフラン(100ml) に溶解した
溶液を少しずつ滴下し、-25 〜-15 ℃で３時間反応させ
た。反応終了後、反応溶液を塩化アンモニウム溶液にあ
け、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル=10/1 ）で精製し、ヘキサンでトリチ
ュレートすることにより、化合物１４(1.81g, 37%)を得
た。
【００４８】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.40
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.30(s,1H), 6.15-6.30(m,1
H), 6.25-6.40(m,1H), 6.80-7.30(m,4H), 7.20-7.60(m,
4H),9.25(s,1H), 10.65(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1682, 1282, 1210, 765. 融点 144℃（酢酸エチル／ヘキサン）
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.30(s,1H), 6.15-6.30(m,1
H), 6.25-6.40(m,1H), 6.80-7.30(m,4H), 7.20-7.60(m,
4H),9.25(s,1H), 10.65(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1682, 1282, 1210, 765. 融点 144℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００４９】実施例１５ ３−エトキシカルボニル−８−（４−フルオロベンゾイ
ル）−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン（化
合物１５） 二酸化マンガン(11.42g, 131mmol) をクロロホルム(61m
l)に懸濁し、これに、実施例１で得られた化合物１(2.3
g, 5.34mmol)をクロロホルム(61ml)に溶解した溶液を室
温で滴下した。終夜攪拌後、濾過助剤を用いて酸化剤を
濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル=4/1）で精製することにより、化合物１５(1.1g, 4
8%) を得た。
ル）−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン（化
合物１５） 二酸化マンガン(11.42g, 131mmol) をクロロホルム(61m
l)に懸濁し、これに、実施例１で得られた化合物１(2.3
g, 5.34mmol)をクロロホルム(61ml)に溶解した溶液を室
温で滴下した。終夜攪拌後、濾過助剤を用いて酸化剤を
濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた油状物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル=4/1）で精製することにより、化合物１５(1.1g, 4
8%) を得た。
【００５０】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.35(t,3H,6Hz), 2.40
(s,3H), 4.40(q,2H,6Hz), 6.80-7.50(m,7H), 7.50-8.00
(m,4H), 9.20(s,1H), 10.50(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1663, 1503, 1285, 855, 764. 融点 165-172℃（酢酸エチル／ヘキサン） 以下の実施例１６〜１９においては、化合物１の代わり
に相当するメタノール誘導体を用いる以外は、実施例１
５とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
(s,3H), 4.40(q,2H,6Hz), 6.80-7.50(m,7H), 7.50-8.00
(m,4H), 9.20(s,1H), 10.50(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1663, 1503, 1285, 855, 764. 融点 165-172℃（酢酸エチル／ヘキサン） 以下の実施例１６〜１９においては、化合物１の代わり
に相当するメタノール誘導体を用いる以外は、実施例１
５とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
【００５１】実施例１６ ３−エトキシカルボニル−８−（４−メチルベンゾイ
ル）−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン（化
合物１６）（収率 37%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.35(t,3H,7Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,7Hz), 6.80-7.50(m,6H), 7.50-7.80(m,5H), 9.20
(s,1H), 10.55(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1687, 1660, 1573, 1282. 融点 176-179℃（酢酸エチル／ヘキサン）
ル）−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン（化
合物１６）（収率 37%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.35(t,3H,7Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,7Hz), 6.80-7.50(m,6H), 7.50-7.80(m,5H), 9.20
(s,1H), 10.55(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1687, 1660, 1573, 1282. 融点 176-179℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００５２】実施例１７ ８−（４−クロロベンゾイル）−３−エトキシカルボニ
ル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン（化合
物１７）（収率 40%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.45(s,3H), 4.45
(q,2H,7Hz), 6.70-7.50(m,7H), 7.40-7.90(m,4H), 9.20
(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1675, 1575, 805, 782. 融点 175-178℃（酢酸エチル／ヘキサン）
ル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン（化合
物１７）（収率 40%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.45(s,3H), 4.45
(q,2H,7Hz), 6.70-7.50(m,7H), 7.40-7.90(m,4H), 9.20
(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1675, 1575, 805, 782. 融点 175-178℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００５３】実施例１８ ３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニルア
ミノ）−８−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）キ
ノリン（化合物１８）（収率 47%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.20(s,6H), 2.30
(s,3H), 2.40(s,3H),4.40(q,2H,6Hz), 6.70-7.40(m,7
H), 7.60-7.75(m,2H), 9.30(s,1H), 10.40(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1605, 1205, 1035, 745. 融点 130-133℃（酢酸エチル／ヘキサン）
ミノ）−８−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）キ
ノリン（化合物１８）（収率 47%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.20(s,6H), 2.30
(s,3H), 2.40(s,3H),4.40(q,2H,6Hz), 6.70-7.40(m,7
H), 7.60-7.75(m,2H), 9.30(s,1H), 10.40(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1605, 1205, 1035, 745. 融点 130-133℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００５４】実施例１９ ３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニルア
ミノ）−８−（２−テノイル）キノリン（化合物１９）
（収率 40%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,6Hz), 6.75-7.45(m,7H), 7.50-7.80(m,3H), 9.25
(s,1H), 10.50(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1678, 1582, 1035. 融点 129-134℃（酢酸エチル／ヘキサン）
ミノ）−８−（２−テノイル）キノリン（化合物１９）
（収率 40%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,6Hz), 6.75-7.45(m,7H), 7.50-7.80(m,3H), 9.25
(s,1H), 10.50(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1678, 1582, 1035. 融点 129-134℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００５５】実施例２０ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−ビス（４−フルオロフ
ェニル）メタノール（化合物２０） 実施例１５で得られた化合物１５(0.4g, 0.93mmol)をテ
トラヒドロフラン(12ml)に溶解し、これに、1.0M ４−
フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(1ml, 1.00mm
ol) を０℃で滴下し、同温度で30分間攪拌した。反応を
完結させるため、上記の試薬を0.34ml追加して反応を完
結させた。反応溶液を氷にあけ、次いで酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥
剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶解
し、少量の水を加えてトリチュレートすることにより、
化合物２０(0.312g, 64%)を得た。
アミノ）キノリン−８−イル〕−ビス（４−フルオロフ
ェニル）メタノール（化合物２０） 実施例１５で得られた化合物１５(0.4g, 0.93mmol)をテ
トラヒドロフラン(12ml)に溶解し、これに、1.0M ４−
フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(1ml, 1.00mm
ol) を０℃で滴下し、同温度で30分間攪拌した。反応を
完結させるため、上記の試薬を0.34ml追加して反応を完
結させた。反応溶液を氷にあけ、次いで酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥
剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶解
し、少量の水を加えてトリチュレートすることにより、
化合物２０(0.312g, 64%)を得た。
【００５６】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.40
(s,3H), 4.40(q,2H,7Hz), 6.80-7.40(m,14H), 7.40-7.6
0(m,1H), 9.10(s,1H), 9.20-9.40(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1681, 1502, 1264, 835. 融点 103-106℃（エタノール／水） 以下の実施例２１〜２４においては、化合物１５および
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わり
にそれぞれ相当するキノリン誘導体およびグリニヤ試薬
を用いる以外は、実施例２０とほぼ同様の方法により、
目的化合物を得た。
(s,3H), 4.40(q,2H,7Hz), 6.80-7.40(m,14H), 7.40-7.6
0(m,1H), 9.10(s,1H), 9.20-9.40(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1681, 1502, 1264, 835. 融点 103-106℃（エタノール／水） 以下の実施例２１〜２４においては、化合物１５および
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドの代わり
にそれぞれ相当するキノリン誘導体およびグリニヤ試薬
を用いる以外は、実施例２０とほぼ同様の方法により、
目的化合物を得た。
【００５７】実施例２１ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−ビス（４−メチルフェ
ニル）メタノール（化合物２１）（収率 73%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.30(s,6H), 2.40
(s,3H), 4.40(q,2H,6Hz), 6.80-7.60(m,15H), 9.10(s,1
H). IR(KBr, cm-1) 1690, 1579, 1271, 758. 融点 225-230℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル〕−ビス（４−メチルフェ
ニル）メタノール（化合物２１）（収率 73%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.30(s,6H), 2.40
(s,3H), 4.40(q,2H,6Hz), 6.80-7.60(m,15H), 9.10(s,1
H). IR(KBr, cm-1) 1690, 1579, 1271, 758. 融点 225-230℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００５８】実施例２２ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（４−メチルフェニル）メタノール（化合物２
２）（収率 31%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.30(s,6H), 2.35
(s,3H), 4.40(q,2H,7Hz), 6.70-7.10(m,4H), 7.00-7.60
(m,11H), 9.10(s,1H), 9.20(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1689, 1502, 1270, 1030. 融点 180-185℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（４−メチルフェニル）メタノール（化合物２
２）（収率 31%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.30(s,6H), 2.35
(s,3H), 4.40(q,2H,7Hz), 6.70-7.10(m,4H), 7.00-7.60
(m,11H), 9.10(s,1H), 9.20(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1689, 1502, 1270, 1030. 融点 180-185℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００５９】実施例２３ （４−クロロフェニル）−〔３−エトキシカルボニル−
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−（４−フルオロフェニル）メタノール（化合物２
３）（収率 70%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,7Hz), 6.80-7.10(m,5H), 7.00-7.45(m,9H), 7.35
-7.60(m,1H), 9.10(s,1H), 9.15-9.30(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1677, 1599, 1269, 838. 融点 103-109℃（酢酸エチル／ヘキサン）
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−（４−フルオロフェニル）メタノール（化合物２
３）（収率 70%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,7Hz), 6.80-7.10(m,5H), 7.00-7.45(m,9H), 7.35
-7.60(m,1H), 9.10(s,1H), 9.15-9.30(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1677, 1599, 1269, 838. 融点 103-109℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００６０】実施例２４ ビス（４−クロロフェニル）−〔３−エトキシカルボニ
ル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−
イル〕メタノール（化合物２４）（収率 76%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,6Hz), 6.70-7.40(m,14H), 7.40-7.60(m,1H), 9.1
0(s,1H), 9.25(s,1H), 10.60(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1695, 1575, 1275, 778. 融点 231-236℃（酢酸エチル／ヘキサン）
ル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−
イル〕メタノール（化合物２４）（収率 76%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,6Hz), 6.70-7.40(m,14H), 7.40-7.60(m,1H), 9.1
0(s,1H), 9.25(s,1H), 10.60(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1695, 1575, 1275, 778. 融点 231-236℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００６１】実施例２５ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（１−イミダゾリル）メタン・塩酸塩（化物２
５） 実施例１で得られた化合物１(3g, 6.98mmol)を氷冷し、
これに、塩化チオニル(6ml, 82.3mmol) を滴下した。同
温度で１時間攪拌した後、反応溶液に氷及び炭酸水素ナ
トリウムを注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減
圧下濃縮し、クロル化体(3.13g, 100%)を得た。得られ
たクロル化体(1g, 2.23mmol)及びイミダゾール(0.45g,
6.62mmol) を、アセトニトリル(11ml)中、60℃で５時間
加熱し反応させた。溶媒除去後、水及びクロロホルムを
加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥
剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、泡状物
質として化合物２５のフリー体(729mg, 68%)を得た。得
られたフリー体に飽和塩酸／エーテル溶液を加え、トリ
チュレートすることにより、塩酸塩（化合物２５）0.36
2g(31%) を得た。
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（１−イミダゾリル）メタン・塩酸塩（化物２
５） 実施例１で得られた化合物１(3g, 6.98mmol)を氷冷し、
これに、塩化チオニル(6ml, 82.3mmol) を滴下した。同
温度で１時間攪拌した後、反応溶液に氷及び炭酸水素ナ
トリウムを注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減
圧下濃縮し、クロル化体(3.13g, 100%)を得た。得られ
たクロル化体(1g, 2.23mmol)及びイミダゾール(0.45g,
6.62mmol) を、アセトニトリル(11ml)中、60℃で５時間
加熱し反応させた。溶媒除去後、水及びクロロホルムを
加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥
剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、泡状物
質として化合物２５のフリー体(729mg, 68%)を得た。得
られたフリー体に飽和塩酸／エーテル溶液を加え、トリ
チュレートすることにより、塩酸塩（化合物２５）0.36
2g(31%) を得た。
【００６２】1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.20(t,3H,7Hz), 2.
30(s,3H), 6.90-7.70(m,10H), 7.60-7.90(br,2H), 8.15
-8.45(m,2H), 8.80(br,1H), 9.20(s,1H), 10.40(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1692, 1620, 1580, 1310, 765. 融点 175-178℃（エーテル／ヘキサン） 以下の実施例２６〜３０においては、イミダゾールの代
わりに相当するアミンを用いる以外は、実施例２５とほ
ぼ同様の方法により、目的化合物を得た。
30(s,3H), 6.90-7.70(m,10H), 7.60-7.90(br,2H), 8.15
-8.45(m,2H), 8.80(br,1H), 9.20(s,1H), 10.40(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1692, 1620, 1580, 1310, 765. 融点 175-178℃（エーテル／ヘキサン） 以下の実施例２６〜３０においては、イミダゾールの代
わりに相当するアミンを用いる以外は、実施例２５とほ
ぼ同様の方法により、目的化合物を得た。
【００６３】実施例２６ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（４−ヒドロキシピペリジノ）メタン（化合物２
６）（収率 37%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 1.20-2.20(m,7H),
2.35(s,3H), 2.45-2.90(m,3H), 3.45-3.80(m,1H), 4.3
5(q,2H,6Hz), 5.85(s,1H), 6.60-7.60(m,10H),7.90(d,1
H,6Hz), 9.20(s,1H), 10.20(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1677, 1593, 1510, 1503, 1267. 融点 88-102 ℃（クロロホルム／メタノール）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（４−ヒドロキシピペリジノ）メタン（化合物２
６）（収率 37%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 1.20-2.20(m,7H),
2.35(s,3H), 2.45-2.90(m,3H), 3.45-3.80(m,1H), 4.3
5(q,2H,6Hz), 5.85(s,1H), 6.60-7.60(m,10H),7.90(d,1
H,6Hz), 9.20(s,1H), 10.20(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1677, 1593, 1510, 1503, 1267. 融点 88-102 ℃（クロロホルム／メタノール）
【００６４】実施例２７ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−ピペリジノメタン（化合物２７）（収率 53%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.30-1.70(m,7H), 2.35(s,3H), 4.4
5(q,2H,6Hz), 6.25(s,1H), 6.8 -7.50(m,12H), 9.20(s,
1H), 10.55(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1503, 1263, 1205, 789, 753. 融点 90-94℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−ピペリジノメタン（化合物２７）（収率 53%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.30-1.70(m,7H), 2.35(s,3H), 4.4
5(q,2H,6Hz), 6.25(s,1H), 6.8 -7.50(m,12H), 9.20(s,
1H), 10.55(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1503, 1263, 1205, 789, 753. 融点 90-94℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００６５】実施例２８ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（３−メチルピペリジノ）メタン（化合物２８）
（収率 58%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.65-1.00(m,3H), 1.00-2.00(m,10
H), 2.35(s,3H), 2.50-2.90(m,2H), 4.35(q,2H,7Hz),
5.80(s,1H), 6.50-7.60(m,10H), 7.65-8.00(m,1H), 9.2
0(s,1H), 10.20(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1681, 1573, 1270, 1035, 795. 融点 158-163℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（３−メチルピペリジノ）メタン（化合物２８）
（収率 58%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 0.65-1.00(m,3H), 1.00-2.00(m,10
H), 2.35(s,3H), 2.50-2.90(m,2H), 4.35(q,2H,7Hz),
5.80(s,1H), 6.50-7.60(m,10H), 7.65-8.00(m,1H), 9.2
0(s,1H), 10.20(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1681, 1573, 1270, 1035, 795. 融点 158-163℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００６６】実施例２９ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（１−ピロリル）メタン（化合物２９）（収率 5
9%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,7Hz), 5.70-6.00(m,1H), 6.00-6.25(m,1H), 6.50
-7.60(m,13H), 8.70-9.10(m,1H), 9.25(s,1H),10.40(s,
1H). IR(KBr, cm-1) 1679, 1592, 1512, 1207, 752. 融点 124-127℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（１−ピロリル）メタン（化合物２９）（収率 5
9%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,7Hz), 5.70-6.00(m,1H), 6.00-6.25(m,1H), 6.50
-7.60(m,13H), 8.70-9.10(m,1H), 9.25(s,1H),10.40(s,
1H). IR(KBr, cm-1) 1679, 1592, 1512, 1207, 752. 融点 124-127℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００６７】実施例３０ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（４−メトキシフェニルアミノ）メタン（化合物
３０）（収率 34%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 3.65
(s,3H), 4.40(q,2H,6Hz), 6.40-6.80(m,5H), 6.80-7.60
(m,11H), 7.70(d,1H,8Hz), 9.30(s,1H), 10.40(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1665, 1511, 785. 融点 152-154℃（エーテル／ヘキサン） 以下の実施例３１及び実施例３２においては、化合物１
の代わりに化合物２を用いる以外は、実施例２５及び実
施例３０とほぼ同様の方法により、目的化合物を得た。
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−フルオロフェニ
ル）−（４−メトキシフェニルアミノ）メタン（化合物
３０）（収率 34%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 3.65
(s,3H), 4.40(q,2H,6Hz), 6.40-6.80(m,5H), 6.80-7.60
(m,11H), 7.70(d,1H,8Hz), 9.30(s,1H), 10.40(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1665, 1511, 785. 融点 152-154℃（エーテル／ヘキサン） 以下の実施例３１及び実施例３２においては、化合物１
の代わりに化合物２を用いる以外は、実施例２５及び実
施例３０とほぼ同様の方法により、目的化合物を得た。
【００６８】実施例３１ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−（４−メチルフェニル）メタン（化合物３１）（収率
48%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.30(s,3H), 2.35
(s,3H), 4.40(q,2H,6Hz), 6.70-7.50(m,12H), 7.40-7.6
0(m,2H), 7.90(s,1H), 9.20(s,1H), 10.40(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1660, 1581, 1518, 1280, 1025, 760. 融点 137-141℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−（４−メチルフェニル）メタン（化合物３１）（収率
48%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.30(s,3H), 2.35
(s,3H), 4.40(q,2H,6Hz), 6.70-7.50(m,12H), 7.40-7.6
0(m,2H), 7.90(s,1H), 9.20(s,1H), 10.40(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1660, 1581, 1518, 1280, 1025, 760. 融点 137-141℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００６９】実施例３２ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−メトキシフェニ
ルアミノ）−（４−メチルフェニル）メタン（化合物３
２）（収率 73%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.30(s,3H), 2.40
(s,4H), 3.70(s,3H),4.40(q,2H,6Hz), 6.40-6.80(m,6
H), 6.70-7.50(m,10H), 7.75(d,1H,8Hz), 9.30(s,1H),
10.30(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1600, 1517, 1017, 817. 融点 77-80℃（酢酸エチル／ヘキサン） 以下の実施例３３〜３７においては、化合物１の代わり
に化合物３を用いる以外は、実施例２５、実施例２６、
実施例２７及び実施例２９とほぼ同様の方法により、目
的化合物を得た。ただし、実施例３６においては、アミ
ンとしてピロリジンを用いた。
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−メトキシフェニ
ルアミノ）−（４−メチルフェニル）メタン（化合物３
２）（収率 73%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.30(s,3H), 2.40
(s,4H), 3.70(s,3H),4.40(q,2H,6Hz), 6.40-6.80(m,6
H), 6.70-7.50(m,10H), 7.75(d,1H,8Hz), 9.30(s,1H),
10.30(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1600, 1517, 1017, 817. 融点 77-80℃（酢酸エチル／ヘキサン） 以下の実施例３３〜３７においては、化合物１の代わり
に化合物３を用いる以外は、実施例２５、実施例２６、
実施例２７及び実施例２９とほぼ同様の方法により、目
的化合物を得た。ただし、実施例３６においては、アミ
ンとしてピロリジンを用いた。
【００７０】実施例３３ （４−クロロフェニル）−〔３−エトキシカルボニル−
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−（１−イミダゾリル）メタン（化合物３３）（収
率 63%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,7Hz), 6.70-7.40(m,12H), 7.40-7.60(m,2H), 7.9
0(s,1H), 9.20(s,1H), 10.40(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1681, 1516, 1279, 1210, 760. 融点 86-95℃（酢酸エチル／ヘキサン）
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−（１−イミダゾリル）メタン（化合物３３）（収
率 63%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,7Hz), 6.70-7.40(m,12H), 7.40-7.60(m,2H), 7.9
0(s,1H), 9.20(s,1H), 10.40(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1681, 1516, 1279, 1210, 760. 融点 86-95℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００７１】実施例３４ （４−クロロフェニル）−〔３−エトキシカルボニル−
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−（４−ヒドロキシピペリジノ）メタン（化合物３
４）（収率 18%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,7Hz), 1.30-2.30(m,8H),
2.40(s,3H), 2.50-3.00(m,2H), 3.50-3.90(m,1H), 4.4
5(q,2H,7Hz), 5.90(s,1H), 6.70-6.90(m,1H),6.90-7.50
(m,9H), 7.55(d,2H,8Hz), 7.40-7.60(m,1H), 7.90(d,1
H,6Hz), 9.25(s,1H), 10.25(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1579, 1270, 1210, 785. 融点 200-203℃（酢酸エチル／ヘキサン）
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−（４−ヒドロキシピペリジノ）メタン（化合物３
４）（収率 18%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,7Hz), 1.30-2.30(m,8H),
2.40(s,3H), 2.50-3.00(m,2H), 3.50-3.90(m,1H), 4.4
5(q,2H,7Hz), 5.90(s,1H), 6.70-6.90(m,1H),6.90-7.50
(m,9H), 7.55(d,2H,8Hz), 7.40-7.60(m,1H), 7.90(d,1
H,6Hz), 9.25(s,1H), 10.25(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1579, 1270, 1210, 785. 融点 200-203℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００７２】実施例３５ （４−クロロフェニル）−〔３−エトキシカルボニル−
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−ピペリジノメタン・塩酸塩（化合物３５）（収率
54%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.50(t,3H,7Hz), 1.40-2.00(m,6H),
2.35(s,3H), 3.15-3.60(m,4H), 4.55(q,2H,7Hz), 7.00
-7.20(m,1H), 7.10-7.80(m,8H), 8.40(d,2H,8Hz), 9.45
(s,1H), 9.70(d,1H,8Hz), 12.20(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1722, 1688, 1620, 1582, 1018, 760. 融点 200-203℃（エーテル）
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−ピペリジノメタン・塩酸塩（化合物３５）（収率
54%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.50(t,3H,7Hz), 1.40-2.00(m,6H),
2.35(s,3H), 3.15-3.60(m,4H), 4.55(q,2H,7Hz), 7.00
-7.20(m,1H), 7.10-7.80(m,8H), 8.40(d,2H,8Hz), 9.45
(s,1H), 9.70(d,1H,8Hz), 12.20(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1722, 1688, 1620, 1582, 1018, 760. 融点 200-203℃（エーテル）
【００７３】実施例３６ （４−クロロフェニル）−〔３−エトキシカルボニル−
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−（１−ピロリジニル）メタン（化合物３６）（収
率 22%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 1.60-2.00(m,4H),
2.40(s,3H), 2.40-2.70(m,4H), 4.40(q,2H,6Hz), 5.80
(s,1H), 6.70-6.90(m,1H), 6.85-7.50(m,7H),7.60(d,2
H,8Hz), 8.10(d,1H,7Hz), 9.30(s,1H), 10.30(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1730, 1700, 1620, 1580, 1310, 760. 融点 170-175℃（酢酸エチル／ヘキサン）
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−（１−ピロリジニル）メタン（化合物３６）（収
率 22%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 1.60-2.00(m,4H),
2.40(s,3H), 2.40-2.70(m,4H), 4.40(q,2H,6Hz), 5.80
(s,1H), 6.70-6.90(m,1H), 6.85-7.50(m,7H),7.60(d,2
H,8Hz), 8.10(d,1H,7Hz), 9.30(s,1H), 10.30(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1730, 1700, 1620, 1580, 1310, 760. 融点 170-175℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００７４】実施例３７ （４−クロロフェニル）−〔３−エトキシカルボニル−
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−（１−ピロリル）メタン（化合物３７）（収率 3
2%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,7Hz), 5.80-6.00(m,1H), 6.05-6.25(m,1H), 6.60
(s,1H), 6.60-7.60(m,12H), 8.80-9.10(br,1H), 9.20
(s,1H), 10.80(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1673, 1597, 1210, 1030. 融点 154-156℃（酢酸エチル／ヘキサン） 以下の実施例３８〜４２においては、化合物１の代わり
に化合物４、化合物６、化合物７、化合物８及び化合物
１１を用いる以外は、実施例２５とほぼ同様の方法によ
り、目的化合物を得た。
４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イ
ル〕−（１−ピロリル）メタン（化合物３７）（収率 3
2%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,7Hz), 5.80-6.00(m,1H), 6.05-6.25(m,1H), 6.60
(s,1H), 6.60-7.60(m,12H), 8.80-9.10(br,1H), 9.20
(s,1H), 10.80(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1673, 1597, 1210, 1030. 融点 154-156℃（酢酸エチル／ヘキサン） 以下の実施例３８〜４２においては、化合物１の代わり
に化合物４、化合物６、化合物７、化合物８及び化合物
１１を用いる以外は、実施例２５とほぼ同様の方法によ
り、目的化合物を得た。
【００７５】実施例３８ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−（２，４，６−トリメチルフェニル）メタン（化合物
３８）（収率 24%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.00(s,6H), 2.30
(s,3H), 2.40(s,3H),4.40(q,2H,7Hz), 6.70-7.05(m,4
H), 6.90-7.45(m,7H), 7.55(d,1H,7Hz), 7.95(s,1H),
9.20(s,1H), 10.40(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1679, 1593, 1278, 1205, 779. 融点 155-158℃（クロロホルム／メタノール）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−（２，４，６−トリメチルフェニル）メタン（化合物
３８）（収率 24%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,7Hz), 2.00(s,6H), 2.30
(s,3H), 2.40(s,3H),4.40(q,2H,7Hz), 6.70-7.05(m,4
H), 6.90-7.45(m,7H), 7.55(d,1H,7Hz), 7.95(s,1H),
9.20(s,1H), 10.40(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1679, 1593, 1278, 1205, 779. 融点 155-158℃（クロロホルム／メタノール）
【００７６】実施例３９ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタン（化合物
３９）（収率 15%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.45
(q,2H,6Hz), 6.85(s,1H), 6.70-7.25(m,7H), 7.10-7.80
(m,5H), 7.60-7.90(m,1H), 8.25(s,1H), 9.17(s,1H), 1
0.20(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1580, 1505, 1370, 1305, 1270. 融点 150-155℃（エーテル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−（２−トリフルオロメチルフェニル）メタン（化合物
３９）（収率 15%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.45
(q,2H,6Hz), 6.85(s,1H), 6.70-7.25(m,7H), 7.10-7.80
(m,5H), 7.60-7.90(m,1H), 8.25(s,1H), 9.17(s,1H), 1
0.20(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1580, 1505, 1370, 1305, 1270. 融点 150-155℃（エーテル／ヘキサン）
【００７７】実施例４０ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−（３−トリフルオロメチルフェニル）メタン（化合物
４０）（収率 30%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.45
(q,2H,6Hz), 6.70-7.05(m,12H), 7.00-7.70(m,2H), 8.0
5(s,1H), 9.15(s,1H), 10.45(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1520, 1025, 900. 融点 50-65℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−（３−トリフルオロメチルフェニル）メタン（化合物
４０）（収率 30%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.45
(q,2H,6Hz), 6.70-7.05(m,12H), 7.00-7.70(m,2H), 8.0
5(s,1H), 9.15(s,1H), 10.45(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1520, 1025, 900. 融点 50-65℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００７８】実施例４１ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタン（化合物
４１）（収率 38%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 4.35
(q,2H,6Hz), 6.50-7.30(m,10H), 7.30-7.60(m,4H), 7.9
5(s,1H), 9.10(s,1H), 10.45(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1679, 1580, 1325, 1278, 1075. 融点 129-135℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−（４−トリフルオロメチルフェニル）メタン（化合物
４１）（収率 38%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.35(s,3H), 4.35
(q,2H,6Hz), 6.50-7.30(m,10H), 7.30-7.60(m,4H), 7.9
5(s,1H), 9.10(s,1H), 10.45(s,1H). IR(KBr, cm-1) 1679, 1580, 1325, 1278, 1075. 融点 129-135℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００７９】実施例４２ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−フェニルメタン（化合物４２）（収率 38%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,6Hz), 6.70-7.05(m,2H), 6.90-7.60(m,11H), 7.9
5(s,1H), 9.20(s,1H), 10.40(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1675, 1580, 1510, 1270, 1210. 融点 70-77℃（酢酸エチル／ヘキサン）
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
−フェニルメタン（化合物４２）（収率 38%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,6Hz), 2.40(s,3H), 4.40
(q,2H,6Hz), 6.70-7.05(m,2H), 6.90-7.60(m,11H), 7.9
5(s,1H), 9.20(s,1H), 10.40(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1675, 1580, 1510, 1270, 1210. 融点 70-77℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００８０】実施例４３ 〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−（１−イミダゾリル）メタン（化合物４３） １）（４−ベンジルオキシフェニル）−〔３−エトキシ
カルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリ
ン−８−イル〕メタノールの合成 テトラヒドロフラン15mlに金属マグネシウム3.7g(152mm
ol) 及びヨウ素片を１かけら加え、これに、４−ベンジ
ルオキシブロモベンゼン50g(190mmol)をテトラヒドロフ
ラン100ml に溶解した溶液を室温で少しずつ滴下した。
発砲が始まり出したら適宜反応容器を冷却し、反応が急
激に進行しないようにした。４−ベンジルオキシブロモ
ベンゼンのテトラヒドロフラン溶液を滴下終了後、金属
マグネシウムが消失するまで攪拌を続けた。金属マグネ
シウムの消失後、反応容器を氷で冷却し、これに、参考
例４で得られる化合物IIａ(8.40g, 25.1mmol) をテトラ
ヒドロフラン30mlに溶解した溶液をゆっくり滴下した。
滴下終了後、氷冷下から室温まで反応温度をあげ、室温
で30分間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶
液及び氷を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル=4/1）で精製することにより、（４
−ベンジルオキシフェニル）−〔３−エトキシカルボニ
ル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−
イル〕メタノール11.74g(90%) を得た。
アミノ）キノリン−８−イル〕−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−（１−イミダゾリル）メタン（化合物４３） １）（４−ベンジルオキシフェニル）−〔３−エトキシ
カルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリ
ン−８−イル〕メタノールの合成 テトラヒドロフラン15mlに金属マグネシウム3.7g(152mm
ol) 及びヨウ素片を１かけら加え、これに、４−ベンジ
ルオキシブロモベンゼン50g(190mmol)をテトラヒドロフ
ラン100ml に溶解した溶液を室温で少しずつ滴下した。
発砲が始まり出したら適宜反応容器を冷却し、反応が急
激に進行しないようにした。４−ベンジルオキシブロモ
ベンゼンのテトラヒドロフラン溶液を滴下終了後、金属
マグネシウムが消失するまで攪拌を続けた。金属マグネ
シウムの消失後、反応容器を氷で冷却し、これに、参考
例４で得られる化合物IIａ(8.40g, 25.1mmol) をテトラ
ヒドロフラン30mlに溶解した溶液をゆっくり滴下した。
滴下終了後、氷冷下から室温まで反応温度をあげ、室温
で30分間攪拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶
液及び氷を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル=4/1）で精製することにより、（４
−ベンジルオキシフェニル）−〔３−エトキシカルボニ
ル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−
イル〕メタノール11.74g(90%) を得た。
【００８１】２）（４−ベンジルオキシフェニル）−
〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
メタンの合成 １）で得られた（４−ベンジルオキシフェニル）−〔３
−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）キノリン−８−イル〕メタノール(3.47g,6.70mmol)
を1,2-ジクロロエタン15mlに溶解し、これに、氷冷下
塩化チオニル0.97ml(13.3mmol)を少しずつ加えた。滴下
後、室温で１時間攪拌した。減圧下濃縮し、未反応の塩
化チオニルを除去した。得られた残渣をアセトニトリル
5ml に溶解し、室温でイミダゾール1.36g(20.0mmol) を
加え、還流下３時間攪拌した。溶媒を減圧下除去した
後、水及びクロロホルムを加えた。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製することにより、（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフ
ェニルアミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾ
リル）メタン0.90g(24%)を得た。
〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニル
アミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）
メタンの合成 １）で得られた（４−ベンジルオキシフェニル）−〔３
−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）キノリン−８−イル〕メタノール(3.47g,6.70mmol)
を1,2-ジクロロエタン15mlに溶解し、これに、氷冷下
塩化チオニル0.97ml(13.3mmol)を少しずつ加えた。滴下
後、室温で１時間攪拌した。減圧下濃縮し、未反応の塩
化チオニルを除去した。得られた残渣をアセトニトリル
5ml に溶解し、室温でイミダゾール1.36g(20.0mmol) を
加え、還流下３時間攪拌した。溶媒を減圧下除去した
後、水及びクロロホルムを加えた。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）
で精製することにより、（４−ベンジルオキシフェニ
ル）−〔３−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフ
ェニルアミノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾ
リル）メタン0.90g(24%)を得た。
【００８２】３）〔３−エトキシカルボニル−４−（２
−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イル〕−（４
−ヒドロキシフェニル）−（１−イミダゾリル）メタン
（化合物４３）の合成 ２）で得られた（４−ベンジルオキシフェニル）−〔３
−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）メタ
ン1.25g(2.19mmol) をテトラヒドロフラン20mlに溶解
し、これに、10%パラジウム／炭素触媒250mg を水2ml
に懸濁させた懸濁液を加え、50℃で３時間攪拌した。濾
過助剤を用いて触媒を濾別後、濾液を濃縮し、残渣に酢
酸エチル及び水を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル=100/1）で精製することにより、化合物４３(0.26g,
25%)を得た。
−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−イル〕−（４
−ヒドロキシフェニル）−（１−イミダゾリル）メタン
（化合物４３）の合成 ２）で得られた（４−ベンジルオキシフェニル）−〔３
−エトキシカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）キノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）メタ
ン1.25g(2.19mmol) をテトラヒドロフラン20mlに溶解
し、これに、10%パラジウム／炭素触媒250mg を水2ml
に懸濁させた懸濁液を加え、50℃で３時間攪拌した。濾
過助剤を用いて触媒を濾別後、濾液を濃縮し、残渣に酢
酸エチル及び水を加えた。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル=100/1）で精製することにより、化合物４３(0.26g,
25%)を得た。
【００８３】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(t,3H,6Hz), 2.40
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.30(s,1H), 6.70-7.60(m,15
H), 9.20(s,1H), 10.40(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1495, 1260. 融点 123℃（分解、クロロホルム／メタノール）
(s,3H), 4.45(q,2H,6Hz), 6.30(s,1H), 6.70-7.60(m,15
H), 9.20(s,1H), 10.40(br,1H). IR(KBr, cm-1) 1680, 1495, 1260. 融点 123℃（分解、クロロホルム／メタノール）
【００８４】実施例４４ ［３−シクロヘキシルカルボニル−４−（２−メチルフ
ェニルアミノ）キノリン−８−イル］−（４−フルオロ
フェニル）メタノ−ル( 化合物４４） 参考例９で得られる化合物IIｂ（2.5g, 6.72mmol) をア
ルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン(75ml)に溶解し、
氷冷下1.0M４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイ
ド(8.05ml, 8 .05mmol) を少しづつ滴下し、3 時間かけ
て0 ℃から室温へ昇温した。反応を完結させるため、さ
らに1.0M４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド
(8.05ml, 8.05mmol)を氷冷下滴下した。反応終了後、反
応溶液を氷と塩化アンモニウム溶液にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾
燥剤を濾別し有機層を減圧下濃縮しシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル=4/1）で精製
し、得られた油状物質を酢酸エチル／ヘキサンでトリチ
ュレ−トすることにより化合物４４(1.09g, 35%)を得
た。
ェニルアミノ）キノリン−８−イル］−（４−フルオロ
フェニル）メタノ−ル( 化合物４４） 参考例９で得られる化合物IIｂ（2.5g, 6.72mmol) をア
ルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン(75ml)に溶解し、
氷冷下1.0M４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイ
ド(8.05ml, 8 .05mmol) を少しづつ滴下し、3 時間かけ
て0 ℃から室温へ昇温した。反応を完結させるため、さ
らに1.0M４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド
(8.05ml, 8.05mmol)を氷冷下滴下した。反応終了後、反
応溶液を氷と塩化アンモニウム溶液にあけ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾
燥剤を濾別し有機層を減圧下濃縮しシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル=4/1）で精製
し、得られた油状物質を酢酸エチル／ヘキサンでトリチ
ュレ−トすることにより化合物４４(1.09g, 35%)を得
た。
【００８５】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-2.20(10H,m), 2.
35(3H,s), 3.20-3.70(1H,br), 6.25(1H,s), 6.70-7.60
(12H,m), 9.10(1H,s), 12.10(1H,s). IR(KBr, cm-1) 1630,1580,1510,1430,1215. 融点 140-143℃（酢酸エチル／ヘキサン）
35(3H,s), 3.20-3.70(1H,br), 6.25(1H,s), 6.70-7.60
(12H,m), 9.10(1H,s), 12.10(1H,s). IR(KBr, cm-1) 1630,1580,1510,1430,1215. 融点 140-143℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００８６】実施例４５ ［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キ
ノリン−８−イル］−（４−クロロフェニル）メタノ−
ル( 化合物４５) 参考例１３で得られる化合物IIｃ(2.6g, 7.83mmol)をア
ルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン(75ml)に溶解し、
氷冷下1.0M４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド
(9.36ml, 9.36mmol)を少しづつ滴下し、0 ℃で3 時間攪
拌した。反応を完結させるため、さらに1.0M４−クロロ
フェニルマグネシウムブロマイド(10.0ml, 10.0mmol)を
氷冷下滴下した。反応終了後、反応溶液を氷と塩化アン
モニウム溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し有機層を減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（ヘキサン／酢酸エチル=2/1）で精製し、得られた
油状物質を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレ−トする
ことにより化合物４５(1.16g, 33%)を得た。
ノリン−８−イル］−（４−クロロフェニル）メタノ−
ル( 化合物４５) 参考例１３で得られる化合物IIｃ(2.6g, 7.83mmol)をア
ルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン(75ml)に溶解し、
氷冷下1.0M４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド
(9.36ml, 9.36mmol)を少しづつ滴下し、0 ℃で3 時間攪
拌した。反応を完結させるため、さらに1.0M４−クロロ
フェニルマグネシウムブロマイド(10.0ml, 10.0mmol)を
氷冷下滴下した。反応終了後、反応溶液を氷と塩化アン
モニウム溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し有機層を減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−（ヘキサン／酢酸エチル=2/1）で精製し、得られた
油状物質を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレ−トする
ことにより化合物４５(1.16g, 33%)を得た。
【００８７】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.05(3H,t,7Hz), 1.60
-2.10(2H,m), 2.35(3H,s), 3.10(2H,t,7Hz), 6.25(1H,
s), 6.80-7.50(12H,m), 9.05(1H,s), 12.15(1H,s). IR(KBr, cm-1) 1633,1580,1521,775. 融点 144-152℃（酢酸エチル／ヘキサン）
-2.10(2H,m), 2.35(3H,s), 3.10(2H,t,7Hz), 6.25(1H,
s), 6.80-7.50(12H,m), 9.05(1H,s), 12.15(1H,s). IR(KBr, cm-1) 1633,1580,1521,775. 融点 144-152℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００８８】実施例４６ ［３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キ
ノリン−８−イル］−（４−フルオロフェニル）メタノ
−ル( 化合物４６) ４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに
相当するグリニヤ試薬を用いる以外は、実施例４５とほ
ぼ同様の方法を用いて化合物４６（収率 30%）を得た。
ノリン−８−イル］−（４−フルオロフェニル）メタノ
−ル( 化合物４６) ４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドの代わりに
相当するグリニヤ試薬を用いる以外は、実施例４５とほ
ぼ同様の方法を用いて化合物４６（収率 30%）を得た。
【００８９】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.05(3H,t,7Hz), 1.50
-2.00(2H,m), 2.30(3H,s), 3.10(2H,t,7Hz), 6.25(1H,
s), 6.80-7.60(12H,m), 9.05(1H,s), 12.10(1H,s). IR(KBr, cm-1) 1643,1573,1511,1215,766. 融点 158-161℃（酢酸エチル／ヘキサン）
-2.00(2H,m), 2.30(3H,s), 3.10(2H,t,7Hz), 6.25(1H,
s), 6.80-7.60(12H,m), 9.05(1H,s), 12.10(1H,s). IR(KBr, cm-1) 1643,1573,1511,1215,766. 融点 158-161℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【００９０】実施例４７ ２−フリル−［３−ペンチリル−４−（２−メチルフェ
ニルアミノ）キノリン−８−イル］メタノ−ル( 化合物
４７) アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(15ml)を-35 ℃
に冷却し、1.6Mブチルリチウム／ヘキサン(6.35ml, 10.
2mmol)をゆっくり滴下した。次いで、フラン(用時に蒸
留)(0.36ml, 4.95mmol) を加え-15 ℃に昇温し３時間攪
拌した。その後、参考例１５で得られる化合物IIｄ(0.8
g, 2.31mmol)をテトラヒドロフラン(16ml)に溶解した溶
液を少しづつ滴下した。-15 ℃からすこしづつ昇温し3
時間かけて室温にした。反応終了後、反応溶液を氷と塩
化アンモニウム溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し有機
層を減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフ
ィ−（クロロホルム／メタノ−ル=50/1 ）で精製し、得
られた油状物質をヘキサンでトリチュレ−トすることに
より化合物４７(0.05g, 5.2%) を得た。
ニルアミノ）キノリン−８−イル］メタノ−ル( 化合物
４７) アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン(15ml)を-35 ℃
に冷却し、1.6Mブチルリチウム／ヘキサン(6.35ml, 10.
2mmol)をゆっくり滴下した。次いで、フラン(用時に蒸
留)(0.36ml, 4.95mmol) を加え-15 ℃に昇温し３時間攪
拌した。その後、参考例１５で得られる化合物IIｄ(0.8
g, 2.31mmol)をテトラヒドロフラン(16ml)に溶解した溶
液を少しづつ滴下した。-15 ℃からすこしづつ昇温し3
時間かけて室温にした。反応終了後、反応溶液を氷と塩
化アンモニウム溶液にあけ酢酸エチルで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し有機
層を減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフ
ィ−（クロロホルム／メタノ−ル=50/1 ）で精製し、得
られた油状物質をヘキサンでトリチュレ−トすることに
より化合物４７(0.05g, 5.2%) を得た。
【００９１】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00(3H,t,6Hz), 1.20
-2.00(4H,m), 2.30(3H,s), 3.15(2H,t,6Hz), 6.30(1H,
s), 6.15-6.30(1H,m), 6.25-6.40(1H,m), 6.80-7.70(9
H,m),9.10(1H,s), 13.05-13.30(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1640, 1580, 1520, 1440, 760. 融点 150-154℃（ヘキサン）
-2.00(4H,m), 2.30(3H,s), 3.15(2H,t,6Hz), 6.30(1H,
s), 6.15-6.30(1H,m), 6.25-6.40(1H,m), 6.80-7.70(9
H,m),9.10(1H,s), 13.05-13.30(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1640, 1580, 1520, 1440, 760. 融点 150-154℃（ヘキサン）
【００９２】実施例４８ ［３−シクロヘキシルカルボニル−４−（２−メチルフ
ェニルアミノ）キノリン−８−イル］−（４−フルオロ
フェニル）−（１−イミダゾリル）メタン( 化合物４
８） 実施例４４で得た化合物４４(0.80g, 1.71mmol) を１，
２−ジクロロエタン(10ml)に溶解しアルゴンガス雰囲気
下で氷冷し、塩化チオニル(1.45ml, 19.8mmol)を加え同
温で20分間攪拌した。減圧下で濃縮し１，２−ジクロロ
エタンおよび未反応の塩化チオニルを留去した。得られ
たクロル化体をアセトニトリル(11ml)に溶解しイミダゾ
−ル(0.35g, 5.14mmol) を加え80℃で2 時間加熱した。
反応を完結させるために、さらにイミダゾ−ル(0.35g,
5.14mmol) および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え80℃
で3 時間加熱した。反応液の溶媒を留去し、水とクロロ
ホルムを加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、乾燥剤を濾別し、有機層を減圧下濃縮して油状
物質(1.3g)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（クロロホルム）により精製後、エ−テルでト
リチュレ−トすることによって泡状物質として化合物４
８(0.39g, 44%)を得た。
ェニルアミノ）キノリン−８−イル］−（４−フルオロ
フェニル）−（１−イミダゾリル）メタン( 化合物４
８） 実施例４４で得た化合物４４(0.80g, 1.71mmol) を１，
２−ジクロロエタン(10ml)に溶解しアルゴンガス雰囲気
下で氷冷し、塩化チオニル(1.45ml, 19.8mmol)を加え同
温で20分間攪拌した。減圧下で濃縮し１，２−ジクロロ
エタンおよび未反応の塩化チオニルを留去した。得られ
たクロル化体をアセトニトリル(11ml)に溶解しイミダゾ
−ル(0.35g, 5.14mmol) を加え80℃で2 時間加熱した。
反応を完結させるために、さらにイミダゾ−ル(0.35g,
5.14mmol) および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え80℃
で3 時間加熱した。反応液の溶媒を留去し、水とクロロ
ホルムを加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、乾燥剤を濾別し、有機層を減圧下濃縮して油状
物質(1.3g)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−（クロロホルム）により精製後、エ−テルでト
リチュレ−トすることによって泡状物質として化合物４
８(0.39g, 44%)を得た。
【００９３】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00-2.20(10H,m), 2.
40(3H,s), 3.20-3.60(1H,m), 5.80(1H,s), 6.70-7.60(1
3H,m), 7.90(1H,s), 9.10(1H,s), 11.30(1H,s). IR(KBr, cm-1) 2930,1580,1505. 融点 155-160℃（エーテル） 以下の実施例４９及び５０においては、化合物４４の代
わりに相当するメタノール誘導体を用いる以外は、実施
例４８とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
40(3H,s), 3.20-3.60(1H,m), 5.80(1H,s), 6.70-7.60(1
3H,m), 7.90(1H,s), 9.10(1H,s), 11.30(1H,s). IR(KBr, cm-1) 2930,1580,1505. 融点 155-160℃（エーテル） 以下の実施例４９及び５０においては、化合物４４の代
わりに相当するメタノール誘導体を用いる以外は、実施
例４８とほぼ同様の方法により目的化合物を得た。
【００９４】実施例４９ 〔３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キ
ノリン−８−イル〕−（４−クロロフェニル）−（１−
イミダゾリル）メタン( 化合物４９) （収率 22%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.05(3H,t,7Hz), 1.50-1.90(2H,m),
2.35(3H,s), 3.05(2H,t,7Hz), 5.70(1H,s), 6.70-7.60
(13H,m), 7.85(1H,s), 9.05(1H,s), 11.90(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1700,1630,1190,1070. 融点 76 ℃ (エーテル、分解)
ノリン−８−イル〕−（４−クロロフェニル）−（１−
イミダゾリル）メタン( 化合物４９) （収率 22%）1 H-NMR(CDCl3) δ: 1.05(3H,t,7Hz), 1.50-1.90(2H,m),
2.35(3H,s), 3.05(2H,t,7Hz), 5.70(1H,s), 6.70-7.60
(13H,m), 7.85(1H,s), 9.05(1H,s), 11.90(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1700,1630,1190,1070. 融点 76 ℃ (エーテル、分解)
【００９５】実施例５０ 〔３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キ
ノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）−（４−メ
チルフェニル）メタン・塩酸塩( 化合物５０) （収率 3
% ）1 H-NMR(CDCl3, フリー体) δ: 1.05(3H,t,6Hz), 1.60-
2.10(2H,m), 2.33(3H,s), 2.36(3H,s), 3.05(2H,t,6H
z), 6.80-7.60(14H,m), 7.90(1H,s), 9.10(1H,s),11.80
-12.00(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1610,1580,1280,770. 融点 145℃（エーテル、分解）
ノリン−８−イル〕−（１−イミダゾリル）−（４−メ
チルフェニル）メタン・塩酸塩( 化合物５０) （収率 3
% ）1 H-NMR(CDCl3, フリー体) δ: 1.05(3H,t,6Hz), 1.60-
2.10(2H,m), 2.33(3H,s), 2.36(3H,s), 3.05(2H,t,6H
z), 6.80-7.60(14H,m), 7.90(1H,s), 9.10(1H,s),11.80
-12.00(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1610,1580,1280,770. 融点 145℃（エーテル、分解）
【００９６】参考例１ ８−ベンゾイルオキシメチル−４−クロロ−３−エトキ
シカルボニルキノリン（化合物III） ２−アミノベンジルアルコール（50g, 406mmol）及びジ
エチルエトキシメチレンマロネート(85ml, 421mmol) の
混合液を120 ℃で２時間加熱攪拌した。反応終了後、減
圧下、反応によって生成したエタノールを留去した。残
渣にピリジン(150ml) を加え、内温を10℃に保ちつつ、
塩化ベンゾイル(50ml, 431mmol) を徐々に滴下した。滴
下終了後、同温度で１時間攪拌し、これに水を加え、反
応混合物を濃縮した。３分の１程度に濃縮した後、メタ
ノール（約20ml）を加えてトリチュレーションを行い、
結晶化させた。得られた結晶を濾取し、乾燥した。次い
で、この結晶(150g)をジフェニルエーテル(1300ml)に懸
濁し、１時間かけてゆっくり240 ℃に昇温した。反応終
了後、冷却し、析出した結晶を濾取した。エーテル、次
いでメタノール／エーテルの混合溶媒で洗浄後、乾燥
し、粗結晶(71.1g) を得た。この粗結晶(71.1g) にオキ
シ塩化リン(112ml) を加え、100 ℃で1.5 時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、得られた黒色油状残渣に水を加え
てトリチュレートすることにより、固体を得た。得られ
た固体を濾取後、乾燥し、化合物IIIの粗結晶(77.2g,
２−アミノベンジルアルコールから50%)を得た。本化合
物は、これ以上の精製をすることなく次の反応に用い
た。
シカルボニルキノリン（化合物III） ２−アミノベンジルアルコール（50g, 406mmol）及びジ
エチルエトキシメチレンマロネート(85ml, 421mmol) の
混合液を120 ℃で２時間加熱攪拌した。反応終了後、減
圧下、反応によって生成したエタノールを留去した。残
渣にピリジン(150ml) を加え、内温を10℃に保ちつつ、
塩化ベンゾイル(50ml, 431mmol) を徐々に滴下した。滴
下終了後、同温度で１時間攪拌し、これに水を加え、反
応混合物を濃縮した。３分の１程度に濃縮した後、メタ
ノール（約20ml）を加えてトリチュレーションを行い、
結晶化させた。得られた結晶を濾取し、乾燥した。次い
で、この結晶(150g)をジフェニルエーテル(1300ml)に懸
濁し、１時間かけてゆっくり240 ℃に昇温した。反応終
了後、冷却し、析出した結晶を濾取した。エーテル、次
いでメタノール／エーテルの混合溶媒で洗浄後、乾燥
し、粗結晶(71.1g) を得た。この粗結晶(71.1g) にオキ
シ塩化リン(112ml) を加え、100 ℃で1.5 時間攪拌し
た。反応液を濃縮し、得られた黒色油状残渣に水を加え
てトリチュレートすることにより、固体を得た。得られ
た固体を濾取後、乾燥し、化合物IIIの粗結晶(77.2g,
２−アミノベンジルアルコールから50%)を得た。本化合
物は、これ以上の精製をすることなく次の反応に用い
た。
【００９７】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.40(t,3H,8Hz), 4.45
(q,2H,8Hz), 6.03(s,2H), 7.55(m,2H), 7.70(d,1H,7H
z), 7.90(dd,1H,9Hz,9Hz), 8.05(m,2H), 8.10(d,1H,9H
z), 8.40(d,1H,9Hz), 9.20(s,1H).
(q,2H,8Hz), 6.03(s,2H), 7.55(m,2H), 7.70(d,1H,7H
z), 7.90(dd,1H,9Hz,9Hz), 8.05(m,2H), 8.10(d,1H,9H
z), 8.40(d,1H,9Hz), 9.20(s,1H).
【００９８】参考例２ ８−ベンゾイルオキシメチル−３−エトキシカルボニル
−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン（化合物
IV） 参考例１で得られた化合物III(54g, 146mmol)をジメチ
ルホルムアミド(300ml)に溶解し、これに２−メチルア
ニリン(38ml, 356mmol) を加え、100 ℃で２時間攪拌し
た。反応終了後、放冷し、析出した結晶を濾取、乾燥
し、化合物IV(24.1g) を得た。一方、母液を３分の２程
度に濃縮し放置することにより再び結晶が析出するの
で、これを濾別し、メタノール／水の混合溶媒で洗浄し
乾燥することにより、さらに化合物IVの黒色結晶(13.8
g) を得た（総収量37.9g, 58%）。
−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン（化合物
IV） 参考例１で得られた化合物III(54g, 146mmol)をジメチ
ルホルムアミド(300ml)に溶解し、これに２−メチルア
ニリン(38ml, 356mmol) を加え、100 ℃で２時間攪拌し
た。反応終了後、放冷し、析出した結晶を濾取、乾燥
し、化合物IV(24.1g) を得た。一方、母液を３分の２程
度に濃縮し放置することにより再び結晶が析出するの
で、これを濾別し、メタノール／水の混合溶媒で洗浄し
乾燥することにより、さらに化合物IVの黒色結晶(13.8
g) を得た（総収量37.9g, 58%）。
【００９９】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.48(t,3H,8Hz), 2.43
(s,3H), 4.45(q,2H,8Hz), 6.05(s,2H), 6.75-7.55(m,9
H), 7.60-7.90(m,1H), 8.00-8.25(m,2H), 9.29(s,1H).
(s,3H), 4.45(q,2H,8Hz), 6.05(s,2H), 6.75-7.55(m,9
H), 7.60-7.90(m,1H), 8.00-8.25(m,2H), 9.29(s,1H).
【０１００】参考例３ ３−エトキシカルボニル−８−ヒドロキシメチル−４−
（２−メチルフェニルアミノ）キノリン（化合物V） 参考例２で得られた化合物IV(26.76g, 60.8mmol)をエタ
ノール(324ml) に懸濁し、これにナトリウムエトキサイ
ド(1.95g, 28.7mmol) を加え、２時間加熱還流した。反
応混合物を放冷後、酢酸で中和し、半量まで濃縮した。
水を加え、析出した結晶を濾別後、乾燥することによ
り、化合物Vの結晶(19.93g, 98%) を得た。
（２−メチルフェニルアミノ）キノリン（化合物V） 参考例２で得られた化合物IV(26.76g, 60.8mmol)をエタ
ノール(324ml) に懸濁し、これにナトリウムエトキサイ
ド(1.95g, 28.7mmol) を加え、２時間加熱還流した。反
応混合物を放冷後、酢酸で中和し、半量まで濃縮した。
水を加え、析出した結晶を濾別後、乾燥することによ
り、化合物Vの結晶(19.93g, 98%) を得た。
【０１０１】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50(t,3H,8Hz), 2.43
(s,3H), 4.49(q,2H,8Hz), 5.13(s,2H), 6.80-7.20(m,4
H), 7.25-7.60(m,3H), 9.25(s,1H), 10.35-10.60(br,1
H).
(s,3H), 4.49(q,2H,8Hz), 5.13(s,2H), 6.80-7.20(m,4
H), 7.25-7.60(m,3H), 9.25(s,1H), 10.35-10.60(br,1
H).
【０１０２】参考例４ ３−エトキシカルボニル−８−ホルミル−４−（２−メ
チルフェニルアミノ）キノリン（化合物IIａ） 活性二酸化マンガン(87.5g, 1.01mol)をクロロホルム(3
12ml) に懸濁し、これに、参考例３で得られた化合物V
(10.00g, 29.70mmol) をクロロホルム(312ml)に溶解し
た溶液を室温でゆっくり滴下した。このまま同温度で一
晩攪拌した。反応終了後、濾過助剤を用いて酸化剤を濾
別し、濾液を減圧下で濃縮することにより、化合物IIａ
を固体として(9.5g, 96%) 得た。
チルフェニルアミノ）キノリン（化合物IIａ） 活性二酸化マンガン(87.5g, 1.01mol)をクロロホルム(3
12ml) に懸濁し、これに、参考例３で得られた化合物V
(10.00g, 29.70mmol) をクロロホルム(312ml)に溶解し
た溶液を室温でゆっくり滴下した。このまま同温度で一
晩攪拌した。反応終了後、濾過助剤を用いて酸化剤を濾
別し、濾液を減圧下で濃縮することにより、化合物IIａ
を固体として(9.5g, 96%) 得た。
【０１０３】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50(t,3H,6Hz), 2.40
(s,3H), 4.47(q,2H,6Hz), 6.75-7.50(m,5H), 7.78(dd,1
H,6Hz,1Hz), 8.20(dd,1H,6Hz,1Hz), 9.35(s,1H), 10.40
-10.70(br,1H).
(s,3H), 4.47(q,2H,6Hz), 6.75-7.50(m,5H), 7.78(dd,1
H,6Hz,1Hz), 8.20(dd,1H,6Hz,1Hz), 9.35(s,1H), 10.40
-10.70(br,1H).
【０１０４】参考例５ ４−メトキシメトキシブロモベンゼン ４−ブロモフェノール(17.30g, 100.0mmol) を１，２−
ジクロロエタンに懸濁し、これに、氷冷下、エチルジイ
ソプロピルアミン(70ml)及びクロロメチルメチルエーテ
ル(15ml)を加え、氷冷下から次第に昇温し、室温で一晩
攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出
した。溶媒を減圧下で除去後、蒸留することにより、４
−メトキシメトキシブロモベンゼン(13.6g, 63%; 沸点
90℃/3mmHg) を得た。
ジクロロエタンに懸濁し、これに、氷冷下、エチルジイ
ソプロピルアミン(70ml)及びクロロメチルメチルエーテ
ル(15ml)を加え、氷冷下から次第に昇温し、室温で一晩
攪拌した。反応終了後、水を加え、クロロホルムで抽出
した。溶媒を減圧下で除去後、蒸留することにより、４
−メトキシメトキシブロモベンゼン(13.6g, 63%; 沸点
90℃/3mmHg) を得た。
【０１０５】1H-NMR(CDCl3) δ: 3.65(s,3H), 5.33(s,2
H), 7.11(d,2H,8.8Hz), 7.57(d,2H,8.8Hz).
H), 7.11(d,2H,8.8Hz), 7.57(d,2H,8.8Hz).
【０１０６】参考例６ ８−（t-ブチルジメチルシリロキシメチル）−３−エト
キシカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キ
ノリン( 化合物VI) 参考例３で得られた化合物V(23g, 68.5mmol) をジメチ
ルホルムアミド(200ml)に溶解し、イミダゾ−ル(11.5g,
169mmol)を加え氷冷下攪拌した。この溶液にt-ブチル
ジメチルシリルクロライド(17.25g, 115mmol) を加え30
分間攪拌した。反応終了後に水を加えて析出した固体を
濾取し、乾燥して化合物VI(28.16g, 91%) を得た。
キシカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミノ）キ
ノリン( 化合物VI) 参考例３で得られた化合物V(23g, 68.5mmol) をジメチ
ルホルムアミド(200ml)に溶解し、イミダゾ−ル(11.5g,
169mmol)を加え氷冷下攪拌した。この溶液にt-ブチル
ジメチルシリルクロライド(17.25g, 115mmol) を加え30
分間攪拌した。反応終了後に水を加えて析出した固体を
濾取し、乾燥して化合物VI(28.16g, 91%) を得た。
【０１０７】1H-NMR(CDCl3) δ: 0.17(6H,s), 1.00(9H,
s), 1.44(3H,t,7.0Hz), 2.40(3H,s), 4.42(2H,q,7.0H
z), 5.40(2H,s), 6.83(1H,d,7.6Hz), 7.01-7.20(3H,m),
7.22-7.30(1H,m), 7.40(1H,d,7.6Hz), 7.83(1H,d,6.9H
z), 9.26(1H,s), 10.30(1H,s).
s), 1.44(3H,t,7.0Hz), 2.40(3H,s), 4.42(2H,q,7.0H
z), 5.40(2H,s), 6.83(1H,d,7.6Hz), 7.01-7.20(3H,m),
7.22-7.30(1H,m), 7.40(1H,d,7.6Hz), 7.83(1H,d,6.9H
z), 9.26(1H,s), 10.30(1H,s).
【０１０８】参考例７ ８−（t-ブチルジメチルシリロキシメチル）−３−シク
ロヘキシルカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）キノリン( 化合物VII) 参考例６で得られた化合物VI(0.226g, 0.500mmol) をテ
トラヒドロフラン(4ml) に溶解し、2.0Mシクロヘキサン
マグネシウムクロライド(1.2ml, 2.40mmol) を室温にて
滴下後、60℃で2 時間攪拌した。反応を完結させるため
に、さらに2.0Mシクロヘキサンマグネシウムクロライド
(0.5ml, 1.0mmol)を加え、60℃で0.5 時間攪拌した。反
応終了後、氷と塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別し有機層を減圧下濃縮して油状物質
(0.353g)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（ヘキサン／酢酸エチル=16/1 ）によって精製し
て化合物VII(0.030g, 25%) を得た。本化合物は特に精
製せずに次の反応に用いることができる。
ロヘキシルカルボニル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）キノリン( 化合物VII) 参考例６で得られた化合物VI(0.226g, 0.500mmol) をテ
トラヒドロフラン(4ml) に溶解し、2.0Mシクロヘキサン
マグネシウムクロライド(1.2ml, 2.40mmol) を室温にて
滴下後、60℃で2 時間攪拌した。反応を完結させるため
に、さらに2.0Mシクロヘキサンマグネシウムクロライド
(0.5ml, 1.0mmol)を加え、60℃で0.5 時間攪拌した。反
応終了後、氷と塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、乾燥剤を濾別し有機層を減圧下濃縮して油状物質
(0.353g)を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（ヘキサン／酢酸エチル=16/1 ）によって精製し
て化合物VII(0.030g, 25%) を得た。本化合物は特に精
製せずに次の反応に用いることができる。
【０１０９】1H-NMR(CDCl3) δ: 0.16(6H,s), 1.00(9H,
s), 1.00-2.15(10H,m), 2.35(3H,s), 3.20-3.60(1H,m),
5.37(2H,s), 6.80-7.50(6H,m), 7.70-7.90(1H,m), 9.1
8(1H,s), 11.80-12.00(1H,br).
s), 1.00-2.15(10H,m), 2.35(3H,s), 3.20-3.60(1H,m),
5.37(2H,s), 6.80-7.50(6H,m), 7.70-7.90(1H,m), 9.1
8(1H,s), 11.80-12.00(1H,br).
【０１１０】参考例８ ３−シクロヘキシルカルボニル−８−ヒドロキシメチル
−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン( 化合物
VIII) 参考例７で得られた未精製の化合物VII(0.353g)をテト
ラヒドロフラン(3ml)に溶解し１規定の塩酸(2ml) を加
え80℃で20分間攪拌した。反応終了後、溶液を炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和しクロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し
有機層を減圧下濃縮して油状物質(0.253g)を得た。得ら
れた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（クロロホルム）によって精製して化合物VIII(0.073g,
27%) を得た。
−４−（２−メチルフェニルアミノ）キノリン( 化合物
VIII) 参考例７で得られた未精製の化合物VII(0.353g)をテト
ラヒドロフラン(3ml)に溶解し１規定の塩酸(2ml) を加
え80℃で20分間攪拌した。反応終了後、溶液を炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和しクロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別し
有機層を減圧下濃縮して油状物質(0.253g)を得た。得ら
れた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（クロロホルム）によって精製して化合物VIII(0.073g,
27%) を得た。
【０１１１】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-2.10(10H,m), 2.
35(3H,s), 3.25-3.60(1H,m), 5.10(2H,s), 6.75-7.55(7
H,m), 9.15(1H,s), 11.85-12.10(1H,br).
35(3H,s), 3.25-3.60(1H,m), 5.10(2H,s), 6.75-7.55(7
H,m), 9.15(1H,s), 11.85-12.10(1H,br).
【０１１２】参考例９ ３−シクロヘキシルカルボニル−８−ホルミル−４−
（２−メチルフェニルアミノ）キノリン( 化合物IIｂ) 活性二酸化マンガン(11g, 127mmol)をクロロホルム(40m
l)に懸濁し、参考例８で得られた化合物VIII(2.2g, 5.8
8mmol)をクロロホルム(40ml)に溶解した溶液を室温でゆ
っくりと滴下し、一晩攪拌した。反応終了後、濾過助剤
を用いて酸化剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し黒色油
状物質(1.47g) を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル=4/1）によって精
製し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して化合物IIｂ
(0.699g, 32%) を得た。
（２−メチルフェニルアミノ）キノリン( 化合物IIｂ) 活性二酸化マンガン(11g, 127mmol)をクロロホルム(40m
l)に懸濁し、参考例８で得られた化合物VIII(2.2g, 5.8
8mmol)をクロロホルム(40ml)に溶解した溶液を室温でゆ
っくりと滴下し、一晩攪拌した。反応終了後、濾過助剤
を用いて酸化剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し黒色油
状物質(1.47g) を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル=4/1）によって精
製し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して化合物IIｂ
(0.699g, 32%) を得た。
【０１１３】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10-2.20(10H,m), 2.
35(3H,s), 3.25-3.65(1H,m), 6.80-7.40(5H,m), 7.85(1
H,dd,9Hz,1Hz), 8.15(1H,dd,9Hz,1Hz), 9.30(1H,s), 1
1.35(1H,s), 12.10(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1680,1639,1575,1240,780. 融点 160-165℃（酢酸エチル／ヘキサン）
35(3H,s), 3.25-3.65(1H,m), 6.80-7.40(5H,m), 7.85(1
H,dd,9Hz,1Hz), 8.15(1H,dd,9Hz,1Hz), 9.30(1H,s), 1
1.35(1H,s), 12.10(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1680,1639,1575,1240,780. 融点 160-165℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【０１１４】参考例１０ ３−（２−ベンゾイルオキシメチルフェニルアミノ）−
２−ブチリルアクリル酸エチル( 化合物IXｃ) ２−アミノベンジルアルコ−ル(20g, 162mmol)をオルト
蟻酸エチル(28ml, 168mmol) 、３−ケト−n −ヘキサン
酸エチル( 25ml, 156mmol ）の混合液に加え110 ℃で2
時間加熱攪拌した。反応終了後、減圧下で反応によって
生成したエタノ−ルを除去した。残渣にピリジン(50ml)
を加え、内温を10℃に保ちつつ、塩化ベンゾイル(20ml,
172mmol) を徐々に滴下した。反応を完結させるため
に、さらに塩化ベンゾイル(10ml, 86mmol)を滴下し、10
℃で１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、減圧下で
濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルを加え抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
濾別し有機層を減圧下濃縮した後油状物質を得た。得ら
れた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（クロロホルム／ヘキサン=1/1で溶出後クロロホルムで
溶出）によって精製してメタノ−ルで結晶化させて化合
物IXｃ(20g, 32%)を得た。
２−ブチリルアクリル酸エチル( 化合物IXｃ) ２−アミノベンジルアルコ−ル(20g, 162mmol)をオルト
蟻酸エチル(28ml, 168mmol) 、３−ケト−n −ヘキサン
酸エチル( 25ml, 156mmol ）の混合液に加え110 ℃で2
時間加熱攪拌した。反応終了後、減圧下で反応によって
生成したエタノ−ルを除去した。残渣にピリジン(50ml)
を加え、内温を10℃に保ちつつ、塩化ベンゾイル(20ml,
172mmol) を徐々に滴下した。反応を完結させるため
に、さらに塩化ベンゾイル(10ml, 86mmol)を滴下し、10
℃で１時間攪拌した。反応液に水を加えた後、減圧下で
濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルを加え抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
濾別し有機層を減圧下濃縮した後油状物質を得た。得ら
れた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（クロロホルム／ヘキサン=1/1で溶出後クロロホルムで
溶出）によって精製してメタノ−ルで結晶化させて化合
物IXｃ(20g, 32%)を得た。
【０１１５】1H-NMR(CDCl3) δ: 0.95(3H,t,7.0Hz), 1.
34(3H,t,6.9Hz), 1.58-1.70(2H,m),2.94(2H,t,7.0Hz),
4.26(2H,q,6.9Hz), 5.46(2H,s), 7.18-7.26(1H,m), 7.3
1-7.45(4H,m), 7.51-7.57(2H,m), 8.16(2H,d,6.9Hz),
8.50(1H,d,12.5Hz), 13.28(1H,d,12.5Hz).
34(3H,t,6.9Hz), 1.58-1.70(2H,m),2.94(2H,t,7.0Hz),
4.26(2H,q,6.9Hz), 5.46(2H,s), 7.18-7.26(1H,m), 7.3
1-7.45(4H,m), 7.51-7.57(2H,m), 8.16(2H,d,6.9Hz),
8.50(1H,d,12.5Hz), 13.28(1H,d,12.5Hz).
【０１１６】参考例１１ ８−ベンゾイルオキシメチル−３−ブチリル−４−（２
−メチルフェニルアミノ）キノリン( 化合物X) 参考例１０で得られた化合物IXｃ(71.2g, 180mmol)をジ
フェニルエ−テル(350ml) に懸濁し、1 時間かけながら
ゆっくりと240 ℃に昇温した。その後冷却し、減圧下反
応溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル=50/1 ）
によって精製して、閉環体33.0g(53%)を得た。得られた
閉環体(20g, 57.3mmol) にオキシ塩化リン(100ml) を加
え100 ℃で20分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた
黒色油状残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し有
機層を減圧下濃縮した後黒色油状物質(21.56g)を得た。
得られた油状物質(7.24g)をジメチルホルムアミド（70m
l) に溶解し、２−メチルアニリン(5.4ml, 50.6mmol）
を加え、100 ℃で2 時間攪拌した。反応終了後減圧下溶
液を濃縮し水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し有機
層を減圧下濃縮し黒色油状物質を得た。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル=100
/1）によって精製し、メタノ−ル／ジエチルエ−テルで
再結晶して化合物X(7.25g, 84%)を得た。
−メチルフェニルアミノ）キノリン( 化合物X) 参考例１０で得られた化合物IXｃ(71.2g, 180mmol)をジ
フェニルエ−テル(350ml) に懸濁し、1 時間かけながら
ゆっくりと240 ℃に昇温した。その後冷却し、減圧下反
応溶液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル=50/1 ）
によって精製して、閉環体33.0g(53%)を得た。得られた
閉環体(20g, 57.3mmol) にオキシ塩化リン(100ml) を加
え100 ℃で20分間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた
黒色油状残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し有
機層を減圧下濃縮した後黒色油状物質(21.56g)を得た。
得られた油状物質(7.24g)をジメチルホルムアミド（70m
l) に溶解し、２−メチルアニリン(5.4ml, 50.6mmol）
を加え、100 ℃で2 時間攪拌した。反応終了後減圧下溶
液を濃縮し水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し有機
層を減圧下濃縮し黒色油状物質を得た。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル=100
/1）によって精製し、メタノ−ル／ジエチルエ−テルで
再結晶して化合物X(7.25g, 84%)を得た。
【０１１７】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.09(3H,t,9Hz), 1.75
-2.00(2H,q,9Hz), 2.37(3H,s), 3.12(2H,t,9Hz), 6.05
(2H,s), 6.95-7.60(9H,m), 7.72(1H,d,8Hz), 8.12(2H,d
d,8Hz,1Hz), 9.22(1H,s). IR(KBr, cm-1) 1735,1645,1585,1270. 融点 102℃（メタノール／エーテル）
-2.00(2H,q,9Hz), 2.37(3H,s), 3.12(2H,t,9Hz), 6.05
(2H,s), 6.95-7.60(9H,m), 7.72(1H,d,8Hz), 8.12(2H,d
d,8Hz,1Hz), 9.22(1H,s). IR(KBr, cm-1) 1735,1645,1585,1270. 融点 102℃（メタノール／エーテル）
【０１１８】参考例１２ ３−ブチリル−８−ヒドロキシメチル−４−（２−メチ
ルフェニルアミノ）キノリン( 化合物XI) 参考例１１で得られた化合物X(4.66g, 10.6mmol) をメ
タノ−ル(50ml)に溶解し、２規定水酸化ナトリウム(10m
l)を加え50℃で1 時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶
液を濃縮し１規定塩酸で中和した。中和後水を加えクロ
ロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、乾燥剤を濾別し有機層を減圧下濃縮し黒色油状
物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ク
ロロホルム／メタノ−ル=100/1）によって精製し、ジエ
チルエ−テル／ヘキサンで再結晶して化合物XI(1.20g,
34%)を得た。
ルフェニルアミノ）キノリン( 化合物XI) 参考例１１で得られた化合物X(4.66g, 10.6mmol) をメ
タノ−ル(50ml)に溶解し、２規定水酸化ナトリウム(10m
l)を加え50℃で1 時間攪拌した。反応終了後、減圧下溶
液を濃縮し１規定塩酸で中和した。中和後水を加えクロ
ロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、乾燥剤を濾別し有機層を減圧下濃縮し黒色油状
物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ク
ロロホルム／メタノ−ル=100/1）によって精製し、ジエ
チルエ−テル／ヘキサンで再結晶して化合物XI(1.20g,
34%)を得た。
【０１１９】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.07(3H,t,9Hz), 1.65
-2.10(2H,q,9Hz), 2.32(3H,s), 3.10(2H,t,9Hz), 5.09
(2H,s), 6.87-7.55(7H,m), 9.12(1H,s). IR(KBr, cm-1) 1640,1598,1580,1525. 融点 113℃（エーテル／ヘキサン）
-2.10(2H,q,9Hz), 2.32(3H,s), 3.10(2H,t,9Hz), 5.09
(2H,s), 6.87-7.55(7H,m), 9.12(1H,s). IR(KBr, cm-1) 1640,1598,1580,1525. 融点 113℃（エーテル／ヘキサン）
【０１２０】参考例１３ ３−ブチリル−８−ホルミル−４−（２−メチルフェニ
ルアミノ）キノリン(化合物IIｃ) 活性二酸化マンガン(40g, 460mmol)をクロロホルム(40m
l)に懸濁し、参考例１２で得られた化合物XI(4.16g, 1
2.5mmol) をクロロホルム(40ml)に溶解した溶液を室温
でゆっくりと滴下し、一晩攪拌した。反応終了後、濾過
助剤を用いて酸化剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮して
油状物質(4.72g) を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル=7/1）によって
精製し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して化合物IIｃ
(1.67g, 40%)を得た。
ルアミノ）キノリン(化合物IIｃ) 活性二酸化マンガン(40g, 460mmol)をクロロホルム(40m
l)に懸濁し、参考例１２で得られた化合物XI(4.16g, 1
2.5mmol) をクロロホルム(40ml)に溶解した溶液を室温
でゆっくりと滴下し、一晩攪拌した。反応終了後、濾過
助剤を用いて酸化剤を濾別後、濾液を減圧下で濃縮して
油状物質(4.72g) を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル=7/1）によって
精製し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して化合物IIｃ
(1.67g, 40%)を得た。
【０１２１】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.10(3H,t,9Hz), 1.60
-2.10(2H,m), 2.35(3H,s), 3.15(2H,t,9Hz), 6.85-7.40
(5H,m), 7.85(1H,dd,9Hz,1Hz), 8.18(1H,dd,9Hz,1Hz),
9.27(1H,s), 11.35(1H,s), 11.95-12.20(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1680,1240,890,770. 融点 125-129℃（酢酸エチル／ヘキサン）
-2.10(2H,m), 2.35(3H,s), 3.15(2H,t,9Hz), 6.85-7.40
(5H,m), 7.85(1H,dd,9Hz,1Hz), 8.18(1H,dd,9Hz,1Hz),
9.27(1H,s), 11.35(1H,s), 11.95-12.20(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1680,1240,890,770. 融点 125-129℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【０１２２】参考例１４ ３−（２−ベンゾイルオキシメチルフェニルアミノ）−
２−ペンチリルアクリル酸エチル( 化合物IXｄ) ２−アミノベンジルアルコ−ル(36.28g, 294mmol) をオ
ルト蟻酸エチル(49.5ml, 297mmol) 、３−ケト−n −ヘ
プタン酸エチル( 50g, 291mmol）の混合液に加え、120
℃で4 時間加熱攪拌した。反応終了後、減圧下で反応に
よって生成したエタノ−ルを除去した。残渣にピリジン
(145ml) を加え、内温を0 ℃に保ちつつ、塩化ベンゾイ
ル(33.7ml, 291mmol) を徐々に滴下した。滴下終了後、
一晩0 ℃で攪拌した後に反応混合物を減圧下で濃縮し
た。その後に反応溶液にクロロホルムと水を加え抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
濾別し有機層を減圧下濃縮した後油状物質を得た。得ら
れた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（クロロホルム／ヘキサン=1/1で溶出後クロロホルムで
溶出）によって精製して化合物IXｄ（35.82g, 30% ）を
油状物質として得た。
２−ペンチリルアクリル酸エチル( 化合物IXｄ) ２−アミノベンジルアルコ−ル(36.28g, 294mmol) をオ
ルト蟻酸エチル(49.5ml, 297mmol) 、３−ケト−n −ヘ
プタン酸エチル( 50g, 291mmol）の混合液に加え、120
℃で4 時間加熱攪拌した。反応終了後、減圧下で反応に
よって生成したエタノ−ルを除去した。残渣にピリジン
(145ml) を加え、内温を0 ℃に保ちつつ、塩化ベンゾイ
ル(33.7ml, 291mmol) を徐々に滴下した。滴下終了後、
一晩0 ℃で攪拌した後に反応混合物を減圧下で濃縮し
た。その後に反応溶液にクロロホルムと水を加え抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を
濾別し有機層を減圧下濃縮した後油状物質を得た。得ら
れた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（クロロホルム／ヘキサン=1/1で溶出後クロロホルムで
溶出）によって精製して化合物IXｄ（35.82g, 30% ）を
油状物質として得た。
【０１２３】1H-NMR(CDCl3) δ: 0.80-1.10(3H,m), 1.1
0-1.80(7H,m), 2.95(2H,t,8Hz), 4.25(2H,q,7Hz), 5.45
(2H,s), 7.10-7.65(7H,m), 8.10-8.30(2H,m), 8.50(1H,
d,15Hz), 13.10-13.45(1H,d,15Hz).
0-1.80(7H,m), 2.95(2H,t,8Hz), 4.25(2H,q,7Hz), 5.45
(2H,s), 7.10-7.65(7H,m), 8.10-8.30(2H,m), 8.50(1H,
d,15Hz), 13.10-13.45(1H,d,15Hz).
【０１２４】参考例１５ ８−ホルミル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−３
−ペンチリルキノリン( 化合物IIｄ) 参考例１４で得られた化合物IXｄ(35.82g,87.58mmol)を
ジフェニルエ−テル(70ml)に懸濁し、ゆっくりと昇温し
240 〜260 ℃で15分間加熱した。反応終了後冷却し、減
圧下濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（クロロホルム／ヘキサン=1/1で溶出
し、その後にクロロホルム／メタノ−ル=1500/1 で溶
出）によって精製して油状物質Ａ(16.51g, 52%) を得
た。この得られた油状物質Ａ(16.51g)にオキシ塩化リン
(83ml)を加え100 ℃で30分間攪拌した。反応液を濃縮
し、得られた黒色油状残渣に水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤
を濾別し有機層を減圧下濃縮した後油状物質Ｂ(17.87g)
を得た。得られた油状物質Ｂ(17.87g)をジメチルホルム
アミド(173ml) に溶解し、２−メチルアニリン(34ml, 3
1.9mmol)を加え100 ℃で30分間さらに110 ℃で30分間攪
拌した。反応終了後減圧下溶液を濃縮し、水を加えクロ
ロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、乾燥剤を濾別し有機層を減圧下濃縮し黒色油状
物質Ｃ(34.48g)を得た。得られた黒色油状物質Ｃ(34.48
g)をメタノ−ル(209ml) に溶解し２規定水酸化ナトリウ
ム(38ml)を加え60℃で50分間攪拌した。反応終了後、減
圧下溶液を濃縮し１規定塩酸で中和した後水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、乾燥剤を濾別し有機層を減圧下濃縮し黒色油
状物質(37.17g)を得た。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（クロロホルム／ヘキサン=4／１で溶出し、その
後にクロロホルム／メタノ−ル=100／１）によって精製
して油状物質Ｄ(13.94g)を得た。得られた油状物質Ｄ
(4.38g, 12.6mmol) をクロロホルム(80ml)に懸濁し、活
性二酸化マンガン(36.9g, 424mmol)を加え室温で一晩攪
拌した。反応終了後、濾過助剤を用いて酸化剤を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮して油状物質(3.51g)を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸
エチル=10 /1）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサン
で再結晶して化合物IIｄ(1.089g,Ｄより25% ）を得た。
−ペンチリルキノリン( 化合物IIｄ) 参考例１４で得られた化合物IXｄ(35.82g,87.58mmol)を
ジフェニルエ−テル(70ml)に懸濁し、ゆっくりと昇温し
240 〜260 ℃で15分間加熱した。反応終了後冷却し、減
圧下濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（クロロホルム／ヘキサン=1/1で溶出
し、その後にクロロホルム／メタノ−ル=1500/1 で溶
出）によって精製して油状物質Ａ(16.51g, 52%) を得
た。この得られた油状物質Ａ(16.51g)にオキシ塩化リン
(83ml)を加え100 ℃で30分間攪拌した。反応液を濃縮
し、得られた黒色油状残渣に水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤
を濾別し有機層を減圧下濃縮した後油状物質Ｂ(17.87g)
を得た。得られた油状物質Ｂ(17.87g)をジメチルホルム
アミド(173ml) に溶解し、２−メチルアニリン(34ml, 3
1.9mmol)を加え100 ℃で30分間さらに110 ℃で30分間攪
拌した。反応終了後減圧下溶液を濃縮し、水を加えクロ
ロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、乾燥剤を濾別し有機層を減圧下濃縮し黒色油状
物質Ｃ(34.48g)を得た。得られた黒色油状物質Ｃ(34.48
g)をメタノ−ル(209ml) に溶解し２規定水酸化ナトリウ
ム(38ml)を加え60℃で50分間攪拌した。反応終了後、減
圧下溶液を濃縮し１規定塩酸で中和した後水を加え、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、乾燥剤を濾別し有機層を減圧下濃縮し黒色油
状物質(37.17g)を得た。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（クロロホルム／ヘキサン=4／１で溶出し、その
後にクロロホルム／メタノ−ル=100／１）によって精製
して油状物質Ｄ(13.94g)を得た。得られた油状物質Ｄ
(4.38g, 12.6mmol) をクロロホルム(80ml)に懸濁し、活
性二酸化マンガン(36.9g, 424mmol)を加え室温で一晩攪
拌した。反応終了後、濾過助剤を用いて酸化剤を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮して油状物質(3.51g)を得た。
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸
エチル=10 /1）によって精製し、酢酸エチル／ヘキサン
で再結晶して化合物IIｄ(1.089g,Ｄより25% ）を得た。
【０１２５】1H-NMR(CDCl3) δ: 1.00(3H,t,6Hz), 1.15
-2.00(4H,m), 2.35(3H,s), 3.15(2H,t,6Hz), 6.85-7.45
(5H,m), 7.75(1H,dd,9Hz,1Hz), 8.15(1H,dd,9Hz,1Hz),
9.25(1H,s), 11.50(1H,s), 12.10-12.40(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1680,1645,1075,780. 融点 135-138℃（酢酸エチル／ヘキサン）
-2.00(4H,m), 2.35(3H,s), 3.15(2H,t,6Hz), 6.85-7.45
(5H,m), 7.75(1H,dd,9Hz,1Hz), 8.15(1H,dd,9Hz,1Hz),
9.25(1H,s), 11.50(1H,s), 12.10-12.40(1H,br). IR(KBr, cm-1) 1680,1645,1075,780. 融点 135-138℃（酢酸エチル／ヘキサン）
【０１２６】
【発明の効果】本発明により、抗潰瘍薬として有用なキ
ノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供
される。
ノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供
される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２１５ // Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＬ (72)発明者 横山 俊英 静岡県沼津市大岡2151−１−107 (72)発明者 石井 昭男 山口県宇部市大字藤曲2542
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1 はＣＨ（ＯＨ）Ａｒ1 （式中、Ａｒ1 は置
換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換
の芳香族複素環基を表す）、ＣＨ（ＮＲ4 Ｒ5 ）Ａｒ1
（式中、Ｒ4 及びＲ5 は同一または異なって水素、低級
アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す
か、Ｒ4 とＲ5 が一緒になって隣接する窒素原子と共に
形成される置換もしくは非置換の複素環基を表し、Ａｒ
1 は前記と同意義を表す）、ＣＯＡｒ1 （式中、Ａｒ1
は前記と同意義を表す）またはＣ（ＯＨ）Ａｒ1 Ａｒ2
（式中、Ａｒ2 は置換もしくは非置換のアリールまたは
置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ａｒ1 は
前記と同意義を表す）を表し、Ｒ2 は低級アルキル、シ
クロアルキルまたは低級アルコキシを表し、Ｒ3 は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイル、低級アル
コキシカルボニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニ
トロ、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキ
ルアミノを表す〕で表されるキノリン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP652694A JPH07173138A (ja) | 1993-10-25 | 1994-01-25 | キノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26646493 | 1993-10-25 | ||
| JP5-266464 | 1993-10-25 | ||
| JP652694A JPH07173138A (ja) | 1993-10-25 | 1994-01-25 | キノリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07173138A true JPH07173138A (ja) | 1995-07-11 |
Family
ID=26340701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP652694A Withdrawn JPH07173138A (ja) | 1993-10-25 | 1994-01-25 | キノリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07173138A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106458974A (zh) * | 2014-03-24 | 2017-02-22 | 广东众生药业股份有限公司 | 作为smo抑制剂的喹啉衍生物 |
-
1994
- 1994-01-25 JP JP652694A patent/JPH07173138A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106458974A (zh) * | 2014-03-24 | 2017-02-22 | 广东众生药业股份有限公司 | 作为smo抑制剂的喹啉衍生物 |
| EP3124482A4 (en) * | 2014-03-24 | 2017-03-22 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd | Quinoline derivatives as smo inhibitors |
| US9938292B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-04-10 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd | Quinoline derivatives as SMO inhibitors |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20010403 |