JPH0699386B2 - 筋弛緩薬および抗不安薬としての3‐アリールオキシアゼチジンカルボキサミド含有組成物 - Google Patents

筋弛緩薬および抗不安薬としての3‐アリールオキシアゼチジンカルボキサミド含有組成物

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JPH0699386B2
JPH0699386B2 JP61043906A JP4390686A JPH0699386B2 JP H0699386 B2 JPH0699386 B2 JP H0699386B2 JP 61043906 A JP61043906 A JP 61043906A JP 4390686 A JP4390686 A JP 4390686A JP H0699386 B2 JPH0699386 B2 JP H0699386B2
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ハロルド・フイツシヤー・ストウフアー・ジユニアー
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エイ・エイチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ヒトを含めた生存動物の筋緊張、筋痙攣およ
び精神的不安を3−アリールオキシアゼチジンカルボキ
サミド類(これらのうちいくつかは新規化合物である)
を用いて緩解するための医薬組成物に関する。
従来の技術 本発明の医薬組成物に有用な化合物のうちいくつかは、
次式: (式中Rは低級アルキル基であり、R1は水素原子、アミ
ノカルボニル基またはトリフルオルメチル基である)で
表わされ、抗痙攣作用を有するためにてんかんの治療に
使用できることが米国特許第4226861号に開示されてい
る。
本発明に有用な化合物のうち他のいくつかは、次式: (式中R1はH、F、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、トリフルオルメチル基、アセチル基またはアミノカ
ルボニル基である)で表わされ、抗痙攣作用を有するこ
とが米国特許出願第664036号(1984年10月2日付)に開
示されている。この特許出願は米国特許出願第409476号
(1982年8月19日付)の一部継続出願であり、この米国
特許出願第409476号は上記の米国特許第4226861号に記
載の化合物が筋弛緩特性を有すると述べており、また別
の信頼性に乏しい試験に基づいて米国特許出願第409476
号に記載の化合物が抗痙攣有効量において筋弛緩作用を
示さないと述べている。米国特許出願第409476号の技術
内容は、その後1984年3月7日に欧州特許出願第102-19
4−A号において公開された。
本発明と同日付で本出願人が日本国にした特許出願は、
抗痙攣作用を有する本発明の一般式に包含される一群の
新規化合物およびR1とR2がアミノ低級アルキル基を含む
その他の化合物、ならびにてんかん治療用組成物を開示
している。
発明の構成 動物における筋緊張、筋痙攣および/または精神的不安
を緩解する医薬組成物に有用であるの3−アリールオキ
シアゼチジンカルボキサミド類は式I: (式中Arはハロゲン置換ピリジル基を含めた2−,3−ま
たは4−ピリジル基、フエニル基、もしくはクロル、ブ
ロム、ヨード、フルオル、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ニトロ基、アミノカルボニル基またはトリフル
オルメチル基から選択される1個または2個の基によつ
て置換されたフエニル基から選択され; Zは酸素原子または硫黄原子であり; R1およびR2は水素原子、低級アルキル基、アリール基、
アリル基、置換アリル基、プロパルギル基、シクロアル
キル基、低級アルキルシクロアルキル基、シクロアルキ
ル低級アルキル基、アリール低級アルキル基および低級
アルキルアミノ低級アルキル基から選択されるか、また
はR1およびR2は隣接窒素原子と一緒になつてアゼチジニ
ル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジ
ニル基、イミダゾリル基、ピペラジニル基、4−置換ピ
ペラジニル基およびモルホリニル基を含めた複素環式ア
ミン基を形成し; R3は水素原子、低級アルキル基、アリール基またはアリ
ール低級アルキル基から選択される)で表わされる化合
物、そのシス、トランス、(E)および(Z)異性体を
含めた幾何異性体、ならびにR1および/またはR2が塩を
形成する塩基性アミノ成分を含むかまたはArをピリジル
基である場合のその薬学的に受容される塩である。
式Iの化合物はArがフエニル基、もしくはトリフルオル
メチル基またはアミノカルボニル基で置換されたフエニ
ル基であり、同時にZが酸素原子であり、R3が水素原子
であり、そしてR1とR2が水素原子と低級アルキル基との
組合せである場合、ならびにArがフエニル基、もしくは
フルオル、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフ
ルオルメチル基、アセチル基またはアミノカルボニル基
で置換されたフエニル基であり、同時にZが酸素原子で
あつてR1、R2およびR3が水素原子である場合を除いて新
規である。
特に、本発明の化合物及び医薬組成物に係る3−アリー
ルオキシアゼチジンカルボキサミド類は、式I(式中、
Arは2−ピリジル基、またはハロゲンもしくはトリフル
オルメチル基によって置換されたフェニル基から選択さ
れ; Zは酸素原子または硫黄原子であり; R1およびR2は水素原子、アリル基、置換アリル基、プロ
パルギル基、シクロアルキル基から選択され(但し、R1
およびR2の両方が水素原子であることはない); R3は水素原子または低級アルキルから選択される) で表わされる化合物;そのシス、トランス、(E)およ
び(Z)異性体を含めた幾何異性体;ならびにR1および
/またはR2が塩を形成しうる塩基性アミノ成分を含むか
またはArをピリジル基である場合のその薬学的に受容さ
れる酸付加塩;よりなる群から選択される3−アリール
オキシアゼチジンカルボキサミド化合物である。
本明細書で用いる以下の用語は次の意味を有する。
“低級アルキル基”は、他に指定しない限り、8個以下
の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の基を含み、
そしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、アミル、イソアミ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基などによつて例示
される。“低級アルコキシ基”は式:−O−低級アルキ
ル基で表わされる。
“シクロアルキル基”は3〜9個の炭素原子を有する環
式アルキル基を含み、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル基などである。
“低級アルキルシクロアルキル基”は1〜8個の炭素原
子の長さを有するアルキル基によつて置換されたシクロ
アルキル基を意味する。
“シクロアルキル低級アルキル基”は1〜8個の炭素原
子のアルキル鎖(分枝鎖でもよい)を介してアミド窒素
原子に結合したシクロアルキル基を意味する。
“置換アリル”はその3つの位置のいずれか1つの位置
がアルキル基によつて置換されたアリル基を意味する。
R1、R2およびR3の定義における“アリール基”はフエニ
ル基、もしくはハロゲン、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ニトロ基、シアノ基、トリフルオルメチル基、
カルボメトキシ基、カルボエトキシ基のような非妨害性
基によつて置換されたフエニル基を意味する。
R1、R2およびR3の定義における“アリール低級アルキル
基”は、1〜8個の炭素原子のアリキル鎖(分枝鎖でも
よい)を介してアミド窒素原子に結合した先に定義した
通りのアリール基を意味する。
R1およびR2の定義における“4−置換ピペラジニル基”
は、先に定義したアリール基および低級アルキル基を含
めた当技術分野で通常使用される基によつて置換された
ペピラジン基を意味する。
式Iにおいて先に定義したように、薬学的に受容される
塩はR1および/またはR2は塩形成性アミノ成分を有する
か、またはArがピリジル基である場合に形成される。例
えばR1および/またはR2がジ低級アルキルアミノ低級ア
ルキル基であるか、またはそれらが一緒になつてピペラ
ジニル基またはイミダゾリル基を形成する場合に、塩形
成性アミノ成分が存在する。薬学的に受容される酸付加
塩は、温血動物の体内で生理学的に適合しうる塩であ
る。酸付加塩は強酸または弱酸から形成される。代表的
な強酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸である。有
用な弱酸はフマル酸、マレイン酸、コハク酸、蓚酸、ク
エン酸、酒石酸、ヘキサミン酸(hexamic acid)などで
ある。
先に述べたように、本発明組成物はヒトを含めた動物の
筋緊張および筋痙攣をやわらげ(すなわち筋肉を弛緩さ
せる)かつ/また精神的不安を除くために式Iの化合物
を使用する。筋弛緩作用についての試験方法はモルヒネ
により誘発されるストラウプのマウス挙尾試験(Morphi
ne-Induced Straub-Tail-In-Mice Test)であり、そし
て抗不安応答を示す方法はシヨツクにより抑圧される飲
水行為に基づくボーゲルの葛藤試験(Vogel Conflict T
est)である。両試験とも“薬物学試験方法”において
以後に詳しく説明する。
1種またはそれ以上の式Iの化合物を使用する本発明組
成物は同一患者の筋緊張および筋痙攣をやわらげ括不安
を除くために、または不安が存在しないときの筋緊張お
よび筋痙攣をやわらげるために、あるいは筋肉の問題が
何も存在しないときの不安を除くために適用である。効
果的な筋緩解の例は破傷風、むち打ち症、脳卒中、多発
性硬化症、脳性小児麻痺などに対してなされるであろ
う。
式IにおいてR1およびR2がアリル基、置換アリル基、プ
ロパルギル基またはシクロアルキル基である化合物は筋
弛緩薬として特に優れている。
発明の詳細な記述 本発明組成物において使用される式Iの筋弛緩薬および
抗不安薬の製造方法は、以下のように方法A、Bおよび
Cの反応式によつて分類される。
方法A フエノキシアゼチジンから出発 方法B アリールオキシ−1−クロルカルボニルアゼチジンから
出発 (Ar=フエニル,置換フエニル,ピリジル) 方法C メタン(またはフエニル)スルホニルアゼチジンから出
方法Aの反応は次式: の化合物を次の群の化合物の1種: と反応させることにより式Iのフエノキシ化合物を製造
する方法からなる。
方法Bの反応は次式: の化合物を次の群の化合物の1種: a)R2NH2 またはb)複素環式アミノ化合物 と反応されることにより式Iのある種のアリールオキシ
化合物を製造する方法からなる。
方法Cは次式: の化合物を式:R2−N=C=Zのイソシアネートと反応
させて次式: の化合物を製造し、その後水素化ナトリウムおよび次
式: のm−フルオルフエノールと反応させて次式: の化合物を製造することによる式Iのm−フルオルフエ
ノキシ化合物の製造方法からなる。
方法Aにおいて使用する出発明フエノキシアゼチジン類
の製造方法はチヤートIの反応式によつて略述される。
方法Bで使用する出発アリールオキシ−1カルボニルア
ゼチジンの製造方法はチヤートIIの反応によつて略述さ
れる。
方法Cは反応経路において使用する出発1−(ジフエニ
ルメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン(チヤートIII
参照)は、アンダーソン(Anderson)およびロツク(Lo
k)のジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
(J.Org.Chem.)(1972)37:3953に記載の方法によりベ
ンズヒドリルアミンと適当なエピハロヒドリンから製造
される。1−(ジフエニルメチル)−3−ヒドロキシア
ゼチジンのシスおよびトランス異性体が存在する場合、
それらはクロマトグラフイーによつて分離できる。出発
α−メチルベンジル−3−アゼチジノールはテツヤ・オ
クタニらのケミ・フアーマ・ブル(Chem.Pharm.Bul
l.),22巻(1974)1490頁に記載の方法により製造され
る。製造例1〜6にこれらの方法を示す。
チヤートI 出発1−未置換フエノキシアゼチジンの製造 *R4=CH3、フエニル基まはた置換フエニル基。
**Xは電子吸収性の置換基、例えばフルオル、ク
ロル、ブロム、ヨードまたはCF3に制限される。
***Xが4−Cl、4−Br、4−I、4−Fまたは4
−CF3である場合、収量は非常に少ない。
****但し水添分解によりクロル、ブロムまたはヨー
ドが除かれる場合、生成物におけるXはこれらの基であ
り得ない。
チヤートII 出発1−カルボニル−3−アリールオキシアゼチジンの
製造 チヤートIII 出発メタン(またはフエニル)−スルホニルアゼチジン
の製造 製造例1 トランス−1−(ジフエニルメチル)−2−メチル−3
−アゼチジノール蓚酸塩〔1:1〕 メタノール300ml中のジフエニルメチルアミン126.4g
(0.72モル)および3−ブロム−1,2−エポキシブタン1
00g(0.66モル)の混合物を光線から保護しながら96時
間攪拌し、次に30時間環流下に加熱した。このとき混合
物の色が淡黄色から濃黄褐色に変化した。試料を1H−n
mrで検定すると3個のメチル二重線(doublet)を示し
た。微細な灰褐色析出物を過により除き(ジフエニル
メチルアミン臭化水素酸塩)、そして液を回転蒸発器
で濃縮して粗油状物174.6gを得た。試料1.5gを中和し、
厚さが4mmのクロマトトロン(Chromatotron,商標名)平
板上に採置し、そして10%酢酸エチル−トルエンで溶離
した。全部で16画分を集め、これらはTLCにより6つの
別個のスポツトから成つていた。分離した主成分は700m
gであり、これはトランス異性体であると思われた。こ
の試料を蓚酸塩に転化した。主要濃縮物を水酸化アンモ
ニウムにより遊離塩基に転化し、トルエンで抽出し、そ
して硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。この残留物
をメタノールに溶解し、蓚酸58gで処理し、加熱して均
質溶液を得、そしてトランス蓚酸塩の種結晶を加えた後
冷却させた。過により融点147〜148.5℃の白色顆粒状
生成物62gを得た。さらに第2収穫分26gを得た。1H−n
mrスペクトルはj(CH3−H)が6.1Hzの単一メチル二重
線を示し、これはトランス化合物*と一致した。表題化
合物の全収量は88g(38.8%)であつた。
*ロバートH.ヒギンズ(Robert H.Higgins)およびノー
マルH.クロムウエル(Norman H.Cromwell)のジヤーナ
ル・オブ・ヘテロサイクリツク・ケミストリー(J.Hete
ro.Chem.),8(6),1059〜62(1971)を参照。
元素分析:計算値(C17H19NO・C2H2O4): C,66.46;H,6.16;N,4.08 実測値:C,66.38;H,6.16;N,4.07 製造例2 1−(ジフエニルメチル)−3−アゼチジノールメタン
スルホン酸エステル塩酸塩〔1:1〕 トルエン800ml中の1−ジフエニルメチル−3−アゼチ
ジノール塩酸塩60.02g(0.22モル)およびトリエチルア
ミン48.94g(0.484モル)の混合物を24時間攪拌し、次
に氷浴中で5℃に冷却し、15℃以下の温度を維持する速
度で加えた塩化メタンスルホニル27.7g(0.24モル)で
処理した。この反応混合物を3時間攪拌し、過により
トリエチルアミン塩酸塩を除いた。液を4−トリフル
オルメチルフエノール40g(0.242モル)で処理し、続い
て水60ml中の水酸化ナトリウム19.35g(0.484モル)お
よび臭化テトラブチルアンモニウム1.6g(0.005モル)
で処理した。この反応混合物を18時間環流下に激しく攪
拌し、次いで室温へ冷却しながら72時間攪拌した。この
混合物を分液漏斗に移し、水4×200mlで洗浄した(乳
濁)。トルエン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃
縮して油状物82gを得た。この残留物をイソプロピルア
ルコール200mlに溶解し、そして濃塩酸20mlで処理し
た。冷却すると固体が分離し、この固体を過により分
取した(5.1g)。液はイソプロピルエーテルで処理し
て油状物を得、この油状物はあとで仕上げ処理した。上
記固体はスペクトル分析によつて出発アゼチジノールの
メタンスルホン酸エステルであると同定された。イソプ
ロピルアルコールから再結晶して融点172〜173℃(収縮
167℃)の微細な白色結晶質物質3.3gを得た。
元素分析:計算値(C17H19NO3S・HCl): C,57.70;H,5.70;N,3.96 実測値:C,57.80;H,5.86;N,3.92 製造例3 トランス−1−(ジフエニルメチル)−2−メチル−3
−〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジ
ン蓚酸塩〔1:1〕 乾燥DMF50ml中の水素化ナトリウム(60%鉱油分散液)
1.2g(0.03モル)の攪拌スラリーに、トランス−1−ジ
フエニルメチル−2−メチルアゼチジン−3−オール蓚
酸塩3.45g(0.01モル)を少量ずつ加えた。添加が完了
して水素の発生が止んだとき、反応混合物を80℃で2時
間加熱し、次いで3−フルオル−トリフルオルメチルベ
ンゼン1.64g(0.01モル)を滴下した。この反応混合物
を80℃でさらに18時間攪拌し、氷水で希釈し、そしてト
ルエン3×25mlで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、過し、そして液を蓚酸1gで処理
した。生成した固体を過により集めた。アセトン−イ
ソプロピルエーテルから再結晶して、融点146〜147℃の
微細な白色結晶2.2g(4.5%)を得た。プロトンNMRはそ
れがトランス化合物であることを示した。
元素分析:計算値(C24H22F3NO・C2H2O4): C,64.06;H,4.96;N,2.87 実測値:C,64.26;H,4.99;N,2.89 製造例4 トランス−2−メチル−3−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩〔1:1〕 トランス−1−ジフエニルメチル−2−メチル−3−
〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジン
蓚酸塩33g(0.068モル)のメタノール−温水溶液を水酸
化アンモニウムで処理して塩基性とし、次に塩化メチレ
ン4×150mlで抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物
を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して
淡黄色油状物を得た。この油状物を190エタノール200ml
とトリエチルアミン5mlとの混合物に溶解し、そしてパ
ール(Parr)装置で5%パラジウム−炭素触媒3.3gを用
いて水素圧40psi、70℃において12時間水素添加した。
計算量の水素が吸収された後、触媒を過により除き、
液を真空濃縮して粗生成物26.73gを得た。8gアリコー
トをイソプロピルアルコール中で蓚酸塩に転化して、融
点155〜156℃の微細な白色粉末6.1gを得た、蓚酸塩に転
化したアリコートから推定された全収率は理論の84%で
あつた。
元素分析:計算値(C11H12F3NO・C2H2O4): C,48.61;H,4.39;N,4.36 実測値:C,48.67;H,4.38;N,4.34 製造例5 トランス−1−(ジフエニルメチル)−2−メチル−3
−アゼチジノールメタンスルホン酸エステル塩酸塩〔1:
1〕 乾燥ベンゼン40ml中のトランス−1−ジフエニルメチル
−2−メチルアゼチジン−3−オール(その塩酸塩を有
機溶媒と水性塩基とに分配し、相分離し、有機相を蒸発
させることにより得たもの)6g(0.025モル)の溶液を
トリエチルアミン10mlで処理し、そして5℃に冷却し
た。攪拌しながら、この反応混合物に塩化メタンスルホ
ニル3.54g(0.03モル)を10℃以下の温度を保つ速度で
加えた。3時間攪拌後、TLC(シリカゲル、20%酢酸エ
チル/塩化メチレン)はこの反応が完結していないこと
を示した。追加の塩化メタンスルホニル1.14g(0.01モ
ル)を加えてさらに1時間攪拌した。この反応混合物を
水100mlで希釈し、ベンゼン相を分離し、水300mlで洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得
た。この油状物をイソプロピルエーテルに溶解してエー
テル性塩化水素で処理した。固体の塩を取り出し、190
エタノールから再結晶して融点152〜153℃のふわふわし
た白色結晶3.4g(37%)を得た。
元素分析:計算値(C18H21NO3S・HCl): C,58.77;H,6.03;N,3.81 実測値:C,58.68;H,6.08;N,3.80 製造例6 1−(ジフエニルメチル)−3−〔3−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕アゼチジン アンダーソンおよびロツクのジヤーナル・オブ・オーガ
ニツク・ケミストリー,37:3953(1972)に記載の方法
に従つて、ベンズヒドリルアミンとエピクロルヒドリン
からN−ジフエニルメチル−3−ヒドロキシアゼチジン
塩酸塩(I)を製造した。この化合物I41.33g(0.15モ
ル)およびトリエチルアミン42ml(0.30モル)をトルエ
ン250ml中で攪拌し、その間塩化メタンスルホニル12ml
(0.15モル)を10分間にわたつて滴下し、温度を4〜12
℃に保つた。1時間後、TLC(シリカゲル、10%酢酸エ
チル/塩化メチレン)は全ての出発物質が反応したこと
を示した。この混合物を過してチリエチルアミン塩酸
塩を除去し、この塩をさらにトルエンで2回洗浄した。
液と洗液を合わせて約450mlの溶液を得た。この溶液
にm−トリフルオルメチルフエノール27.5g(0.17モ
ル)、臭化テトラブチルアンモニウム2.4g、50%水酸化
ナトリウム24g(0.3モル)および水24mlを加え、この混
合物を激しく攪拌して窒素下に2.5時間還流加熱した。
混合物のトルエン相を分離し、水で1回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。この油状
物に種結晶を加え、油ポンプで一晩減圧した。重さが4
9.7gの固体ケークを得た。この固体の一部をイソプロパ
ノールに短時間加熱しながら溶解した。次に水を加える
とわずかに濁つた。この混合物に種結晶を加え、冷却し
て結晶化させた。白色固体を過により集め、50%イソ
プロパノール水溶液で洗い、一晩真空乾燥した。プロト
ンNMRはシリコーン油によるわずかな夾雑物の存在を示
した。融点82.5〜84℃。
元素分析:計算値(C23H20F3NO): C,72.05;H,5.26;N,3.65 実測値:C,71.62;H,5.29;N,3.61 以下の実施例は本発明組成物において有用な式Iに包含
される化合物の製造方法を示す。しかしながら、本発明
の範囲はこれらの実施例により限定されるものではな
い。
参考例1 N−メチル−3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノ
キシ〕−1−アゼチジン−カルボチオアミド 1−ベンズヒドリル−3−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエノキシ〕アゼチジン26.0g(0.078モル)の接触
脱ベンジル化により得られた粗3−〔3−(トリフルオ
ルメチル)フエノキシ〕アゼチジンを塩化メチレン100m
lに溶解し、窒素雰囲気下に塩化メチレン15ml中のイソ
チオシアン酸メチル5.0g(0.0678モル)の溶液を滴下し
て処理した。この混合物を室温で16時間攪拌し、週末に
かけて放置した。この溶液をセライト製過パツドを通
して過することにより微細な結晶質沈殿物を除き、
液は減圧下に蒸発させた。残留油状物をイソプロピルエ
ーテルから結晶化させて融点79〜86℃の生成物12.6gを
得た。試料5.0gをイソプロピルエーテル(活性炭)から
再結晶して融点89〜93℃の生成物3.2gを得、これはシリ
カゲル(10%メタノール−トルエン)によるTLCからよ
り低いRf物質が混じつていると判明した。液を減圧下
に蒸発させ、固体3.2gと合わせ、塩化メチレン100mlに
溶解した。この溶液をシリカゲル25gと0.5時間攪拌し、
ガラス過器を通して過した。シリカゲルを少量の塩
化メチレンで洗い、液を減圧下に蒸発させた。残留固
体をイソプロピルエーテルから再結晶して融点が96〜98
℃の純粋な生成物1.3gを得た。
元素分析:計算値(C12H13F3N2OS): C,49.65;H,4.51;N,9.65 実測値:C,49.58;H,4.48;N,9.58 参考例2 N−(2,6−ジメチルフエニル)−3−〔3−(トリフ
ルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボチ
オアミド 1−ベンズヒドリル−3−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエノキシ〕アゼチジン30.0g(0.078モル)の接触
脱ベンジル化により得られた粗3−〔3−(トリフルオ
ルメチル)フエノキシ〕アゼチジンを塩化メチレン100m
lに溶解し、窒素雰囲気下に塩化メチレン25ml中のイソ
チオシアン酸2,6−ジメチルフエニル12.7g(0.078モ
ル)の溶液を滴下して処理した。滴下中に生成物が析出
し始めたので、攪拌を容易にするため追加の塩化メチレ
ン50mlを加えた。室温で一晩攪拌後、生成物を過によ
り集めた(13.5g、融点196〜199℃)。試料6.0gをイソ
プロパノールから再結晶して融点197〜199℃の生成物5.
3gを得た。
元素分析:計算値(C19H19F3N2OS): C,59.99;H,5.03;N,7.36 実測値:C,60.04;H,5.04;N,7.35 参考例3 N−(フエニルメチル)−3−〔3−(トリフルオルメ
チル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 塩化メチレン100mlに3−〔3−トリフルオルメチル)
フエノキシ〕アゼチジン0.04モルを溶解し、この溶液を
冷却(10〜20℃)攪拌しながらイソシアン酸ベンジル6.
12g(0.046モル)を滴下した。この反応混合物を室温で
2時間攪拌し、過した。過ケークを石油エーテル2
×50ml、希炭酸水素ナトリウム水溶液2×50ml、および
水2×50mlで洗い、生成物12g(86%)を得た。酢酸エ
チルから2度再結晶して融点173.5〜175℃の純粋な白色
フレーク9.0gを得た。
元素分析:計算値(C18H17F3N2O2): C,61.71;H,4.89;N,8.00 実測値:C,61.57;H,4.87;N,7.99 参考例4 N−(2,6−ジクロルフエニル)−3−〔3−(トリフ
ルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボチ
オアミド 無水エタノール100ml中の3−〔3−(トリフルオルメ
チル)フエノキシ〕アゼチジン0.04モルの溶液を水浴中
で攪拌し、この間にイソチオシアン酸2,6−ジクロルフ
エニル8.16g(0.04モル)を一度に全量加えた。この反
応にわずかに発熱的であつて、イソチオシアン酸2,6−
ジクロルフエニルが溶解し始めるにつれて、生成物が析
出し始めた。45分間攪拌後、全部のイソチオシアン酸2,
6−ジクロルフエニルを溶解するために、この反応混合
物を蒸気浴上で加熱した。その後冷却して過し、白色
の結晶質生成物15.2gを得た。この生成物の一部7.9gを
無水エタノールから再結晶して融点196〜197℃の純粋な
結晶質粉末4.3gを得た。
元素分析:計算値(C17H13F3Cl2N2OS): C,48.47;H,3.11;N,6.65 実測値:C,48.40;H,3.07;N,6.54 参考例4 N−〔3−(ジエチルアミノ)プロピル〕−3−〔3−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジン
カルボチオアミド、蓚酸塩〔1:1〕 3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチ
ジン0.0584モルの溶液を10℃で攪拌し、この間にイソチ
オシアン酸3−(ジエチルアミノ)プロピル10.66g(0.
0584モル)を一度に全量加えた。室温で一晩攪拌後、こ
の反応混合物を回転蒸発器を使つて50℃で濃縮し、粘稠
なシロツプ状残留物を得た。この残留物をイソプロパノ
ールに溶解し、蓚酸5.3gで処理し、蒸気浴上で暖めて蓚
酸を溶解した。冷却すると固体の塩が析出した。等量の
イソプロピルエーテルを加えて完全に析出させた。過
により粗生成物26gを得た。生成物の一部13gをイソプロ
パノール/メタノール/イソプロピルエーテル(100/50
/50)から再結晶(冷蔵庫内で冷却)し、過して融点1
55〜157℃の白色生成物7.5gを得た。プロトンNMRにより
これが目的生成物であることを確認した。
元素分析:計算値(C18H26F3N3O・C2H2O4): C,50.10;H,5.89;N,8.76 実測値:C,50.02;H,5.97;N,8.89 参考例6 N−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−〔3−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジン
カルボチオアミド 3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチ
ジン0.0584モルの攪拌溶液に10℃でイソチオシアン酸3
−(ジメチルアミノ)プロピル8.42g(0.0584モル)を
一度に全量加え、室温で一晩攪拌した。この反応混合物
を蓚酸5.3g(0.0584モル)で処理し、イソプロピルエー
テル200mlで希釈したら生成物が3.8gだけ得られた。真
空中50℃で容量を100mlに減らし、イソプロピルエーテ
ル500mlで希釈して生成物をさらに15.3g得た。合わせた
固体生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、冷却し
て微細な析出物(N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミ
ン蓚酸塩)を過により除いた。生成物は結晶化に失敗
し、イソプロピルエーテルの添加は非晶質ゲルを与えた
だけだつた。より満足のゆく生成物を得る試みを3週間
行つた後、反応生成物を遊離塩基に転化してイソプロピ
ルエーテルに溶解した、このエーテル溶液を水300mlと
共に一晩攪拌してジアミンを除いた。生成物は均質混合
物から遊離塩基形として結晶化し、過して微細な黄褐
色結晶11.3gを得た。液の再処理により生成物をさら
に2.3g得た。生成物の一部8gをベンゼン/リグロインか
ら再結晶して非常に微細な黄褐色結晶(真空中82℃で乾
燥)5.8gを得、その融点は107〜108℃であつた。
元素分析:計算値(C16H22F3N3OS): C,53.17;H,6.14;N,11.63 実測値:C,53.29;H,6.15;N,11.60 実施例1 N−(2−プロペニル)−3−〔3−(トリフルオルメ
チル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド イソプロピルエーテル100mlに溶解した粗3−〔3−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジン(等モ
ル量のジフエニルメタンを含む)18.9g(0.05モル)の
溶液を窒素下に攪拌しながら、イソシアン酸2−プロペ
ニル4.16g(0.05モル)をゆつくり添加した。やや混濁
した反応混合物が透明になり、1時間後に微細な結晶質
析出物が形成し始めた。18時間攪拌後、生成物を過に
より分離し、新しいイソプロピルエーテルで洗い、自然
乾燥させて融点75〜76℃の白色結晶9.5gを得た。
元素分析:計算値(C14H15F3N2O2): C,56.00;H,5.04;N,9.33 実測値:C,55.98;H,5.05;N,9.31 実施例2 N−シクロプロピル−3−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン60ml中のシクロプロピルアミン1.9g
(0.033モル)および1,1′−カルボニルジイミダゾール
4.9gの混合物を室温で1時間攪拌した。生成した透明溶
液をテトラヒドロフラン20ml中の3−〔3−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕アゼチジン0.03モルの溶液で
処理した。一晩攪拌後、固体析出物を取して灰白色粉
末4.4gを得た。CI質量スペクトルはp+1が381m/eであ
ることを示し、これは目的生成物と一致した。ベンゼン
/リグロインから再結晶して融点152〜153℃の淡灰色粉
末2.3gを得た。
元素分析:計算値(C14H15F3N2O): C,56.00;H,5.04;N,9.33 実測値:C,55.97;H,5.07;N,9.28 参考例7 N−〔3−(ジエチルアミノ)プロピル〕−3−〔3−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジン
カルボキサミド蓚酸塩〔2:3〕 塩化メチレン60ml中の3−ジエチルアミノプロピルアミ
ン4.3g(0.033モル)および1,1′−カルボニルジイミダ
ゾール4.9g(0.033モル)の混合物を室温で1時間攪拌
した。生成した溶液を塩化メチレン30ml中の3−〔3−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジン(蓚酸
塩9.21g(0.03モル)から得られたもの)で処理した。1
8時間攪拌後、反応混合物を分液漏斗に移して水3×20m
lで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して黒
色油状物を得た。この残留物8gを中性アルミナカラム15
0gでのクロマトグラフにかけ、クロロホルムで溶離し
た。初期画分を濃縮してこはく色油状物の生成物を得、
これをメチルイソブチルケトンに溶解して蓚酸2gで処理
した。イソプロピルエーテルで希釈して油状物を得、こ
れを固化させ、アセトン/イソプロピルエーテルから再
結晶して融点91〜93℃の黄褐色結晶6.25g(41%)を得
た。
元素分析:計算値(C18H26F3N3O2・1.5C2H2O4): C,49.61;H,5.75;N,8.26 実測値:C,49.56;H,5.73;N,8.24 実施例3 N−(2−プロペニル)−3−〔4−(トリフルオルメ
チル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド イソプロピルエーテル75ml中の粗3−〔4−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕アゼチジン8.7g(0.04モル)
の溶液を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これにイソシア
ン酸2−プロペニル4.2g(0.05モル)を滴下した。3日
間攪拌後、結晶質生成物は全く析出しなかつた。この反
応混合物を濃縮して暗赤色油状物を得た。TLC(シリカ
ゲル、20%酢酸エチル/塩化メチレン)は十分に分離し
た少なくとも6個のスポツトを示した。残留物をクロロ
ホルムに溶解し、シリカゲルカラム(350g)でのクロマ
トグラフにかけ、赤みがかつた初期流出分が除かれるま
でクロロホルムで溶離した。その後このカラムを4%酢
酸エチルまでの酢酸エチル/クロロホルム勾配を用いて
溶離した。全ての画分を合わせ、濃縮して橙色油状物4.
8gを得、放置して結晶化させた。アセトン/シクロヘキ
サンから再結晶して黄褐色結晶3.3g(27.5%)を得、そ
の融点は91〜92.5℃であつた。
元素分析:計算値(C14H15F3N2O2): C,56.00;H,5.04;N,9.33 実測値:C,55.98;H,5.17;N,9.36 参考例8 N−(シクロプロピルメチル)−3−〔3−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサ
ミド ピリジン50ml中の(アミノメチル)シクロプロパン塩酸
塩2.6g(0.024モル)の溶液を窒素雰囲下に攪拌しなが
ら1,1′−カルボニルジイミダゾール3.9g(0.024モル)
を加えた。45分間攪拌後、TLC(シリカゲル、5%メタ
ノール/塩化メチレン)は何の反応も示さなかつた。そ
れ故にトリエチルアミン2mlを加えた。10分後反応混合
物は曇りを帯び、TLCは新しい生成物を示した。この反
応を3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕ア
ゼチジン蓚酸塩6.2g(0.02モル)で処理した。1時間攪
拌後、試料を分取して水で希釈したら固体が析出した。
CI質量スペクトルはそれが生成物であることを示した。
2日後反応混合物を5容量の水で希釈し、生じた析出物
を過により集め、淡黄色結晶質生成物6.5gを得た。エ
タノール/水から再結晶して白色平板状結晶を得た。こ
れを真空中乾燥ピストン内82℃で3時間乾燥した。生成
物の重量は5.8g(92%)であり、その融点は132〜133℃
であつた。
元素分析:計算値(C15H17F3N2O2): C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値:C,57.22;H,5.44;N,8.86 参考例9 N,N−ジエチル−3−〔3−(トリフルオルメチル)フ
エノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の3−〔3−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩5g(0.0163モ
ル)の攪拌スラリーをトリエチルアミン5mlで処理し、
1時間後塩化ジエチルカルバモイル2.5g(0.018モル)
を加えた。さらに15時間攪拌後、この反応混合物を水10
mlで処理し、塩化カルシウムを飽和させた。テトラヒド
ロフランを固体残留物からデカントし、真空濃縮して油
状物を得た。粗油状物をウオーターズ・プレプ−LC(Wa
ter′a Prep−LC)でのクロマトグラフにかけ、50%酢
酸エチル/トルエンで溶離した。主画分を濃縮して淡黄
色油状物3.1g(60.1%)を得た。
元素分析:計算値(C15H19F3N2O2): C,56.96;H,6.05;N,8.86 実測値:C,56.69;H,6.01;N,8.77 参考例10 N,N−ジメチル−3−〔3−(トリフルオルメチル)フ
エノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の3−〔3−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩5g(0.0163モ
ル)の攪拌スラリーをトリエチルアミン5mlで処理し、
1時間後塩化ジメチルカルバモイル1.95g(0.018モル)
を加えた。さらに15時間攪拌後反応混合物を水20mlおよ
び塩化カルシウム10gで処理した。テトラヒドロフラン
層をデカントし、残留物を酢酸エチル20mlで細かくすり
つぶし、次いでデカントした。合わせたテトラヒドロフ
ラン/酢酸エチル溶液を真空濃縮し、得られた粗残留物
をウオーターズ・プレプ−LCでのクロマトグラフにか
け、50%酢酸エチル/トルエンで溶離した。主画分を濃
縮して淡黄色油状物3.6g(76.6%)を得た。
元素分析:計算値(C13H15F3N2O2): C,54.17;H,5.25;N,9.72 実測値:C,53.73;H,5.20;N,9.60 実施例4 N−(2−プロピニル)−3−〔3−(トリフルオルメ
チル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール3.9g(0.024モル)および2−プロピニルアミ
ン1.32g(0.024モル)の混合物を室温で1時間攪拌し、
次に3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕ア
ゼチジン6.2gで処理した。この反応混合物をトリエチル
アミン3mlで処理し、18時間攪拌した。次いで等容量の
水で希釈し、過して湿つた生成物8gを得た。イソプロ
ピルエーテルから再結晶して灰色固体の生成物と出発2
−プロピニルアミンの対称尿素との混合物3.8gを得た。
エタノール/水からの二度目の再結晶により純粋な生成
物2.6g(43.6%)を得、その融点は105〜106℃であつ
た。
元素分析:計算値(C14H13F3N2O2): C,56.38;H,4.39;N,9.39 実測値:C,56.32;H,4.34;N,9.44 参考例11 N−シクロヘキシル−3−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の3−〔3−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩5g(0.0163モ
ル)およびイソシアン酸シクロヘキシル2.04g(0.018モ
ル)の攪拌混合物をトリエチルアミン2mlで処理し、次
いで18時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、固
体析出物を過により集めて粗生成物12gを得た。アセ
トン/水から再結晶して融点148〜150℃の微細な白色結
晶5gを得た。TLC(シリカゲル、酢酸エチル)は微量の
対称シクロヘキシル尿素および生成物の存在を示した。
イソプロパノールからの二度目の再結晶により白色粉末
1.65g(29.6%)を得、これを0.5mmHg真空下で乾燥し
た。その融点は153〜154℃であつた。
元素分析:計算値(C17H21F3N2O2): C,59.64;H,6.18;N,8.18 実測値:C,59.52;H,6.20;N,8.17 実施例5 N−シクロプロピル−3−〔4−(トリフルオルメチ
ル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 塩化メチレン50ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル4.4g(0.027モル)の攪拌スラリーを窒素下にシクロ
プロピルアミン1.54g(0.027モル)で処理した。短い誘
導期間(2分)後、透明溶液は突然発熱し、温和な還流
状態になつた。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、
純度56.66%(ジフエニルメタン含有)の3−〔4−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジン9.6g
(0.025モル)を一度に全部加えて18時間攪拌した。反
応混合物を回転蒸発器で濃縮して一部結晶質の残留物を
得た。この残留物を30/60石油エーテル/水に分配し、
生じたろう質固体を取した。イソプロピルエーテルか
ら再結晶して融点145〜147℃の銀色平板状結晶5.7g(7
5.9%)を得た。0.5mmHg真空下80℃で乾燥した後、その
重量は減少しなかつたが融点が152〜153℃になつた。
元素分析:計算値(C14H15F3N2O2): C,56.00;H,5.04;N,9.33 実測値:C,55.77;H,4.98;N,9.44 参考例12 N−(シクロプロピルメチル)−3−〔4−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサ
ミド 塩化メチレン50ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル4.4g(0.027モル)および(アミノメチル)シクロプ
ロパン塩酸塩2.9g(0.027モル)の攪拌混合物にトリエ
チルアミン2.73g(0.027モル)を滴下した。この反応は
発熱反応であつた。混合物を1時間攪拌しながら冷却
し、次いで純度56.66%(ジフエニルメタン含有)の3
−〔4−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジ
ン9.6g(0.025モル)を一度に全部加えて18時間攪拌し
た。この反応混合物を回転蒸発器で濃縮してこはく色残
留物を得た。この残留物を30/60石油エーテル2×20ml
で細かくすりつぶし、不溶性油状物のみを得た。この残
留物を水で処理して白色固体を得、固体をイソプロピル
エーテルから再結晶して白色平板状結晶4.8g(61.8%)
を得た。0.5mmHg真空下80℃で乾燥した後の融点は132〜
133℃であつた。
元素分析:計算値(C15H17F3N2O2): C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値:C,57.26;H,5.46;N,8.93 参考例13 N−〔3−(ジエチルアミノ)プロピル〕−3−〔4−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジン
カルボキサミド イソプロピルエーテル20ml中の純度56.66%(ジフエニ
ルメタン含有)の3−〔4−(トリフルオルメチル)フ
エノキシ〕アゼチジン1.92g(0.005モル)の攪拌溶液
を、イソチオシアン酸3−(ジエチルアミノ)プロピル
0.88g(0.005モル)で処理し、3.5時間攪拌した。反応
混合物をメタノール2mlに溶解した蓚酸0.5gで処理し
た。18時間攪拌後、固体を過により集め、融点147〜1
50℃の微細な黄褐色粉末1.9gを得た。この固体を水に溶
解し、希水酸化ナトリウム溶液で処理した。分離した油
状物を固化させ、過により集めた。シクロヘキサンか
ら再結晶して融点109〜110℃の微細な黄褐色結晶1.1g
(56.5%)を得た。
元素分析:計算値(C18H26F3N3OS): C,55.51;H,6.73;N,10.79 実測値:C,55.68;H,6.67;N,10.73 参考例14 N−〔3−(ジエチルアミノ)プロピル〕−3−〔4−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジン
カルボキサミド蓚酸塩〔1:2〕 塩化メチレン50ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル4.4g(0.027モル)の攪拌混合物に窒素下3−(ジエ
チルアミノ)プロピルアミン3.52g(0.027モル)を滴下
した。やや発熱的な反応混合物を室温へ冷却しながら1
時間攪拌し、次に3−〔4−(トリフルオルメチル)フ
エノキシ〕アゼチジン(純度56.66%、ジフエニルメタ
ン含有)9.6g(0.025モル)を一度に全部を加えた。18
時間攪拌後、反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残留物
をトルエンに溶解した。このトルエン溶液を水3×20ml
で洗い、その後イソプロパノール10ml中の蓚酸2.5gで処
理した。生じた固体を過により集め、沸騰アセトンで
細かくすりつぶした。過後、未確認の微細な白色析出
物1.8gが形成され、これを過により分離した。アセト
ン溶液は濃縮して固体を得、イソプロピルアルコール/
イソプロピルエーテルから再結晶して粗生成物(TLC上
に4つのスポツト;シリカゲル、10%メタノール/塩化
メチレン)9.2gを得た。メチルエチルケトンから再結晶
して融点129〜130℃の微細な白色粉末6.8g(49.1%)を
得た。
元素分析:計算値(C18H26F3N3O2・2C2H2O4): C,47.74;H,5.46;N,7.59 実測値:C,47.82;H,5.68;N,7.76 実施例6 N−(2−プロピニル)−3−〔4−(トリフルオルメ
チル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール4.4g(0.027モル)の溶液を窒素下に攪拌しな
がら、これに2−プロピニルアミン1.49g(0.027モル)
を反応フラスコの1つのネツクに設置した隔膜を通して
注射針により加えた。2時間攪拌後、3−〔4−(トリ
フルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジン(純度56.66
%、ジフエニルメタン含有)9.6g(0.025モル)を一度
に全部加えてさらに18時間攪拌した。この反応混合物を
氷水で希釈し30/60石油エーテルで抽出してジフエニル
メタンを除いた。油状水性部分を塩化メチレン4×50ml
で抽出した。これらの抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム
で乾燥し、回転蒸発器で濃縮してこはく色油状物を得
た。この油状物は少量のイソプロピニルエーテル(50m
l)で細かくすりつぶした際に固化した。過により淡
紅色の固体生成物6.1gを得た。TLC(シリカゲル、10%
メタノール/塩化メチレン)は3種の生成物と若干の出
発物質との混合物であることを示した。エタノール/水
から再結晶していくつかの小画分ごとに生成物を得た。
これらの画分を合わせてイソプロピルエーテルから再結
晶し、融点135〜137℃の淡黄褐色粉末4.1gを得た。TLC
は若干の対称2−プロピニル尿素の存在をまだ示した。
この固体をエタノール/水から再び再結晶して融点140
〜141℃の淡黄色結晶質生成物3.5g(46.9%)を得た。
元素分析:計算値(C14H13F3N2O2): C,56.38;H,4.39;N,9.39 実測値:C,56.34;H,4.36;N,9.32 実施例7 N−(2−メチル−2−プロペニル)−3−〔4−(ト
リフルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカル
ボキサミド 塩化メチレン75ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル3.6g(0.022モル)の溶液を窒素下に攪拌しながら、
これに反応フラスコの1つのネツクに設置した隔膜を通
して注射針により2−メチル−2−プロペニルアミン1.
6g(0.022モル)を加えた。1時間攪拌後、3−〔4−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩
6.2g(0.02モル)を一度に全部加え、続いて30分後にト
リエチルアミン5mlを加えて3時間攪拌した。この反応
混合物を水2×25mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして真空濃縮した。油状残留物を放置して固化さ
せ、イソプロピルエーテルから再結晶して融点101〜102
℃の微細な白色結晶3.7g(58.9%)を得た。
元素分析:計算値(C15H17F3N2O2): C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値:C,57.45;H,5.51;N,9.23 実施例8 N−(2−メチル−2−プロペニル)−3−〔3−(ト
リフルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカル
ボキサミド 塩化メチレン75ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル3.6g(0.022モル)の溶液を窒素下に攪拌しながら、
これにメタリルアミン1.6g(0.022モル)を反応フラス
コの1つのネツクに設置した隔膜を通して注射針により
加えた。この反応はわずかに発熱した。反応混合物を1
時間攪拌後、3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノ
キシ〕アゼチジン蓚酸塩6.2g(0.02モル)で処理し、続
いて0.5時間後にトリエチルアミン5mlを加えて16時間攪
拌した。この反応混合物を水2×30mlで洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮して油状残留物6.
7gを得、これを固化させた。この固体をイソプロピルエ
ーテルから再結晶して微細な白色結晶(融点90〜91℃)
5.4g(85.9%)を得た。
元素分析:計算値(C15H17F3N2O2): C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値:C,57.20;H,5.50;N,8.95 参考例15 N−(3−メチル−2−ブテニル)−3−〔4−(トリ
フルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボ
キサミド 塩化メチレン100ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル3.6g(0.022モル)の溶液を水道水で冷却し、窒素下
に攪拌しながら3−メチル−2−ブテニルアミン1.87g
(0.022モル)を滴下した。1時間攪拌後、3−〔4−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩
6.2g(0.02モル)を一度に全部加え、続いて0.5時間後
にトリエチルアミン5mlを加えてさらに16時間攪拌し
た。この反応混合物を水2×50mlで洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮して半固体残留物を得
た。イソプロピルエーテルですりつぶし、過して粗生
成物7gを得、エタノール/水から再結晶して融点156.5
〜158℃の白色結晶5.5g(83.8%)を得た。
元素分析:計算値(C16H19F3N2O2): C,58.53;H,5.83;N,8.53 実測値:C,58.81;H,5.89;N,8.58 参考例16 N−(3−メチル−2−ブテニル)−3−〔3−(トリ
フルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボ
キサミド テトラヒドロフラン100ml中の1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール3.6g(0.022モル)の溶液を水道水浴中で冷却
し、窒素下に攪拌しながら3−メチル−2−ブテニルア
ミン1.6g(0.022モル)を注射針により加えた。この反
応混合物を1時間攪拌後、3−〔3−(トリフルオルメ
チル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩6.2g(0.02モル)
で処理し、続いて0.5時間後にトリエチルアミン5mlで処
理し、そして72時間攪拌した。反応混合物を氷水500ml
で希釈し、塩化メチレン6×50mlで抽出した。合わせた
抽出物を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸
発器で濃縮して固体残留物を得た。エタノール/水から
再結晶して融点143〜144℃の白色結晶6gを得た。
元素分析:計算値(C16H19F3N2O2): C,58.53;H,5.83;N,8.53 実測値:C,58.46;H,5.86;N,8.69 参考例17 (E)−N−(2−ブテニル)−3−〔4−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサ
ミド 1,1′−カルボニルジイミダゾール3.6g(0.022モル)お
よびトランス−クロチルアミン1.6g(0.022モル)の混
合物を1時間攪拌し、3−〔4−(トリフルオルメチ
ル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩6.2g(0.02モル)で
処理し、30分後にトリエチルアミン5mlを加えて16時間
攪拌した。一部結晶質の混合物を水2×50mlで洗い、硫
酸マグネシウムで洗い、回転蒸発器で濃縮して固体残留
物14.2gを得た。メタノール/水から再結晶して融点157
〜158℃の微細な白色結晶5.35g(85.1%)を得た。
元素分析:計算値(C15H17F3N2O2): C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値:C,57.47;H,5.49;N,9.00 参考例18 (E)−N−(2−ブテニル)−3−〔3−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサ
ミド 塩化メチレン60ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル3.6g(0.022モル)の溶液を氷浴中で冷却し、窒素下
に攪拌しながらトランス−クロチルアミン1.6g(0.022
モル)を滴下した。室温まで暖めて3−〔3−(トリフ
ルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩6.2g(0.
02モル)を一度に全部加え、0.25時間後にトリエチルア
ミン5mlを加えて72時間攪拌した。この反応溶液を水2
×50mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器
で濃縮して固体残留物7gを得た。メタノール/水から再
結晶してわずかに黄色の生成物5.5gを得た。活性炭を用
いてイソプロピルエーテルから再び再結晶して融点127
〜128℃の微細な白色結晶3.75g(59.7%)を得た。
元素分析:計算値(C15H17F3N2O2): C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値:C,57.35;H,5.47;N,8.94 参考例19 N−フエニル−3−〔3−(トリフルオルメチル)フエ
ノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン60ml中の3−〔3−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕アゼチジン6.2g(0.02モル)の攪
拌スラリーをトリエチルアミン5mlで処理し、続いてイ
ソシアン酸フエニル2.62g(0.022モル)で処理し、16時
間攪拌した。この反応混合物を油状物が分離するまで水
で希釈した。この油状物はすみやえに固化した。水性テ
トラヒドロフランをデカントし、残留物をエタノール/
水から再結晶して融点137〜138℃の白色結晶5.3g(80.1
%)を得た。
元素分析:計算値(C17H15F3N2O2): C,60.71;H,4.50;N,8.33 実測値:C,60.81;H,4.47;N,8.35 参考例20 N−フエニル−3−〔4−(トリフルオルメチル)フエ
ノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン60ml中の3−〔4−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩6.2g(0.02モ
ル)およびイソシアン酸フエニル2.62g(0.022モル)の
攪拌スラリーをトリエチルアミン5mlで処理し、16時間
攪拌した。この反応混合物を油状物が分離するまで水で
希釈した。テトラヒドロフラン/水の部分をデカント
し、残留物を放置して固化させた。エタノール/水から
再結晶して融点174.5〜176℃の微細な白色結晶3.5g(5
3.4%)を得た。
元素分析:計算値(C17H15F2O2): C,60.71;H,4.50;N,8.33 実測値:C,60.91;H,4.53;N,8.35 参考例21 トランス−N,2−ジメチル−3−〔3−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の粗トランス−2−メチル−
3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチ
ジン6g(0.015モル)の攪拌溶液にイソシアン酸メチル
0.94g(0.0165モル)を滴下し、窒素雰囲気下で16時間
攪拌した。この反応混合物を水で希釈して油状物を得、
固化させた。水性テトラヒドロフラン相をデカントした
後、固体残留物をエタノール/水から再結晶して融点10
4.5〜106℃の微細な白色結晶3.95g(91.4%)を得た。
元素分析:計算値(C13H15F3N2O2): C,54.17;H,5.25;N,9.72 実測値:C,54.50;H,5.29;N,9.71 参考例22 トランス−2−メチル−3−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド アセトン40ml中の粗トランス−2−メチル−3−〔3−
(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジン(純度
56.6%、ジフエニルメタン含有)6g(0.015モル)およ
びニトロ尿素2.4g(0.0225モル)の混合物を水4mlで処
理し、その後透明な均質溶液が得られるまで加熱した。
この反応混合物を室温へ冷却しながら一晩攪拌し、油状
物が分離するまで水で希釈した。この油状物を固化さ
せ、エタノール/水から再結晶して融点117〜118℃の白
色平板状結晶4.3gを得た。この生成物をベンゼンから再
結晶して融点118〜119℃の結晶3.35g(96.8%)を得
た。
元素分析:計算値(C12H13F3N2O2): C,52.56;H,4.78;N,10.22 実測値:C,52.54;H,4.74;N,10.17 実施例9 トランス−2−メチル−N−(2−プロペニル)−3−
〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕−1−アゼ
チジンカルボキサミド テトラヒドロフラン50ml中の粗トランス−2−メチル−
3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕アゼチ
ジン(純度56.6%)6g(0.015モル)の溶液にイソシア
ン酸2−プロペニル1.54g(0.0165モル)を一度に全部
加え、窒素下に16時間攪拌した。この反応混合物を油状
物が分離するまで水で希釈した。この油状物は結晶せ
ず、7週後にイソプロピルエーテル3×25mlで細かくす
りつぶした。これを合わせて融点55〜57℃の白色顆粒状
結晶400mg(8.5%)を得た。
元素分析:計算値(C15H17F3N2O2): C,57.32;H,5.45;N,8.91 実測値:C,57.36;H,5.50;N,8.97 参考例23 3−(3−クロルフエノキシ)−N−メチル−1−アゼ
チジルカルボキサミド テトラヒドロフラン20ml中の1−クロルカルボニル−3
−(3−クロルフエノキシ)アゼチジン0.01275モルの
溶液に40%メチルアミン水溶液4ml(0.05モル)を加え
て、16時間攪拌した。この反応混合物を油状物が分離し
始めるまで水で希釈し、次にベンゼン3×50mlで抽出し
た。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
し、残留固体をベンゼン/リグロインから再結晶して融
点140〜141℃の微細白色結晶1.2g(40.0%)を得た。
元素分析:計算値(C11H13ClN2O2): C,54.89;H,5.44;N,11.64 実測値:C,55.05;H,5.58;N,11.52 実施例10 3−(3−クロルフエノキシ)−N−(2−プロペニ
ル)−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン20ml中の1−クロルカルボニル−3
−(3−クロルフエノキシ)アゼチジン5.4g(0.017モ
ル)の溶液に2−プロペニルアミン2.3g(0.04モル)を
加えて2時間攪拌した。この反応混合物を真空濃縮して
赤味がかかつた黄褐色固体を得た。この固体を水で細か
くすりつぶして過し、粗生成物4.4gを得た。乾燥後、
活性炭処理して2%アセトン/イソプロピルエーテルか
ら再結晶し、融点87〜89℃の淡黄褐色結晶1.7g(37.5
%)を得た。
元素分析:計算値(C13H15ClN2O2): C,58.54;H,5.67;N,10.50 実測値:C,58.48;H,5.72;N,10.49 参考例24 N−メチル−3−(2−ピリジニルオキシ)−1−アゼ
チジンカルボキサミド ホスゲンの2Mベンゼン溶液40ml(0.08モル)を塩化メチ
レン40ml中の微細炭酸カリウム10gの懸濁液に加えた。
この混合物を室温で15分攪拌し、そして塩化メチレン50
ml中の1−(1−フエニルエチル)−3−(2−ピリジ
ルオキシ)アゼチジン10g(0.056モル)を穏やかに冷却
しながら加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、回
転蒸発器で濃縮した(25℃/30分)。残留物をテトラヒ
ドロフラン100mlで処理し、氷浴中で冷却した。冷却お
よび攪拌した混合物に40%メチルアミン水溶液20mlを加
えた。この混合物を20分攪拌し、塩化メチレンと水とに
分配した。塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥して
濃縮した。残留物をベンゼン/エタノールから結晶化
し、酢酸エチル/イソプロピルアルコールから再結晶し
た。表題化合物の収量は2.3g(14%)であり、その融点
は165〜168℃であつた。
元素分析:計算値(C10H13N3O2): C,57.96;H,6.32;N,20.28 実測値:C,57.93;H,6.34;N,20.12 実施例11 N−2−プロペニル−3−(2−ピリジニルオキシ)−
1−アゼチジンカルボキサミド 塩化メチレン90ml中の微細炭酸カリウム10g(0.072モ
ル)の攪拌懸濁液にホスゲンの2Mベンゼン溶液32ml(0.
062モル)を加えた。この混合物を15分攪拌し、塩化メ
チレン50ml中の1−(1−フエニルエチル)−3−(2
−ピリジルオキシ)アゼチジン8g(0.031モル)を加え
た。この混合物を2時間25℃で攪拌し、25℃/30分で回
転蒸発器により濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン10
0mlで処理した。この攪拌混合物を氷浴で冷却し、アリ
ルアミン4g(0.07モル)を滴下した。25℃で30分攪拌
後、この混合物を水と塩化メチレンとに分配した。塩化
メチレン相を乾燥して濃縮した。残留物をウオーターズ
・プレプ−500HPLCのシリカゲルカラムによるクロマト
グラフにかけ、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離した。
生成物をイソプロピルエーテルから2回結晶化させた。
表題化合物の収量は1.5g(21%)であり、その融点は72
〜76℃であつた。
元素分析:計算値(C13H15N3O2): C,61.79;H,6.48;N,18.01 実測値:C,61.53;H,6.50;N,17.96 参考例25 3−(2−ピリジニルオキシ)−1−アゼチジンカルボ
キサミド 塩化メチレン80ml中の微細な炭酸カリウム10gの攪拌懸
濁液にホスゲンの2Mベンゼン溶液32ml(0.062モル)を
加えた。この混合物を15分攪拌し、塩化メチレン50ml中
の1−(1−フエニルエチル)−3−(2−ピリジルオ
キシ)アゼチジン8g(0.031モル)を加えた。この混合
物を35分攪拌し、回転蒸発器で濃縮した(25℃/30
分)。残留物をテトラヒドロフラン100mlで処理し、氷
浴中で冷却し、激しく攪拌しながら濃水酸化アンモニウ
ム20mlを徐々に加えた。この混合物を室温で1時間攪拌
し、塩化メチレンと水とに分配した。水相を塩化メチレ
ンで2回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残留物を
ベンゼンから結晶化させ、イソプロピルエーテルから再
結晶した。表題化合物の収量は1.4gであり、その融点は
133〜137℃であつた。
元素分析:計算値(C9H11N3O2): C,55.95;H,5.74;N,21.75 実測値:C,55.73;H,5.71;N,21.10 参考例26 2−〔1−フエニルエチル)−3−アゼチジニルオキ
シ〕ピリジン 1−(1−フエニルエチル)−3−アゼチジノールのマ
レイン酸塩65g(0.22モル)をトルエンと希水酸化ナト
リウム溶液とに分配し、トルエンで1回抽出した。有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物をジメ
チルホルムアミド125mlに溶解し、ジメチルホルムアミ
ド400ml中の水素化ナトリウム(イソオクタンで3回洗
浄)9.6g(0.24モル)の攪拌懸濁液に25〜35℃で滴下し
た。この溶液を65℃に加熱し、75℃で加熱しながら2−
ブロムピリジン35g(0.22モル)を滴下した。この溶液
を90℃で1時間加熱攪拌し、続いて120℃で2.75時間加
熱した。この混合物を室温で一晩攪拌して濃縮した。残
留物を水とイソプロピルエーテルとに分配し、有機相を
水で2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、過して濃縮
した。粗収量は30gであつた。残留物を蒸留(沸点128〜
134℃/0.01mmHg)して生成物8gを得た。
元素分析:計算値(C16H18N2O): C,75.57;H,7.13;N,11.01 実測値:C,75.20;H,7.18;N,10.90 参考例27 1−3−〔4−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕−
1−アゼチジニルカルボニル〕−1H−イミダゾール テトラヒドロフラン50ml中の1,1′−カルボニルジイミ
ダゾール1.7g(0.01モル)および3−〔4−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕アゼチジン3g(0.015モル)
の混合物を6時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈
し、塩化メチレン3×50mlで抽出した。抽出物を真空濃
縮してこはく色残留物を得、これをベンゼン20mlに溶解
し、希塩酸で洗い、その後水で洗つた。ベンゼン相を濃
縮して半固体残留物を得、イソプロピルエーテルで細か
くすりつぶして灰色物質1.4gを得た。アセトニトリルか
ら再結晶して融点139〜140℃の微細な灰色結晶1.3g(4
1.8%)を得た。
元素分析:計算値(C14H12F3N3O2): C,54.02;H,3.89;N,13.50 実測値:C,54.33;H,3.96;N,13.89 参考例28 N−メチル−3−フエノキシ−1−アゼチジンカルボキ
サミド 米国特許第4226861号の実施例1記載されるようにし
て、3−フエノキシアゼチジンのメタンスルホン酸塩と
イソシアン酸メチルから表題化合物(融点139〜141℃)
を製造した。
参考例29 N−メチル−3−〔4−(トリフルオルメチル)フエノ
キシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 米国特許第4226861号の実施例3に記載されるようにし
て、3−〔4−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕ア
ゼチジンとイソシアン酸メチルから表題化合物(融点15
4〜157℃)を製造した。
参考例30 N−メチル−3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノ
キシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 米国特許第4226861号の実施例4に記載されるようにし
て、3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕ア
ゼチジンとイソシアン酸メチルから表題化合物(融点14
5〜147℃)を製造した。
参考例31 N−メチル−3−〔2−(トリフルオルメチル)フエノ
キシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 米国特許第4226861号の実施例6に記載されるようにし
て、3−〔2−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕ア
ゼチジンとイソシアン酸メチルから表題化合物(融点13
4〜136℃)を製造した。
参考例32 N−メチル−3−〔2−(アミノカルボニル)フエノキ
シ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 米国特許第4226861号の実施例2に記載されるようにし
て、2−(3−アゼチジニルオキシ)ベンズアミドとイ
ソシアン酸メチルから表題化合物(融点236〜240℃)を
製造した。
参考例33 N−メチル−3−〔3−(アミノカルボニル)フエノキ
シ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 米国特許第4226861号の実施例6に記載されるようにし
て、3−(3−アゼチジニルオキシ)ベンズアミドとイ
ソシアン酸メチルとから表題化合物(融点238〜240℃)
を製造した。
参考例34 N−メチル−3−〔4−(アミノカルボニル)フエノキ
シ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 米国特許第4226861号の実施例7に記載されるようにし
て、4−(3−アゼチジニルオキシ)ベンズアミドとイ
ソシアン酸メチルとから表題化合物(融点208〜210℃)
を製造した。
参考例35 3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕−1−
アゼチジンカルボキサミド アセトン500ml中の3−〔3−(トリフルオルメチル)
フエノキシ〕アゼチジン30.6g(0.141モル)および80%
ニトロ尿素42g(0.321モル)の混合物を室温で5日間
(5日は必要としないが好都合である)攪拌した。この
混合物を過し、液を真空濃縮した。残留物を水150m
lと酢酸エチル100mlとに分配し、相を分離した。水相は
酢酸エチル100mlで洗い、合わせた酢酸エチル相を5%
水酸化ナトリウム水溶液75ml、次に水75mlで洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥して真空濃縮した。残留油状物をエチ
ルアルコール/酢酸エルチから結晶化して実質的に表題
化合物22g(60%)を得た。エチルアルコールから2回
再結晶して融点151〜152.5℃の白色結晶質固体9.9gを得
た。
元素分析:計算値(C11H11F3N2O2): C,50.77;H,4.26;N,10.76 実測値:C,50.90;H,4.29;N,10.71 参考例36 N−エチル−3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノ
キシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 乾燥ベンゼン50ml中の3−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエノキシ〕アゼチジン0.024モルの攪拌冷却(15
〜20℃)溶液に、イソシアン酸エチル1.99g(0.028モ
ル)を滴下した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、
塩化メチレン50mlで希釈した。この溶液を5%水酸化ナ
トリウム2×50ml、水50ml、飽和塩化ナトリウム25mlで
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮した。残留物
9.6gを酢酸エチル/イソプロピルエーテルから2回再結
晶して融点125〜126℃の白色固体5.4gを得た。
元素分析:計算値(C13H15F3N2O2): C,54.16;H,5.24;N,9.72 実測値:C,54.24;H,5.23;N,9.74 参考例37 N−(1−メチルエチル)−3−〔3−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 乾燥塩化メチレン100ml中の3−〔3−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕アゼチジン9.0g(0.042モル)の
攪拌冷却(10〜20℃)溶液にイソシアン酸イソプロピル
4.1g(0.048モル)を滴下した。この反応混合物を室温
で2時間攪拌して塩化メチレン100mlで希釈した。この
溶液を5%水酸化ナトリウム2×40ml、水50ml、飽和塩
化ナトリウム50mlで洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)して
真空濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化して7.6g
(60.6%)を得た。酢酸エチルから再結晶して融点150
〜151.5℃の澄明白色針状晶5.0gを得た。
元素分析:計算値(C14H17F3N2O2): C,55.62;H,5.68;N,9.27 実測値:C,55.77;H,5.68;N,9.22 参考例38 N−プロピル−3−〔3−(トリフルオルメチル)フエ
ノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド 乾燥ベンゼン100ml中の3−〔3−(トリフルオルメチ
ル)フエノキシ〕アゼチジン0.027モルの攪拌冷却(10
〜15℃)溶液にイソシアン酸n−プロピル4.0g(0.047
モル)を滴下した。この反応混合物を室温で30分攪拌し
た。ベンゼンを希炭酸水素ナトリウム50ml、水25ml、飽
和塩化ナトリウム25mlで洗い、乾燥(硫酸ナトリウム)
した。この溶液の量を50mlに減らし、石油エーテル30ml
を加えて生成物6.5g(81%)を得た。イソプロピルエー
テル/イソプロピルアルコールから再結晶して融点115
〜117℃の小さな白色針状晶6.0gを得た。
元素分析:計算値(C14H17F3N2O2): C,55.63;H,5.67;N,9.27 実測値:C,55.65;H,5.68;N,9.25 参考例39 N−ブチル−3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノ
キシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド イソプロピルエーテル100ml中の粗3−〔3−(トリフ
ルオルメチル)フエノキシ〕アゼチジン(等モル量のジ
フエニルメタンを含有)18.9g(0.05モル)の溶液を窒
素下に攪拌しながら、イソシアン酸n−ブチル4.96g
(0.05モル)をゆつくり添加した。澄明な反応溶液はさ
わると暖かかつた。20分後白色結晶質固体が析出し始め
た。16時間攪拌後過により固体を分離し、新しいイソ
プロピルエーテルで洗い、自然乾燥させて淡黄色結晶
(融点108〜109℃)8gを得た。
元素分析:計算値(C15H19F3N2O2): C,56.96;H,6.05;N,8.86 実測値:C,56.78;H,6.06;N,8.83 参考例40 N−エチル−3−〔4−(トリフルオルメチル)フエノ
キシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド イソプロピルエーテル50ml中の粗3−〔4−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕アゼチジン6.5g(0.03モル)
の溶液を窒素下に攪拌して、これにイソシアン酸エチル
2.85g(0.04モル)を滴下した。室温で2時間攪拌後、
固体が析出し始め、4時間後にその固体を取して融点
94〜96℃の黄褐色生成物3.7gを得た。液を再処理して
微量の追加生成物を得た。この生成物をイソプロピルエ
ーテル/ヘキサン(活性炭で処理する)から再結晶して
融点109〜110℃の生成物2.61g(30%)を得た。
元素分析:計算値(C13H15F3N2O2): C,54.17;H,5.25;N,9.72 実測値:C,54.40;H,5.33;N,9.89 参考例41 N−ブチル−3−〔4−(トリフルオルメチル)フエノ
キシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド イソプロピルエーテル50ml中の粗3−〔3−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕アゼチジン6.5g(0.03モル)
の溶液を窒素下に攪拌して、これにイソシアン酸n−ブ
チル4g(0.04モル)を滴下した。この反応はわずかに発
熱し、30分後固体が分離した。その固体を3時間後に
取して融点135〜136℃の結晶質生成物3.85gを得た。24
時間後に融点132〜134℃の第二バツチ分の結晶1.5gを得
た。2つの画分を合わせてシクロヘキサンから再結晶
し、融点136〜137℃の生成物3.6g(38%)を得た。
元素分析:計算値(C15H19F3N2O2): C,56.96;H,6.05;N,8.86 実測値:C,57.12;H,6.13;N,8.93 参考例42 N−プロピル−3−〔4−(トリフルオルメチル)フエ
ノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド イソプロピルエーテル75ml中の粗3−〔4−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕アゼチジン8.7g(0.04モル)
の溶液を窒素下に攪拌して、これにイソシアン酸n−プ
ロピル4.3g(0.05モル)を滴下した。2時間攪拌後、反
応混合物中にほんの少量の結晶質析出物が形成され、18
時間後取して1.1gの生成物(融点112〜114℃)を得
た。液を真空濃縮して暗褐色残留物を得た。3日後追
加の粗生成物1.3gをイソプロピルエーテル/ヘキサンか
ら得ることができた。反応生成物を全てクロロホルムに
溶解し、200gのシリカゲルカラムによるクロマトグラフ
にかけた。クロロホルムで溶離して赤味がかつた初期画
分を得、これは捨てた。溶離液を2%酢酸エチル/クロ
ロホルム、次に4%酢酸エチル、最後に2%メタノール
/クロロホルムへと変えた。全ての画分を合わせて濃縮
し、白色固体4.1gを得た。
シクロヘキサンから再結晶して融点119〜120℃の微細な
白色結晶質生成物2.86g(23.6%)を得た。
元素分析:計算値(C14H17F3N2O2): C,55.63;H,5.67;N,9.27 実測値:C,55.50;H,5.77;N,9.19 参考例43 3−〔4−(トリフルオルメチル)フエノキシ〕−1−
アゼチジンカルボキサミド アセトン50ml中の3−〔4−(トリフルオルメチル)フ
エノキシ〕アゼチジン(純度56.66%、ジフエニルメタ
ン含有)9.6g(0.025モル)の溶液をニトロ尿素4.22g
(0.045モル)および水5mlで処理した。この混合物を澄
明溶液が得られるまでホツトプレート上で加熱し、次い
で4時間室温へ冷却させた。この反応混合物を氷水200m
lで希釈し、分離した油状物(ジフエニルメタン)を30/
60石油エーテルに溶解して分離した。放置すると、水溶
液中に微細な白色析出物があらわれ、これを取して融
点176〜178℃の微細な白色結晶3.6gを得た。0.5mmHg真
空下に80℃で乾燥後、生成物の重量は3.1g(47.7%)に
減り、その融点は178〜179℃であつた。
元素分析:計算値(C11H11F3N2O2): C,50.74;H,4.26;N,10.77 実測値:C,50.72;H,4.24;N,10.72 参考例44 N−(1−メチルエチル)−3−〔4−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン60ml中の3−〔4−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩6.2g(0.02モ
ル)の攪拌スラリーをイソシアン酸1−メチルエチル1.
8g(0.022モル)で処理し、0.5時間後トリエチルアミン
5mlを加えた。澄明な黄色溶液が得られ、これを18時間
攪拌し、次に水10mlで処理して融点151〜152℃の淡黄色
結晶5.3g(87.7%)を得た。
元素分析:計算値(C14H17F3N2O2): C,55.63;H,5.67;N,9.27 実測値:C,55.80;H,5.71;N,9.24 参考例45 N−(1,1−ジメチルエチル)−3−〔4−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサ
ミド テトラヒドロフラン60ml中の3−〔4−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩6.2g(0.02モ
ル)の攪拌スラリーをイソシアン酸1,1−ジメチルエチ
ル2g(0.022モル)で処理し、0.5時間後トリエチルアミ
ン5mlを加えた。この反応スラリーは速やかに淡黄色溶
液へと変わり、これを18時間攪拌し、その後水10mlで処
理した。20分後、テトラヒドロフラン相を分離し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。固体残
留物をイソプロピルエーテルから再結晶して融点145〜1
46℃の微細な白色結晶5g(79.0%)を得た。
元素分析:計算値(C15H19F3N2O2): C,56.96;H,6.05;N,8.86 実測値:C,56.97;H,6.15;N,8.86 参考例46 N−(2−メチルプロピル)−3−〔3−(トリフルオ
ルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミ
ド 塩化メチレン100ml中の1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル3.6g(0.022モル)の攪拌溶液に、窒素下2−メチル
プロピルアミン1.6g(0.022モル)を反応フラスコの1
つのネツクに設置した隔膜を通して注射針により加え
た。1時間攪拌後、3−〔3−(トリフルオルメチル)
フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩6.2g(0.02モル)を一度
に全部加え、30分後トリエチルアミン5mlで処理して18
時間攪拌した。この反応混合物を水2×25mlで洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して粗固体残留物13
gを得た。エタノール/水から再結晶してピンク色生成
物5.9gを得た。シクロヘキサンから二度目の再結晶を行
つて融点124〜125℃の微細な白色結晶4.8gを得た。液
を再処理して追加の黄褐色結晶1.2gを得た。生成物の全
収率は理論の75.6%であつた。
元素分析:計算値(C15H19F3N2O2): C,56.96;H,6.05;N,8.86 実測値:C,57.01;H,6.11;N,8.88 参考例47 N−(1,1−ジメチルエチル)−3−〔3−(トリフル
オルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサ
ミド テトラヒドロフラン60ml中の3−〔3−(トリフルオル
メチル)フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩6.2g(0.02モ
ル)の攪拌スラリーをイソシアン酸1,1−ジメチルエチ
ル2g(0.02モル)で処理し、30分後トリエチルアミン5m
lを加えた。澄明な溶液が生成し、これを18時間攪拌し
た。この反応混合物を水10mlで処理し、20分後テトラヒ
ドロフラン相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、回
転蒸発器で濃縮した。固体残留物をエタノール/水から
再結晶して融点105〜107℃の微細な白色結晶5.8g(91.7
%)を得た。
元素分析:計算値(C15H19F3N2O2): C,56.96;H,6.05;N,8.86 実測値:C,56.95;H,6.14;N,8.92 参考例48 N−(2−メチルプロピル)−3−〔4−(トリフルオ
ルメチル)フエノキシ〕−1−アゼチジンカルボキサミ
ド 窒素下に塩化メチレン100ml中の1,1−カルボニルジイミ
ダゾール3.6g(0.022モル)の攪拌溶液に、2−メチル
プロピルアミン1.6g(0.022モル)を反応フラスコの1
つのネツクに設置した隔膜を通して注射針により加え
た。1時間攪拌後、3−〔4−(トリフルオルメチル)
フエノキシ〕アゼチジン蓚酸塩6.2g(0.02モル)を一度
に全部加えて18時間攪拌した。この反応混合物を水2×
25mlで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し
た。固体残留物をエタノール/水から再結晶して淡黄色
結晶5.4g(85.4%)を得た。
元素分析:計算値(C15H19F3N2O2): C,56.96;H,6.05;N,8.86 実測値:C,57.02;H,6.08;N,8.82 参考例49 3−(3−クロルフエノキシ)−1−アゼチジンカルボ
キサミド テトラヒドロフラン20ml中の1−クロルカルボニル−3
−(3−クロルフエノキシ)アゼチジン5,4g(0.017モ
ル)の溶液を水酸化アンモニウム3mlで処理し、1時間
攪拌した。この反応混合物を真空濃縮して湿つた固体4g
を得、これを乾燥後ベンゼンから再結晶して融点163〜1
64.5℃の白色結晶質粉末1.5gを得た。1−(2−フエニ
ルエチル)アゼチジン化合物から計算した収率は38.9%
であつた。
元素分析:計算値(C10H11ClN2O2): C,52.99;H,4.89;N,12.36 実測値:C,52.99;H,4.91;N,12.32 参考例50 3−(3−フルオルフエノキシ)−N−メチル−1−ア
ゼチジンカルボキサミド テトラヒドロフラン20ml中の3−(3−フルオルフエノ
キシ)アゼチジン蓚酸塩5.4g(0.02モル)およびイソシ
アン酸メチル1.7g(0.022モル)の攪拌混合物をトリエ
チルアミン5mlで処理し、3時間攪拌した。この反応混
合物を水で希釈し、得られた微細な結晶質析出物を取
し、真空下60℃で乾燥して融点155〜156℃の生成物3g
(66.9%)を得た。
元素分析:計算値(C11H13EN2O2): C,58.92;H,5.84;N,12.49 実測値:C,58.93;H,5.91;N,12.26 参考例51 3−(3−フルオルフエノキシ)−N−メチル−1−ア
ゼチジンカルボキサミド 乾燥ジメチルホルムアミド10ml中の60%水素化ナトリウ
ム鉱油懸濁液0.38g(0.02モル)の攪拌スラリーに、窒
素下ジメチルホルムアミド20ml中の3−フルオルフエノ
ール1.12g(0.01モル)を滴下した。1時間後、この混
合物を90℃で20分加熱し、次いでN−メチル−3−
〔(メタンスルホニル)オキシ〕−1−アゼチジンカル
ボキサミド2.1g(0.01モル)を固体として加えた。その
後この反応混合物を90℃で8時間攪拌し、次いで氷水を
加えることにより冷却し、さらに水で希釈して200mlと
し、塩化メチレン3×50mlで抽出した。抽出物を濃縮し
て1g以下の油状物を得た。ベンゼン4×50mlで抽出した
ときにはほんの少しの生成物しか得られなかつた。CI質
量スペクトルは225m/eに予期されたp+1を示した。放
置して生成物を固化させ、メタノール/水から再結晶し
て融点156〜158℃の銀色平板状結晶650mg(29.0%)を
得た。
元素分析:計算値(C11H13FN2O2): C,58.92;H,5.84;N,12.49 実測値:C,58.93;H,5.91;N,12.42 薬物学試験方法 筋弛緩実験 陽性の筋弛緩作用を調べるために用いる試験方法は、G.
D.ノーバク(Novak)のドラツグ・デイベロプメント・
リサーチ(Drug Development Research):383〜386
(1982)に記載されるモルヒネにより誘発されるストラ
ウプのマウス挙尾試験である。但し一群につき10匹では
なく8匹の動物を試験ごとに使用した。この試験は次の
ように要約される。投与すべき試験薬物、標準薬物およ
び対照物品がその溶解性に応じて生理食塩液、0.5%水
性メチルセルロース懸濁液またはその他のものを用い
て、投与容量が10ml/kgとなるような濃度で調製され
る。試験薬物の初期スクリーニング用量は通常100mg/kg
である。一群8匹からなる各群のマウスに上記のように
して調製した化合物またはビヒクルを腹腔内投与する。
15分後、60mg/kgの硫酸モルヒネを皮下投与する。モル
ヒネ投与の15分後(すなわち、試験化合物投与の30分
後)、水平面から少なくとも90度尾が挙がるものとして
定義されるストラウプの挙尾反応の有無についてマウス
を評価した。ED50値はリツチフイールド(Litchfield)
−ウイルコクソン(Wilcoxon)法〔ジエー・フアーマコ
ロ・エクスペ・セラ(J.Pharmacol.Exp.Ther.),96:99
〜113(1949)参照〕により少なくとも3つの対数的に
間隔を置いた投与量から決定する。標準化合物のメトカ
ルバモール(上記ストラウプの挙尾試験においてED50
75〜110を示す)に比較して、式Iの活性化合物は5〜1
0倍の効力を示した。表1に本発明化合物と公知化合物
との比較試験データを記す。
表1から明らかなように、本発明化合物は従来公知の類
似化合物に比べてED50の値(この場合、50%のマウスに
挙尾反応抑制効果が現れる用量)が極めて小さい。この
ことは、本発明化合物が公知の類似化合物と比較して著
しく優れた筋弛緩作用を示すことを裏付けている。
抗不安実験 陽性の抗不安応答を調べるために用いる試験スクリーニ
ング方法は、J.R.ボーゲルらのサイコフアーマコロジー
(Psychopharmacology),21:1〜7(1971)に概略され
るシヨツクにより抑圧されるラツトの飲水行為に基づく
ボーゲルの葛藤試験の変法である。この方法は次の通り
である。腹腔内に投与すべき試験薬物、標準薬物および
対照物品をその溶解性に応じて生理食塩液、0.5%水性
メチルセルロース懸濁液またはその他のものを用いて、
投与容量が5ml/kgとなるような濃度で調製される。試験
薬物の初期スクリーニング用量は通常100.0mg/kgであ
り、標準薬物(ジアゼパム)は5mg/kgである。
投与前に、ラツトをケージに2匹ずつ入れ、48時間水を
与えないでおく。その後5匹ずつの処理群に無作為抽出
する。餌は随意に与える。投与30分後に、各ラツトをス
テンレス鋼製の格子床を備えた幅18cm、高さ13cm、長さ
29.5cmのプレキシガラス製ケージの中に1匹ずつ入れ
る。このケージはゴム栓と金属製の飲用管を備えた水さ
し(30mlのプラスチック製遠心分離管)を挿入するため
の穴を有するプラスチック製蓋でおおう。その飲用管と
ケージの格子床との間にドリンコメーター回路(Drinko
meter circuit,オムニテク・エレクトロニクス社,3000
コルトナロード,コロンブス,オハイオ州43204)を接
続し、こうしてラツトが飲用管をなめるたびにその回路
が完成するようにする。この方法は実験期間の開始に先
立つてラツトに飲用管を見つけさせて、それを20回なめ
させる(ドリンコメーターにデジタル表示される)こと
を必要とする。この規準に到達しないラツトは実験に使
用しない。3分の実験期間は20回なめると0.25mAのシヨ
ツクを与えることにより開始される。水を飲み続けるラ
ツトは連続して20回なめる毎に1回のシヨツクを経験す
るであろう。実験期間中の合計シヨツク数は次のように
表わされる。
統計的分析はO.J.ダン(Dunn)のテクノメトリツクス
(Technometrics)6(3):241〜52(1964)に記載さ
れるダンの多重比較試験(Dunn′s Multiple Compariso
n Test)により行われる。対照群により経験された平均
シヨツク数を、薬物処理群の各々平均シヨツク数と比較
する。p<0.1であるとき有意であると考えられる。対
照と比較した合計シヨツク数が高ければ高いほど、その
化合物はより一層の効力を有することになる。その後活
性化合物は投与量を減らして同様に試験される。例え
ば、1つの好意な化合物である実施例5のN−シクロプ
ロピル−3−〔4−(トリフルオルメチル)フエノキ
シ〕−1−アゼチジンカルボキサミドは10mg/kgという
低い投与量が効力を有しており、この場合、対照と比べ
たときの合計シヨツク数(上記式により計算した)はジ
アゼパムが約12〜15/4であるのに対して上記化合物は14
/4.6(P=0.03)であつた。表2にいくつかの化合物を
用いて行なったボーゲルの葛藤試験(変法)により得ら
れたデータを示す。
表2から明らかなように、本発明化合物は従来公知の類
似化合物に比べて、低い投与量で効力を示すか、もしく
は同じ投与量の場合は著しく優れた抗不安作用を示す。
医薬組成物 哺乳動物における精神的不安、筋緊張および筋痙攣を緩
解する方法は、活性成分として少なくとも1種の式Iの
化合物は製剤上の担体または賦形剤と共に含有してなる
医薬組成物を投与することにより最適に実施される。従
つて、本発明化合物は経口、直腸、非経口、皮下、筋肉
内、腹腔内、または静脈内投与に適する治療用組成物の
形で提供される。こうして、例えば経口投与用組成物は
製剤学の分野で通常使用される担体を含むエリキシル
剤、カプセル剤、錠剤、または被覆錠剤の形をとること
ができる。適当な錠剤用賦形剤には乳糖、ジヤガイモ澱
粉、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、ステアリン
酸、珪酸、ステアリン酸マグネシウムおよびポリビニル
ピロリドンが含まれる。
非経口投与用担体は非経口的に許容される無菌液体から
成り、例えばアンプル中に含まれる水または落花生油で
あり得る。
直腸投与用組成物の担体は座薬用基剤から成り、例えば
カカオ脂またはグリセリドであり得る。
有利には、本発明組成物は各単位が一定量の活性成分を
供給するのに適した投与単位として調合される。錠剤、
被覆錠剤、カプセル剤、アンプル剤および座剤は本発明
による好適な投与形体の例である。活性成分が有効量を
占める、すなわち適切な有効投与量と使用する投与形体
とが一致することが必要であるにすぎない。一回分また
は一日分の正確な投与量はもちろん、標準的な医療原理
に従つて臨床医もしくは獣医の指導のもとで決定される
であろう。
試験に式Iの化合物が人間における筋弛緩作用に対して
一日あたり約4〜40mg/kg(体重)の用量で有効である
ことを示唆している。例えば、実施例41の化合物である
N−メチル−3−〔3−(トリフルオルメチル)フエノ
キシ〕−1−アゼチジンカルボキサミドは、筋弛緩薬と
してのメトカルバモールの約5倍の効力を有することが
見出された。
提案される治療法は、例えば筋弛緩薬として実施例41の
化合物の場合、一日あたり約10mg/kg、または75kgの患
者に対して約250mgの投与単位(一日三回)であると思
われる。
抗不安薬としての式Iの化合物の一日あたりの有効投与
量は、動物実験データに基づいて約1〜10mg/kg/日であ
ると推定される。
フロントページの続き (72)発明者 デービツド・ノーシーン・ジヨンソン アメリカ合衆国バージニア州23233,リツ チモンド,ブレンドン・レーン 11406 (72)発明者 ハロルド・フイツシヤー・ストウフアー・ ジユニアー アメリカ合衆国バージニア州23113,ミド ロシアン,オールド・フオツクス・トレイ ル 4415 (56)参考文献 特開 昭57−64665(JP,A) 特開 昭59−80657(JP,A) 特開 昭60−1161(JP,A)

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】(a)有効量の次式: (式中Arは2−ピリジル基、またはハロゲンもしくはト
    リフルオルメチル基によって置換されたフェニル基から
    選択され; Zは酸素原子または硫黄原子であり; R1およびR2は水素原子、アリル基、置換アリル基、プロ
    パルギル基、シクロアルキル基、から選択され(但し、
    R1およびR2の両方が水素原子であることはない); R3は水素原子または低級アルキル基から選択される) で表わされる化合物;そのシス、トランス、(E)およ
    び(Z)異性体を含めた幾何異性体;ならびにArがピリ
    ジル基である場合のその薬学的に受容される酸付加塩;
    よりなる群から選択される3−アリールオキシアゼチジ
    ンカルボキサミド化合物、および (b)そのための薬学的に受容される担体、 を含有してなるヒトを含めた動物の筋緊張、筋痙攣およ
    び精神的不安を緩解するための医薬組成物。
  2. 【請求項2】N−(2−プロペニル)−3−〔3−(ト
    リフルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジンカル
    ボキサミドを含有する特許請求の範囲第1項記載の組成
    物。
  3. 【請求項3】N−シクロプロピル−3−〔3−(トリフ
    ルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジンカルボキ
    サミドを含有する特許請求の範囲第1項記載の組成物。
  4. 【請求項4】N−(2−プロペニル)−3−〔4−(ト
    リフルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジンカル
    ボキサミドを含有する特許請求の範囲第1項記載の組成
    物。
  5. 【請求項5】N−(2−プロピニル)−3−〔3−(ト
    リフルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジンカル
    ボキサミドを含有する特許請求の範囲第1項記載の組成
    物。
  6. 【請求項6】N−シクロプロピル−3−〔4−(トリフ
    ルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジンカルボキ
    サミドを含有する特許請求の範囲第1項記載の組成物。
  7. 【請求項7】N−(2−プロピニル)−3−〔4−(ト
    リフルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジンカル
    ボキサミドを含有する特許請求の範囲第1項記載の組成
    物。
  8. 【請求項8】N−(2−メチル−2−プロペニル)−3
    −〔4−(トリフルオルメチル)フェノキシ〕−1−ア
    ゼチジンカルボキサミドを含有する特許請求の範囲第1
    項記載の組成物。
  9. 【請求項9】N−(2−メチル−2−プロペニル)−3
    −〔3−(トリフルオルメチル)フェノキシ〕−1−ア
    ゼチジンカルボキサミドを含有する特許請求の範囲第1
    項記載の組成物。
  10. 【請求項10】トランス−2−メチル−N−(2−プロ
    ペニル)−3−〔3−(トリフルオルメチル)フェノキ
    シ〕−1−アゼチジンカルボキサミドを含有する特許請
    求の範囲第1項記載の組成物。
  11. 【請求項11】3−(3−クロルフェノキシ)−N−
    (2−プロペニル)−1−アゼチジンカルボキサミドを
    含有する特許請求の範囲第1項記載の組成物。
  12. 【請求項12】N−(2−プロペニル)−3−(2−ピ
    リジニルオキシ)−1−アゼチジンカルボキサミドまた
    はその薬学的に受容される酸付加塩を含有する特許請求
    の範囲第1項記載の組成物。
  13. 【請求項13】次式: (式中Arは2−ピリジル基、またはハロゲンもしくはト
    リフルオルメチル基によって置換されたフェニル基から
    選択され; Zは酸素原子または硫黄原子であり; R1およびR2は水素原子、アリル基、置換アリル基、プロ
    パルギル基、シクロアルキル基、から選択され(但し、
    R1およびR2の両方が水素原子であることはない); R3は水素原子または低級アルキル基から選択される) で表わされる化合物;そのシス、トランス、(E)およ
    び(Z)異性体を含めた幾何異性体;ならびにArがピリ
    ジル基である場合のその薬学的に受容される酸付加塩;
    よりなる群から選択される3−アリールオキシアゼチジ
    ンカルボキサミド化合物。
  14. 【請求項14】N−(2−プロペニル)−3−〔3−
    (トリフルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジン
    カルボキサミドである特許請求の範囲第13項記載の化合
    物。
  15. 【請求項15】N−シクロプロピル−3−〔3−(トリ
    フルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジンカルボ
    キサミドである特許請求の範囲第13項記載の化合物。
  16. 【請求項16】N−(2−プロペニル)−3−〔4−
    (トリフルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジン
    カルボキサミドである特許請求の範囲第13項記載の化合
    物。
  17. 【請求項17】N−(2−プロピニル)−3−〔3−
    (トリフルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジン
    カルボキサミドである特許請求の範囲第13項記載の化合
    物。
  18. 【請求項18】N−シクロプロピル−3−〔4−(トリ
    フルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジンカルボ
    キサミドである特許請求の範囲第13項記載の化合物。
  19. 【請求項19】N−(2−プロピニル)−3−〔4−
    (トリフルオルメチル)フェノキシ〕−1−アゼチジン
    カルボキサミドである特許請求の範囲第13項記載の化合
    物。
  20. 【請求項20】N−(2−メチル−2−プロペニル)−
    3−〔4−(トリフルオルメチル)フェノキシ〕−1−
    アゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第13項
    記載の化合物。
  21. 【請求項21】N−(2−メチル−2−プロペニル)−
    3−〔3−(トリフルオルメチル)フェノキシ〕−1−
    アゼチジンカルボキサミドである特許請求の範囲第13項
    記載の化合物。
  22. 【請求項22】トランス−2−メチル−N−(2−プロ
    ペニル)−3−〔3−(トリフルオルメチル)フェノキ
    シ〕−1−アゼチジンカルボキサミドである特許請求の
    範囲第13項記載の化合物。
  23. 【請求項23】3−(3−クロルフェノキシ)−N−
    (2−プロペニル)−1−アゼチジンカルボキサミドで
    ある特許請求の範囲第13項記載の化合物。
  24. 【請求項24】N−(2−プロペニル)−3−(2−ピ
    リジニルオキシ)−1−アゼチジンカルボキサミドまた
    はその薬学的に受容される酸付加塩である特許請求の範
    囲第13項記載の化合物。
JP61043906A 1985-02-28 1986-02-28 筋弛緩薬および抗不安薬としての3‐アリールオキシアゼチジンカルボキサミド含有組成物 Expired - Lifetime JPH0699386B2 (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4226861A (en) * 1978-04-18 1980-10-07 A. H. Robins Company, Inc. N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
IL68699A (en) * 1982-08-19 1986-08-31 Robins Co Inc A H 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4505907A (en) * 1982-09-02 1985-03-19 A. H. Robins Company, Inc. N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides
US4594189A (en) * 1983-07-06 1986-06-10 A. H. Robins Company, Inc. Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives

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