JPH07112524B2 - クロマトグラフィー分離用ビーズとその製法 - Google Patents

クロマトグラフィー分離用ビーズとその製法

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JPH07112524B2
JPH07112524B2 JP61187002A JP18700286A JPH07112524B2 JP H07112524 B2 JPH07112524 B2 JP H07112524B2 JP 61187002 A JP61187002 A JP 61187002A JP 18700286 A JP18700286 A JP 18700286A JP H07112524 B2 JPH07112524 B2 JP H07112524B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は少なくともケイ素（Si）とジルコニウム（Zr）
の酸化物を含む多孔性ガラス鉱物質クロマトグラフィー
分離用ビーズに係り、このビーズはクロマトグラフィー
分離一般、そして特にゲル吸着および透過クロマトグラ
フィーに有用である。このビーズは球状で、好ましくは
寸法と多孔度が均一であるが、これらのパラメーターは
それを製造する方法の操作パラメータを調整して制御す
ることができる。
〔従来の技術と発明が解決しようとする問題点〕
ゲル吸着、透過クロマトグラフィーに有用な従来の有機
質多孔性濾過材料、例えば、架橋デキストラン（SEPHAD
EX、商標）、ポリアクリルアミド、アガロース、ポリヒ
ドロオキシアクリレート、ポリスチレンその他は、膨潤
あるいは収縮して透過度因子が劣化し濾過能力が喪失
（チャンネリング）する傾向があるので、比較的高い濾
過圧力に耐えることができないことが知られている。
現在、生体科学物質（酵素、細胞、ホルモン、レクチン
その他）の選択的吸着と効率的クロマトグラフィー分離
のために低変形材料、好ましくは均一な分布を保証する
ために球状で望ましくは再生可能なそれが必要とされて
いる。
そこで、この目的のために鉱物質ビーズが開発されてお
り、主として比較的よく制御された粒度と多孔構造を有
するシリカビーズある。このような材料は、例えば、LI
CHROSORB（メルク社）、TDK−Gel（東洋ソーダ社）、SP
HEROSIL（ローヌプーラン社）、CPG（ユーニング社、Co
ntrolled Pore Glass）の商品名で上市されている。こ
れらの材料は、一般に、水ガラスまたはコロイドシリカ
ゾルから出発するゲル化−分散法またはケイ酸塩バッチ
の溶融法で製造される。また、ケイ素アルコキシドを液
体オリゴマーにプレポリマー化し、そのオリゴマーを制
御可能な粒度の小滴に微細化または分散し、そして小滴
を加水分解性ゲル化して多孔性SiO2ビーズに硬化する方
法もある。これらの方法についての文献としては例えば
R.ENDELEら著、J.of Chromatography99 （1974）,377
〜393頁；米国特許第3,667,909号明細書（THOMAS）;KOH
LSCHUTTERら著Kolloid Zeitsch.＆ Zeitsch.fur Polyme
re 243（1971年）,148〜152頁がある。
現在市販の多孔性シリカビーズは有用であるが、高価で
あり、また屡々形状（球形）、粒径および多孔度の均一
性を欠き、そしてアルカリ性（pH＞10）に安定ではな
い。そこで、塩基性溶媒体中で改良された安定性を有す
る多孔性複合材料を提供する試みが行なわれている。例
えば、DE−Ａ−2,317,455は、多孔性微小球（１〜10μ
ｍ）の表面にAl2O3,ZrO2,TiO2,Fe2O3またはSnO2のよう
な熱安定性の金属酸化物を形成して成るクロマトグラフ
ィーカラム充填用粉末を開示する。DE−Ａ−2,411,846
は酸性アルミン酸溶液のスプレー脱水法で得られるアル
ミナ粒子の凝集および焼成によって得たAl2O3微小球の
存在を開示する。
一方、「ゾル−ゲル加水分解法」と呼ばれる手法で作成
した多孔性SiO2または混合金属酸化物は良く知られてお
り、金属アルコキシドを対応する水酸化物にコントロー
ル加水分解した後脱水および加熱によりメタルオキサン
に自己縮合する。例えば、特開昭58−194,748号公報
（諏訪セイコー社）はゾル−ゲル法により金属アルコキ
シ化合物の加水分解し、ゲル化した生成物を加熱して、
酵素その他の生体物質の担体として有用な微細多孔性構
造に変換することを開示している。濾過媒体および光学
ガラス製造を含むいろいろな目的のための多孔性ガラス
の分野におけるその他の文献には、特開昭58−208,144
号公報、同58−213,655号公報、同58−199,734号公報、
同58−199,733号公報、同58−194,749号公報（以上すべ
て諏訪セイコー社）、同56−169,121号公報（日立）、
同57−190,645号公報（東洋紡）、同57−191,220号公報
（日立）；村山ら、色材協会誌1973,46（７）,439〜444
頁;B.E.YOLDAS,J.Am.（eram.Soc.1982,65（８）,387〜3
93頁;Ultrastruct.Process.Ceram.,Glasses Compos.（P
roc.Int.Conf.）1983,60〜69頁、D.R.WILEY,ニューヨー
ク；安田ら、Sci.Sinring1978,10（２）,97〜102頁;M.
A.VICARINIら、Bull.Soc.Chem.Fr.1970，（10）3884〜3
887頁がある。
さらに下記の文献がある。
（１）EP−Ａ−65863公報は可変かつ所定の焼結および
緻密化特性を持つセラミック生成用金属水酸化物および
酸化物粉末の製造方法を開示する。この方法では、いろ
いろな量の水を用いる金属アルコキシドのいくつかの試
料を加水分解し、その加水分解した試料を仮焼および焼
結して前記金属酸化物の試料を生成し、その金属酸化物
試料の密度を測定してその密度と水／アルコキシド比と
の関係を調べている。それから、所望の焼結密度を選択
し、その所望密度に対応する水の量で前記アルコキシド
を加水分解して前記金属水酸化物を生成し、そしてその
金属水酸化物を乾燥することによって、所望の金属水酸
化物粉末を生成することが可能である。酸化物粉末を所
望の場合、金属水酸化物粉末を加熱して金属酸化物を生
成することが可能である。
（２）WO−Ａ−83 03823は、金属酸化物を含むセラミッ
ク材料の調整方法を開示し、金属酸化物粉末をボールミ
ルで粉砕し、その金属酸化物粉末を焼結することからな
る。この金属酸化物粉末は、少なくとも１種のアルコキ
シドを加水分解してスラリーを作成し、スラリー中の金
属酸化物粉末を乾燥し、造粒および仮焼し、そしてスラ
リー中の金属酸化物の分散を最大にする所定のpH範囲内
で前記ボールミル処理を行なうことによって得られる。
（３）KOLLOID ZEITSCHRIFT ＆ ZEITSCHRIFT FUER POLY
MERE243（1971）,148〜152頁は、シリカから多孔性ビー
ズを作成する方法を開示する。この方法によれば、N/10
0の塩化水素酸とアルコールで希釈したシリカエトキシ
ドで母溶液を作成し、次いで予備的加水分解が起きた後
に母溶液を120℃に加熱して揮発物質を追い出し、Si原
子当り1.4個のエトキシ基に分離された（オリゴマー
の）溶液を得る。この溶液は安定かつ再生可能である。
それを、その後直ちに、激しい撹拌下でN/10−HClで活
性化したエタノール水溶液に添加してビーズに変換し
た。70℃で数時間撹拌した後、ビーズは希HClで煮沸
し、水で完全に洗浄し、空気中で予備乾燥し、そして12
0℃で最終的に乾燥した。製造パラメータに応じて10μ
ｍ〜1mmの全粒径範囲のビーズが得られた。（非常に簡
単にまとめた）典型的なビーズの特性は次の如くであ
る。分級したフラクション中の好ましい粒径の分布:90
％。構造体密度:2.04g/ml。多孔度:0.373。比表面積:68
2m2/g（BET）。細孔容積:0.29ml/g。平均細孔径:20Å。
その他… （４）米国特許第3,922,333号明細書は水酸化アンモニ
ウムの存在におけるイソプロパノール中のアルミニウム
イソプロポキシドおよびケイ素イソプロポキシドの混合
物を煮沸することによるムライト粉末の製造を記載して
いる。この粉末は次いでホットプレスして触媒基材とし
て有用な理論密度に近い対象物に焼結することが可能で
ある。
（５）米国特許第3,887,692号明細書は、発汚抑制成分
（antiperspirant component）としてのアルミニウムハ
ローヒドロキシドの略球状物（spheroid）の製造を開示
している。この文献には非常に有用な分散手法、すなわ
ち、不溶化分散剤媒体の渦中に塩基性アルミニウムハラ
イド溶液の非常に微細な小滴を放出する手法が詳述され
ている。
上記の文献のいくつかは場合によっては濾過用に適した
多孔性ガラス構造を提供するが、それらは実質的に均一
な粒径と抑制された細孔径と細孔径分布を持つ規則的な
球状ビーズを開示していない。
〔問題点を解決するための手段および作用効果〕
上記の如く規則的な球状ビーズは、本発明により、酸化
ケイ素および酸化ジルコニウムおよび、任意に、チタン
とアルミニウムから選んだ少なくとももう１種の金属酸
化物を含む均一なメタルオキサン構造を有する実質的に
均一な球状の多孔性鉱物またはガラス質クロマトグラフ
ィー分離用ビーズとして提供される。
本発明のビーズを作成するために、最初に、水溶性溶媒
（例えばアルコール）、水および、多分、ある量の酸ま
たは塩基触媒の存在において、ケイ素アルコキシド、ジ
ルコニウムアルコキシドおよび任意にその他のアルコキ
シドを含む母溶液を作成する。この母溶液を慣用的手
法、例えば、粉砕、スプレー、アトマイゼーションまた
は分散によって微小的に形成した後、その微小滴を加水
分解ゲル化溶液と接触させて、ゾル−ゲル法の原理に従
って加水分解と自己凝縮により多孔性メタルオキサンの
均一な微小球に変換する。
本発明のビーズの特に適当な製造方法は次の工程を含
む。先ず、ケイ素アルコキシド、好ましくはケイ素テト
ラコトキシドの溶液を作成し、この溶液は１種またはそ
れ以上の低級アルコール（例えばエタノール、イソプロ
パノール、アミルアルコール、ブタノールその他）、ジ
ルコニウムアルコキシドおよび塩基または酸触媒（例え
ば、アンモニア、有機アミン、HCl、またはその他の鉱
酸）を含む。次に、この溶液を微小滴に変換する。例え
ば、アトマイゼーションにより、あるいは十分に強く撹
拌したゲル化水溶液に添加して数ミクロンから数100ミ
クロンの微小滴の均一な分散体を形成することによる。
場合に応じて、アミン触媒を金属アルコキシドの溶液お
よび／またはゲル化溶液に添加してもよい。撹拌は、微
小球を加水分解し、微小球に含まれるアルコキシドをゲ
ル化と自己縮合により硬化して破損なしで取扱える程度
に強固な球状構造物を提供することを可能にするように
十分な時間行なう。次にビーズをデカンテーション、濾
過、遠心分離、溶剤交換とそれに続く軽真空下の回転蒸
発、などの常法により単離し、乾燥し、そして熱処理し
て構造物を完全に硬化させる。
アルコキシド溶液はケイ素およびジルコニウムに限られ
ず、その他の金属アルコキシドまたは有機キレート（例
えばチタンアルコキシド、アルミニウムアルコキシド、
アルミニウム錯体アセチルアセテート、アセチルアセト
ネート）を添加してさらなる複合メタルオキサン構造物
を得ることも可能である。実際、シリカとその他の耐火
酸化物、例えば、Al2O3、ジルコニア、チタニアを含む
複合金属酸化物は純粋なSiO2より良好な耐アルカリ性を
提供することが知られている。従って、本発明では、S
i,Zr,AlおよびTiの酸化物を含む複合メタルオキサンビ
ーズを作成し、強アルカリ溶液に特に抵抗性であること
を示した。本明細書で用いる用語「均一なメタルオキサ
ン構造（物）」はいろいろな金属が分子のスケールで均
一に分布した重合体金属−酸素網状構造（物）を指称
し、数オングストロームまたはそれ以上の大きさの凝集
体のスケールで金属酸化物の混合物を伴なう従来技術の
構造（物）と対照される。これは高pH溶液の濾過に極め
て価値のある特徴である。
アルコキシド溶液（ゲル化溶液と呼ぶ）を分散条件下で
小滴状で添加する水性媒体は水または酸性もしくは塩基
性水溶液であることができる。分散したビーズのゲル化
の速度は、当然、ゲル化溶液中の酸または塩基触媒の濃
度に、また分散する溶液中の酸または塩基の量に依存す
る。触媒量が多すぎると良好に均一な球状物の形成を保
証するにゲル化速度が速すぎ、一方触媒量が少なすぎる
と積極的な硬化と自己保持性構造の形成を行なうのに不
十分である。従って、適正量の触媒はこれら両極端の中
間にあり、必要に応じて作業員により選択されるが、ア
ルコキシドの全モル数当り約0.01〜１モルの全触媒量は
本発明において適当である。好ましい触媒はHCl、アン
モニア、トリエタノールアミンである。触媒として酸を
用いる場合、希HClが好ましい。有機アミンは水溶性で
あるべきであり、例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピリド（pyride）、モルホリン、その他の脂肪族ま
たは複還式アミンを含む。さらに、触媒濃度を変更する
ことによって全細孔容積および構造をそれに応じて変更
することが可能である。例えば、触媒としてアンモニア
を用いると、一般に、細孔径が触媒濃度に従って増加す
る。
分散相は容器の中心部へ向って下方向に傾斜する液体渦
を形成するように回転撹拌することが好ましい。これを
達成するために、縦刃撹拌器またはプロペラ撹拌器が適
当である。有機ゲル化溶液を小滴状に分散剤溶液に添加
するときは、重力または（ノズルを用いて）スプレーで
分散させて放出された液体が回転している分散相の傾斜
の端部に当たることが好ましい。
上記のゲル化液はそれ自体非常に安定ではないので、そ
れを調製した後直ちに水性相に分散させなければならな
い。母溶液として有用なその他のタイプのアルコキシド
溶液（前駆体液体）は極めて貯蔵安定性であり、用意し
たアルコキシド溶液を使用前に部分的に自己オリゴマー
化と安定化を行なわせて作成することができる。このよ
うなプレポリマー化を達成するために、少量の水を触媒
（触媒は前記と同じであり、鉱酸が好ましい）と共に添
加し、アルコキシドの予備加水分解を限られた期間行な
わせる。特に、他の金属の残りのアルコキシドを添加す
る前にケイ素アルコキシドだけを先ず予備加水分解させ
るべきであることに注意することは重要である。こうし
て、先ずケイ素アルコキシド、溶媒、ある量の水、およ
び触媒を含む溶液を作成し、次いでケイ素化合物を予備
加水分解するために加熱した後、冷却してから、Zrおよ
び任意にAlおよびTiのアルコキシドを添加し、これも予
備加水分解する。然る後、周囲圧力または減圧下60〜15
0℃程度の温度で水、過剰の触媒および揮発性副生物お
よび溶媒を蒸発させて除去して安定化を行なう。混合物
の発揮性成分の上記除去の際、粘度（室温で測定して）
が顕著に上昇し、オリゴマー化した「メタルオキサン−
アルコキシド」溶液は著しく貯蔵安定性（溶液は数週間
から数ケ月の間５〜50cStのオーダーの粘度を有する）
になる。にもかかわらず、このような貯蔵安定性溶液は
いつでも小滴形成段階に分散させることができ、等しく
優れた結果を与える。しかしながら、一般に、水分散性
相中のアルカリ触媒の濃度はゲル化溶液を用いる場合と
比べて前駆体溶液とともに増加することが好ましい。加
水分解されるべきアルコキシドに関して約100モル％の
量の濃アンモニア（前駆体溶液を水相に分散後に水相に
添加する）を使用することが好ましい。
ビーズの粒径とビーズの多孔度（ビーズの重量当りの細
孔容積と細孔径）の精密な制御を可能にするために、分
散前に前駆体溶液に水不溶性溶剤を添加することがで
き、石油エーテルやシクロヘキサンなどの溶剤を前駆体
溶液に関して約1:20〜1:5の重量比で添加することが便
利である。このような水不溶性溶剤の機能は、おそら
く、小滴の形成と水性相からの分離を促進することと、
水相による加水分解加能溶媒（アルコール）の小滴の抽
出を制御することであり、孔の形成と粒径はビーズに硬
化する前またはその際中におけるこのような水溶性溶剤
の小滴からの漏出の速度に依存する。さらに、いろいろ
な予備加水分解と自己オリゴマー化の条件は異なる安定
性の前駆体と従って異なる多孔度をもたらす。
分離し乾燥したビーズの硬化を完了させるために、熱処
理を行なうことができ、例えば、空気中で約１〜５時間
約400〜1200℃でまたは不活性ガス中で加熱する。この
ような処理を行なうとき、ビーズの破壊（内部圧力効
果）を避けるために注意深く昇温すべきであり、一般に
約１〜10℃／分の昇温速度が便利である。この段階で、
上記の手法は多孔性シリカビーズの製造に関する KOHLSCHUETTERらの開示（Kolloid Zeitschr.＆ Zeitsch
r,fuer Polymere243（1971）,148〜152頁）と明らかに
類似していることに留意されるべきである。しかしなが
ら、この著者は水−アルコールゲル化溶液とゲル化触媒
としてのHClを用いているだけである。さらに、KOHLSCH
UETTERはシリカ以外の他の金属酸化物を含む均一なメタ
ルオキサン構造物を開示せず、これはビーズを高pH媒体
中でのアフィニティクロマトグラフィーに使用する能力
を本発明のビーズと比べて大きく制限する。
また、本発明の方法はKOHLSCHUETTERの報告すなわち、
ビーズは反応媒体から分離する前に塩化水素酸中に煮沸
して強化しなければならないという要件を含んで70℃で
６〜８時間と比べて、かなり速い反応を伴なう。
本発明の方法により得られるビーズは良好な球状の形状
と条件により約５μｍと500μｍの間の直径を有する。
処理が終了したビーズを適当に分級することによって実
質的に均一な粒径（すなわち平均直径の±20％）のロッ
トを屡々80％の収率で得ることができる。達成可能な多
孔度は100〜600m2/gの範囲内であり、ある程度は、ａ）
操作条件と溶液濃度を調整し、ｂ）細孔径をアルカリ溶
液処理で拡張することによって制御可能である。そのた
めに、ビーズを水酸化ナトリウムの水溶液または水−ア
ルコール溶液で十分な時間煮沸して、ビーズの内部表面
の物質の一部を浸出させて細孔径を拡大する。すなわち
本発明により２〜500nmの細孔径が達成される。また、
細孔容積は0.2cm3/gと4cm3/gの間であることができる。
さらに、このビーズの外表面は極めて平滑であり、乾燥
したビーズは異常に容易に自由流動性である。例えば、
ガラス管（例えば、ビーズの直径の約10倍を越えない内
径の管）に乾燥状態で重力下で注ぐと、ビーズはお互い
に自由に滑り合って、それらが占める体積はそれらによ
って理論的に実現可能な最小体積に実質的に相当するよ
うになるだろう。
ビーズをクロマトグラフィー分離に用いるために、本発
明のビーズを満たしたカラムに分離すべき均一に溶解し
た種の溶液を注ぎ、次いで溶媒の極性を順次変えて溶離
を行なう。当然、ビーズの適当な誘導体化を行なえば、
ビーズはイオン交換、配位子交換、疎水性クロマトグラ
フィー、逆相クロマトグラフィーその他によるクロマト
グラフィーに適当である。本発明のビーズは、同様に、
５〜10μｍの範囲またはそれ以下のものを選択し通常の
如く適当に誘導体化すれば、HPLC（高性能液体クロマト
グラフィー）および関連する技術分野で有用である。
〔実施例〕
以下、実施例により本発明をさらに詳述する。
例 １ 下記の部分溶液を一緒に混合してケイ素アルコキシド、
ジルコニウムアルコキシド、アルミニウムアルコキシド
およびチタンアルコキシドの溶液（g4−Ａ）を作成し
た。
ｉ）３−3gのtert−アミルアルコール（t.AmOH）と0.65
gの1N−HCln−ブタノール（BuOH）溶液中のSi（OEt）49
g。
ii）3.2gのt.AmOH中Zr（OiPr）４×1.6iProH3.6g。
iii）1.7gのt.AmOH中ジ−sec.BuAlアセトアセテート。
（Alキレート）4.6g。
iv）2.5gのt.AmOH中Ti（OiPr）42.8gとトリエタノール
アミン（TEA）3g。
溶液g4−Ａを15分間60℃で（フラスコに凝縮器を付け
て）加熱し、冷却後、重量基準でBuOH50％（7.2g）、Et
OH40％（5.76g）、H2O10％（1.44g）を含む溶液（ｖ）1
4.4gで希釈した。この溶液を直ちに下記の手順に従って
室温で水中に分散した。
50mlビーカーで、20mlの純水を縦刃撹拌器で回転させ
て、端部から中心部へ約30〜45゜の角度で傾斜する明確
な渦を形成した（約300rpm）。溶液g4−Ａ（実験によっ
て5,10または20ml）を小滴状に、小滴が回転する液体の
傾斜の中間付近に鉛直に落下するように添加した。見事
な小球が直ちに形成され、急速にゲル化した。
15分間撹拌した後、ビーズを濾別し、95℃で炉（空気）
内乾燥した。球状物の寸法は実質的に均一（約100μ
ｍ）であり、形状は空気中850℃に加熱後も認めうる程
度に変形しなかった。球状物の酸化物組成はほぼ（重量
基準で）50％のSiO2,20％のZrO2,15％のAl2O3、15％のT
iO2に相当した。これらのビーズにより13までのpHの水
溶液で認めうる程度に劣化しないで耐える有効な濾過用
ビーズが提供された。
この例でt.AmOHをn.BuOHで置き換えると同じ結果が観察
されるが、得られる球状物は僅かにより小さい。
例 ２ 例１の手法で、g4−Ａと同様の溶液を作成した。但し、
前記の量に代えて28.5gのEtOHと35.7gのn.BuOHを添加し
た。この溶液をg4−20％と指称した。
例１におけると正確に同じに水中への分散（350rpmで撹
拌した40mlのH2O中のg4−20％10ml）を行なったが、そ
の数分後、0.1N−NH4OH水溶液10mlを更に添加した。見
事な固体球状物が得られ、乾燥後600℃まで安定であっ
た。アンモニアを等価なTEA溶液で置き換えると、同じ
結果が得られた。より濃度の高いアンモニア（1Nまたは
2N）では大部分の球状物が破壊した。
１〜２重量％の表面活性剤を分散水に添加して球状物の
寸法を変更することができた。例えば、ポリオキシエチ
レン−ソルビタンモノラウレート（TWEEN20）またはド
デシル硫酸ナトリウム（SDS）を用いるとポリビニルア
ルコール（PVA）1.5％（60〜130μｍの球状物）よりか
なり小さい球状物（20〜60μｍ）が得られた。ポリエチ
レングリコール（PEG400,1％）は30〜80μｍの球状物を
与えた。
ビーズの表面積を公知のBET法に従って測定した（S.I.G
regg ＆ K.S.W.Sing編“Adsorption,Surfae Area and P
orosity",1982年、Academic Press,N.Y.参照）。
MICROMERITICS Model 2200高速表面積測定機（商品名）
を用いた。細孔径の測定にはCARLO BRBA Model AG/65ポ
ロシメーターを常法に従って使用した。測定用に50μｍ
領域の粒径を有する球状物を選んだ。この例の組成物か
ら得られたビーズは140℃４時間の加熱後約290m2/gの多
孔度を有した。この多孔度は350℃1.5時間の加熱後は約
80〜100m2/gに減少した。例１のビーズは550℃0.5時間
加熱後200m2/gの多孔度であった。すべての細孔は約10n
mの寸法であった。
例 ３ 下記のアルコキシド溶液（G1,G2,G3）を例１の手順で作
成した。すなわち、最初に下記の４つの部分溶液を混合
し、次に最後の溶液（５）を最終的に添加した。
これらの溶液を水中に分散した後、例２のようにNH4OH
を添加して小滴の加水分解を触媒して、球状物を得、そ
れを集め、先行例に記したように乾燥した。分析による
と、溶液G1AおよびG1Bでは85％のSiO2と15％のZrO2を含
む濾過ビーズが得られ、G2からのビーズは50％のSiO2と
50％のZrO2を含み、G3からのビーズは85％のSiO2、５％
のZrO2、５％のAl2O3および５％のTiO2を含んでいた。G
3からのビーズは部分的に安定で耐アルカリ性であっ
た。多孔度は約0.5g/cm3、細孔径は約20nmであった。
例 ４ ケイ素アルコキシドとジルコニウムアルコキシドを含む
溶液（PG−１）を次のように調製した。50g（0.24モ
ル）のSi（OEt）４、13.63gのエタノール、4.32gのH2O
および1.87g（0.24モル）の1N−HCl−エタノール、溶液
の混合物を30分用60℃で加熱し、次いで12.5℃に冷却
し、乾燥条件（グローブボックス）下で8.73gのジルコ
ニウムイソプロポキシド（例１の化合物（ii）参照）を
添加した。混合物を30分間撹拌し、次第に加熱した。揮
発物質が約82℃で留出され始め、100℃で乾燥N2をバブ
ルしてさらに溶媒を追い出した。140℃で圧力を下げて
５分間数Torrにした後、混合物（31.5g）を放冷した。U
BBEHOLDE粘度計（商品名）で室温で測定した粘度は16.5
cStであった。
この溶液10mlに3mlのt.AmOHと3mlのシクロヘキサンを添
加し、１％PEG−400の水溶液（例１参照）100mlを回転
（750rpm）させたものに室温で小滴状に添加した。PG−
１溶液は水−表面活性剤溶液によく分散した。数分後、
6mlの濃アンモニア水（25％）を添加してアルコキシド
の加水分解を触媒した。40分間撹拌後、200mlの工業用
アルコール（４％H2O）を添加し、しばらく（２〜３時
間）放置した後、上澄液をサイホンで除去し、残りの球
状物を130mlのエタノールに再懸濁した。デカンテーシ
ョンを繰り返し、新しい100mlのエタノールを添加後、
分散体を回転蒸発装置に移し、60℃/10Torrで１〜２時
間蒸発した。こうして約200〜400μｍの自由滑動性小球
状物のよく乾燥したロット（G1−１）を得た。
例 ５ 下記の成分（量の単位はｇ）を一緒に混合し、先行例の
PG1−ａについて述べたと同じ注意を払って、すなわ
ち、反応性のZr,Al,Ti有機化合物を乾燥保護雰囲気下で
添加して、前駆体アルコキシド溶液（PG1−b,PG3−a,PG
3−c,PG4−ｂ）を作成した。それから過剰の揮発性液体
の蒸留を例４のPG1−ａのように行ない、粘性かつ安定
な予備加水分解された液体を得、これはメタル−オキサ
ンプレポリマーを含有した。これらの溶液は貯蔵安定性
であり、望むときにいつでも水に分散してビーズを作成
するのに有用であるという利点がある。
水性系に分散するのに先立って、上記の粘性溶液を下記
表に示した溶剤で下記表中に示した量（ml）で希釈し
た。それから希釈した溶液を系に同様に下記表に示した
条件（ml以外の単位は明記した）で分散させた。
試料G4−２は100〜170μｍの範囲内のビーズ40％と100
μｍ未満のビーズ60％を有した。前駆体溶液にシクロヘ
キサンを添加するとシクロヘキサンなしの場合よりもビ
ーズが大きくなった。ビーズの比表面積は200〜600m2/g
の範囲内であり、細孔容積は約0.1〜0.65cm3/gと見積ら
れた。
例 ６（孔の化学的修正） 例４の試料G1−１（550m2/gに近い初期表面積）を空気
中220℃で先ず硬化した後、高温脱ガスし、真空下20℃
に冷却し、そしてEtOHと0.1N−NaOH水溶液の1:1混合物7
0mlと（まだ真空下でしかしゆっくりと圧力を上げなが
ら）接触させた。ビーズを30分間還流し、EtOHで２度、
アセトンで１度洗浄し、通常通り乾燥した（回転蒸発
器）。それから550℃で１時間加熱した。表面積は786m2
/gに達したが、多くの球状物が破壊した。
G3−１の試料（例５参照、初期多孔度526m2/g）を試料G
1−１のように処理したが次の点が相違した。アルカリ
処理を２度行ない、１度目は220℃での最初の硬化後、
２度目は500℃（２時間）の加熱後に行なった。それを
最終的に空気中580℃で最後の熱処理に供した。表面積
は576m2/gに達したが、一部のビーズは破壊した。
アルカリ溶液を5mlの純HNO3と25mlのEtOHの混合物で置
き換えたとき、同様の侵食的影響が認められた。
球状物の電子顕微鏡観察により、対照のCPGビーズ（従
来技術）が典型的な分離相と浸出構造（91m2/g、孔径1
5.6nm）を特徴とするのに対して、実施例の球状物（本
発明）の微細構造は非常に小さい球状物が高い充填密度
で充填されたような構造であることが示された。
G1−5,G1−6,G3−６およびG4−２のロットの試料をG3−
１の試料と同様にしかしビーズの破壊を減らすためによ
り緩やかな条件下で処理した。アルカリ溶液処理を（先
行する脱ガスなしでかつ撹拌なしで）60℃で３時間行な
い、 最初は220℃での硬化後に、２回目は500℃での第２の硬
化の後に行なった。そして最終熱処理を580℃で行なっ
た。その結果を下記に示すが、実効的に表面積が減少し
ていることが示されている。これは細孔の拡大と初期の
孔粗さの部分的な除去とによるものである。
上記のビーズ試料を通常の手法に従って電子分散分光分
析法で分析した。その結果、試料中のいろいろな酸化物
の割合が下記のように確認された。
例 ７ G1−5,G1−6,G3−6,G4−２のロットの試料（580℃熱処
理後）を酸性およびアルカリ性還流条件下で２時間化学
的安定性試験に供した。
酸性試験の条件は次の如くであった。50mgのビードを15
mlの1N−HCl水溶液、15mlの1N−HNO3水溶液および30ml
のEtOHの混合物で煮沸した。アルカリ性試験では35mlの
1N−NaOHと35mlEtOHの混合物（pH12.4）を用いた。冷却
後、ビーズを濾過して分離し、液に溶解したSi,Ti,Al
を分析した。CPG−3000（市販の濾過材料）の試料を比
較のために同じ条件で試験した。結果を下記にまとめ
る。
上記の結果はSi,Zr,TiおよびAlを同時に含有するビーズ
は対照よりかなり安定であることを示す。例えば、アル
カリ試験において対照試料（CPG−3000）はほぼ完全に
溶解した。
例 ８ 体積約5mlのゲル透過クロマトグラフィーカラム（5mm検
定ガラス）に先行例に記載した球状物を充填した。濾過
を行なうために、（水洗した）球状物を水に懸濁し、デ
カンテーション後、スラリーをカラムへ移し、溶出相で
洗浄した。この洗浄は、カラムの底部が溶出液を分光分
析するために接続されたUV記録計が一定の基底吸収量を
示すようになるまで行なった（用いた分光光度計はP.HA
RMACIAのタイプUV−２であった）。溶出相は蒸留水また
は0.15Mリン酸塩緩衝化塩（PBS）であり、このPBSはpH
7.4で0.1vol％のドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含
む。分離すべき基質（フェノール、人血清アルブミンお
よびブルーデキストラン（商品名））をカラムの頂部に
注入し（約1g/溶液0.1ml）、次いで溶出相で溶出し
た。溶出液を前記のように分光光度測定法で分析した。
結果を下記に溶出液の体積（ml）の連続のフラクション
としてまたカッコに溶出した基質の収率を示す。対照は
市販のCPG−10SiO2（170Å）ビーズ（商品名）とsephad
ex675（有機質多孔性媒体の商品名）であった。
上記の結果は本発明のビーズがsephadex実質上同等のそ
して溶出液として水を用いる場合には市販のガラスビー
ズより優れた分離特性を有することを示す。
本発明のビーズは生体反応の触媒として有用な酵素活性
鉱物基材を提供し酵素固定化にも有用である。ビーズへ
の酵素の結合は常法、すなわち、結合すべき特定の酵素
に親和性のリガンドを用いて行なうことができる。この
ようなものとして、OH,SH,アミノ基、イソシアナトオキ
シランなどのような活性基を有するアルコキシシランは
業界公知のように適当である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０３Ｂ 19/10 Ｚ Ｇ０１Ｎ 30/48 Ｃ (56)参考文献 特開 昭62−59553（ＪＰ，Ａ)

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】酸化ケイ素および酸化ジルコニウムを含む
    均一なメタルオキサン構造を有することを特徴とする実
    質的に均一な球状の多孔性鉱物またはガラス質クロマト
    グラフィー分離用ビーズ。
  2. 【請求項２】メタルオキサン構造がチタンとアルミニウ
    ムから選んだ少なくとも１つの金属の酸化物をさらに含
    む特許請求の範囲第１項記載のビーズ。
  3. 【請求項３】５〜500μｍの範囲内の平均粒径と100〜60
    0m2/gの範囲内の多孔度を有する特許請求の範囲第１項
    記載のビーズ。
  4. 【請求項４】細孔が２〜500nmの範囲内の細孔径と0.2〜
    4cm3/gの細孔容積を有する特許請求の範囲第１項記載の
    ビーズ。
  5. 【請求項５】少なくとも80％のビーズが平均粒径の±20
    ％以内の粒径である特許請求の範囲第１項記載のビー
    ズ。
  6. 【請求項６】ビーズの平均粒径の約10倍を越えない直径
    を有する管に乾燥状態で重力で注いだ場合に、ビーズが
    自由に滑り合って、それらのビーズが実際に占める体積
    がそれらのビーズによって理論的に実現される最小の体
    積に実質的に相当するほどに、ビーズの表面が平滑であ
    る特許請求の範囲第１項記載のビーズ。
  7. 【請求項７】ａ）ケイ素アルコキシドとジルコニウムア
    ルコキシドの母溶液を作成し、 ｂ）上記母溶液をアトマイゼーションあるいは分散のよ
    うな常法に従って微小滴に変換し、 ｃ）上記微小滴をゲル化溶液と接触させて該微小滴を加
    水分解と自己縮合により均一なメタルオキサン構造を持
    つ多孔性微小球状ビーズに変換し、そして ｄ）上記ビーズを分離し、乾燥する 工程からなる、酸化ケイ素および酸化ジルコニウムを含
    む均一なメタルオキサン構造を有する多孔性鉱物または
    ガラス質クロマトグラフィー分離用ビーズの製造方法。
  8. 【請求項８】前記母溶液がチタンとアルミニウムのうち
    少なくとも一方のメタルアルコキシドをさらに含む特許
    請求の範囲第７項記載の方法。
  9. 【請求項９】ａ）低級脂肪アルコールなどの水溶性溶媒
    中にケイ素アルコキシドとジルコニウムアルコキシドを
    含む母溶液を作成し、 ｂ）上記母溶液（ａ）が分散可能な液体分散剤相を用意
    し、この液体分散剤相を十分に撹拌し、その撹拌の程度
    は上記母溶液（ａ）を添加した場合に上記溶液（ａ）が
    実質的に均一な粒径の小滴に成る程度とし、 ｃ）撹拌された上記液体分散剤相（ｂ）に上記母溶液
    （ａ）を十分な速度で添加して上記小滴を形成し、その
    中に含まれるアルコキシドを加水分解し、次いで該小滴
    をゲル化してケイ素アルコキシドとジルコニウムアルコ
    キシドの混合縮合物の対応する硬化ビーズを形成し、そ
    して ｄ）上記ビーズを液体相から分離し、乾燥して前記ビー
    ズに所望の多孔性混合酸化物構造を達成する工程 からなる特許請求の範囲第７項記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記母溶液（ａ）がチタンとアルミニウ
    ムを加水分解可能有機化合物の形で更に含み、得られる
    ビーズがケイ素、ジルコニウム、チタンおよびアルミニ
    ウムの混合酸化物を含む特許請求の範囲第９項記載の方
    法。
  11. 【請求項１１】前記母溶液の水溶性溶媒がエタノール、
    プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、te
    rt−ブタノール、iso−アミルアルコールおよびｎ−ア
    ミルアルコールから選んだ１種以上のアルコールを含む
    特許請求の範囲第９項記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記液体分散剤相が中性、酸性またはア
    ルカリ性の水溶液である特許請求の範囲第９項記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】前記液体分散剤相の撹拌を、その液体相
    が回転しその中に端部から中心部へ向う傾斜のある渦を
    形成するように行なう特許請求の範囲第９項記載の方
    法。
  14. 【請求項１４】前記工程（ｃ）の加水分解が、水が前記
    小滴中に浸透し、前記アルコキシドを対応する水酸化物
    に加水分解することによる特許請求の範囲第９項記載の
    方法。
  15. 【請求項１５】前記小滴の物質の前記ゲル化が、前記金
    属水酸化物の対応するメタルオキサン構造への自己縮合
    による特許請求の範囲第14項記載の方法。
  16. 【請求項１６】アルコキシドの前記加水分解を前記母溶
    液（ａ）および／または前記分散剤相（ｂ）に配合した
    酸または塩基で触媒する特許請求の範囲第９項記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】前記母溶液（ａ）を、前記工程（ｂ）の
    前に、先ず予備加水分解してアルコキシドを可溶性オリ
    ゴマーに変換する特許請求の範囲第９項記載の方法。
  18. 【請求項１８】前記予備加水分解を、前記母溶液（ａ）
    に水と触媒を添加した後過剰の水を蒸留して行ない、粘
    度と貯蔵安定性が増加した母液を得る特許請求の範囲第
    17項記載の方法。
  19. 【請求項１９】前記分散工程（ｂ）に入る前に前記予備
    加水分解した母溶液にシクロヘキサンのような水不溶性
    溶媒を添加する特許請求の範囲第18項記載の方法。
  20. 【請求項２０】前記乾燥ビーズをアルカリ侵食に供して
    多孔度を高める特許請求の範囲第９項記載の方法。
  21. 【請求項２１】乾燥後前記ビーズを空気中400℃と1200
    ℃の間の温度で加熱して凝結させる特許請求の範囲第９
    項記載の方法。
  22. 【請求項２２】酸化ケイ素および酸化ジルコニウムを含
    む均一なメタルオキサン構造を有する実質的に均一な球
    状の多孔性鉱物またはガラス質クロマトグラフィー分離
    用ビーズを充填したカラムに溶液を通過させた後、上記
    ビーズに吸着された成分を順次極性を変えた溶媒で溶出
    することからなる、溶液に均一に溶解した物質の分離方
    法。
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