DK170270B1 - Anvendelse af et 3-phenoxyazetidincarboxamid til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af muskelspænding og/eller muskelspasticitet - Google Patents
Anvendelse af et 3-phenoxyazetidincarboxamid til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af muskelspænding og/eller muskelspasticitet Download PDFInfo
- Publication number
- DK170270B1 DK170270B1 DK36893A DK36893A DK170270B1 DK 170270 B1 DK170270 B1 DK 170270B1 DK 36893 A DK36893 A DK 36893A DK 36893 A DK36893 A DK 36893A DK 170270 B1 DK170270 B1 DK 170270B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- phenoxy
- muscle
- carboxamide
- mol
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 170270 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af et 3-phenoxyazetidincarboxamid til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af muskelspænding og/eller muskelspasticitet hos mennesker og dyr.
5 Nogle 3-aryloxyazetidincarboxamider er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.226.861 som midler med antikonvulsivisk aktivitet, der anvendes til behandling af epilepsi. Disse forbindelser har formlen 10 >n hvor R er lavere alkyl, og R1 er hydrogen, aminocarbonyl eller trifluormethyl.
15 Andre 3-aryloxyazetidincarboxamider har formlen 20 hvor R1 er H, F, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl, acetyl eller aminocarbonyl. Disse forbindelser er kendt fra EP 102 194 Al, hvori det anføres, at forbindelserne i ovennævnte US patentskrift nr. 4.226.861 har muskelafslappende egenskaber. Det har nu vist sig, at N-allylforbindelserne 25 og N-propargylforbindelseme har væsentligt bedre ED5g-værdier med hensyn til muskelafslappende virkning end de tilsvarende N-alkylforbindelser, samt at N-cyclopropylforbin-delserne har lavere ED50-værdier end N-alkyl- eller endog N-cyclopropylmethylforbindelserne. Det må betegnes som over-30 raskende, at N-allylforbindelserne og N-propargylforbindel-serne samt N-cyclopropylforbindelserne har væsentlig bedre, dvs. lavere, ED5q-værdier end de nært beslægtede forbindelser .
De 3-phenoxyazetidincarboxamider, der ifølge opfin-35 delsen anvendes til fremstilling af et farmaceutisk præparat 2 DK 170270 B1 til behandling af muskelspænding og/eller muskelspasticitet, har formlen
5 xØ^-O-c-nhr (1J
hvori R betyder allyl, C(l-8)-alkylsubstitueret allyl, pro-pargyl eller cyclopropyl, og X betyder 3- eller 4-trifluor-10 methyl.
Udtrykket "C(1-8)-alkyl" omfatter ligekædede og forgrenede grupper på op til otte carbonatomer og er f.eks. sådanne grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, tert.butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl og octyl.
15 Som anført ovenfor anvendes farmaceutiske præpara ter indeholdende 3-phenoxyazetidincarboxamiderne med formlen I til at lindre muskelspænding og -spasticitettilstande (dvs. til at afspænde muskler) hos mennesker og dyr. Til afprøvning af forbindelsernes muskelafslappende aktivitet 20 anvendes den såkaldte "Morphine-Induced Straub-Tail-in-Mice-Test" og til påvisning af et anti-angst-respons anvendes den såkaldte "Vogel-Conflikt-Test". Denne test beskrives detaljeret nedenfor.
Farmaceutiske præparater indeholdende en eller flere 25 af forbindelserne med formlen I er anvendelige til behandling af spændte og spastiske muskler. Effektiv muskelbehandling kan eksempelvis foretages ved sådanne muskeltilstande, der opstår på grund af tetanus, whiplash, slagtilfælde, dissemineret sclerose og cerebral lammelse.
30 De fremgangsmåder, der anvendes til at fremstille » forbindelserne med formlen I, kan opdeles i fremgangsmåde-typerne A, B og C.
0 3 DK 170270 B1
Fremgangsmådetype A Ud fra phenoxyazetidin
5 »-C.0 -» R-Hh£-/VohQJX
10 ηΌ·°"®'χ+
Η H
Fremgangsmådetype B
Via phenoxy-1-chlorcarbonylazetidin 20 a) 0
Cl-C-N^^-0-^^ RNH2 -5· RHN- Κ>*<Τ
25 Fremgangsmådetype C
Via methan-(eller phenyl-)-sulfonylazetidin O .
H-N^>-0S02W R-N=C=Q ^ RNH-C-N^>—0S°2 “W
30
W » CH3, phenyl, X
ϋ-CHs-phenyl Na%MF
35 o ^ 1 RNH-C-N^^- 4 DK 170270 B1
Type A-reaktionerne omfatter en fremgangsmåde til fremstilling af phenoxyforbindelser med formlen I, hvorved en forbindelse med formlen * 5 *0— omsættes med en af følgende typer forbindelser: a) RN = C = 0, b) RN-C-Cl,
10 I II
H 0 eller 15 e) produktet af -c* O og RNH2
Type B-reaktionen omfatter en fremgangsmåde til fremstilling af visse phenoxyforbindelser med formlen I, ved hvilken en forbindelse med formlen 20 q
ciJS^>-o-©X
omsættes med RNH2·
Type C-reaktionerne omfatter en fremgangsmåde til 25 fremstilling af phenoxyforbindelser med formlen I ved omsætning af en forbindelse med formlen
H./\-0S0aW
30 hvor W er CH3, C6H5 eller 4-CH3-C6H5, med et isocyanat med formlen R-N=C=0 35 hvilket giver en forbindelse med formlen s
EKH-C-/^>S0»W
DK 170270 B1 s hvorefter der omsættes med natriumhydrid og en phenol med formlen .,0 hvilket giver en forbindelse med formlen 10 RNH-C-
De følgende eksempler belyser fremstillingen af 3--phenoxyazetidincarboxamider med formlen I.
15
Eksempel 1 N-(2-Propenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-l-azetidin-carboxamid
En opløsning af 18,9 g (0,05 mol) rå 3-[3-(tri-20 fluormethyl)phenoxy]azetidin (indeholder en lige så stor molær mængde diphenylmethan) i 100 ml isopropylether omrøres under nitrogen, meden der langsomt tilsættes 4,16 g (0,05 mol) 2-propenylisocyanat. Reaktionsblandingen, der er noget uklar, klares, og efter en times forløb be-25 gynder der at dannes et fint krystallinsk bundfald. Efter omrøring i 18 timer fjernes produktet ved filtrering, vaskes med frisk isopropylether og lufttørres, hvilket giver 9,5 g hvide krystaller, smeltepunkt 75-76°C.
Analyse: Beregnet for : 30 C 56,00, H 5,04, N 9,33.
Fundet: C 55,98, H 5,05, N 9,31.
Eksempel 2 N-Cyclopropyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-35 carboxamid
En blanding af 1,9 g (0,033 mol) cyclopropyl-amin og 4,9 g l,l'-carbonyldiimidazol i 60 ml tetrahy- DK 170270 B1 0 6 drofuran omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time.
Den klare opløsning, der dannes, behandles med en opløsning af (0,03 mol) 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin * i 20 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring natten over 5 fjernes det faste bundfald ved filtrering, hvilket giver 4,4 g gråhvidt pulver. CI-Massespektret viser en ¥ p+1 ved 381 m/e, hvilket svarer til det forventede produkt. Omkrystallisation fra benzen/ligroin giver 2,3 g lysegråt pulver, smeltepunkt 152-153°C.
10 Analyse: Beregnet for C14Hi5r3N2°: C 56,00, H 5,04, N 9,33.
Fundet: C 55,97, H 5,07, N 9,28.
Eksempel 3 15 N- (2-Fropenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin- carboxamid
En opløsning af 8,7 g (0,04 mol) rå 3-[4-(tri-fluormethyl)phenoxy]azetidin i 75 ml isopropylether omrøres under et nitrogentæppe, medens der tildryppes 4,2 20 g (0,05 mol) 2-propenylisocyanat. Efter omrøring i 3 dage udfældes der intet krystallinsk produkt. Reaktionsblandingen inddampes til en mørkerødlig olie. TLC (20% ethylacetat/methylenchlorid på silicagel) viser mindst 6 pletter, alle godt adskilt. Remanensen opløses i chlo-25 roform, chromatograferes på en 350 g silicagelkolonne og elueres med chloroform, indtil den rødlige forløb er fjernet. Kolonnen elueres derpå med en ethylacetat/chlo-roform-gradient til 4% ethylacetat. Alle fraktionerne kombineres og inddampes, hvilket giver 4,8 g orangefar-30 vet olie, der krystalliserer ved henstand. Omkrystallisation fra acetone/cyclohexan giver 3,3g(27,5%) * beigefarvede krystaller, smeltepunkt 91-92,5°C.
Analyse: Beregnet for C14H15F3N2°2S a C 56,00, H 5,04, N 9,33.
35 Fundet: C 55,98, H 5,17, N 9,36.
7 DK 170270 B1 0
Eksempel 4 N-(2-Propynyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid
En blanding af 3,9 g (0,024 mol) 1,1'-carbonyl- .
5 diimidazol og 1,32 g (0,024 mol) 2-propynylamin i 50 ml tetrahydrofuran omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time og behandles derpå med 6,2 g 3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]azetidin. Reaktionsblandingen behandles med 3 ml triethylamin og omrøres i 18 timer. Reaktionsblandin-10 gen fortyndes med et lige så stort volumen vand og filtreres, hvilket giver 8 g vådt produkt. Omkrystallisation ud fra isopropylether giver 3,8 g gråt faststof, en blanding af produkt og det symmetriske urinstof af udgangs- 2-propynylaminen. Endnu en omkrystallisation 15 fra ethanol/vand giver 2,6 g (43,6%) råprodukt, smeltepunkt 105-106°C.
Analyse: Beregnet for ci4Hi3F3N2°2! C 56,38, H 4,39, N 9,39.
Fundet: C 56,32, H 4,34, N 9,44.
20
Eksempel 5 N-Cyclopropyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid
En omrørt opslæmning af 4,4 g (0,027 mol) 1,1’-25 -carbonyldiimidazol i 50 ml methylenchlorid under nitrogen behandles med 1,54 g (0,027 mol) cyclopropylamin.
Efter en kort (2 min.) induktionsperiode bliver den klare opløsning pludselig eksotermisk, idet reaktionen bringes til mild tilbagesvaling. Efter 1 time, når reak-30 tionsblandingen er afkølet til omgivelsernes temperatur, tilsættes på én gang 9,6 g (0,025 mol) 3-[4-(trifluormethyl) phenoxy] azetidin, 56,66% renhed (indeholder diphe-nylmethan), og omrøringen fortsættes i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampes på en roterende fordamper, hvil-35 ket giver en delvis krystallinsk remanens. Remanensen deles mellem 30/60 pertoleumether og vand, og det opnåede voksagtige faststof fjernes ved filtrering. Omkry- 8 DK 170270 B1 0 stallisation ud fra isopropylether giver 5,7 g (75,9%) pladelignende sølvagtige krystaller, smeltepunkt 145-147°C.
Efter tørring ved 80°C under 0,5 mm Hg-vakuum formind- * skes vægten ikke, smeltepunkt 152-153°C.
5 Analyse: Beregnet for C]_4H]>5F3N2°2i C 56,00, H 5,04, N 9,33.
Fundet: C 55,77, H 4,98, N 9,44.
Eksempel 6 10 N-(2-Propynyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-l-azetidin-carboxamid
En opløsning af 4,4 g (0,027 mol) l,l'-carbon-yldiimidazol i 50 ml tetrahydrofuran omrøres under nitrogen, medens der tilsættes 1,49 g (0,027 mol) 2-propynyl-15 amin med en sprøjte og nål gennem en væg monteret i den ene hals på reaktionskolben. Efter omrøring i 2 timer tilsættes på én gang 9,6 g (0,025 mol) 3-[4-(trifluorme-thyl)phenoxy]azetidin (56,66% renhed, indeholder diphenyl-methan), og omrøringen fortsættes i yderligere 18 timer.
20 Reaktionsblandingen fortyndes med isvand og ekstraheres med 30/60 petroleumether for at fjerne diphenylmethanen.
Den olieagtige vandige del ekstraheres med 4 x 50 ml me-thylenchlorid. Disse ekstrakter kombineres, tørres over natriumsulfat og inddampes til en ravfarvet olie på en 25 roterende fordamper. Olien størkner, når den udrives med en lille mængde (50 ml) isopropylether. Filtrering giver 6,1 g rosafarvet fast produkt. TLC (10% methanol/methyl-enchlorid på silicagel) viser en blanding af 3 produkter og noget udgangsmateriale. Omkrystallisation fra e- i 30 thanol/vand giver produktet i flere små fraktioner. Disse kombineres og omkrystalliseres fra isopropylether, * hvilket giver 4,1 g blegt beigefarvet pulver, smeltepunkt 135-137°C. TLC viser stadig noget symmetrisk 2-propynyl-urinstof. Faststoffet omkrystalliseres igen fra ethan-35 ol/vand, hvilket giver 3,5 g (46,9%) bleggult krystallinsk produkt, smeltepunkt 140-141°C.
0 ' 9 ti DK 170270 B1
Analyse; Beregnet for C14H15P3N2°2« C 56,38/ H 4,39, N 9,39.
Fundet; C 56,34, H 4,36, N 9,32.
5 Eksempel 7 N-(2-Methyl-2-propenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1--azetidincarboxamid
En omrørt opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'--carbonyldiimidazol i 75 ml methylenchlorid under nitro-10 gen behandles med 1,6 g (0,022 mol) 2-methyl-2-propenyl-amin (tilsættes via sprøjte og nål gennem en væg anbragt 1 reaktionskolbens ene hals). Efter omrøring i en time tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) 3-(4-(trifluormethyl) phenoxy] azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 30 mi- 15 nutter af 5 ml triethylamin, og omrøringen fortsattes i 3 timer. Reaktionsblandingen vaskes med 2 x 25 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens størkner ved henstand og omkrystalliseres fra isopropylether, hvilket giver 3,7 g (58,9%) 20 fine hvide krystaller, smeltepunkt 101-102°C.
Analyse: Beregnet for ci5Hi7F3N2°2: C 57,32, H 5,45, N 8,91.
Fundet: C 57,45, H 5,51, N 9,23.
25 Eksempel 8 N-(2-Methyl-2-propenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1--azetidincarboxamid
En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1’-carbonyl-diimidazol i 75 ml methylenchlorid omrøres under nitrogen, 30 medens 1,6 g (0,022 mol methallylamin tilsættes med sprøjte og nål gennem en væg monteret i reaktionskolbens ene hals. Reaktionen er let eksotermisk. Reaktionsblandingen omrøres i én time, behandles så med 6,2 g (0,02 mol) 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt 35 i løbet af 0,5 time af 5 ml triethylamin, og omrøringen fortsættes i 16 timer. Reaktionsblandingen vaskes med 2 x 30 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes 10 DK 170270 B1 o på en roterende fordamper, hvilket giver 6,7 g olieagtig remanens, som størkner. Remanensen omkrystalliseres fra isopropylether, hvilket giver 5,4 g (85,9%) fine hvi- * de krystaller, smeltepunkt 90-91°C.
5 Analyse: Beregnet for ci5Hi7F3N2°2! C 57,32, H 5,45, N 8,91.
Fundet: C 57,20, H 5,50, N 8,95.
Eksempel 9_ 10 N-(3-Methyl-2-butenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1- -azetidincarboxamid
En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'-carbonyl-diimidazol i 100 ml methylenchlorid afkøles i ledningsvandbad, og under omrøring under nitrogen tildryppes 1,87 15 g (0,022 mol) 3-methyl-2-butenylamin. Efter omrøring i en time tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) 3-[4-(tri-fluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 0,5 time af 5 ml triethylamin,og omrøringen forsættes i yderligere 16 timer. Reaktionsblandingén vaskes med 20 2 x 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper, hvilket giver en halvfast remanens. Udrivning med isopropylether og filtrering giver 7 g råprodukt, som omkrystalliseres fra ethanol/ vand, hvilket giver 5,5 g (83,8%) hvide krystaller, smel-25 tepunkt 156,5-158°C.
Analyse: Beregnet for C16H19F3N2°2: C 58,53, H 5,83, N 8,53.
Fundet: C 58,81, H 5,89, N 8,58.
30 Eksempel 10 N-(3-Methyl-2-butenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1- 1 -azetidincarboxamid
En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'-carbonyl- * -diimidazol i 100 ml tetrahydrofuran afkøles med led-35 ningsvandbad og omrøres under nitrogen, medens 1,6 g (0,022 mol) 3-methyl-2-butenylamin tilsættes med sprøjte og nål. Reaktionsblandingen omrøres i en time og be- 11 DK 170270 B1 o handles derpå med 6,2 g (0,02 mol) 3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 0,5 time af 5 ml triethylamin, hvorefter omrøringen fortsættes i 72 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 500 ml is-5 vand og ekstraheres med 6 x 50 ml methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en fast remanens på en roterende fordamper. Omkrystallisation fra ethanol/ vand giver 6 g hvide krystaller, smeltepunkt 143-144°C.
10 Analyse: Beregnet for cigHi9F3N2°2: C 58,53, H 5,83, N 8,53.
Fundet: C 58,46, H 5,86, N 8,69.
Eksempel 11 15 (E)-N-(2-Butenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azeti- dincarboxamid
En blanding af 3,6 g (0,022 mol) l,l'-carbonyl--diimidazol og 1,6 g (0,022 mol) trans-crotylamin omrøres i en time, behandles derpå med 6,2 g (0,02 mol) 3—[4— 20 -(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i lø bet af 0,5 time af 5 ml triethylamin, idet omrøringen fortsættes i 16 timer. Den delvis krystallinske blanding vaskes med 2 x 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper til en fast remanens 25 på 14,2 g. Omkrystallisation fra methanol/vand giver 5,35 g (85,1%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 157-158°C.
Analyse: Beregnet for · C 57,32, H 5,45, N 8,91.
30 Fundet: C 57,47, H 5,49, N 9,00.
Eksempel 12 (E)-N-(2-Butenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azeti-dincarboxamid 35 En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) l,l'-carbon- yldiimidazol i 60 ml methylenchlorid afkøles i isbad un- DK 170270 B1 0 12 der omrøring under nitrogen, medens der tildryppes 1,6 g (0,022 mol) trans-crotylamin. Efter opvarmning til omgivelsernes temperatur tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) r 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt 5 i løbet af 0,25 time af 5 ml triethylamin, idet omrøringen forsættes i 72 timer. Reaktionsopløsningen vaskes med 2 x 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper til en fast remanens på 7 g. Omkrystallisation fra methanol/vand giver 5,5 g 10 let gult pulver. Endnu en omkrystallisation med trækulbehandling fra isopropylether giver 3,75 g (59,7%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 127-128°C.
Analyse: Beregnet for ci5Hi7F3N2°2: C 57,32, H 5,45, N 8,91.
15 Fundet: C 57,35, H 5,47, N 8,94.
Pharmakologiske test
Muskelafslapningsprøve. Den prøvemetode, der benyttes for at vise positiv muskelafslappende aktivitet, 20 er den morfin-inducerede Straub-hale ved museprøven, der er beskrevet af G.D. Novak i Drug Development Research 2, 383-386 (1982) , med undtagelse af, at der anvendes 8 dyr pr. gruppe i stedet for 10. Prøven kan opsummeres på følgende måde: Prøvemedikamentet og kontrolpræparater, der 25 skal indgives, fremstilles i saltvandsopløsning, 0,5% vandig methylcellulosesuspension eller andet, af hasngigt af opløselighed, i en sådan koncentration, at det volumen, der indgives, er 10 ml/kg. Den indledende screeningsdosis af prøveformedikamentet er i reglen 100 mg/kg.
30 Grupper på 8 mus får en IP-dosis af en forbindelse eller bærestof fremstillet som beskrevet ovenfor. Efter 15 minut- , ters forløb indgives mus morfinsulfat, 60 mg/kg, subcutant.
15 minutter efter morfinindgivelse (dvs. 30 minutter efter w indgivelse af prøveforbindelse) pointbedørames musene med 35 hensyn til, om der forekommer Straubhale, defineret som en løftning af halen på minst 90° fra vandret plan. En EDggværdi 13 DK 170270 B1 kan bestemmes ud fra mindst tre doser, der differerer logaritmisk, ved hjælp af Litchfield og Wilcoxon's metode, J. Pharmacol. Exp. Therp. 96, 99-113 (1949) . I sammenligning med en referenceforbindelse, "Methocarbamol", som udviser 5 et ED50 på 75-110 ved ovennævnte Straub-hale-prøve, er de mere aktive forbindelser med formlen I 5-10 gange så aktive. De opnåede forsøgsresultater fremgår af nedenstående tabel.
Tabel 10
—\ O
V 0"~^N”C”NHR Straub-hale-prøve 15 X '
Eks. % Blo- nr. X R Dosis kering ED5ø* 1 3-CF3 allyl 14,9 20 4 3-CF3 propargyl 4,6 8 3-CF3 2-methylallyl 20,4 3-CF3 ethyl 100 60 (50) 3-CF3 2-methylethyl 100 62,5 (80) 3- CF3 propyl 100 37,5 (>100) 25 3 4-CF3 allyl 7,8 6 4-CF3 propargyl 4,27 4- CF3 ethyl 10 4-CF3 propyl 21,8 4-CF3 butyl 100 50 (50) 30 5 4-CF3 cyclopropyl 7,9 4-CF3 cyclopropylmethyl 100 62,5 (80) *EDtjQ værdier i parenteser er værdier tilnærmet ud fra dosis/% blokering-data 35 % Blokering refererer til blokering af Straub-haleløftning som beskrevet ovenfor.
Farmaceutiske præparater til behandling af muskelspænding 40 oq/eller muskelspasticitet.
De aktive forbindelser til behandling af muskelspænding og -spasticitet hos mennesker og pattedyr indgives i 14 DK 170270 B1 form af et farmaceutisk præparat indeholdende mindst én af forbindelserne med formlen I kombineret med en farmaceutisk bærer eller ekscipiens. Forbindelserne foreligger således i et terapeutisk præparat, der er egnet til oral, rectal, 5 parenteral, subcutan, intramuskulær, intraperitoneal eller intravenøs indgift. Således kan f.eks. præparaterne til oral indgift foreligge i form af eliksirer, kapsler, tabletter eller overtrukne tabletter indeholdende bærere, der er almindelig anvendt inden for pharmacien. Egnede tableteksci-10 pienser omfatter lactose, kartoffel- og majsstivelse, talkum, gelatine, stearin- og kiselsyre, magnesiumstearat og polyvi-nylpyrrolidon.
Til parenteral indgift kan bærere omfatte en steril, parenteralt acceptabel væske, f.eks. vand eller arachisolie 15 indeholdt i ampuller.
I præparater til rectal indgift kan bæreren omfatte en suppositoriebase, f.eks. kakaosmør eller glycerid.
Præparaterne kan med fordel tilberedes som doserings-enheder, idet hver enhed er indrettet til at give en fastsat 20 dosis aktive stoffer. Tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, ampuller og suppositorier er eksempler på foretrukne doseringsformer. Det er kun nødvendigt, at den aktive bestanddel udgør en effektiv mængde, dvs., således at en passende effektiv dosis vil være i overensstemmelse med den 25 anvendte doseringsform. De nøjagtige individuelle doseringer samt den daglige dosering bestemmes naturligvis i overensstemmelse med medicinske standardprincipper under tilsyn af en læge eller dyrlæge.
Afprøvning indicerer,at forbindelser med formlen I 30 er effektive til mennesker med henblik på opnåelse af muskel- afslappende virkninger i mængder på ca. 4-40 mg/kg legemsvægt ^ pr. dag.
Den foreslåede dosis synes at ligge ved ca. 10 mg/kg/dag eller til en person på 75 kg en enhedsdosis på 35 ca. 250 mg, t.i.d.
Claims (4)
1. Anvendelse af et 3-phenoxyazetidincarboxamid med formlen (i> hvori R betyder allyl, C (1-8)-alkylsubstitueret allyl, pro-10 pargyl eller cyclopropyl, og X betyder 3- eller 4-trifluor-methyl, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af muskelspænding og/eller muskelspasticitet.
2. Anvendelse ifølge krav 1 af en forbindelse med formlen I, som er
15 N-(2-propenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, N-cyclopropyl-3- [3-trifluormethyl)phenoxy] -1-azetidincarbox-amid, N-2-(propenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-20 carboxamid, N-(2-propynyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, N-cyclopropyl-3- [4- (trifluormethyl)phenoxy] -1-azetidincarbox-amid,
25 N- (2-propynyl) -3- [4- (trifluormethyl)phenoxy] -1-azetidin-carboxamid, N-(2-methyl-2-propenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1--azetidincarboxamid eller N- (2-methyl-2-propenyl) -3- [3- (trifluormethyl)phenoxy] -1-30 -azetidincarboxamid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70663285A | 1985-02-28 | 1985-02-28 | |
| US70663285 | 1985-02-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK36893A DK36893A (da) | 1993-03-29 |
| DK36893D0 DK36893D0 (da) | 1993-03-29 |
| DK170270B1 true DK170270B1 (da) | 1995-07-24 |
Family
ID=24838427
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK90186A DK168422B1 (da) | 1985-02-28 | 1986-02-27 | Anvendelse af et 3-aryloxyazetidincarboxamid eller -carbothioamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af angsttilstande |
| DK36893A DK170270B1 (da) | 1985-02-28 | 1993-03-29 | Anvendelse af et 3-phenoxyazetidincarboxamid til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af muskelspænding og/eller muskelspasticitet |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK90186A DK168422B1 (da) | 1985-02-28 | 1986-02-27 | Anvendelse af et 3-aryloxyazetidincarboxamid eller -carbothioamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af angsttilstande |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0699386B2 (da) |
| AU (1) | AU599312B2 (da) |
| CA (1) | CA1294274C (da) |
| DK (2) | DK168422B1 (da) |
| ES (1) | ES8802300A1 (da) |
| GR (1) | GR860531B (da) |
| IL (1) | IL77995A (da) |
| IN (1) | IN162808B (da) |
| NZ (1) | NZ215312A (da) |
| PH (1) | PH25525A (da) |
| PT (1) | PT82118B (da) |
| ZA (1) | ZA861215B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3641343A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Carbamoylimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| JP5624894B2 (ja) * | 2008-03-04 | 2014-11-12 | ヴァーナリスアールアンドディー リミテッドＶｅｒｎａｌｉｓ Ｒ＆Ｄ Ｌｉｍｉｔｅｄ | アゼチジン誘導体 |
| CN113754541A (zh) * | 2020-06-02 | 2021-12-07 | 深圳湾实验室 | 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226861A (en) * | 1978-04-18 | 1980-10-07 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Lower-alkyl 3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| IL68699A (en) * | 1982-08-19 | 1986-08-31 | Robins Co Inc A H | 3-phenoxy-1-azetidine-carboxamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4505907A (en) * | 1982-09-02 | 1985-03-19 | A. H. Robins Company, Inc. | N-Formyl and N-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides |
| US4594189A (en) * | 1983-07-06 | 1986-06-10 | A. H. Robins Company, Inc. | Process for preparing 3-phenoxy-1-azetidines and carboxamide derivatives |
-
1986
- 1986-02-10 IN IN90/MAS/86A patent/IN162808B/en unknown
- 1986-02-18 ZA ZA861215A patent/ZA861215B/xx unknown
- 1986-02-21 AU AU53888/86A patent/AU599312B2/en not_active Ceased
- 1986-02-25 GR GR860531A patent/GR860531B/el unknown
- 1986-02-26 PH PH33452A patent/PH25525A/en unknown
- 1986-02-26 IL IL7799586A patent/IL77995A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-02-27 CA CA000502877A patent/CA1294274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-27 ES ES552472A patent/ES8802300A1/es not_active Expired
- 1986-02-27 NZ NZ21531286A patent/NZ215312A/xx unknown
- 1986-02-27 DK DK90186A patent/DK168422B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 JP JP61043906A patent/JPH0699386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-02-28 PT PT8211886A patent/PT82118B/pt not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-29 DK DK36893A patent/DK170270B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK36893A (da) | 1993-03-29 |
| ZA861215B (en) | 1986-10-29 |
| NZ215312A (en) | 1990-02-26 |
| CA1294274C (en) | 1992-01-14 |
| AU599312B2 (en) | 1990-07-19 |
| AU5388886A (en) | 1986-09-04 |
| IL77995A (en) | 1989-06-30 |
| PT82118B (pt) | 1988-07-01 |
| ES552472A0 (es) | 1987-05-01 |
| DK90186D0 (da) | 1986-02-27 |
| IN162808B (da) | 1988-07-09 |
| ES8802300A1 (es) | 1987-05-01 |
| JPS61205254A (ja) | 1986-09-11 |
| PH25525A (en) | 1991-07-24 |
| JPH0699386B2 (ja) | 1994-12-07 |
| PT82118A (en) | 1986-03-01 |
| GR860531B (en) | 1986-06-24 |
| DK36893D0 (da) | 1993-03-29 |
| DK168422B1 (da) | 1994-03-28 |
| DK90186A (da) | 1986-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3411276B2 (ja) | ムスカリン作用物質 | |
| RU2239434C2 (ru) | Производные n-(арилоксиалкил)-гетероарилпиперидина и -гетероарилпиперазина, промежуточные соединения и способ лечения психозов | |
| RU2095353C1 (ru) | Замещенные циклопропиламино-1,3,5-триазины, их оптические изомеры, рацемические смеси или их соли присоединения нетоксичных фармацевтически приемлемых кислот, проявляющие фармакологическую активность, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| RU2051145C1 (ru) | Оксимкарбаматы и оксимкарбонаты | |
| US5216165A (en) | N-substituted aminoquinolines as analgesic agents | |
| JPH09500908A (ja) | ジヒドロピラゾロピロール類 | |
| CZ304702B6 (cs) | (4R) a (4S) diastereoizomery (2S)-2-[2-oxo-4-propylpyrrolidinyl] butanamidu, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a jejich použití | |
| JPS6141908B2 (da) | ||
| AU2013369649A1 (en) | Heterocyclic compounds and methods of use thereof | |
| EP0245054B1 (en) | Quinoline amides | |
| JPH04506660A (ja) | アミノ酸類似ｃｃｋ拮抗剤 | |
| CZ400892A3 (en) | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as anti-ischemic agents, process of their preparation and use | |
| EP0187251A2 (en) | 1,4-Dihydropyridines; a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| AU611780B2 (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| KR880000808B1 (ko) | N-디히드로티아졸릴-3-퀴놀린카복사미드 유도체의 제조방법 | |
| EP0220051B1 (en) | Isothiazolone derivatives | |
| DK170270B1 (da) | Anvendelse af et 3-phenoxyazetidincarboxamid til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af muskelspænding og/eller muskelspasticitet | |
| IE861267L (en) | Cinnoline derivatives | |
| EP0194112B1 (en) | 3-aryl-oxyazetidinecarboxamides having anti-muscle tension, anti-muscle spasticity, anticonvulsant and antiepilectic activity | |
| US4826866A (en) | 3-amino-5-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acids and esters thereof as anticonvulsants, muscle relaxants and anxiolytics | |
| AU679115B2 (en) | Imidazolidinone derivative, acid-addition salt thereof, and remedy for senile dementia | |
| WO1991003467A1 (en) | Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors | |
| FI90416C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi | |
| US4056540A (en) | 4-Phenyl-1,3-benzodioxans | |
| US4845095A (en) | 4-phenylpiperidine compounds and their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |