DK168422B1 - Anvendelse af et 3-aryloxyazetidincarboxamid eller -carbothioamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af angsttilstande - Google Patents

Description

i DK 168422 B1

Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af visse 3-aryloxyazetidincarboxamider eller -carbothioamider eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling eller 5 profylakse af angsttilstande hos mennesker og dyr.

Nogle af 3-aryloxyazetidincarboxamiderne, som anvendes ifølge opfindelsen, er beskrevet i US-patentskrift nr. 4.226.861 som midler med antikonvulsivisk aktivitet, der anvendes til behandling af epilepsi. Disse forbindelser har 10 formlen 15 hvor R er lavere alkyl, og R1 er hydrogen, aminocarbonyl eller trifluormethyl.

Andre 3-aryloxyazetidincarboxamider, som anvendes ifølge opfindelsen, har formlen O Λ i-V (R‘>n 20 HHt O-(Qr hvor R1 er H, F, lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl, acetyl eller aminocarbonyl.

25 Sidstnævnte forbindelser er kendt fra EP 102 194 Al, hvori det anføres, at forbindelserne i US patentskrift nr. 4.226.861, der er nævnt ovenfor, har muskelafslappende egenskaber, og at de N-usubstituerede azetidincarboxamider ikke har muskelafslappende virkning ved en effektiv antikonvulsi- 30 visk dosis. Denne oplysning er imidlertid baseret på en mindre følsom test (tab af vridningsrefleks).

EP 102 740 Al beskriver N-formyl- og N-hydroxymethyl--3-phenoxy-l-azetidincarboxamider med antikonvulsivisk virkning.

35 De 3-aryloxyazetidincarboxamider-carbothioamider, der ifølge opfindelsen anvendes til fremstilling af et far- 2 DK 168422 B1 maceutisk præparat til behandling af angsttilstande, har formlen

\j__c— '°“Ar J

5 ** b hvor Ar er pyridyl (i en vilkårlig stilling), halogensubstitueret pyridyl, phenyl eller phenyl substitueret med 1 eller 10 2 substituenter valgt blandt chlor, brom, iod, fluor, C(l-8)-alkyl, C(1-8)-alkoxy, nitro, aminocarbonyl..og tri-fluormethyl, Z er oxygen eller svovl, R1 og R2 hver for sig er hydrogen, C(1-8)-alkyl, aryl, allyl, C(1-8)-alkylsub-stitueret allyl, propargyl, cycloalkyl, C(1-8)-alkyl-cyclo-15 alkyl, cycloalkyl-C(1-8)-alkyl, aryl-C(1-8)-alkyl og di--c(1-8)-alkylamino-C(1-8)-alkyl, eller R1 og R2 sammen med nabonitrogenatomet betyder imidazolyl, og R3 er hydrogen, C(1-8)-alkyl eller aryl, hvor aryl betyder phenyl eller phenyl substitueret med halogen, C(1-8)-alkyl, C(1-8)-alkoxy, 20 nitro, cyano, trifluormethyl, carbomethoxy eller carboethoxy, og aryl-C( 1-8)-alkyl betyder en arylgruppe som defineret ovenfor bundet over en ligekædet eller forgrenet C(1-8)-alkylgruppe til amidnitrogenatomet, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, når R1 og/eller R2 har 25 en saltdannende basisk aminokomponent, eller når Ar er pyridyl. Formlen I omfatter de geometriske isomere, herunder cis-, trans-, (E)- og (Z)-isomere deraf.

Forbindelserne med formlen I er hidtil ukendte bortset fra de tilfælde, hvor Ar er phenyl eller phenyl substitueret 30 med trif luormethyl eller aminocarbonyl samtidig med at Z er oxygen, R3 er hydrogen, og R1 og R2 er en kombination af hydrogen og C(1-8)-alkyl, og hvor Ar er phenyl eller phenyl substitueret med fluor, C(1-8)-alkyl, C(1-8)-alkoxy, tri-fluormethyl, acetyl eller aminocarbonyl samtidig med at Z 35 er oxygen, og R1, R2 og R3 er hydrogen.

Udtrykket "C(1-8)-alkyl" omfatter ligekædede og for- 3 DK 168422 B1 grenede grupper på op til otte carbonatomer og er f.eks. sådanne grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, tert.butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl og octyl. Udtrykket ,lC(l-8)-alkoxy,, har formlen -0-0(1-8)-alkyl.

5 Udtrykket "cycloalky1", som det anvendes her, omfatter i første række cycliske alkylgrupper indeholdende 3-9 carbonatomer og omfatter sådanne grupper som cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl og cycloheptyl.

Som defineret ovenfor under formlen I er også far-10 maceutisk acceptable salte omfattet, når R1 og/eller R2 har en saltdannende aminokomponent, eller når Ar er pyridyl. Saltdannende aminokomponenter forekommer f.eks., når R^ og/eller R2 er di-c(1-8)-alkylamino-C(1-8)-alkyl, eller når de tilsammen danner piperazinyl- eller imidazolylgrupper.

15 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er sådanne salte, der kan tåles fysiologisk af mennesker og varmblodede dyr. Syreadditionssaltene kan dannes af enten stærke eller svage syrer. Eksempler på stærke syrer er saltsyre, hydrogenbromid-syre, svovlsyre og phosphorsyre. Eksempler på anvendelige 20 svage syrer er fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, oxalsyre, citronsyre, vinsyre, hexaminsyre og lignende.

Som anført ovenfor anvendes de farmaceutiske præparater indeholdende 3-aryloxyazetidincarboxamiderne med formlen I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte·.- deraf 25 til at lindre angst hos mennesker og dyr. Til påvisning af et anti-angst-respons anvendes den såkaldte "Vogel-Conflikt-Test", der er baseret på hæmmet drikkeadfærd fremkaldt ved hjælp af chock. Denne test beskrives detaljeret nedenfor.

De fremgangsmåder, der anvendes til at fremstille 30 forbindelserne med formlen I, kan opdeles i fremgangsmådetyperne A, B og C.

35

O

4 DK 168422 B1

Fremgangsmådetype A Ud fra phenoxyazetidin 5 H-N^O-^+X)r”n=c=z -, R3 Rs b) /\ „ 9 O /V Λ=Λίχ)η 10 Η'^γ/" "O + r1r2k-C-C1 —»R1RsN-C-/y-°-<Qr R3 -R3 H_lY^°~0^+ Η2Η-Ϊ-ΝΗΝ02 —> H2N-C-/^°H^' R3 R3 a) H/Yo_<nfx)” N /V» Λ-οJréx)*

20 Λ/ c=2 N,/ "O

R3 ^-1¾ C’2 R3 R3 30 35

O

DK 168422 B1 5

Fremgangsmådetype B

Via aryloxy-1-chlorcarbonylazetidin (Ar = phenyl, substitueret phenyl, pyridyl) a) 5 3 . Z λ, cl_C_jj\-0-Ar + R®NHg -> I^HN-C-N \^0-Ar R3 R3 10 d) Z λ. /v

Cl-C-N \-0-Ar + HN—n /j-N—C—N \-0-Ar x O—Ό· x

15 R

Fremgangsmådetype C

Via methan-(eller phenyl-)-sulfonylazetidin Z yv

20 H-N /\-OSOsW Ra -N=C=2 ^ RsNH-C-n\-0S02-W

^3 R3 w = CH3, phenyl, ,

ii-CHg-phenyl Na%MF

25 7

X

R2 NH-C -N^>— 0

30 rS

35 DK 168422 B1 6

Type A-reaktionerne omfatter en fremgangsmåde til fremstilling af phenoxyforbindelser med formlen I, hvorved en forbindelse med formlen s . ,-- -00 n R3 10 omsættes med en af følgende typer forbindelser: a) R2N = C = Z, b) R1R2N-C-C1/

II

0 15 0

II

c) h2n-c-nhno2, 20 d) -C=Z, eller e) produktet af formel -C=Z 25 og R2NH2

Type B-reaktionerne omfatter en fremgangsmåde til fremstilling af visse aryloxyforbindelser med formlen If ved hvilken en forbindelse med formlen 30 Z /v ci-£-/V°-Rr B3 omsættes med en af følgende typer forbindelser: 35 a) R2NH2 eller b) imidazol.

Type C-reaktionerne omfatter en fremgangsmåde til fremstilling af m-fluorphenoxyforbindelser med formlen I

DK 168422 B1 7 ved omsætning af en forbindelse med formlen

Η—N 'S—OSO2 W

i

5 K

hvor W er CH3, σ6/Η5 eller 4-CH3-C5H5, med et isocyanat med formlen

R2-N=C=Z

10 <

hvilket giver en forbindelse med formlen Rs NH-C-ί^^—DSO2 W

15 hvorefter der omsættes med natriumhydrid og en metafluor-phenol med formlen hvilket giver en forbindelse med formlen R£Nh-c-/^>- o —(Q^

Rs F

Fremgangsmåder til fremstilling af udgangsphenoxyaze-tidinerne, der anvendes ved fremgangsmådetype A, er skitseret i reaktionsskema I. Fremgangsmåder til fremstilling af ud-30 gangsaryloxy-l-carbonylazetidinerne, der anvendes i fremgangsmådetype B, er skitseret i reaktionsskema II.

De l-(diphenylmethyl)-3-hydroxyazetidiner, der anvendes som udgangsmaterialer ved fremgangsmådetype C (jfr. reaktionsskema III), kan fremstilles som anført af Anderson 35 & Lok. i J.Org.Chem. 73, 3953 (1972) ud fra benzhydrylamin og en passende epihalogenhydrin. Cis- og trans-isomere af 8 DK 168422 B1 l-(diphenylmethyl)-3-hydroxyazetidineme kan, når de forekommer, adskilles ved chromatografi. Udgangs-a-methylben-zyl-3-azetidinolen fremstilles som beskrevet af Tetsuya Okutani m.fl.'s metode, Chem. Pharm. Bull. bd. 22, 1490 5 (1974). Fremstillingerne 1-6 belyser fremgangsmåderne.

Reaktionsskema I

Fremstilling af 1-usubstituerede udqanqsphenoxvazetidiner 10 R41 2 3 /\ ^CH-N y—OH (se fremstilling 2 & 5) C^Hs X l) CH3S02Cl/tøt3 R 2) NaOH, med eller uden + λ. fasekatalysator » r-WX)" V H°Åx)n1‘1 '—' (se fremstilling \ jfr. Cgså US pat.skrift

NaH 2 & 6) ‘ \ DMF 3 } 1 379 151

20 V-V"°"0^ 1> -P-a/g -> H^S-O-Q

cii Ύ, el: % + Pd(0H)2/C Y yy (se fremstilling 4) R3 χ4 R4 = CH3, phenyl eller subst. phenyl. ·~ 2 X er begrænset til substituenter, der er elektron-25 fjernende, f.eks. fluor, chlor, brom, iod eller CF3.

3 Når X = 4-C1, 4-Br, 4-1, 4-F eller 4-CF3, er udbytterne meget lave.

4 X kan ikke være chlor, brom eller iod i produktet, da hydrogenolyse fjerner disse grupper.

O

9 DK 168422 B1

Reaktionsskema II

Fremstilling af udgangs-l-carbonyl-3-aryloxy-azetidiner R4

5 'VCH-N//\—0H

c£hs Y

r3 (se fremstilling 1, nar \ R3 = CH3) \ \ halogen 10 \fel \ halogen

\ NaH \ DMF

" ik-^r / R3

(se fremstilling i ] f Z

20 reaktions skema' 1) C-Clg Z (Z=0 el. S)

Cl-C-N >~0Ar

X

25

Reaktionsskema III

Fremstilling af udgangs-methan-(el. phenyl)-sulfonylazetidin

R4-CH-l/A_0H wSOeCl R4-CH-l/\-0S0aW

30 ceBs HEt * C„Hj T,

toluen · R

R4 = CH3, CeHs- W = CH3, CeHg 1¾, -CeH4-4cH3 Pd/c 35 J, H-N Y-0S02W R3 DK 168422 B1 10 o

Fremstilling 1 trans-1-(Diphenylmethyl)-2-methyl-3-azetidinol-oxalat [1:1]

En blanding af 126,4 g (0,72 mol) diphenylme-thylamin og 100 g (0,66 mol) 3~brom-l,2-epoxybutan i 300 5 ml methanol omrøres, medens det beskyttes mod lys, i 96 timer, opvarmes derpå ved tilbagesvaling i 30 timer, da farven skifter fra bleggul til dyb ravfarvet. En prøve analyseres ved 1H-NMR og viser 3 methyl-dubletter. Et fint beigefarvet bundfald fjernes ved filtrering (diphen-10 ylmethylamin-hydrobromid) , og filtratet inddampes på roterende fordamper, hvilket giver 174,6 g rå olie.' En prøve på .1,5 g neutraliseres og anbringes på en 4 mm tyk

R

plade i en "Chromatotron" og elueres med 10% ethylace-tat/toluen. Der opsamles i alt 16 fraktioner, som består 15 af 6 klare pletter ved TLC. Den største komponent, der fraskilles, er på 700 mg og synes at være trans-isomeren. Denne prøve omdannes til oxalatsaltet. Hovedkoncentratet omdannes til den frie base med ammoniumhydroxid og eks-! traheres over i toluen, som tørres over magnesiumsulfat 20 og inddampes. Reaktionsremanensen opløses i methanol og behandles med 58 g oxalsyre, opvarmes, så at der fås en homogen opløsning, og får lov at køle af efter podning med en prøve af trans-oxalatsaltet. Filtrering giver 62 g hvidt granulat, smeltepunkt 147-148,5°C. Endnu, et ud-25 bytte fås på 26 g. ^H-NMR-Spektrummet viser kun en enkelt CHg-dublet med j (CH-j-H) på 6,1 Hz, hvilket svarer til trans-forbindelsen [Robert H. Higgins og Norman H. Cromwell, J. Hetero. Chem. 8 (6), 1059-62 (1971)]. Samlet udbytte af den i overskriften nævnte forbindelse er 30 88 g (38,8%).

Analyse: Beregnet for ci7Hi9NO-C2H2®4: C 66,46, H 6,16, N 4,08 Fundet: C 66,38, H 6,16, N 4,07.

35 11 DK 168422 B1 o

Fremstilling 2 1- (Diphenylmethyl) -3-azetidinol-methansulfonat (ester) -hydrochloric! [ 1; 1 ]

En blanding af 60f02 g {0,22 mol) 1-diphenyl-s methyl-3-azetidinol-hydrochlorid og 48,94 g (0,484 mol) triethylamin i 800 ml toluen omrøres i 24 timer, afkøles derpå til 5°C i isbad og behandles med 27,7 g (0,24 mol) methansulfonylchlorid, der tilsættes med en hastighed, så at temperaturen holdes under 15°C. Reaktionsblandin-10 gen omrøres i 3 timer og filtreres for at fjerne trie-thylamin-hydrochloridet. Filtratet behandles med_40 g (0,242 mol) 4-trifluormethylphenol efterfulgt af 19,35 g (0,484 mol) natriumhydroxid og 1,6 g (0,005 mol) te.tra-butylammoniumbromid i 60 ml vand. Reaktionsblandingen 15 omrøres hurtigt ved tilbagesvaling i 18 timer og omrøres derpå i 72 timer, medens den afkøles til omgivelsernes temperatur. Reaktionsblandingen overføres til en skilletragt og vaskes med 4 x 200 ml vand (emulsion). Toluenfasen tørres over magnesiumsulfat og inddampes i 20 vakuum til 82 g olie. Denne remanens opløses i 200 ml isopropylalkohol og behandles med 20 ml koncentreret saltsyre. Efter afkøling fraskilles et faststof, som fjernes ved filtrering (5,1 g) · Filtratet behandles med isopropylether, hvilket giver en olie, der senere op-25 arbejdes. Faststoffet identificeres ved spektralanalyse som methylsulfonatet af udgangsazetidinolen. Omkrystallisation ud fra isopropylalkohol giver 3,3 g fint hvidt krystallinsk materiale, smeltepunkt 172-173°C (sammentrækning ved 167°C).

30 Analyse: Beregnet for C17HlgN03S.HCl: C 57,70, H 5,70, N 3,96 Fundet: C 57,80, H 5,86, N 3,92.

35

O

12 DK 168422 B1

Fremstilling 3 trans-1- (Diphenylmethyl) -2-methyl-3-13- (tr if luorme thyl) --phenoxy]azetidin-oxalat [1;1]

En omrørt opslæmning af 1,2 g (0,03 mol) natri-5 umhydrid (60% dispersion i mineralolie) i 50 ml tør DMF behandles med 3,45 g (0,001 mol trans-l-diphenylmethyl--2-methylazetidin-3-ol-oxalat tilsat i små portioner.

Når tilsætningen er afsluttet, og hydrogenudviklingen er ophørt, opvarmes reaktionsblandingen til 80°C i 2 timer, 10 hvorpå der tildryppes 1,64 g (0,01 mol) 3-fluor-trifluor-methylbenzen. Reaktionsblandingen omrøres ved 80°C i y-derligere 18 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand og ekstraheres med 3 x 25 ml toluen. Ekstrakterne kombineres, tørres over magnesiumsulfat, filtreres, 15 og filtratet behandles med 1 g oxalsyre. Det opnåede faststof opsamles ved filtrering. Omkrystallisation ud fra acetone/isopropylether giver 2,2 g (4,5%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 146-147°C. Proton-NMR viser, at det er trans-forbindelsen.

20 Analyse: Beregnet for C24H22F3NO*C2H2°4: C 64,06, H 4,96, N 2,87 Fundet: C 64,26, H 4,99, N 2,89.

Fremstilling 4 25 trans-2-Methyl-3- [3- (trifluormethyl) phenoxy] azetidin-oxa lat [1:1]

En methanol/varmt vand-opløsning af 33 g (0,068 mol) trans-l-diphenylmethyl-2-methyl-3- [3- (trifluormethyl) -phenoxy]azetidin-oxalat behandles med ammoniumhydroxid,

30 indtil den er basisk, og ekstraheres så med 4 x 150 ml me-thylenchlorid. De kombinerede methylenchloridekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, til en bleggul olie. Denne olie opløses i 200 ml 190 ethanol plus 5 ml triethylamin og hydrogeneres på 35 et Parr-apparat med 3,3 g 5%:s palladium-på-trækul-kata-lysator ved et hydrogen tryk på 2,8 kg/cin atm. ved 70°C

O

13 DK 168422 B1 i 12 timer. Efter at den beregnede hydrogenmængde er blevet absorberet, fjernes katalysatoren ved filtrering, og filtratet inddampes i vakuum, hvilket giver 26,73 g råprodukt. En portion på 8 g omdannes til oxalatsaltet 5 i isopropylalkohol, hvilket giver 6,1 g fint hvidt pulver, smeltepunkt 155-156°C. Samlet udbytte ekstrapoleret ud fra den aliguote mængde omdannet til oxalatsaltet er 84% af det teoretiske.

Analyse: Beregnet for cnHx2F3NO*C2H2^4: 10 C 48,61, H 4,39, N 4,36.

Fundet; C 48,67, H 4,38, N 4,34.

Fremstilling 5 trans-1- (Diphenylmethyl) -2-methyl-3-azetidinol-methansul-15 fonat-(ester)-hydrochlorid [1:1]

En opløsning af 6 g (0,025 mol) trans-l-diphe-nylmethyl-2-methylazetidin-3-ol (opnået ud fra hydrochlo-ridsaltet ved opdeling i organisk opløsningsmiddel og vandig base, fraskillelse og inddampning af den organi-20 ske fase) i 40 ml tør benzen behandles med 10 ml trie-thylamin og afkøles til 5°C. Under omrøring behandles reaktionsblandingen med 3,54 g (0,03 mol) methansulfo-nylchlorid med en hastighed, så temperaturen holdes under 10°C. Efter omrøring i 3 timer viser TLC (2Q,% ethyl-25 acetat/methylenchlorid på silicagel), at reaktionen er u-fuldstændig. Der tilsættes yderligere 1,14 g (0,01 mol) methansulfonylchlorid, og omrøringen fortsætter i en time. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml vand, og benzenlaget fraskilles, vaskes med 300 ml vand, tørres 30 over magnesiumsulfat og inddampes til en olie. Olien opløses i isopropylether og behandles med etherisk hy-drogenchlorid. Det faste salt fjernes og omkrystalliseres ud fra 190 ethanol, hvilket giver 3,4 g (37%) fnuggede hvide krystaller, smeltepunkt 152-153°C.

35 Analyse: Beregnet for C-Lgl^-iNO^S.HCl: C 58,77, H 6,03, N 3,81.

Fundet: C 58,68, H 6,08, N 3,80.

14

O

DK 168422 B1

Fremstilling 6 1- (Diphenylmethyl) -3- [3- (trifluormethyl) phenoxy] azetidin N-Diphenylmethyl-3-hydroxyazetidin-hydrochlorid (I) fremstilles ud fra benzhydrylamin og epichlorhydrin 5 ifølge Anderson og Lok, J. Org. Chem. 37, 3953 (1972).

41,33 g (0,15 mol) I og 42 ml (0,30 mol) triethylamin omrøres i 250 ml toluen, idet der tildryppes 12 ml (0,15 mol) me-thansulfonylchlorid i løbet af 10 minutter under omrøring, og temperaturen holdes mellem 4 og 12°C. TLC (silicagel, 10 1Q% ethylaoetat i methylenchlorid) efter 1 time viser, at alle udgangsmaterialer er omsat. Blandingen filtreres for at fjerne triethylamin-hydrochloridet, som skylles to gange med toluen. Filtratet og vaskevæskerne kombineres til ca. 450 ml opløsning. Til denne opløsning 15 tilsættes 27,5 g (0,17 mol) m-trifluormethylphenol, 2,4 g tetrabutylammoniumbromid, 24 g (0,3 mol) 50%*s natriumhydroxid og 24 ml vand, og blandingen omrøres kraftigt og opvarmes under tilbagesvaling og under nitrogen i 2,5 timer. Toluenlaget i blandingen fraskilles og va-20 skes én gang med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til en olie. Denne olie podes og pumpes på en oliepumpe natten over. Der fås en fast kage, der vejer 49,7 g. Noget af dette faststof opløses i isopropanol under kortvarig opvarmning. Derpå tilsættes vand-, så 25 at der opstår en let uklarhed. Blandingen podes og afkøles for at fremkalde krystallisation. Det hvide faststof opsamles ved filtrering, vaskes med 50%'s vandig isopropanol og tørres under vakuum natten over. Proton--NMR viser let forurening med siliconeolie, smeltepunkt 30 82,5-84°C.

Analyse: Beregnet for C23H20F3NOi C 72,05, H 5,26, N 3,65.

Fundet: C 71,62, H 5,29, N 3,61.

35 15 DK 168422 B1

De følgende eksempler belyser fremstillingen af 3--aryloxyazetidincarboxamider eller -carbothioamider med formlen I.

5 Eksempel 1 N-Methyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carbo-thioamid Rå 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin fra katalytisk debenzylering af 26,0 g (0,078 mol) 1-benzhy-10 dry1-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin opløses i 100 ml methylenchlorid, og der tildryppes under nitrogenatmosfære en opløsning af 5,0 g (0,0678 mol) methylisothio-cyanat i 15 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres i 16 timer ved omgivelsernes temperatur og henstår 15 en weekend over. Opløsningen filtreres gennem en "Ce-lite'^-filterpude for at fjerne et fint krystallinsk bundfald, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Residualolien krystalliseres ud fra isopropylether, hvilket giver 12,6 g produkt, smeltepunkt 79-86°C. En prø-20 ve på 5,0 g omkrystalliseres fra isopropylether (trækul) , hvilket giver 3,2 g, smeltepunkt 89-93°C, som ved TLC på silicagel (10% methanol/toluen) viser sig at være forurenet af et materiale med lavere Rf. Filtratet inddampes under formindsket tryk, kombineres med de -3,2 g 25 faststof og opløses i 100 ml methylenchlorid. Opløsningen omrøres med 25 g silicagel i 0,5 time og filtreres gennem et sintret glasfilter. Silicagelen vaskes med et lille volumen methylenchlorid, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Residualfaststoffet omkrystal-30 liseres ud fra isopropylether, hvilket giver 1,3 g rent produkt, smeltepunkt 96-98°C.

Analyse: Beregnet for C 49,65, H 4,51, N 9,65 Fundet: C 49,58, H 4,48, N 9,58 35

O

16 DK 168422 B1

Eksempel 2 N- (2,6-Dimethylphenyl)-3- [3- (trif luorme thyl) phenoxy] -1--azetidincarbothioamid Rå 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin fra 5 katalytisk debenzylering af 30,0 g (0,078 mol) 1-benzhy-dryl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin opløses i 100 ml methylenchlorid, og der tildryppes under nitrogenatmosfære en opløsning af 12,7 g (0,078 mol) 2,6-di-methylphenylisothiocyanat i 25 ml methylenchlorid. Pro-10 duktet begynder at udfældes under tilsætningen, og- der tilsættes yderligere 50 ml methylenchlorid for atrlette omrøringen. Efter omrøring natten over ved omgivelsernes temperatur opsamles produktet ved filtrering (13,5 g, smeltepunkt 196-199°). En prøve på 6,0 g omkrystalli-15 seres fra isopropanol, hvilket giver 5,3 g produkt, smeltepunkt 197-199°C.

Analyse: Beregnet for C^gH^F^NjOS: C 59,99, N 5,03, N 7,36.

Fundet: C 60,04, H 5,04, N 7,35.

20

Eksempel 3 N-(Phenylmethyl)-3-[3-(trifluorme thyl)phenoxy]-1-azeti-dincarboxamid

Til en omrørt og afkølet (10-20°C) oplosning 25 af 0,04 mol 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin i 100 ml methylenchlorid tildryppes 6,12 g (0,046 mol) benzyl-isocyanat. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og filtreres. Filterkagen vaskes med 2 x 50 ml petroleumether, 2 x 50 ral fortyndet vandigt natri-30 umbicarbonat og 2 x 50 ml vand, hvilket giver 12 g (86%). Omkrystallisation to gange . fra ethylacetat giver 9,0 g klare hvide flager, smeltepunkt 173,5-175°C

Analyse: Beregnet for ci8Hi7F3N2°2: C 61,71, H 4,89, N 8,00 35 Fundet: C 61,57, H 4,87, N 7,99.

DK 168422 B1 17 O -

Eksempel 4 N-(2 ,6-Dichlorphenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1--azetidincarbothioamid

En opløsning af 0,04 mol 3·1-[3-(trif luormethyl)-5 phenoxy]azetidin i 100 ml absolut ethanol omrøres i et bad af ledningsvand, medens der på én gang tilsættes 8,16 g (0,04 mol) 2,6-dichlorphenylisothiocyanat. Reaktionen er let eksotermisk, og efterhånden som isothiocyanatet begynder at opløses, begynder der udfældning af produkt.

10 Efter omrøring i 45 minutter opvarmes reaktionsblandingen pa et dampbad for at sikre, at al isothiocyanatet_opløses, og efter afkøling giver filtrering 15,2 g hvidt krystallinsk produkt. En del (7,9 g) af dette materiale omkrystalliseres fra absolut ethanol, hvilket giver 4,3 g 15 rent krystallinsk pulver, smeltepunkt 196-197°C.

Analyse: Beregnet for C^H^FgC^i^OS: C 48,47, H 3,11, N 6,65.

Fundet: C 48,40, H 3,07, N 6,54.

20 Eksempel 5 N- [ 3-(Diethylamino(propyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]--1-azetidincarbothioamid-oxalat [1:1]

En 0,0548 molær opløsning af 3-[3-(trifluor-methyl) phenoxy] azetidin omrøres ved 10°C, medens ..der til-25 sættes 10,66 g (0,0584 mol) 3-(diethylamino)propylisothio-cyanat på én gang. Efter omrøring natten over ved omgivelsernes temperatur inddampes reaktionsblandingen ved 50°C på en roterende fordamper til en tyk sirupsagtig remanens. Remanensen opløses i isopropanol og behandles 30 med 5,3 g oxalsyre, opvarmes på dampbad for at opløse syren, og ved afkøling udfældes et fast salt. Der tilsættes et lige så stort volumen isopropylether for at sikre fuldstænding fældning. Filtrering giver 26 g råprodukt. En del (13 g) omkrystalliseres fra isopro-35 panol/methanol/isopropylether = 100:50:50 (afkølet i køleskab), hvilket efter filtrering giver 7,5 g hvidt pro-

O

18 DK 168422 B1 dukt, smeltepunkt 155-157°C. Proton-NMR bekræfter, at dette er det forventede produkt.

Analyse: Beregnet for C]_8H26F3N3®’^2H2°45 C 50,10, H 5,89, N 8,76.

5 Fundet: C 50,02, H 5,97, N 8,89.

Eksempel 6 N- [3- (Dimethylamino) propyl] -3- [3- (tr if luorme thyl) phenoxy] --1-azetidincarbothioamid 10 En omrørt opløsning af 0,0584 mol 3-[3-C'triflu orme thyl) phenoxy Jazetidin ved 10°C behandles med.8,42 g (0,0584 mol) 3-(dimethylamino)propylisothiocyanat på én gang og omrøres ved omgivelsernes temperatur natten over. Reaktionsblandingen behandles med 5,3 g (0,0584 mol) oxal-15 syre og fortyndes med 200 ml isopropylether, hvilket kun giver 3,8 g produkt. Voluminet reduceres til 100 ml ved 50°C i vakuum og fortyndes med 500 ml isopropylether, hvilket giver yderligere 15,3 g produkt. Det kombinerede faste materiale opløses i isopropylalkohol, og efter af-20 køling dannes et fint bundfald (N ,N-dimethyl-l, 3-propan-diamin-oxalat), som fjernes ved filtrering. Produktet krystalliserer ikke; tilsætning af isopropylether giver kun en amorf gel. Efter i 3 uger at have forsøgt' at opnå et mere tilfredsstillende produkt omdannes reaktionsmate-25 rialet til den frie base og tages op i isopropylether. Etheropløsningen omrøres med 300 ml vand natten over for at fjerne diaminen. Produktet krystalliserer som den frie base ud fra den heterogene blanding og filtreres, hvilket giver 11,3 g fine beigefarvede krystaller. Gen-30 oparbejdning af filtratet giver yderligere 2,3 g produkt.

En portion på 8 g omkrystalliseres fra benzen/ligroin, hvilket giver 5,8 g meget fine beigefarvede krystaller, der tørres ved 82°C under vakuum, smeltepunkt 107-108°C.

Analyse: Beregnet for c;l6H22F3N3OS: 35 C 53,17, H 6,14, N 11,63.

Fundet: C 53,29, H 6,15, N 11,60.

O

19 DK 168422 B1

Eksempel 7 N- (2-Propenyl) -3- [ 3- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidin-carboxamid

En opløsning af 18,9 g (0,05 mol) rå 3-[3-(tri-5 fluormethyl)phenoxy]azetidin (indeholder en lige så stor molær mængde diphenylmethan) i 100 ml isopropylether omrøres under nitrogen, meden der langsomt tilsættes 4,16 g (0,05 mol) 2-propenylisocyanat. Reaktionsblandingen, der er noget uklar, klares, og efter en times forløb be-10 gynder der at dannes et fint krystallinsk bundfald. Efter omrøring i 18 timer fjernes produktet ved filtrering, vaskes med frisk isopropylether og lufttørres, hvilket giver 9,5 g hvide krystaller, smeltepunkt 75-76°C.

Analyse: Beregnet for ci4Hi5F3N2°2: 15 C 56,00, H 5,04, N 9,33.

Fundet: C 55,98, H 5,05, N 9,31.

Eksempel 8 N-Cyclopropy1-3-[3-(trifluormethyl) phenoxy]-1-azetidin-20 carboxamid

En blanding af 1,9 g (0,033 mol) cyclopropyl-amin og 4,9 g 1,1'-carbonyldiimidazol i 60 ml tetrahy-drofuran omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time.

Den klare opløsning, der dannes, behandles med en opløs-25 ning af (0,03 mol) 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin i 20 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring natten over fjernes det faste bundfald ved filtrering, hvilket giver 4,4 g gråhvidt pulver. CI-Massespektret viser en p+1 ved 381 m/e, hvilket svarer til det forventede pro-30 dukt. Omkrystallisation fra benzen/ligroin giver 2,3 g lysegråt pulver, smeltepunkt 152-153°C.

Analyse: Beregnet for ci4Hi5F3N20: C 56,00, H 5,04, N 9,33.

Fundet: C 55,97, H 5,07, N 9,28.

35 DK 168422 B1 20 o

Eksempel 9 N-[3-(Diethylamino)propyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]--1-azetidincarboxamid-oxalat [2:3]

En blanding af 4,3 g (0,033 mol) 3-diethylami-S nopropylamin og 4,9 g (0,033 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 60 ml methylenchlorid omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time. Den opnåede opløsning behandles med 3--[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin (opnået ud fra 9,21 g (0,03 mol) af oxalatsaltet) i 30 ml methylenchlorid.

10 Efter omrøring i 18 timer overføres reaktionsblandingen til en skilletragt og vaskes med 3 x 20 ml vand, jtørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum til en mørk olie. Remanensen (8 g) chromatograferes på en 150 g neutral aluminiumoxidkolonne, idet der elueres med chloroform.

15 Koncentration af begyndelsesfraktionen giver produktet som en ravfarvet olie, som opløses i methylisobutylketon og behandles med 2 g oxalsyre. Fortynding med isopropyl-ether giver en olie, der størkner og omkrystalliseres ud fra acetone/isopropylether, hvilket giver 6,25 g (41%) 20 beigefarvede krystaller, smeltepunkt 91-93°C.

Analyse: Beregnet for C^gH^F^NgC^.l/S

C 49,61, H 5,75, N 8,26.

Fundet: C 49,56, H 5,73, N 8,24.

25 Eksempel 10 N-2-(Propenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid

En opløsning af 8,7 g (0,04 mol) rå 3-[4-(tri-fluormethyl)phenoxy]azetidin i 75 ml isopropylether om-30 røres under et nitrogentæppe, medens der tildryppes 4,2 g (0,05 mol) 2-propenylisocyanat. Efter omrøring i 3 dage udfældes der intet krystallinsk produkt. Reaktionsblandingen inddampes til en mørkerødlig olie. TLC (20% ethylacetat/methylenchlorid på silicagel) viser mindst 35 6 pletter, alle godt adskilt. Remanensen opløses i chlo roform, chromatograferes på en 350 g silicagelkolonne og

O

21 DK 168422 B1 elueres med chloroform, indtil den rødlige forløb er fjernet. Kolonnen elueres derpå med en ethylacetat/chlo-roform-gradient til 4% ethylacetat. Alle fraktionerne kombineres og inddampes, hvilket giver 4,8 g orangefar-5 vet olie, der krystalliserer ved henstand. Omkrystallisation fra acetone/cyclohexan giver 3,3 g (27,5%) beigefarvede krystaller, smeltepunkt 91-92,5°C.

Analyse: Beregnet for : C 56,00, H 5,04, N 9,33.

10 Fundet: C 55,98, H 5,17, N 9,36.

Eksempel 11 N- (Cyclopropylmethyl)-3-[3- (trifluormethyl)phenoxy]-1- : -azetidlncarboxamid 15 En opløsning af 2,6 g (0,024 mol) (aminomethyl)- cyclpropan-hydrochlorid i 50 ml pyridin omrøres under nitrogentæppe, medens der tilsættes 3,9 g (0,024 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol. Efter omrøring i 45 minutter viser TLC (5% methanol/methylenchlorid på silicagel) in-20 gen reaktion; derfor tilsættes 2 ml triethylamin. Reaktionsblandingen bliver efter 10 minutters forløb uklar, og TLC viser et nyt produkt. Reaktionen behandles med 6,2 g (0,02 mol) 3-[3- (trifluormethyl)phenoxy]azetidin--oxalat. Efter omrøring i en time udtages en prøve, og 25 efter fortynding med vand udfældes et faststof. CI-Mas-sespektret viser, at det var produktet. Efter 2 dage fortyndes reaktionen med 5 volumendele vand, og det opnåede bundfald opsamles ved filtrering, hvilket giver 6,5 g bleggult krystallinsk produkt. Omkrystallisation 30 fra * ethanol/vand giver hvide pladelignende krystaller, som tørres ved 82°C i 3 timer i en tørrepistol under vakuum; produktets vægt er 5,8 g (92%) , smeltepunkt 132-133°C.

Analyse: Beregnet for Ci5Hi7F3N2^2: 35 C 57,32, H 5,45, N 8,91.

Fundet: C 57,22, H 5,44, N 8,86.

O

22 DK 168422 B1

Eksempel 12 N,N-Diethyl-3- [ 3- (trif luorme thyl) phenoxy] -1-azetidin--carboxamid

En omrørt opslæmning af 5 g (0,0163 mol) 3-[3-5 -(trifluormethyl)phenoxyazetidinoxalat i 50 ml tetrahy- drofuran behandles med 5 ml triethylamin, og efter en times forløb tilsættes 2,5 g (0,018 mol) diethylcarbamo-ylchlorid. Efter omrøring i yderligere 15 timer behandles reaktionen med 10 ml vand og mættes med calciumchlo- 10 rid. Tetrahydrofuranen dekanteres fra den faste remanens og inddampes i vakuum til en olie. Den rå olie chromato-graferes på "Water's Prep-LC", idet der anvendes 50% ethylacetat/toluen som elueringsmiddel. Efter inddamp-ning af hovedfraktionerne fås 3,1 g (60,1%) bleggul olie.

15 Analyse: Beregnet for ci5H19F3N2°2: C 56,96, H 6,05, N 8,86.

Fundet: C 65,69, H 6,01, N 8,77.

Eksempel 13 20 N,N-Dimethyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin- carboxamid

En omrørt opslæmning af 5 g (0,0163 mol) 3-[3--(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat i 50 ml'tetra-hydrofuran behandles med 5 ml triethylamin, og efter en 25 times forløb tilsættes 1,95 g (0,018 jol) dimethylcarba-moylchlorid. Efter omrøring i yderligere 15 timer behandles reaktionsblandingen med 20 ml vand og 10 g cal-ciumchlorid. Tetrahydrofuranlaget dekanteres, og remanensen udrives med 20 ml ethylacetat og dekanteres så.

30 Den kombinerede tetrahydrofuran- og ethylacetatopløsning inddampes i vakuum. Den rå remanens chromatograferes på "Water's Prep-LC", idet der som elueringsmiddel anvendes 50% ethylacetat/toluen. Efter inddampning af hovedfraktionerne fås 3,6 g (76,6%) bleggul olie.

35 Analyse: Beregnet for C-^gH^j-Fg^Og: C 54,17, H 5,25, N 9,72.

Fundet: C 53,73, H 5,20, N 9,60.

O

23 DK 168422 B1

Eksempel 14 N-(2-Propynyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid

En blanding af 3,9 g (0,024 mol) 1,1'-carbonyl-5 diimidazol og 1,32 g (0,024 mol) 2-propynylamin i 50 ml tetrahydrofuran omrøres ved omgivelsernes temperatur i en time og behandles derpå med 6,2 g 3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]azetidin. Reaktionsblandingen behandles med 3 ml triethylamin og omrøres i 18 timer. Reaktionsblandin-10 gen fortyndes med et lige så stort volumen vand og filtreres, hvilket giver 8 g vådt produkt. Omkrystallisation ud fra isopropylether giver 3,8 g gråt faststof, en blanding af produkt og det symmetriske urinstof af ud-gangs-2-propynylaminen. Endnu en omkrystallisation 15 fra ethanol/vand giver 2,6 g (43,6%) råprodukt, smeltepunkt 105-106°C.

Analyse: Beregnet for C,.H,~F~N,,09: C 56,38, H 4,39, N 9,39.

Fundet: C 56,32, H 4,34, N 9,44.

20

Eksempel 15 N-Cyclohexyl-3~ [ 3- (trif luorme thyl) phenoxy] -1-azetidin-carboxamid

En omrørt blanding af 5 g (0,0163 mol)- 3-[3-25 -(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat og 2,04 g (0,018 mol) cyclohexylisocyanat i 50 ml tetrahydrofuran behandles med 2 ml triethylamin og omrøres derpå i 18 timer. Fortynding af blandingen med vand giver et fast bundfald, som opsamles ved filtrering, hvilket giver 12 30 g råprodukt. Omkrystallisation fra acetone/vand giver 5 g fine hvide krystaller, smeltepunkt 148-150°C.

TLC (ethylacetat på silicagel) viser spor af symmetrisk cyclohexylurinstof samt produktet. Endnu en omkrystallisation fra isopropanol giver 1,65 g (29,6%) hvidt 35 pulver, der tørres under 0,5 mm Hg-vakuum, smeltepunkt 153-154°C.

24 DK 168422 B1

O

Analyse: Beregnet for C^7H21F3N2^2: C 59,64, H 6,18, N 8,18.

Fundet: C 59,52, H 6,20, N 8,17.

5 Eksempel 16 N-Cyclopropyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid

En omrørt opslæmning af 4,4 g (0,027 mol) 1,1’--carbonyldiimidazol i 50 ml methylenchlorid under nitro-10 gen behandles med 1,54 g (0,027 mol) cyclopropylamin.

Efter en kort (2 min.) induktionsperiode bliver den klare opløsning pludselig eksotermisk, idet reaktionen bringes til mild tilbagesvaling. Efter 1 time, når reaktionsblandingen er afkølet til omgivelsernes temperatur, 15 tilsættes på én gang 9,6 g (0,025 mol) 3-[4-(trifluormethyl) phenoxy Jazetidin, 56,66% renhed (indeholder diphe-nylmethan), og omrøringen fortsættes i 18 timer. Reaktionsblandingen inddampes på en roterende fordamper, hvilket giver en delvis krystallinsk remanens. Remanensen 20 deles mellem 30/60 pertoleumether og vand, og det opnåede voksagtige faststof fjernes ved filtrering. Omkrystallisation ud fra isopropylether giver 5,7 g (75,9%) pladelignende sølvagtige krystaller, smeltepunkt 145-147°C.

Efter tørring ved 80°C under 0,5 mm Hg-vakuum formind-25 skes vægten ikke, smeltepunkt 152-153°C.

Analyse: Beregnet for cx4Hi5F3N2°25 C 56,00, H 5,04, N 9,33.

Fundet: C 55,77, H 4,98, N 9,44.

30 Eksempel 17 N-(Cyclopropylmethyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy] -1--azetidincarboxamid

Til en omrørt blanding af 4,4 g (0,027 mol) 1,1'--carbonyldiimidazol og 2,9 g (0,027 mol) (aminoethyl)cy-35 clopropan-hydrochlorid i 50 ml methylenchlorid tildryp- pes 2,73 g (0,027 mol) triethylamin. Reaktionen er ekso-

O

25 DK 168422 B1 termisk. Blandingen afkøles under omrøring i en time, derpå tilsættes på én gang 9,6 g (0,025 mol) 3-[4-(tri-fluormethyl)phenoxy]azetidin 56,66% (indeholder diphen-ylmethan), og omrøringen fortsættes i 18 timer. Reak-5 tionsblandingen inddampes på en roterende fordamper, hvilket giver en ravfarvet remanens. Udrivning af denne remanens med 30/60 petroleumether giver kun en uopløselig olie. Udrivningstrinnet gentages med 2 x 20 ml 30/60 petroleumether, og remanensen behandles med vand, hvilket 10 giver et hvidt faststof. Faststoffet omkrystalliseres fra isopropylether, hvilket giver 4,8 g (61,8%j hvi de pladelignende krystaller; efter tørring ved 80°C uner 0,5 mm Hg-vakuum, smeltepunkt 132-133°C.

Analyse: Beregnet for ci5Hi7F3N2°2: 15 C 57,32, H 5,45, N 8,91.

. Fundet: C 57,26, H 5,46, N 8,93.

Eksempel 18 N-[3-(Diethylamino)propyl]-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-20 -1-azetidincarbothioamid

En omrørt opløsning af 1,92 g (0,005 mol) 3-[4--(trifluormethyl)phenoxy]azetidin, 56,66% (indeholder di-phenylkethan) i 20 ml isopropylether behandles med 0,88 g (0,005 mol) 3-(diethylamino)propylisothiocyanat og omrø-25 res i 3,5 timer. Reaktionsblandingen behandles med 0,5 g oxalsyre opløst i 2 ml methanol. Efter omrøring i 18 timer opsamles faststoffet ved filtrering, hvilket giver 1,9 g fint gyldenbrunt pulver, smeltepunkt 147-150°C. Faststoffet opløses i vand og behandles med fortyndet na-30 triumhydroxid. Der fraskilles en olie, der størkner og opsamles ved filtrering. Omkrystallisation fra cyclo-hexan giver 1,1 g (56,5%) fine gyldentbrune krystaller, smeltepunkt 109-110°C.

Analyse: Beregnet for C^g^gF^N^OS: 35 c 55,51, H 6,73, N 10,79.

Fundet: C 55,68, H 6,67, N 10,73.

26 DK 168422 B1

O

Eksempel 19 N-[3-(Diethylamino)propyl]-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]--1-azetidincarboxamid-oxalat [1:2]

Til en omrørt opløsning af 4,4 g (0,027 mol) 1,1'-5 -carbonyldiimidazol i 50 ml methylenchlorid under nitrogen tildryppes 3,52 g (0,027 mol) 3-(diethylamino)propylamin. Reaktionsblandingen omrøres i en time, hvorefter den noget eksotermiske reaktion afkøles til omgivelsernes temperatur og derpå på én gang behandles med 9,6 g (0,025 10 mol) 3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin, 56,66% (indeholder diphenylmethan). Efter omrøring i 18 timer inddampes reaktionsblandingen på en roterende fordamper, og remanensen opløses i toluen. Toluenopløsningen vaskes med 3 x 20 ml vand, behandles derpå med 2,5 g oxalsyre i 10 ml 15 isopropanol. Det opnåede faststof opsamles ved filtrering og udrives med kogende acetone. Efter filtrering dannes 1,8 g uidentificeret fint hvidt bundfald, som fraskilles ved filtrering. Acetoneopløsningen inddampes til et faststof, som omkrystalliseres fra isopropylalkohol/iso-20 propylether, hvilket giver 9,2 g råprodukt (4 pletter på TLC, 10% methanol/methylenchlorid på silicagel). Omkrystallisation ira methylethylketon giver 6,8 g (49,1%) fiiit hvidt pulver, smeltepunkt 129-130°C.

Analyse; Beregnet for cigH26F3N3°2.202^0^: 25 C 47,74, H 5,46, N 7,59.

Fundet; C 47,82, H 5,68, N 7,76.

Eksempel 20 N-(2-Propynyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-30 carboxamid

En opløsning af 4,4 g (0,027 mol) 1,1'-carbonyldiimidazol i 50 ml tetrahydrofuran omrøres under nitrogen, medens der tilsættes 1,49 g (0,027 mol) 2-propynyl-amin med en sprøjte og nål gennem en væg monteret i den 35 ene hals på reaktionskolben. Efter omrøring i 2 timer tilsættes på én gang 9,6 g (0,025 mol) 3-[4-(trifluorme-

O

27 DK 168422 B1 thyl)phenoxy]azetidin (56,66% renhed, indeholder diphenyl-methan), og omrøringen fortsættes i yderligere 18 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med isvand og ekstraheres med 30/60 petroleumether for at fjerne diphenylmethanen.

5 Den olieagtige vandige del ekstraheres med 4 x 50 ml me-thylenchlorid. Disse ekstrakter kombineres, tørres over natriumsulfat og inddampes til en ravfarvet olie på en roterende fordamper. Olien størkner, når den udrives med en lille mængde (50 ml) isopropylether. Filtrering giver 10 6,1 g rosafarvet fast produkt. TLC (10% methanol/methyl- enchlorid på silicagel) viser en blanding af 3 produkter og noget udgangsmateriale. Omkrystallisation fra e- 4 thanol/vand giver produktet i flere små fraktioner. Disse kombineres og omkrystalliseres fra isopropylether, 15 hvilket giver 4,1 g blegt beigefarvet pulver, smeltepunkt 135-137°C. TLC viser stadig noget symmetrisk 2-propynyl-urinstof. Faststoffet omkrystalliseres igen fra ethan-ol/vand, hvilket giver 3,5 g (46,9%) bleggult krystallinsk produkt, smeltepunkt 140-141°C.

20 Analyse: Beregnet for ci4Hi5F3N2°2: C 56,38, H 4,39, N 9,39.

Fundet: C 56,34, H 4,36, N 9,32.

Eksempel 21 25 N- (2-Methyl-2-propenyl) -3- [4- (trif luormethyl) phenoxy] -1- -azetidincarboxamid

En omrørt opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'--carbonyldiimidazol i 75 ml methylenchlorid under nitrogen behandles med 1,6 g (0,022 mol) 2-methyl-2-propenyl-30 amin (tilsættes via sprøjte og nål gennem en væg anbragt i reaktionskolbens ene hals) . Efter omrøring i en time tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) 3-[4-(trifluormethyl) phenoxy] azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 30 minutter af 5 ml triethylamin, og omrøringen fortsættes i 35 3 timer. Reaktionsblandingen vaskes med 2 x 25 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den DK 168422 Bl

O

28 olieagtige remanens størkner ved henstand og omkrystalli-seres fra isopropylether, hvilket giver 3,7 g (58,9%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 101~102°C.

Analyse: Beregnet for ci5Hi7F3N2°2: 5 C 57,32, H 5,45, N 8,91.

Fundet: C 57,45, H 5,51, N 9,23.

Eksempel 22 N- (2-Methyl-2-propenyl) -3- [3- (tr if luorme thyl) phenoxy] -1-10 -azetidincarboxamid

En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'^carbonyl-diimidazol i 75 ml methylenchlorid omrøres under nitrogen, medens 1,6 g (0,022 mol methallylamin tilsættes med sprøjte og nål gennem en væg monteret i reaktionskolbens ene 15 hals. Reaktionen er let eksotermisk. Reaktionsblandingen omrøres i én time, behandles så med 6,2 g (0,02 mol) 3- [3- (trifluormethyl) phenoxy] azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 0,5 time af 5 ml triethylamin, og omrøringen fortsættes i 16 timer. Reaktionsblandingen vaskes med 20 2 x 30 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper, hvilket giver 6,7 g olieagtig remanens, som størkner. Remanensen omkrystalliseres · fra isopropylether, hvilket giver 5,4 g (85,9%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 90-91°C.

25 Analyse: Beregnet for C;l5H17F3N2^2: C 57,32, H 5,45, N 8,91.

Fundet: C 57,20, H 5,50, N 8,95.

Eksempel 23 30 N- (3-Methyl-2-butenyl) -3- [4- (trif luormethyl) phenoxy] -1- -azetidincarboxamid

En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'-carbonyl-diimidazol i 100 ml methylenchlorid afkøles i ledningsvandbad, og under omrøring under nitrogen tildryppes 1,87 35 g (0,022 mol) 3-methyl-2-butenylamin. Efter omrøring i en time tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) 3-[4-(tri-fluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i løbet

O

29 DK 168422 B1 af 0,5 time af 5 ml triethylamin, og omrøringen forsættes i yderligere 16 timer. Reaktionsblandingen vaskes med . 2 x 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper, hvilket giver en halvfast re-5 manens. Udrivning med isopropylether og filtrering giver 7 g råprodukt, som omkrystalliseres fra ethanol/ vand, hvilket giver 5,5 g (83,8%) hvide krystaller, smeltepunkt 156,5-158°C.

Analyse: Beregnet for ci6Hi9F3N2^2: 10 C 58,53, H 5,83, N 8,53.

Fundet: C 58,81, H 5,89, N 8,58. _1

Eksempel 24 N-(3-Methyl-2-butenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-15 -azetidincarboxamid

En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'-carbonyl--diimidazol i 100 ml tetrahydrofuran afkøles med ledningsvandbad og omrøres under nitrogen, medens 1,6 g (0,022 mol) 3-methyl-2-butenylamin tilsættes med sprøj-20 te og nål. Reaktionsblandingen omrøres i en time og behandles derpå med 6,2 g (0,02 mol) 3-[3-(trifluormethyl)-phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 0,5 time af 5 ml triethylamin, hvorefter omrøringen fortsættes i 72 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 500· ml is-25 vand og ekstraheres med 6 x 50 ml methylenchlorid. De kombinerede ekstrakter vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til en fast remanens på en roterende fordamper. Omkrystallisation fra ethanol/ vand giver 6 g hvide krystaller, smeltepunkt 143-144°C.

30 Analyse: Beregnet for : C 58,53, H 5,83, N 8,53.

Fundet: C 58,46, H 5,86, N 8,69.

35 30

O

DK 168422 Bl

Eksempel 25 (E) -N- (2-Butenyl) -3- [4- (trifluormethyl) phenoxy] -1-azeti-dincarboxamid

En blanding af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'-carbonyl-5 -diimidazol og 1,6 g (0,022 mol) trans-crotylamin omrøres i en time, behandles derpå med 6,2 g (0,02 mol) 3— [4— - (trifluormethyl) phenoxy] azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 0,5 time af 5 ml triethylamin, idet omrøringen fortsættes i 16 timer. Den delvis krystallinske blanding 10 vaskes med 2 x 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper til en fast remanens på 14,2 g. Omkrystallisation fra methanol/vand giver 5,35 g (85,1%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 157-158°C.

15 Analyse: Beregnet for ^i5H]_7F3N2°2: C 57,32, H 5,45, N 8,91.

Fundet: C 57,47, H 5,49, N 9,00.

Eksempel 26 20 (E) -N- (2-Butenyl) -3-[3- (trifluormethyl)phenoxy]-1-azeti- dincarboxamid

En opløsning af 3,6 g (0,022 mol) l,l'-carbon-yldiimidazol i 60 ml methylenchlorid afkøles i isbad under omrøring under nitrogen, medens der tildryppes 1,6 g 25 (0,022 mol) trans-crotylamin. Efter opvarmning til omgi velsernes temperatur tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 0,25 time af 5 ml triethylamin, idet omrøringen forsættes i 72 timer. Reaktionsopløsningen vaskes 30 med 2 x 50 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper til en fast remanens på 7 g. Omkrystallisation fra methanol/vand giver 5,5 g let gult pulver. Endnu en omkrystallisation med trækulbehandling fra isopropylether giver 3,75 g (59,7%) 35 fine hvide krystaller, smeltepunkt 127-128°C.

O

31 DK 168422 B1

Analyse: Beregnet for ci5Hi7F3N2°2: C 57/32, H 5,45, N 8,91.

Pundet: C 57,35, H 5,47, N 8,94.

5 Eksempel 27 N-Phenyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carbox-amid

En omrørt opslæmning af 6,2 g (0,02 mol) 3—[3— -(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat i 60 ml tetra-10 hydrofuran behandles med 5 ml triethylamin efterfulgt af 2,62 g (0,022 mol) phenylisocyanat, og omrøringen_fortsættes i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, indtil en olie udskilles, som hurtigt størkner.

Det vandige tetrahydrofuran dekanteres, og den faste re-15 manens omkrystalliseres ud fra ethanol/vand, hvilket giver 5,3 g (80,1%) hvide krystaller, smeltepunkt 137-138°C. Analyse: Beregnet for : C 60,71, H 4,50, N 8,33.

Fundet: C 60,81, H 4,47, N 8,35.

20

Eksempel 28 N-Phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carb-oxamid

En omrørt opslæmning af 6,2 g (0,02 mol) 3-[4-25 -(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat og 2,62 g (0,022 mol) phenylisocyanat i 60 ml tetrahydrofuran behandles med 5 ml triethylamin, og omrøringen fortsættes i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, indtil en olie udskilles. Tetrahydrofuran/vand-delen dekanteres, 30 og remanensen størkner ved henstand. Omkrystallisation fra ethanol/vand giver 3,5 g (53,4%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 174,5-176°C.

Analyse: Beregnet for : C 60,71, H 4,50, N 8,33.

35 Fundet: C 60,91, H 4,53, N 8,35.

O

32 DK 168422 B1

Eksempel 29 trans-N,2-Dimethyl-3-[3-(trifluormethyl) phenoxy]-1-azeti-dlncarboxamid

Til en omrørt opløsning af 6 g (0,015 mol) rå trans-5 -2-methyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin i 50 ml tetrahydrofuran tildryppes 0,94 g (0,3165 mol) methyliso-cyanat, og der omrøres i 16 timer under nitrogentæppe. Fortynding af reaktionsblandingen med vand giver en olie, der størkner. Efter dekantering af den vandige tetrahy-10 drofuranfase omkrystalliseres den faste remanens fra ethanol/vand, hvilket giver 3,95 g (91,4%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 104,5-106°C.

Analyse: Beregnet for ci3Hi5F3N2°2! C 54,17, H 5,25, N 9,72.

15 Fundet: C 54,50, H 5,29, N 9,71.

Eksempel 30 trans-2-Methyl-3- [3- (trif luorme thyl) phenoxy] -1-azetidin-carboxamid 20 En blanding af 6 g (0,015 mol) rå trans-2-me- thyl-2-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin (renhed 56,6%, indeholder diphenylmethan) og 2,4 g (0,0225 mol) nitro-urinstof i 40 ml acetone behandles med 4 ml vand"og opvarmes derpå, indtil der fås en klar homogen opløsning.

25 Reaktionsblandingen omrøres natten over, hvor den afkøles til omgivelsernes temperatur og fortyndes med vand, indtil en olie udskilles. Olien størkner og omkrystalliseres fra ethanol/vand, hvilket giver 4,3 g hvide pladelignende krystaller, smeltepunkt 117-118°C. Pro-30 duktet omkrystalliseres fra benzen, hvilket giver 3,35 g (96,8%) krystaller, smeltepunkt 118-119°C.

Analyse: Beregnet for ^ΐ2Η13^3Ν2^2: C 52,56, H 4,78, N 10,22.

Fundet: C 52,54, H 4,74, N 10,17.

35

O

33 DK 168422 B1

Eksempel 31 trans-2-Methyl-N-(2-propenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phen-oxy]-1-azetidincarboxamid

En opløsning af 6 g (0,015 mol) rå trans-2-me-5 thyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin (56,6%) i 50 ml tetrahydrofuran behandles med 1,54 g (0,0165 mol) 2--propenylisocyanat på én gang og omrøres under nitrogentæppe i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, indtil en olie udskilles. Olien krystalliserer ikke, og 10 efter 7 uger udrives den med 3 x 25 ml isopropylether.

De kombinerede triturater giver 400 mg hvide granulære krystaller (8,5%) , smeltepunkt 55-57°C.

Analyse: Beregnet for ci5Hi7F3N2°2: C 57,32, H 5,45, N 8,91.

15 Fundet: C 57,36, H 5,50, N 8,97.

Eksempel 32 3- (3-Chlorphenoxy) -N*-methyl-1-azetidincarboxamid

En opløsning af 0,01275 mol l-chlorcarbonyl-3-20 -(3-chlorphenoxy)azetidin i 20 ml tetrahydrofuran behand les med 4 ml (0,05 mol) 40% vandig methylamin og omrøres i 16 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand, indtil en olie begynder at udskilles, og ekstraheres derpå med 3 x 50 ml benzen. De kombinerede ekstrakter tørres 25 over magnesiumsulfat og inddampes til et faststof, som omkrystalliseres fra benzen/ligroin, hvilket giver 1,2 g (40,0%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 140-141°C. Analyse: Beregnet for cuHi3C1N2°2: C 54,89, H 5,44, N 11,64 30 Fundet: C 55,05, H 5,58, N 11,52.

Eksempel 33 3-(3-Chlorphenoxy)-N-(2-propenyl)-1-azetidincarboxamid En opløsning af 5,4 g (0,017 mol) 1-chlorcar-35 bonyl-3-(3-chlorphenoxy)azetidin i 20 ml tetrahydrofuran behandles med 2,3 g (0,04 mol) 2-propenylamin og omrøres

O

34 DK 168422 B1 i 2 timer. Reaktionsopløsningen inddampes i vakuum til et rosa-beigefarvet faststof. Odrivning af faststoffet med vand giver efter filtrering 4,4 g råprodukt. Efter tørring omkrystalliseres faststoffet med trækulbehand-.5 ling fra 2% acetone/isopropylether, hvilket giver 1,7 g (37,5%) blegt beigefarvede krystaller, smeltepunkt 87-89°C.

Analyse: Beregnet for C-^H^j-Cl^C^: C 58,54, H 5,67, N 10,50.

10 Fundet: C 58,48, H 5,72, N 10,49.

Eksempel 34 N-Methyl-3-(2-pyridinyloxy)-1-azetidincarboxamid

En 2 molær benzenopløsning af 40 ml (0,08 mol) 15 phosgen tilsættes til en suspension af 10 g finmalet kaliumcarbonat i 40 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i 15 minutter ved stuetemperatur, og der tilsættes 10 g (0,056 mol) 1-(1-phenylethyl)-3-(2rpyridyloxy)aze-tidin i 50 ml methylenchlorid under mild afkøling. Blan-20 dingen omrøres ved stuetemperatur i en time og inddampes på en roterende fordamper ved 25°C i 30 minutter. Remanensen behandles med 100 ml tetrahydrofuran og afkøles i isbad. Til den afkølede omrørte blanding tilsættes 20 ml 40% vandig methylamin. Blandingen omrøres i 20 25 minutter og deles mellem methylenchlorid og vand. Me-thylenchloridet tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen krystalliseres fra benzen/ethanol og om-krystalliseres ' fra ethylacetat/isopropylalkohol. Udbyttet af den i overskriften nævnte forbindelse er 2,3 g 30 (14%), smeltepunkt 165-168°C.

Analyse: Beregnet for c;lqhi3N302: C 57,96, H 6,32, N 20,28.

Fundet: C 57,93, H 6,34, N 20,12.

35

O

35 DK 168422 B1

Eksempel 35 N-(2-Propenyl)-3-(2-pyridinyloxy)-1-azetidincarboxamid Til en omrørt suspension af 10 g (0,072 mol) fintmalet kaliumcarbonat i 90 ml methylenchlorid tilsæt-5 tes 32 ml (0,062 mol) 2 molær phosgen i benzen. Blandingen omrøres i 15 minutter, og der tilsættes 8 g (0,031 mol) 1-(1-phenylethyl)-3-(2-pyridyloxy)azetidin 1 50 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres ved 25°C i 2 timer og inddampes på en roterende fordamper ved 25°C 10 i 30 minutter, og remanensen behandles med 100 ml tetra- hydrofuran. Den omrørte blanding afkøles i isbad^og der tildryppes 4 g (0,07 mol) allylamin. Efter omrøring i 30 minutter ved 25°C deles materialet mellem vand og methylenchlorid. Methylenchloridet tørres og inddampes.

(bj 15 Remanensen chrcmatograferes på "Waters,,vv Prep-500 HPLC ved hjælp af en silicakolonne, og der elueres med .50% ethylacetat/hexan. Produktet krystalliseres to gange fra isopropylether. Udbyttet af den i overskriften nævnte forbindelse er 1,5 g (21%), smeltepunkt 72-76°C.

20 Analyse: Beregnet for ^i2H15IJ3°2: C 61,79, H 6,48, N 18,'01.

Fundet: C 61,53, H 6,50, N 17,96.

Eksempel 36 25 3_(2-pyridinyloxy) -1-azetidincarboxamid

En 2 molær benzenopløsning af phosgen (32 ml, 0,062 mol) tilsættes til en omrørt suspension af 10 g finmalet kaliumcarbonat i 80 ml methylenchlorid. Blanr’ dingen omrøres i 15 minutter, og der tilsættes 8 g 30 (0,031 mol) 1-(1-phenylethyl)-3-(2-pyridyloxy)azetidin i 50 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i 35 minutter og inddampes på en roterende fordamper (25°C i 30 minutter). Remanensen behandles med 100 ml tetrahydro-furan, afkøles med isbad, og der tilsættes langsomt un-35 der kraftig omrøring 20 ml koncentreret ammoniumhydroxid. Blandingen omrøres i en time ved stuetemperatur og

O

36 DK 168422 B1 deles mellem methylenchlorid og vand. Vandlaget ekstraileres 2 gange med methylenchlorid, og de kombinerede organiske lag inddampes. Remanensen krystalliseres fra benzen og omkrystalliseres fra isopropylg±her.

5 Udbyttet af den i overskriften nævnte forbindelse er 1,4 g, smeltepunkt 133-137°C.

Analyse: Beregnet for cg®nN302: C 55,95, H 5,74, N 21,75.

Fundet: C 55,73, H 5,71, N 21,10.

10

Eksempel 37 1-[3-[4-(Trifluormethyl)phenoxy]-l-azetidinylcarbonyl]--IH-imidazol 15 En blanding af 1,7 g (0,01 mol) 1,1'-carbony1- diimidazol i 50 ml tetrahydrofuran og 3 g (0,015 mol) 3--[4-(trifluormethy 1)phenoxy]azetidin omrøres i 6 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres med 3 x 50 ml methylenchlorid. Ekstrakterne giver efter 20 inddampning i vakuum en ravfarvet remanens, som opløses i 20 ml benzen og vaskes med fortyndet saltsyre og derpå med vand. Benzendelen inddampes, hvilket giver en halvfast rest, som, når den udrives med isopropylether, giver 1,4 g gråt materiale. Omkrystallisation fra 25 acetonitril giver 1,3 g (41,8%) fine grå krystaller, smeltepunkt 139-140°C.

Analyse: Beregnet for ci4Hi2F3N3^2: C 54,02, H 3,89, N 13,50.

Fundet: C 54,33, H 3,96, N 13,89.

30

Eksempel 38 N-Methyl-3-phenoxy-l-azetidincarboxamid

Forbindelsen fremstilles ud fra methansulfona-tet af 3-phenoxyacetidin og methylisocyanat som beskre-35 vet i eksempel 1 i USA patentskrift nr. 4.226.861, smeltepunkt 139-141°C.

DK 168422 B1 37 O .

Eksempel 39 N-Methyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarbox-amid

Forbindelsen fremstilles ud fra 3-[4-(triflu-5 ormethylphenoxy)azetidin og methylioscyanat som beskrevet i eksempel 3 i USA patentskrift nr. 4.226.861, smeltepunkt 154-157°C.

Eksempel 40 10 N-Methyl-3- [ 3- (trif luorme thyl) phenoxy] -1-azetidincarb- oxamid

Forbindelsen fremstilles ud fra 3-[3-(trifluorme thyl) phenoxy] azetidin og methylisocyanat som beskrevet i eksempel 4 i OSA patentskrift nr. 4.266.861, smel-15 tepunkt 145-147°C.

Eksempel 41 N-Methyl-3-[2-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarb-oxamid 20 Forbindelsen fremstilles ud fra 3-[2-(triflu- ormethyl) phenoxy] azetidin og methylisocyanat som beskrevet i eksempel 5 i USA patentskrift nr. 4.226.861, smeltepunkt 134-136°C.

25 Eksempel 42 N-Methyl-3- [2- (aminocarbonyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid Forbindelsen fremstilles ud fra 2-(3-azetidi-nyloxy)benzamid og methylisocyanat som beskrevet i eksempel 2 i USA patentskrift nr. 4.226.861, smeltepunkt 30 236-240°C.

Eksempel 43 N-Methyl-3- [3- (aminocarbonyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid Forbindelsen fremstilles ud fra 3-(3-azetidi-35 nyloxy)benzamid og methylisocyanat som beskrevet i eksempel 6 i USA patentskrift nr. 4.226.861, smeltepunkt 238-240°C.

O

38 DK 168422 B1

Eksempel 44 N-Methyl-3- [4- (aminocarbonyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid Forbindelsen fremstilles ud fra 4-(3-azetidinyl-oxy)benzamid og methylisocyanat som beskrevet i eksempel 5 7 i USA patentskrift nr. 4.226.861, smeltepunkt 208-210°C.

Eksempel 45' 3- [3- (Tr if luorme thyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid 10 En blanding af 30,6 g (0,141-mol) 3-[3-(tri- fluormethyl)phenoxy]azetidin og 42 g (0,321 mol) nitro-urinstof (80%) i 500 ml acetone omrøres i 5 dage (5 dage er ikke nødvendigt, men fordelagtigt) ved stuetemperatur. Blandingen filtreres, og filtratet inddampes i 15 vakuum. Remanensen deles mellem 150 ml vand og 100 ml ethylacetat, og lagene adskilles. Det vandige lag vaskes med 100 ml ethylacetat. Ethylacetatlagene vaskes med 75 ml 5% vandig natriumhydroxidopløsning efterfulgt af 75 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes 20 i vakuum. Den residuale olie krystalliseres fra e- thylalkohol/ethylacetat, hvilket giver 22 g (60%) hovedsagelig af den i overskriften nævnte forbindelse. To gange omkrystallisation fra ethylalkohol giver 9,9 g hvidt krystallinsk faststof, smeltepunkt 151-152,5°C.

25 Analyse: Beregnet for cxihhF3N2®2: C 50,77, H 4,26, N 10,76.

Fundet: C 50,90, Η·'.4,29, N 10,71.

Eksempel 46 30 N-Ethyl-3- [ 3- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid

Til en omrørt og afkølet (15-20°) opløsning af 0,024 mol 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin i 50 ml tør benzen tildryppes 1,99 g (0,028 mol) ethylisocyanat. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur natten o-35 ver og fortyndes med 50 ml methylenchlorid. Opløsningen vaskes med 5% natriumhydroxid (2 x 50 ml) , 50 ml vand,

O

39 DK 168422 B1 25 ml mættet natriumchlorid, tørres over natriumhydroxid og inddampes i vakuum. Remanensen på 9,6 g omkrystalliseres to gange fra ethylacetat/isopropylether, hvilket giver 5,4 g hvidt faststof, smeltepunkt 125-126°C.

5 Analyse: Beregnet for ^i3H^5F3N2®2: C 54,16, H 5,24, N 9,72.

Fundet: C 54,24, H 5,23, N 9,74.

Eksempel 47 10 N-(1-Methylethyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azeti- dincarboxamid

Til en omrørt og afkølet (10-20°C) opløsning af 9,0 g (0,042 mol) 3-[3-trifluormethyl)phenoxy]aceti-din i 100 ml tør methylenchlorid tildryppes 4,1 g (0,048 15 mol) isopropylisocyanat. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og fortyndes med 100 ml methylenchlorid. Opløsningen vaskes med 2 x 40 ml 5% natriumhydroxid, 50 ml vand, 50 ml mættet natriumchlorid, tørres (natriumsulfat) og inddampes i vakuum. Remanensen 20 krystalliseres fra ethylacetat, hvilket giver 7,6 g (60,6%). Omkrystallisation fra ethylacetat giver 5,0 g klare hvide nåle, smeltepunkt 150-151,5°C.

Analyse: Beregnet for ci4Hi7F3N2°2: C 55,62, H 5,68, N 9,27.

25 Fundet: C 55,77, H 5,68, N 9,22.

Eksempel 48 N-Propyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarbox-amid 30 Til en omrørt og afkølet (10-15°C) opløsning af 0,027 mol 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]azetidin i 100 ml tør benzen tildryppes 4,0 g (0,047 mol) n-propyl-isocyanat. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Benzenen vaskes med 50 ml fortyndet 35 natriumbicarbonat, 25 ml vand, 25 ml mættet natriumchlorid og tørres (natriumsulfat). Opløsningens volumen re-

O

40 DK 168422 B1 duceres til 50 ml, og der tilsættes 30 ml petroleumether, hvilket giver 6,5 g (81%) produkt. Omkrystallisatiou fra isopropylether/isopropylalkohol giver 6,0 g små hvide nåle, smeltepunkt 115-117°C.

5 Analyse: Beregnet for C14H17F3N2°2: C 55,63, H 5,67, N 9,27.

Fundet: C 55,65, H 5,68, N 9,25.

Eksempel 49 10 N-Butyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarboxamid En opløsning af 18,9 g (0,05 mol) rå 3-’[3-(trifluormethyl) phenoxy]azetidin (indeholder en ækvimolær mængde diphenylmethan) i 100 ml isopropylether omrøres under nitrogen, medens der langsomt tilsættes 4,96 g (0,05 mol) 15 N-butylisocyanat. Den klare reaktionsopløsning bliver varm at føle på, og efter 20 minutter begynder et hvidt krystallinsk faststof at udfælde. Efter omrøring i 16 timer fjernes faststoffet ved filtrering, vaskes med frisk isopropylether og lufttørres, hvilket giver 8 g 20 blegt beigefarvede krystaller, smeltepunkt 108-109°C.

Analyse: Beregnet for C15H19F3N2°2: C 56,95, H 6,05, N 8,86.

Fundet: C 56,78, H 6,06, N 8,83.

25 Eksempel 50 N-Ethyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarboxamid En opløsning af 6,5 g (0,03 mol) rå 3-[4-(trifluormethyl) phenoxy] azetidin i 50 ml isopropylether omrøres under nitrogentæppe, medens der tildryppes 2,85 g 30 (0,04 mol) ethylisocyanat. Efter omrøring i 2 timer ved omgivelsernes temperatur begynder et faststof at udfælde, og efter 4 timer opsamles faststoffet ved filtrering, hvilket giver 3,7 g beigefarvet produkt, smeltepunkt 94-96°C. Genoparbejdning af filtratet giver kun spor af y-35 derligere produkt. Produktet omkrystalliseres fra isopropylether/hexan (behandlet med trækul), hvilket gi-

O

41 DK 168422 B1 ver 2,61 g (30%) produkt, smeltepunkt 109-110°C.

Analyse: Beregnet for ci3Hi5F3N2°2: C 54,17, H 5,25, H 9,72.

Fundet: C 54,40, H 5,33, H 9,89.

5

Eksempel 51 N-Butyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy-l-azetidincarboxamid En opløsning af 6,5 g (0,03 mol) rå 3-[4-(tri-fluormethyDphenoxy]azetidin i 50 ml isopropylether om-10 -øres under nitrogentæppe, medens der tildryppes 4 g (0,04 mol) n-butylisocyanat. Reaktionen er let eksoter-misk, og efter 30 minutter udskilles et faststof. Faststoffet opsamles ved filtrering efter 3 timer, hvilket giver 3,85 g krystallinsk produkt, smeltepunkt 135-136°C.

15 Efter 24 timer fås endnu en portion krystaller på 1,5 g, smeltepunkt 132-134°c. De to fraktioner kombineres og omkrystalliseres ud fra cyclohexan, hvilket giver 3,6 g produkt (38%), smeltepunkt 136-137°C.

Analyse: Beregnet for ci5Hi9F3N2°2: 20 C 56,96, H 6,05, N 8,86.

Fundet: C 57,12, H 6,13, N 8,93.

Eksempel 52 N-Propyl-3- [4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarb-25 oxamid

En opløsning af 8,7 g (0,04 mol) rå 3-[4-(tri-fluormethyl)phenoxy]azetidin i 75 ml isopropylether omrøres under nitrogentæppe, medens der tildryppes 4,3 g (0,05 mol) n-propylisocyanat. Efter omrøring i 2 timer 30 dannes der kun spor af krystallinsk bundfald i reaktionsblandingen, og efter omrøring i 18 timer giver filtrering kun 1,1 g produkt, smeltepunkt 112-114°C. Filtratet inddampes i vakuum, hvilket giver en mørk ravfarvet remanens. Efter 3 dage kan der kun fås 1,3 g yderligere 35 råprodukt fra isopropylether/hexan. Alle reaktionsprodukterne opløses i chloroform og chromatograferes 42 DK 168422 B1

O

på en silicagelkolonne på 200 g. Eluering med chloroform giver en rødlig præfraktion, som kasseres. Elue-ringen forandres til 2% ethylacetat/chloroform, derpå til 4% ethylacetat og endelig til 2% methanol/chloroform.

5 Alle fraktionerne kombineres og inddampes, hvilket giver 4,1 g hvidt faststof. Omkrystallisation fra cyclohexan giver 2,86 g (23,6%) fint hvidt krystallinsk produkt, smeltepunkt 119-120°C.

Analyse: Beregnet for C,.H.-F-N-O«: 10 C 55,63, H 5,67, N 9,27.

Fundet: C 55,50, H 5,77, N 9,19. -

Eksempel 53 3_[4_(Trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarboxamid 15

En opløsning af 9,6 g (0,025 mol) 3-[4-(tri-fluormethyl)phenoxy]azetidin 56,66% (indeholder diphenyl-methan) i 50 ml acetone behandles med 4,22 g (0,045 mol) ni trourinstof og 5 ml vand. Blandingen opvarmes på en varmeplade, indtil der fås en klar opløsning, og får så 20 lov at køle af til omgivelsernes temperatur i løbet af de næste 4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes med 200 ml isvand, og en olie udskilles (diphenylmethan), som opløses i 30/60 petroleumether og fraskilles. Ved henstand dannes et fint hvidt bundfald i den vandige opløs-25 ning. Filtrering giver 3,6 g fine hvide krystaller, smeltepunkt 176-178°C. Efter tørring under 0,5 mm Hg-vakuum ved 80°C reduceres produktets vægt til 3,1 g (47,7%), smeltepunkt 178-179°C.

Analyse: Beregnet for : 30 C 50,74, H 4,26, N 10,77.

Fundet: C 50,72, H 4,24, N 10,72.

35

O

43 DK 168422 B1

Eksempel 54 N-(l-Methylethyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid

En omrørt opslæmning af 6,2 g (0,02 mol) 3— £4— 5 -(trifluormethyl)phenoxy] azetidin-oxalat i 60 ml tetra- hydrofuran behandles med 1,8 g (0,022 mol) 1-methylethyl-isocyanat, og efter 0,5 time tilsættes 5 ml triethylamin.

Der fås en klar gul opløsning, som omrøres i 18 timer og derpå behandles med 10 ml vand, hvilket giver 5,3 g (87,7%) 10 bleggule krystaller, smeltepunkt 151-152°C.

Analyse; Beregnet for C14H17F3N2°2: C 55,63, H 5,67, N 9,27.

Fundet; C 55,80, H 5,71, N 9,24.

15 Eksempel 55 N-(1,1-Dimethylethyl·)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1--azetidincarboxamid

En omrørt opslæmning af 6,2 g (0,02 mol) 3— £4— -(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat i 60 ml tetra-20 hydrofuran behandles med 2 g (0,022 mol) 1,1-dimethyle-thylisocyanat, og efter 0,5 time tilsættes 5 ml triethylamin. Reaktionen bliver hurtigt en bleggul opløsning, som omrøres i 18 timer og derpå behandles med 10 ml vand. Efter 20 minutter fraskilles tetrahydrofuran-25 delen, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper. Den faste remanens omkrystalliseres fra isopropylether, hvilket giver 5 g (79,0%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 145-146°C.

Analyse; Beregnet for ci5HigF3N2°2: 30 C 56,96, H 6,05, N 8,86.

Fundet: C 56,97, H 6,15, N 8,86.

35 44 DK 168422 B1

O

Eksempel 56 N-(2-Methylpropyl)-3"[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azeti-dincarboxamid

En omrørt opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1'-5 -carbonyldiimidazol i 100 ml methylenchlorid under nitrogen behandles med 1,6 g (0,022 mol) 2-methylpropyla-min (tilsættes via sprøjte og nål gennem en væg anbragt i reaktionskolbens ene hals). Efter omrøring i en time tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) 3-[3-(trifluorme-10 thyl)phenoxy]azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 30 minutter af 5 ml triethylamin, og omrøringen fortsættes i 18 timer. Reaktionsblandingen vaskes med 2 x 25 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum, hvilket giver 13 g rå fast remanens. Omkrystallisationt 15 fra ethanol/vand giver 5,9 g produkt med en lyserød tone. Endnu en omkrystallisation fra cyclohexan giver 4,8 g fine hvide krystaller, smeltepunkt 124-125°C. Oparbejdning på ny af filtraterne giver 1,2 g yderligere beige-farvede krystaller. Samlet produktudbytte er 75,6% af 20 det teoretiske.

Analyse: Beregnet for : C 56,96, H 6,05, N 8,86.

Fundet: C 57,01, H 6,11, N 8,88.

25 Eksempel 57 N- (1, lr>Dimethylethyl) -3- [ 3- (trif luormethyl) phenoxy] -1-a-zetidincarboxamid

En omrørt opslæmning af 6,2 g (0,02 mol) 3-[3--(trifluormethyl)phenoxy]azetidin-oxalat i 60 ml tetra-30 hydrofuran behandles med 2 g (0,02 mol) 1,1-dimethylethyl-isocyanat efterfulgt i løbet af 30 minutter af 5 ml tri-ethylamin. Den klare opløsning, som dannes, omrøres i 18 timer. Reaktionsblandingen behandles med 10 ml vand, og efter 20 minutter fraskilles tetrahydrofuran-35 delen, tørres over magnesiumsulfat og inddampes på en roterende fordamper. Den faste remanens omkrystalliseres

O

45 DK 168422 B1 fra ethanol/vand, hvilket giver 5f8 g (91,7%) fine hvide krystaller, smeltepunkt 105-107°C.

Analyse: Beregnet for ci5Hi9F3N2°2: C 56,96, H 6,05, N 8,86.

5 Fundet: C 56,95, H 6,14, N 8,92.

Eksempel 58 N- (2-Methylpropyl) -3- [4- (tr if luorme thyl) phenoxy] -1-azeti-dincarboxamid 10 En omrørt opløsning af 3,6 g (0,022 mol) 1,1- -carbonyldiimidazol i 100 ml methylenchlorid under nitrogen behandles med 1,6 g (0,022 mol) 2-methylpropylamin (tilsat via en sprøjte og kanyle gennem en væg anbragt i reaktionskolbens ene hals) . Efter omrøring i en time 15 tilsættes på én gang 6,2 g (0,02 mol) 3-[4-(trifluorme-thyl) phenoxy] azetidin-oxalat efterfulgt i løbet af 30 minutter af 5 ml triethylamin, og omrøringen fortsættes i 18 timer. Reaktionsblandingen vaskes med 2 x 25 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.

20 Den faste remanens omkrystalliseres fra ethanol/vand, hvilket giver 5,4 g (85,4%) bleggule krystaller.

Analyse: Beregnet for ci5H]_9F3N2°2: C 56,96, H 6,05, N 8,86.

Fundet: C 57,02, H 6,08, N 8,82.

25

Eksempel 59 3-(3-Chlorphenoxy)-1-azetidincarboxanid

En opløsning af 5,4 g (0,017 mol) 1-chlorcar-bonyl-3-(3-chlorphenoxy)azetidin i 20 ml tetrahydrofuran 30 behandles med 3 ml ammoniumhydroxid og omrøres i en time. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum til 4 g vådt faststof, som omkrystalliseres efter tørring fra benzen, hvilket giver 1,5 g hvidt krystallinsk pulver, smeltepunkt 163-164,5°C. Udbyttet beregnet ud fra l-(2-phenyl-35 ethyl)azetidinforbindelsen er 38,9%.

46 DK 168422 B1

O

Analyse: Beregnet for C10HllC1N2O2'· C 52,991 H 4,89, N 12,36.

Fundet: C 52,99, H 4,91, N 12,32.

5 Eksempel 60 3-(3-Fluorphénoxy)-N-methyl-l-azetidincarboxamid

En omrørt blanding af 5,4 g (0,02 mol) 3-(3--fluorphenoxy)azetidin-oxalat og 1,7 g (0,022 mol) me-thylisocyanat i 20 ml tetrahydrofuran behandles med 5 ml 10 triethylamin, hvorefter omrøringen fortsættes i 3 timer.

Reaktionen fortyndes med vand, og det opnåede fine krystallinske bundfald opsamles ved filtrering og tørres ved 60°C under vakuum, hvilket giver 3 g (66,9%) produkt, smeltepunkt 155-156°C.

15 Analyse: Beregnet for cnHi3FN2°2: C 58,92, H. 5,84, N 12,49.

Fundet: C 58,93, H 5,91, N 12,26.

Eksempel 61 20 3-(3-Fluorphenoxy) -N-methyl-l-azetidincarboxamid

Til en omrørt opslæmning af 0,38 g (0,02 mol) 60% natriumhydrid. som mineraloliesuspension i 10 ml tør dime-thylformamid tildryppes under nitrogen 1,12 g (0,01 mol) 3-fluorphenol i 20 ml dimethylformamid. Efter en time 25 opvarmes blandingen ved 90°C i 20 minutter, hvorpå der tilsættes 2,1 g (0,01 mol) N-methyl-3-[-(methansulfonyl)-oxy]-1-azetidincarboxamid som faststof. Derpå omrøres reaktionsblandingen ved 90°C i 8 timer. Reaktionsblandingen afkøles ved tilsætning af isvand og fortyndes så 30 yderligere til 200 ml med vand og ekstraheres med 3 x 50 ml methylenchlorid. Der fås mindre end 1 g olie efter inddampninger af ekstrakterne. Ekstraktion med 4 x 50 ml benzen giver kun spor af produkt. Massespektrum (Cl) viser det forventede p+1 ved 225 m/e. Produktet størkner 35 ved henstand og omkrystalliseres fra methanol/vand, DK 168422 B1 47 o hvilket giver 650 mg (29,0% flagelignende sølvagtige krystaller, smeltepunkt 165-158°C.

Analyse: Beregnet for cnHi3FN2°2: C 58,92, H 5,84, N 12,49.

5 Pundet: C 58,93, H 5,91, N 12,42.

Anti-angst-prøve. Den prøvescreeningsmetode, der benyttes, til at vise positiv anti-angst-resultat, er en modifikation af Vogel-konfliktprøven, som er base-10 ret på chock-undertrykt drikkeadfærd hos rotter, beskrevet af J.R. Vogel m.fl. i Psychopharmacology 21,__l-7 (1971). Den anvendte metode er som følger: Prøvere ference- og kontrolpræparater indgives intraperitonealt i fysiologisk saltvandsopløsning, 0,5% vandig methylcel-15 lulose eller andet afhængigt af en opløselighed i en sådan koncentration, at det indgivne volumen er 5 ml/kg. Prøvepræparatets indledende screeningsdosis er i reglen 100 mg/kg, og referencepræparatet ("Diazepam") er 5 mg/kg.

Før indgift holdes rotter 2 pr. bur og undvæ-20 rer vand i 48 timer og fordeles derefter tilfældigt i behandlingsgrupper på 5. Føde er tilgængelig ad libitum.

30 minutter efter indgift anbringes hver rotte for sig i et plexiglasbur, der måler 18 cm i bredden, 13 cm i højden og 29,5 cm i længden og er forsynet med et gittergulv 25 af rustfrit stål. Buret dækkes med et plastlåg med huller for at lette indførelse af en vandflaske (30 ml plastcentr i fugeglas) .med gummiprop og metaldrikkerør. Et "Drinkometer"-kredsløb (Omniteck Electronics, Inc., 3000 Cortona Road, Columbus, Ohio 43204) forbindes med drik-30 kerøret og apparatets gittergulv, så at rotten slutter en strømkreds, hver gang den slikker på røret. Metoden går ud på at lade rotten finde drikkerøret og slikke 20 gange (som vist på "Drinkometer" digitalaflæsning), før forsøget påbegyndes. Rotter, der ikke opfylder dette 35 kriterium, kasseres. En forsøgsrunde på tre minutter indledes med et chok på 0,25 milliampere ved det 20.

O

48 DK 168422 B1 slik. Rotter, der fortsætter med at drikke, bliver udsat for et chok for hvert efterfølgende 20. slik. Det samlede antal chok under forsøgsrunden noteres på følgende måde: 5 totalt antal slik . , _ . . . , , -2q- +1= samlet antal chok

Statistisk analyse udføres ved hjælp af Dunn's flerdobbelte sammenligningsprøve beskrevet af O.J. Dunn, Technometrics 6(3), 241-252 .(1964). Det gennemsnitlige 10 antal chok, som kontrolgruppen oplever, sammenlignes med dem, som hver præparatbehandlede gruppe kommer ud for. Signifikans sættes ved P<0,1. Jo højere det samlede antal chok er sammenlignet med kontrolgruppen, jo mere aktiv er forbindelsen. Aktive forbindelser kan derpå af-15 prøves på lignende måde ved nedsatte doser. Eksempelvis er en foretrukken forbindelse, forbindelsen ifølge eksempel 16, dvs. N-cyclopropyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]--1-azetidincarboxamid, aktiv ved en så lav dosis som 10 mg/kg, hvor det samlede antal chok, der fås, beregnet i 20 sammenligning med kontrolgruppen, er 14/4,6 (P = 0,03) sammenlignet med ca. 12-15/4 for "Diazepam". De opnåede forsøgsresultater fremgår af nedenstående tabel.

25 30 35 DK 168422 B1 49

Tabel

Dosis IP Behandlet/Kontrol

Eks. nr. mg/kg Chock 5 - 7 50 (PO) 2,3/2,0 8 100 (PO) 7,8/1,0 56,2 (PO) 3,2/1,0 10 9 100 (PO) 1/6/1,8 10 56,2 (PO) 8,4/1,1* 31,6 (PO) 6,0/1,2 15 11 200 (PO) 1,75/1,25 12 56,2 10,2/2,6 31.5 6,8/5,4 20 13 56,2 10,2/2,6 31.6 18,8/2,2 14 31,6 18,0/4,8 25 17,8 14,6/4,8 15 16 17,8 13,0/3,8 30 10,0 14,2/4,6 17 18 56,2 10,5/2,4 35 31,6 15,0/2,4 17,8 4,6/2,4 20 10,0 6,6/2,4 40 22 31 56,2 12,4/4,2 37 100 (PO) 2,2/1,2 45 38 39 50 40 45 56,2 (PO) 3,2/1,2 31,6 (PO) 2,0/1,2 55 *Gennemsnit af to eller flere værdier 50 DK 168422 B1

Farmaceutiske præparater til behandling af angsttilstande.

De aktive forbindelser til behandling af angst hos mennesker og pattedyr indgives i form af et farmaceutisk præparat indeholdende mindst én af forbindelserne med formlen 5 I kombineret med en farmaceutisk bærer eller ekscipiens. Forbindelserne foreligger således i et terapeutisk præparat, der er egnet til oral, rectal, parenteral, subcutan, in-tramuskulær, intraperitoneal eller intravenøs indgift. Således kan f.eks. præparaterne til oral indgift foreligge i 10 form af eliksirer, kapsler, tabletter eller overtrukne tabletter indeholdende bærere, der er almindelig anvendt inden for pharmacien. Egnede tabletekscipienser omfatter lactose, kartoffel- og majsstivelse, talkum, gelatine, stearin- og kiselsyre, magnesiumstearat og polyvinylpyrrolidon.

15 Til parenteral indgift kan bærere omfatte en steril, parenteralt acceptabel væske, f.eks. vand eller arachisolie indeholdt i ampuller.

I præparater til rectal indgift kan bæreren omfatte en suppositoriebase, f.eks. kakaosmør eller glycerid.

20 Præparaterne kan med fordel tilberedes som doserings enheder, idet hver enhed er indrettet til at give en fastsat dosis aktive stoffer. Tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, ampuller og suppositorier er eksempler på foretrukne doseringsformer. Det er kun nødvendigt, at den aktive be-25 standdel udgør en effektiv mængde, dvs., således at en passende effektiv dosis vil være i overensstemmelse med den anvendte doseringsform. De nøjagtige individuelle doseringer samt den daglige dosering bestemmes naturligvis i overensstemmelse med medicinske standardprincipper under tilsyn af 30 en læge eller dyrlæge.

En effektiv daglig dosering med forbindelser med formlen I som antiangstmidler anslås at være ca. 1-10 mg/kg/-dag legemsvægt baseret på data opnået ved dyreforsøg.

35

Claims (8)

1. Anvendelse af et 3-aryloxyazetidincarboxamid eller -carbothioamid med formlen Rv 2 5 —C—N ^—°"Ar R8^ 1 R3 hvor Ar er pyridyl (i en vilkårlig stilling), halogensubsti-10 tueret pyridyl, phenyl eller phenyl substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt chlor, brom, iod, fluor, C(1-8)-alkyl, C(1-8)—alkoxy, nitro, aminocarbonyl og tri-fluormethyl, Z er oxygen eller svovl, R1 og R2 hver for sig er hydrogen, C(l-8)-alkyl, aryl, allyl, C(l-8)-alkylsub-15 stitueret allyl, propargyl, cycloalkyl, C(l-8)-alkyl-cyclo-alkyl, cycloalkyl-C(1-8)-alkyl, aryl-C(1-8)-alkyl og di--C(1-8)-alkylamino-C(1-8)-alkyl, eller R1 og R2 sammen med nabonitrogenatomet betyder imidazolyl, og R3 er hydrogen, C(1-8)-alkyl eller aryl, hvor aryl betyder phenyl eller 20 phenyl substitueret med halogen, C(l-8)-alkyl, C(1-8)-alkoxy, nitro, cyano, trifluormethyl, carbomethoxy eller carboethoxy, og aryl-C(1-8)-alkyl betyder en arylgruppe som defineret ovenfor bundet over en ligekædet eller forgrenet C(1-8)-alkylgruppe til amidnitrogenatomet, eller et farmaceutisk 25 acceptabelt syreadditionssalt deraf, når R1 og/eller R2 har en saltdannende basisk aminokomponent, eller når Ar er pyridyl, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af angsttilstande.

2. Anvendelse ifølge krav 1 af en forbindelse med 30 formlen I, hvori Ar er trifluormethyl-substitueret phenyl, 2-pyridinyl eller aminocarbonyl-substitueret phenyl.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2 af en forbindelse med formlen I, hvor R3 betyder hydrogen eller C(1-8)-alkyl.

4. Anvendelse ifølge krav 1, 2 eller 3 af en forbin-35 delse med formlen I, hvor mindst én af substituenterne R^· og R2 betyder hydrogen. DK 168422 B1 52

5. Anvendelse ifølge krav 1 af en forbindelse, som er N-methyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarbothio-amid, N-(2,6-dimethylphenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azeti-5 dincarbothioamid, N-(phenylmethyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, N- (2,6-dichlorphenyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azeti-dincarbothioamid,

10 N-[3-(diethylamino)propyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1- -azetidincarbothioamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, N- [ 3- (dimethylamino) propyl ] -3- [ 3- (trifluormethyl) phenoxy] --1-azetidincarbothioamid eller et farmaceutisk acceptabelt 15 syreadditionssalt deraf, N-(2-propeny1)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, N-cyclopropyl-3-[3-trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarbox-amid,

20 N-[3-(diethylamino)propyl]-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1- -azetidincarboxamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, N-2-(propenyl)-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid,

25 N-(cyclopropylmethyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azeti-dincarboxamid, N,N-diethyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-l-azetidincarbox-amid, N,N-dimethyl-3-[3-(trifluormethyl) phenoxy]-1-azetidincarbox-30 amid, N- (2 -propyny 1) -3- [3- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidin-carboxamid, N-cyclohexyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarbox-amid,

35 N-cyclopropyl-3-[4- (trifluormethyl) phenoxy] -1-azetidincarbox-amid, DK 168422 B1 53 N- (cyclopropylmethyl) -3- [ 4- (trifluormethyl)phenoxy] -1-azeti-dincarboxamid, N- [ 3- (diethylamino) propyl ] -3- [ 4- (trifluormethyl)phenoxy] -1--azetidincarbothioamid eller et farmaceutisk acceptabelt 5 syreadditionssalt deraf, N-[ 3-(diethylamino) propyl] -3-[4- (trifluormethyl)phenoxy]-1--azetidincarboxamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, N- (2 -propyny 1) -3- [4- (trif luormethyl) phenoxy] -l-azetidin-10 carboxamid, N-(2-methyl-2-propenyl) -3- [ 4- (trif luormethyl) phenojjy] -1--azetidincarboxamid, N- (2-methyl-2-propenyl) -3- [3- (trifluormethyl) phenoxy]-1--azetidincarboxamid,

15 N-(3-methyl-2-butenyl) -3-(4-(trifluormethyl) phenoxy] -1--azetidincarboxamid, N- (3-methyl-2-butenyl) -3-[3- (trifluormethyl) phenoxy]-1--azetidincarboxamid, (E) -N-(2-butenyl) -3-[4- (trif luormethyl) phenoxy ]-1-azetidin-20 carboxamid, (E) -N- (2-butenyl) -3 - [3 - (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidin-carboxamid, N-phenyl-3- [3- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid, N-phenyl-3- [4- (trifluormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid, 25 trans-N, 2-dimethyl-3- [3- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidin-carboxamid, trans-2-methyl-3-[ 3-(trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid, trans-2-methyl-N- (2-propenyl) -3- [ 3 - (trifluormethyl) phenoxy-30 -l-azetidincarboxamid, 3- (3-chlorphenoxy) -N-methyl-l-azetidincarboxamid, 3- (3-chlorphenoxy) -N- (2-propenyl) -1-azetidincarboxamid, N-methyl-3-(2-pyridinyloxy)-1-azetidincarboxamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf,

35 N-(2-propenyl) -3-(2-pyridinyloxy) -l-azetidincarboxamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, DK 168422 B1 54 3-(2-pyridinyloxy)-1-azetidincarboxamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, 1-[3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidinylcarbonyl]-1H--imidazol eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 5 deraf, N-methyl-3-phenoxy-l-azetidincarboxamid, N-methyl-3-[4- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid, N-methyl-3- [ 3- (trif luormethyl) phenoxy ] -1-azetidincarboxamid, N-methyl-3 - [ 2- (tr if luormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid,

10 N-methyl-3-[2-(aminocarbonyl)phenoxy]-l-azetidincarboxamid, N-methyl-3- [ 3- (aminocarbonyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid, N-methyl-3 - [ 4- (aminocarbonyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid, 3-[3-(trifluormethyl)phenoxy)-1-azetidincarboxamid, N-ethyl-3- [3- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid,

15 N-(l-methylethyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidin-carboxamid, N-propyl-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy]-1-azetidincarboxamid, N-butyl-3- [ 3- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid, N-ethyl-3- [4- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid,

20 N-butyl-3- [ 4- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid, N-propyl-3- [4- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidincarboxamid, N- (1-methylethy 1) -3- [ 4 - (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidin-carboxamid, N- (1,1-dimethylethyl) -3- [4- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azeti-25 dincarboxamid, N- (2 -methy lpropy 1) -3- [ 3- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidin-carboxamid, N-(1,1-dimethylethyl)-3-[3-(trifluormethyl)phenoxy-l-azeti-dincarboxamid,

30 N- (2-methy lpropy 1) -3- [4- (trif luormethyl) phenoxy] -1-azetidin-carboxamid, 3-(3-chlorphenoxy)-1-azetidincarboxamid eller 3- (3-f luorphenoxy) -N-methyl-l-azetidincarboxamid. DK 168422 B1 55

6. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af muskelspænding og/eller muskelspasticitet.

7. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge 5 krav 1, hvori R1 og/eller R2 er allyl, C(1-8)-alkylsubstitue-ret allyl, propargyl eller cycloalkyl, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af muskelspænding og/eller muskelspasticitet.

8. Anvendelse af en forbindelse med formlen I ifølge 10 krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af angst.