JP5624894B2 - アゼチジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)の阻害剤であり、不安、うつ病痛、炎症、及び食事、睡眠、神経変性と運動障害等の、FAAH活性の阻害から恩恵を得る疾病の治療又は医学状態の治療において有用であるアゼチジン誘導体のクラスに関する。
背景技術
カンナビノイド受容体CB1及びCB2の内因性アゴニストは、脂肪酸アミド アナンダミド(AEA)を含む。AEAは、プロティン脂肪酸アミドヒドロラーゼが結合した膜によりアラキドン酸に加水分解される。カルバット及び共同研究者は１９９６年にFAAHを特徴付けた(Cravatt, Nature 1996, 384, 83)。FAAHは、他の主要なエンドカンナビノイド、２−アラキドノイルグリセロール(2-AG) (Science 1992, 258, 1946-1949)；睡眠導入物質、オレアミド(Science 1995, 268, 1506)；食欲抑制剤、Ｎ−オレオイルエタノールアミン(OEA) (Rodriguez de Fonesca, Nature 2001, 414, 209)；及び抗炎症剤、パルミトイルエタノールアミド(PEA) (Lambert, Curr. Med. Chem. 2002, 9(6), 663) を含む脂肪酸アミドをシグナルする多数の重要な脂質のカタボリズムに付加的に応答する。
FAAH阻害剤は、そのような阻害剤が、脂質をシグナルするこれら内因性の濃度を高めるため、探索され、それにより関連した有益薬理学的効果を生じる。臨床前モデルで種々のFAAH阻害剤の効果の報告書がいくつか存在している。これら効果は、鎮痛性の特性(WO 02/087569, WO 04/033652参照)；不安(Kathuria, Nat. Med. 2003, 9(1), 76)；痙攣(Baker, FASEB J. 2001, 15(2), 300)を含む。
いくつかの外因性カンナビノイド類の効果に対する研究の結果は、FAAH阻害剤が種々の状態、疾病、障害又は症状を治療するために有用であり得ることも示唆している。
これらは、疼痛、吐き気／嘔吐、拒食、痙攣、運動障害、てんかん及び緑内障を含む。今までカンナビノイドの承認された治療上の用途には、がん患者の間の化学療法誘起性の吐き気及び嘔吐の軽減、及び消耗病の結果として拒食を経験したHIV/AIDS患者の食欲増強が含まれる。
承認された適応症と異なり、カンナビノイドを使用することにより多くの注目を受けた治療分野は、鎮痛、即ち疼痛の治療である。５つの小さな無作為の対照臨床試験により、テトラヒドロカンナビノールTHCが、容量依存性の無痛を生じることで、プラセボより優れていることが示された(Robson, Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107-115)。
多発性硬化症を有する各個人の大多数が、少数の対照臨床試験から支持される、疾病関連疼痛及び痙攣の両方のためにカンナビス類から恩恵を得た(Svendsen, Br. Med. J. 2004, 329, 253)。同様に、対麻痺のような種々の脊髄損傷者は、マリファナの喫煙後、辛い痙攣が軽減されたことが報告されている。多発性硬化症のCREAEモデルで、カンナビノイド類が痙攣及び震せんを制御するらしいことを示す報告において、これら効果はCB1及びCB2受容体により媒介されることが証明されている。フェーズ３臨床治験が、テトラヒドロカンナビノール／カンナビジオール(THC/CBD)の狭い比の混合物を使用して、多発性硬化症及び脊髄損傷患者で着手されている。
カンナビノイド類は、眼内圧力の容量関連減少を生じ、それゆえ緑内障の症状を軽減できるかもしれない。眼科科学者は、緑内障の患者にカンナビス類を処方しており、他の薬で眼内圧を適切に制御していない(Robson, 2001 supra)。
AEA及び他のエンドカンナビノイド類でのFAAH阻害剤の効果の付加において、他の脂質調製物質のFAAHのカタボリズムの阻害剤は、他の治療の徴候を治療するために使用し得る。例えば、PEAは、炎症、免疫抑制、鎮痛及び神経保護の動物モデルで生物学上の効果が証明されている(Ueda, J. Biol. Chem. 2001, 276(38), 35552)。FAAH以外の物質として、オレアミドは睡眠を誘発している(Boger, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97(10), 5044; Mendelson, Neuropsychopharmacology 2001, 25, S36)。
FAAH阻害剤は、アルツハイマー症、精神分裂症、うつ病、アルコール中毒、中毒、自殺、パーキンソン病、ハチングトン病、脳卒中、嘔吐、流産、胚移植、エンドトキシンショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、癌、外傷性頭部障害、緑内障及び骨セメント移植シンドロームの治療に潜在的に有用であると考えられている。
FAAH活性の阻害から潜在的に有用である他の疾病又は医学的状態として、例えば、多発性硬化症、硬膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス増強脳炎、注意欠陥多動性障害、疼痛、侵害疼痛、ニューロパシー的疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、疼痛出血性膀胱炎、肥満症、高脂血症、メタボリック症、摂食及び速度、食欲の改造、ストレス、記憶、加齢、高血圧、配血症ショック、心臓ショック、腸炎症及び運動、過敏性腸症候群、腸炎（結腸炎、大腸炎）、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝臓虚血、心筋梗塞、脳興奮毒素、発作、熱性発作、神経毒素、神経障害、睡眠、睡眠導入、睡眠延長、不眠症、及び炎症性疾患を含む。
FAAH活性の阻害から潜在的に有用である神経学的及び心理学的な疾病又は状態は、例えば、疼痛、うつ病、不安、グリア芽種、吐き気、嘔吐、食欲減退、睡眠障害、呼吸障害、アレルギー、外傷性脳障害、発作、全般性不安障害(GAD)、強迫神経症、ストレス、ストレス性尿失禁、注意欠陥多動性障害、精神分裂症、精神病、パーキンソン症、筋痙縮、てんかん、運動異常、心因性障害、時差ぼけ、及び不眠症を含む。
FAAH活性の阻害から潜在的に有用である他の疾病及び医学的状態は、例えば、インスリン抵抗症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症及び動脈硬化症を限定されずに含む、種々のメタボリックシンドローム、疾病、疾患及び／又は状態を含む。
FAAH阻害剤は、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、末梢神経疼痛、中枢性疼痛、急進遮断性疼痛、慢性侵害疼痛、侵害受容体の刺激、ファントム及びトランジェント急性疼痛により特徴づけられ限定されない種々の疼痛性シンドローム、疾病、疾患及び/又は状態の治療に潜在的に有用である。
FAAH活性の阻害は、炎症を含む種々の状態の治療にも潜在的に有用である。これら状態は、限定されないが、関節炎（リュウマチ性関節炎、肩腱炎又は滑液嚢炎、尿酸性関節炎、リュウマチ性多発性筋痛(aolymyalgia rheumatica)、臓器特異性炎症性疾患（甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患等）、喘息、他の自己免疫性疾患（多発性硬化症等）、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、及び心臓血管系疾患を含む。
FAAH阻害剤は、神経変性を避けるため又は神経保護に潜在的に有用である。
加えて、FAAH活性が減少するか又は欠損している場合、その基材の一つ、アナンダミドは、アナンダミドをプロスタミド類に変換するCOX-2用の基材として機能することが示されている(Weber et al. J. Lipid. Res. 2004; 45:757)。あるプロスタミド類の濃度は、FAAH阻害剤の存在で増加し得る。あるプロスタミド類は、眼内圧及び眼球血圧の減少と関係する。よって、FAAH阻害剤は、緑内障の治療に有用であり得る。
本発明の要旨
本発明は、FAAH阻害活性を有する以下に十分に規定及び記載する、アゼチジン誘導体のクラスを利用可能にする。本発明の化合物は、FAAH活性の阻害から恩恵を得る疾病の治療又は医学的状態に有用である。そのような疾病又は状態は、上記されている。特に、本発明の化合物は、不安、うつ病、疼痛、炎症、睡眠障害又は運動障害の治療に使用し得る。
発明の説明
１つの観点において、本発明は、式(I)
(Ar1は、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された5又は6個の環原子を有するモノサイクリックヘテロアリールである；
Ar2 は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された5又は6個の環原子を有するモノサイクリックヘテロアリール又は任意に置換された個々の縮合環中に5又は6個の環原子を有する縮合ビサイクリックへテロアリールである；及び
Ar3は、任意に置換されたフェニレン及び任意に置換された5又は6個の環原子を有するモノサイクリックヘテロアリーレン基からなる群から選択された二価の基である)の化合物又はその薬学的に受容な塩を提供する。
他の観点において、本発明は、
(a)１以上の薬学的に受容な担体及び/又は賦形剤と共に、上記式(I)又はその薬学的に受容な塩を含む医薬組成物；
(b)FAAH活性の阻害から恩恵を得る疾病又は医学的状態の治療用の、上記式(I)又はその薬学的に受容な塩を含む医薬組成物の使用；
(c)疾病や状態等で苦しんでいる対象者に、上記式(I)又はその薬学的に受容な塩の効果量を投与することを含むFAAH活性の阻害から恩恵を得る疾病又は医学的状態の治療方法
を提供する。
FAAH活性の阻害から恩恵を得る疾病又は医学的状態は、上記で参照されるものを含み、特に、不安、うつ病、疼痛(特に、侵害、ニューロパシー、内臓、術後の疼痛及び癌に由来する疼痛)、炎症、睡眠障害及び運動障害を含む。
用語
ここで使用される用語“(Ca-Cb)アルキル”(a及びbは整数)は、aからbの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。従って、例えば、aが1でbが6の場合、この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシルを含む。
ここで使用される用語“(Ca-Cb)フルオロアルキル”(a及びbは整数)は、1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されたａからｂの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。モノ−、ジ−及びトリ−フルオロメチルがこの用語に包含される。
ここで使用される制限されない用語“ヘテロアリール”は、S、N及びOから選択される１つ以上のヘテロ原子を含むモノサイクリック又は縮合ビシクロ芳香基を示す。
モノサイクリックヘテロアリール基は、5又は6個の環原子を有し得る。縮合ビシクロヘテロアリール基において、個々の縮合環は、5又は6個の環原子を有していてもよい。ヘテロアリール基の実例として、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロールイル、イミダゾールイル、ベンズイミダゾールイル、チアゾールイル、ベンズチアゾールイル、イソキサゾールイル、ベンズイソキサゾールイル、ピラゾールイル、オキサゾールイル、ベンズオキサゾールイル、イソキサゾールイル、ベンズイソキサゾールイル、イソチアゾールイル、トリアゾールイル、ベンズトリアゾールイル、チアジアゾールイル、オキサジアゾールイル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジニル、インドールイル及びインダゾールイルがある。
“二価のフェニレン基”は、2つの未飽和原子価を備えたベンゼン環であり、1,3-フェニレン及び1,4-フェニレンを含む。
“二価のヘテロアリーレン基”は、未飽和原子価を有する２つの環炭素原子であるヘテロアリール環である。例えば、6つの環原子を有するモノサイクリック2価ヘテロアリーレン基は、下記するピリジニレン、ピリミジニレン、及びピラジニレン基を含む。
5つの環原子を有するモノサイクリック二価ヘテロアリーレンは、以下の式のものを含む。
式中、Xは-NH-，-N(CH3)-, N(CH2CH3)-，-O- 又は-S-であり、及びYは=C-又は=NH-である。
それが存在する文中で特定されない限り、フェニル又はヘテロアリール成分に使用される用語“置換された”は、例えば、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)フルオロアルキル、(C1-C6)アルコキシ（芳香族環の隣接する炭素原子上のメチレンジオキシ及びエチレンジオキシ置換分を含む）、(C1-C6)フルオロアルコキシ、(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、ベンジルオキシ-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルコキシ、ベンジルオキシ-(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルコキシ、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、シクロプロピル、ハロ(フルオロ及びクロロを含む)、ニトロ、ニトリル(シアノ)、-COOH、テロラゾールイル、 -COORA、-CORA、-SO2RA、-CONH2、-SO2NH2、-CONHRA、-SO2NHRA、-CONRARB、-SO2NRARB、-NH2、-NHRA、-NRARB、-OCONH2、-OCONHRA、-OCONRARB、-NHCORA、-NHCOORA、-NRBCOORA、-NHSO2ORA、-NRBSO2ORA、-NHCONH2、-NRACONH2、-NHCONHRB、-NRACONHRB、-NHCONRARB、又は-NRACONRARB（RA及びRBは、独立に、(C1-C4)アルキル基、又はRA及びRBは、同じ窒素に付加している場合、窒素原子と共に、モルフィニル、ピペリジニル又はピペラジニル基のようなサイクリックアミノ基である）から選択される少なくとも置換基、を意味する。“任意の置換基”は、上記記載に含まれる置換基の1つでもよい。
ここで使用される用語“塩”は、塩基付加、酸付加及び4級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、バリウム及びマグネシウムのような塩基；例えば、N-エチルピペラジン、ジベンジルアミン等の有機塩基と、薬学的に又は獣医学的に受容な塩を含む塩を形成できる。
塩基性であるこれら化合物(I)は、例えば、塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸；例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホニル酸及びp-トルエンスルホニル酸等の有機酸と、薬学的に又は獣医学的に受容な塩を含む塩を形成できる。式(I)に含まれる限定的でなく関連するいかなる化合物も、塩を形成するかしないかどうかに関係なく、そのような化合物に関連するとして解釈されうる。
好適な塩のレビューとして、Stahl及びWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)が参照される。
医学に有用な多くの有機化合物と共通し、本発明の少なくともいくつかの化合物は、結晶性の水和物及び溶媒和物として回収されることが予想される。
そのような水和物及び溶媒和物は、本発明の活性化合物の単なる特定の物理化学形態の過程であり、それゆえ本発明の部分を形成する。式(I)に含まれる限定的でなく関連するいかなる化合物も、水和物又は溶媒和物を形成するかしないかどうかに関係なく、そのような化合物に関連するとして解釈されうる。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と1以上の薬学的に受容な溶媒分子、例えばエタノール、の量論量との分子複合体を表現するためにここで使用される。用語“水和物”は、溶媒が水である場合に使用される。
構造上の特徴
本発明の化合物において：
Ar1は、任意に置換されたフェニルであるか、又は例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロールイル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、イソキサゾールイル、チアゾールイル、イソチアゾールイル、ピラゾールイル、トリアゾールイル、オキサジアゾールイル、チアジアゾールイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾールイル、及びトリアジンイル、任意に置換されたこれらのいずれかからなるモノサイクリックヘテロアリール基類の群から選択し得る。特定の場合、Ar1は、フェニル、2-, 4-又は5-オキサゾールイル、2-, 4-又は5-チアゾールイル、[1,3,4]チアジアゾール-2-イル、[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル、[1,2,3]オキサジアゾール-4-イル、1-, 4-ピラゾールイル、又は[1,2,4]トリアゾール-3-イル、任意に置換されたいずれかである。特定の場合、Ar1は、例えば、フェニル、2-フルオロフェニル、3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル、又は2-メトキシ-5-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルであり得る。
Ar2は、任意に置換されたフェニルであるか、又は例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ピロールイル、イミダゾールイル、オキサゾールイル、イソキサゾールイル、チアゾールイル、イソチアゾールイル、ピラゾールイル、トリアゾールイル、オキサジアゾールイル、チアジアゾールイル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジンイル、任意に置換されたこれらのいずれか、からなるモノサイクリックヘテロアリール基類の群から、又は例えば、ベンズチエニル、ベンズフリル、ベンズイミダゾールイル、ベンズチアゾールイル、ベンズイソチアゾールイル、ピラゾールイル、ベンズオキサゾールイル、ベンズイソキサゾールイル、ベンズトリアゾールイル、インドールイル及びインダゾールイル、任意に置換されたこれらのいずれかからなる縮合ビサイクリックヘテロアリール基の群から選択し得る。特定の場合、Ar2は、フェニル、2-, 3-又は4-ピリジル、2-, 4又は5-ピリミジニル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、2-チアゾールイル、2-オキサゾールイル、ベンズ[d]イソキサゾール-3-イル、インダゾール-3-イル、5-オキサジアゾールイル、又は5-チアジアゾールイル、任意に置換されたこれらのいずれかである。
現時点で好ましいAr2の群は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル、任意に置換されたこれらのいずれかを含む。例えば、Ar2は、3-ピリジル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルでもよい。
Ar3は、例えば、1,4-フェニレン基のような、任意に置換されたフェニレン基でもよく、例えば、二価の、ピリジニレン、チエニレン、フリレン、ピロリレン、イミダゾリレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、ピラゾリレン、チアゾリレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、トリアジニレン、チアジアゾリレン基、任意に置換されたこれらのいずれかからなる群から選択されてもよい。
現時点で好ましいAr3基は、任意に置換された二価の、1,4-フェニレン又は式
(式中、シングルアスタリスクの印をつけた結合はAr1に結合し、ダブルアスタリスクの印をつけた結合は式（I）で示される酸素に結合する)
の2,5-ピリジニレン基のようなフェニレン又はピリジニレン基を含む。
ヘテロアリーレンAr3基の他の例には、下記群
(式中、シングルアスタリスクの印をつけた結合はAr1に結合し、ダブルアスタリスクの印をつけた結合は酸素に結合する)
の二価の基、任意に置換されたこれらのいずれかを含む。
通常、Ar1、Ar2及びAr3中、環毎に2つ以上の任意の置換基は存在しない。
Ar1、Ar2及びAr3の任意の置換基は、例えば、クロロ、フルオロ、ブロモ、シクロプロピル、メチル、モノ-、ジ-又はトリ-メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、2-メトキシエトキシ、2-ベンジルオキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、モノ-、ジ-又はトリ-フルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、CO2R1又は-SO2R1（R1は水素、メチル又はエチル）テトラゾールイル、-NR2R3、-CH2NR2R3及び-C(=O)NR2R3（R2及びR3は独立に水素、メチル又はエチル）から独立に選択し得る。
本発明のいくつかの化合物において、Ar1-Ar3-基は、4-フェニルフェニル、具体的にはビフェニル-4-イル基である。
本発明の他のいくつかの化合物において、Ar2は、2-又は3-フルオロフェニル、又は3-ピリジルである。
現時点で好ましい本発明の化合物のサブクラスは：
Ar2が3-ピリジル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルであり；
Ar3が、任意に置換されている二価の、1,4-フェニレン又は式
(式中、シングルアスタリスクの印をつけた結合はAr1に結合し、ダブルアスタリスクの印をつけた結合は酸素に結合する)
の2,5-ピリジニレン基であり；
Ar1が任意に置換されたフェニルである。
好ましいサブクラスにおいて、Ar1は、例えば、2-フルオロフェニル、3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル、又は2-メトキシ-5-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルであってもよく、ピリダジン-3-イルであるAr2が現時点で好ましい。
本発明の化合物の特定の例は、以下の実施例の化合物を含む。
経口投与後、良好で本質的なFAAH阻害能力と、高及び長期血漿濃度との組み合わせに対して、現時点で好ましい本発明の化合物は、実験ラットでの試験での検証で、
3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリジン-3-イルアミド；
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド；
3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド；
3-(5-フェニル-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド；
3-[5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]- アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド；
及びそれらの薬学的需要な塩である。
合成
本発明が関する化合物(I)の合成のために多数の合成戦略があるが、しかし全てが、合成有機化学者に知られている公知の化学に頼る。よって、式(I)による化合物は、標準的な文献に記載され、かつ当業者に周知の方法に従って合成され得る。代表的な文献の出典は、“Advanced organic chemistry”, 第４版(Wiley), J March,“Comprehensive Organic Transformation”, 第２版(Wiley), R.C. Larock,“Handbook of Heterocyclic Chemistry”, 第２版(Pergamon), A.R. Katritzky)や、“Synthesis”、“Acc. Chem. Res.”、“Chem. Rev”に見られるような総説であり、又はオンラインの標準文献サーチによる一次文献出典又は“Chemical Abstracts”や“Beilstein”のような２次出典から確認された一次文献出典である。そのような文献の方法は、本明細書中の製造実施例のもの及びそれらに類似の方法を含む。
例えば、式(II)のアゼチジン又はその塩は、本発明の化合物を得るために、式(III)のイソシアネートと反応させうる。
Ar1, Ar2又はAr3 中の任意の反応性置換基は、反応の間保護され、その後脱保護されてもよい。
本発明の化合物の他の合成ルートは、以下の実施例のスキーム1、2及び3に要約されている。
用法
上記したように、本発明の化合物は、FAAH活性の阻害から恩恵を得る疾病又は医学的状態の治療に有用であり、そのような疾病及び状態の例示は上記している。
任意の特定の患者についての具体的な用量レベルが、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与の時間、投与経路、排出経路、薬物の組み合わせ及び原因の機構並びに療法を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することが理解されるだろう。一般に、経口投与可能な製剤の適切な用量は、通常、０.１〜3000mgの範囲で、1日あたりに1、2もしくは3回であり、又は注入、吸入、点滴もしくはその他の経路により投与される等価な1日量であろう。しかし、最適な用量レベル及び投与頻度は、当該技術において通常行われているように、臨床試験により決定される。
本発明が関係する化合物は、その薬物動態学的特性に矛盾しない任意の経路による投与のために製造できる。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、液剤もしくはゲル製剤であり得る。経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量剤形であり得、通常の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖類、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン、又は許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有し得る。錠剤は、通常の製薬のプラクティスにおいて公知の方法に従って被覆され得る。経口液剤は、例えば、水性もしくは油性の、懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形であり得るか、あるいは水もしくはその他の適切な媒体で使用前に再構成するための乾燥製品であり得る。このような液剤は、通常の添加剤、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素添加食用油脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア；非水性媒体(食用油を含み得る)、例えばアーモンド油、ヤシ油、油状エステル、例えばグリセリン、プロピレングリコール又はエチルアルコール；防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、並びに所望により通常の香料又は着色料を含み得る。経口用の他の特定の剤型は、本発明の化合物を含む、チューインガム及び、吸引可能なロゼンジ及びロリポップを包含する。
皮膚への局所的な塗布のために、薬物は、クリーム、ローション又は軟膏剤として製造できる。薬物に使用し得るクリーム又は軟膏の製剤は、例えば英国薬局方のような製薬の標準的な参考書に記載されるような当該技術において公知の通常の製剤である。皮膚への投与のために徐放性パッチを介した輸送法が、当該分野で知られている。
有効成分は、滅菌媒体中で非経口的に投与することもできる。媒体及び用いられる濃度に応じて、薬物は、媒体中に懸濁又は溶解され得る。有利には、局所麻酔薬のようなアジュバント、防腐剤及び緩衝剤を媒体中に溶解させ得る。
有効成分は、吸引用、例えば、鼻スプレー、又は乾燥粉末やエアロゾル吸入剤のような剤型を有してもよい。吸引によるデリバリーのために、活性化合物がマイクロ粒子の形態であることが好ましい。それは、スプレードライ、フリーズドライ及び微小化を含む種々の技術により製造し得る。エアロゾル発生は、例えば、圧推進ジェット噴霧器又は超音波噴霧器を使用すること、好ましくは微細化活性化合物、例えば、吸引カプセルや他の“乾燥粉末”デリバリーシステムの噴霧剤推進規制噴霧器又は無噴霧剤投与を使用することで、実行し得る。
本発明の化合物は、他のクラスの薬学的な活性薬物と共に投与し得る。
以下の実施例は、本発明の具体的な化合物の調製及び活性について説明し、本発明の完全な範囲を限定することを意図しない。
パートA：実施例1〜4
1H (400 MHz)及び13C (100 MHz)核磁気共鳴(NMR)分析は、Bruker DPX-400 MHz NMR分光計を使用して実行した。分光リファレンスは、公知のサンプル溶媒の化学シフトとした。1H nmrデータは、化学シフト(δ)、多重度(s,シングレット; d, ダブレット; t, トリプレット; q, カルテット; m, マルチプレット; dd, ダブルダブレット; br, ブロード; app, 見かけ等)、積分(例えば1H)、Hzでのカップリング定数(J)を示していることを報告している。13Cデータは、化学シフト(δ)を示していることを報告している。重水素化溶媒は、Sigma-Aldrich Chemical Company又はFluorochemから入手された。
LCMS分析は、以下の溶媒系
溶媒A：HPLCグレード水+10mM酢酸アンモニウム+0.08% v/vギ酸
溶媒B：95% v/v HPLCグレード水+5% v/v 溶媒 A +0.08% v/vギ酸
グラジエント：95:5 溶媒A : 溶媒B, 0.00から0.25 mins.; 95 : 5から5 : 95溶媒A : 溶媒B, 0.25 から2.50 mins.; 5 : 95溶媒A : 溶媒 B, 2.50 から3.75 mins.
を使用し、温度22℃で、2 mL min-1の流量で、Luna 3 μM, C18(2), Phenomenexからの30 mm × 4.6 mm i.d.カラムを備えたHP1100装置により行った。
UV検出は、230 nm, 254 nm及び270 nmとした。質量分析器は、ポジティブ又はネガティブイオンエレクトロスプレーインセーションモードで駆動するHP1100MSD, シリーズA装置とした。分子量は120〜1000の範囲でスキャンした。試料を5 μL の部分ループフィルインジェクッションにDMSOの1mM溶液として供給した。
分取HPLC精製は、UVダイオード アレイ検出(210〜400 nm)及び質量-指向の回収を用いて20 mL 分-1 の流速で稼動する、PhenomenexからのGemini(登録商標) 5μM C18(2)、100 mm × 20 mm i.d. カラムを有するWaters FractionLynx MS Autopurificationシステムで行なわれた。各化合物に用いられた勾配は、表1に示される。溶媒A及びBは、上記分析状態に類似する。質量分析器は、ポジティブ又はネガティブイオンエレクトロスプレーイオンインセーションモードで、150〜1000の分子量走査範囲で駆動するWaters Micromass ZQ2000 spectrometer とした。
スキームA
実施例1
3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドフェニルアミド
第一工程
1-ベンズヒドリル-3-(ビフェニル-4-イルオキシ)アゼチジン
4-フェニルフェノール(8.51g,50mmol)、1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール(11.97g,50mmol)及びトリフェニルホスフィン(13.11g,50mmol)を、これらの試薬全てが完全に溶解するまで、室温で20分間アセトニトリル(250mL)中で攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(9.84mL,10.11g,50mmol)を滴下して添加した。白色沈殿物が生じ、最初の反応は少々発熱を伴う。すぐに黄色になる。5分後、反応が還流温度に加熱されることで沈殿物が溶解し、この温度で3.25時間攪拌した。混合物を室温まで冷却して、結晶化を誘発するようにヘラでこすった。混合物を氷上で冷却し、濾過により固形分を集めた。固形分を更に冷たいアセトニトリルで洗浄し、完全に乾燥させて白色粉末状のエーテル(15.42g，79％)を得た。mp141-142℃;Rf0.68(2:1ヘキサン:EtOAc);LCMS保持時間2.57mins,m/z392.2［M+H］+;1Hnmr(400MHz;DMSO-d6)δ7.60-7.52(m,4H),7.46-7.39(m,6H),7.31-7.26(m,5H),7.19(tt,2H,J=7.2及び2.0Hz),6.90(d,2H,J=8.8Hz),4.88(app qn,1H,J=5.6Hz),4.53(s,1H),3.67-3.63(m,2H)及び3.02-2.98(m, 2H)．
第二工程
3-(ビフェニル-4-イルオキシ)アゼチジンヒドロクロライド
1-ベンズヒドリル-3-(ビフェニル-4-イルオキシ)アゼチジン(15.40g,39.34mmol)をジクロロメタン（400mL）に溶解、攪拌して、氷水槽で冷却した。1-クロロエチルクロロホルム(8.49mL,11.25g,78.69mmol)を1mLあたり10分以上かけて添加し、この混合物を0℃で30分間更に攪拌し、その後室温で25.5時間攪拌した。更に、1-クロロエチルクロロホルム(4.25mL,5.63g,39.35mmol)を添加して、この混合物を3日間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させ、メタノール(300mL)を添加して、白色の固体を得た。この混合物をゆっくり加熱して溶解させて、強く攪拌しながら冷却して、白色の沈殿物を得た。室温で更に２時間攪拌した後、濾過して固形分を集めることにより、白色固体状のアミン(7.41 g, 72%）を得た。mp＞195℃;LCMS保持時間1.64mins,m/z226.1[M+H]+;1Hnmr(400MHz;DMSO-d6)δ9.26(br s,2H),7.64-7.60(m,4H),7.47-7.41(m,2H),7.33(tt,1H,J=7.3及び1.2Hz),6.96(d,2H,J=8.8Hz),5.13(tt,1H,J=6.8及び4.8Hz),4.46(dd,2H,J=12.4及び6.8Hz)及び4.01(dd,2H,J=12.4及び4.8Hz)．
第三工程
3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドフェニルアミド
ジクロロメタン(2.5mL)中の3-(1,1'-ビフェニル-4-イルオキシ)アゼチジンヒドロクロライド(100mg,382μmol)懸濁液に、トリエチルアミン(63μL,48mg,478μmol)に続いてフェニルイソシアネート(35μL,38mg,320μmol)を添加して、反応物を室温で2.5時間攪拌した。混合物を、プレパック(pre-packed)された2gSCX-2カートリッジに直接装填して、生成物を1:1のジクロロメタン：メタノール(15mL)で溶出させた。溶媒を蒸発させて、白色粉末状の尿素(urea)(113mg,100%)を得た。LCMS保持時間2.57分，m/z345.2[M+H]+;1Hnmr(400MHz;DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.62(d,4H,J=7.6Hz),7.50(d,2H,J=8.0Hz),7.44(t,2H,J=7.6Hz),7.32(t,1H,J=7.2Hz),7.23(t,2H,J=7.8Hz),7.98-7.91(m,3H),5.09(m,1H),4.46-4.42(m,2H)及び3.95-3.91(m,2H)．
実施例2
3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(3-フルオロ-フェニル)-アミド
標題の化合物を、フェニルイソシアネートの替わりに3-フルオロフェニルイソシアネートを用いて、実施例1のように合成した。生成物は、白色粉末状であった。LCMS保持時間2.61分,m/z363.1[M+H]+;1H nmr(400MHz;DMSO-d6)δ8.76(s,1H),7.64-7.61(m,4H),7.51-7.41(m,3H),7.34-7.23(m,3H),6.96(d,2H,J=8.4Hz),6.77-6.72(m,1H),5.12-5.07(m,1H),4.46(dd,2H,J=9.2及び6.4Hz)及び3.94(dd,2H,J=9.2及び4.0Hz)．
実施例3
3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(2-フルオロ-フェニル)-アミド
標題の化合物は、フェニルイソシアネートの替わりに2-フルオロフェニルイソシアネートを用いて、実施例１のように合成した。生成物を、ジエチルエーテルで粉砕、精製して、灰白色固体状の標題の化合物を得た。LCMS保持時間2.60分,m/z363.1[M+H]+;1H nmr(400MHz;DMSO-d6)8.33(s,1H),7.64-7.58(m,5H),7.44(t,2H,J=7.6Hz),7.32(t,1H,J=7.4Hz),7.23-7.17(m,1H),7.14-7.08(m,2H),6.96(d,2H,J=8.8Hz),5.13-5.07(m,1H),4.45(dd,2H,J=9.2及び6.8Hz)及び3.94(dd,2H,J=9.2及び3.6Hz)．
実施例4
3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリジン-3-イルアミド
3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジンヒドロクロライド(3g,11.47mmol)を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン(45mL)中で懸濁し、トリエチルアミン(4.0mL,28.68mmol)で処理し、室温で10分間攪拌した。混合物を0℃まで冷却して、ピリジン-3-イソシアネート(1.15g,9.56mmol)で部分的に処理した。0℃で10分間攪拌して、その後、室温で16時間攪拌した。溶液をジクロロメタン(200mL)で更に希釈して、H2O(2×100mL)で洗浄し、続いて塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)して、溶媒を真空で蒸発させて、灰白色の固体を得た。この固体をジエチルエーテルで粉砕して、その後、ジクロロメタン/メタノール/アセトニトリルとの混合物中のMP-イソシアネート樹脂とともに、3日間攪拌した。混合物を濾過及び真空乾燥した。結果として得られた固体を、ジエチルエーテル、次いでアセトニトリルで連続的に粉砕して、濾過して、白色固体状の尿素(1.2g,36％)を得た。Rf0.10(5％MeOH-DCM);LCMS保持時間2.08分,m/z346.2[M+H]+;1H nmr(400MHz;DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.75(d,1H,J=2.3Hz),8.21(d,1H,J=4.7Hz),8.05-8.01(m,1H),7.65-7.60(m,4H),7.44(t,2H,J=7.9Hz),7.39(dd,1H,J=8.3及び4.7Hz),7.32(t,1H,J=7.3Hz),6.96(d,2H,J=8.8Hz),5.14-5.08(m,1H),4.49(dd,2H,J=9.5及び6.5Hz)及び3.97(dd,2H,J=9.5及び3.8Hz);13Cnmr(100MHz;DMSO-d6)156.2(C),155.9(C),141.4(CH),139.6(C),138.9(CH),137.3(C),133.4(C),128.9(CH),128.1(CH)，126.9(CH),126.8(CH),126.3(CH),123.9(CH),115.1(CH),65.6(CH)及び56.4(CH2)．
パートB(実施例5〜19)
一般手順
市販されている全ての試薬は、これ以上精製することなく用いた。無水溶媒は、市販されているものを用い、更に乾燥させなかった。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルカートリッジを予め装填して用いる(Strata SI-1;61Å, Phenomenex,Cheshire UK又はIST Flash II, 54Å,Argonaut,Hengoed,UK)。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、メルク社(Merck)製60F254シリカゲルで被膜(塗装)された5×10cmプレート(板)で行った。UV下で可視すると、個々のスポットの保持価(Rf)を、溶媒により移動した全距離による生成物の移動した距離を適切に区分することにより、規定できる。
本発明のいくつかの化合物を、LC/MS(方法A)により特徴付けた。LC/MS(方法A)には、四極子(イオン化モード:正又は負の電子スプレー;カラム:Phenomenex Luna 3μM C18（2)22℃において30×4.6mm)に接続されたヒューレットパッカード社製のLC/MSD1100シリーズを用いた。緩衝液Aは、HPLCグレードH2O基準2.5L中にアンモニウムアセテート1.93gを溶解し、蟻酸2mLを添加することにより調整した。緩衝液Bは、HPLCグレードアセトニトリル2.5Lに、緩衝液A132mLを添加し、2mLの蟻酸を添加することにより調整した。溶出勾配95:5〜5:95緩衝液A:緩衝液B3.75分以上。(噴射量:2μL)フローレート=2.0mL/分。UV検出器は、230、254、及び270nmにおけるダイオードアレイ検出器とした。保持時間(Retention Times)(RT)は、分単位で記載した。イオン化は、他の状況が発生しないかぎり正とする。
本発明のいくつかの化合物を、LC/MS方法(方法B)により特徴付けた。LC/MS方法(方法B)には、マルチモードソースでAgilent MSD6140単四極子に接続されたAgilent1200SLシリーズ器具を用いた。カラム:Phenomenex Luna 2.5μM C18,50×2mm,カラム温度55℃におけるHST。緩衝液A:水/10mM蟻酸アンモニウム塩/0.04％(v/v)蟻酸pH=3.5。緩衝液B:アセトニトリル/5.3％(v/v)A/0.04％(v/v)蟻酸。方法Bの勾配及びフローレートを表1(噴射量:2μL)に示す。UV検出器は、230、254、及び270nmにおけるダイオードアレイ検出器とした。保持時間(RT)は、分単位で記載される。イオン化は、他の状況が発生しないかぎり正とする。
核磁気共鳴器(MNR)分析は、Brucker DPX-400MHz NMR分光計で行われた。分光リファレンスは、公知の溶媒の化学シフトとした。プロトンNMRデータは以下のように報告される。化学シフト(δ)ppm、多重度(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、p=ペンテット、m=マルチプレット、dd=ダブルダブレット、br=ブロード)、積分、カップリング定数。
本発明のいくつかの化合物を、分取HPLCにより精製した。分取HPLC精製は、次の装置Waters FractionLynx MS自動精製システム、Gemini(登録商標)5μM C18（2),100mm×20mm i.d．カラムPhenomenex,フローレート20mL min-1、UVダイオードアレイ検出器(210-400nm)及び質量指向補正(mass-directed collection)で行った。化合物を溶出するための適切な溶媒の勾配は、それぞれの化合物の特性により決定した。
pH4:溶媒A:HPLCグレードの水＋アンモニウムアセテート10mM＋蟻酸0.08％v/v
溶媒B:95％v/vHPLCグレードのアセトニトリル＋溶媒A5％v/v＋蟻酸0.08％v/v
pH9:溶媒A:HPLCグレードの水＋アンモニウムアセテート10mM＋アンモニア溶液0.08％v/v
溶媒B:95％v/vHPLCグレードのアセトニトリル＋溶媒A5％v/v＋アンモニア溶液0.08％v/v
1H(400MHz)及び13C(100MHz)核磁気共鳴器(MNR)分析を、Brucker DPX-400MHz NMR分光計で行った。分光リファレンスは、公知のサンプル溶媒の化学シフトとした。1H nmrデータは、以下のように報告される：化学シフト(δ)、多重度(s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、dd=ダブルダブレット、br=ブロード、app=アパレント等)、積分(例えば、1H)、カップリング定数)(J)Hz。13Cデータは、化学シフト(δ)を示して報告される。重水素化溶媒は、シグマ-アルドリッチ化学社又はフルオロケミカルから得られる。
質量分析計を、正又は負のイオンエレクトロスプレーイオン化モード、分子量スキャン域150〜1000で用いるWaters Micromass ZQ2000分析計とした。
IUPAC化学名は、AutoNomスタンダードを用いて行う。
実施例のいくつかの化合物を、式1に概説されるルートで得た。
実施例のいくつかの化合物を、式2に概説されるルートで得た。
実施例のいくつかの化合物を、式3に概説されるルートで得た。実験の方法、試薬、生成物の単離方法は、有機合成の当業者に公知の方法で行われる。他の方法により実施できることも理解される。
実施例5
3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリミジン-4-イルアミド
第一工程
2-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルオキシ)-5-ヨードピリジン
水素化ナトリウム(鉱油中に60wt％分散,6.36g,0.156mol)を、窒素雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド(400mL)中の1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-オール(25.38g,0.106mol)溶液に、分けて添加した。これにより、沈殿物が泡となり、発泡が生じた。添加が完了後、反応混合物を常温で１５分間攪拌した。ジメチルホルムアミド(100mL)中の2-クロロ-5-ヨードピリジン(25.40g,0.106mol)溶液を、反応混合物へ、15分以上かけて滴下漏斗により添加した。添加が完了したら、反応混合物を、70℃に加熱して、窒素雰囲気下、4.5時間攪拌した。その後、反応混合物を、常温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(30mL)を添加した。溶媒を真空で除去して、残留固形物をエチルアセテート(600mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(500mL)で分割した。相は分離され、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(3×300mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過溶媒を真空で除去して、黄褐色の固形物を得た。これをジエチルエーテルで粉砕して、濾過、真空で乾燥することにより、ベージュ色固体状の標題の化合物(33.41g,71％)を得た。
LCMS(方法A)RT=2.19min;m/z=443[M+H]+
第二工程
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-ヨードピリジンヒドロクロライド
1-クロロエチルクロロホルム(12.8mL,0.104mol)を、2-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルオキシ)-5-ヨードピリジンのジクロロメタン(250ml)への攪拌溶液(23.03g,0.052mol)に、常温においてシリンジで滴下した。結果溶液を、常温で3.5時間攪拌し、その後、メタノール(250mL)を添加し、その反応混合物を16時間常温で攪拌した。溶媒を真空で除去して、残留固形物をジエチルエーテルで粉砕、濾過、真空乾燥して、クリーム色固体状の標題の化合物(17.8g,＞少量)を得た。粗生成物は、これ以上の精製を行わずに使用した。
LCMS(方法A)RT=1.24min;m/z=277[M+H]+
第三工程
(中間物5)
3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ−フェニルエステル
4-ニトロフェニルクロロホルム(692mg,3.44mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中の2-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルオキシ)-5-ヨードピリジン攪拌溶液(1.01g,2.29mol)に、常温で添加した。結果溶液を、常温で18時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、シリカゲル(25g)上のフラッシュクロマトグラフィーで精製、ジクロロメタンで溶出して、無色固体状の標題の化合物(474mg,47％)を得た。
LCMS(方法A)RT=2.54min;m/z=442[M+H]+．1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.95-4.04(m,1H,4.16-4.24(m,1H),4.36-4.44(m,1H),4.56-4.74(m,1H),5.35-5.40*m,1H),6.84(d,1H,J=8.5Hz),7.43-7.47(m,2H),8.07(dd,1H,J=8.5,2.2Hz),8.26-8.29(m,2H),8.38(d,1H,J=2.1Hz).
第四工程
3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリミジン-4-イルアミド
無水DMF(4mL)中の4-アミノピリミジン(アルドリッチ243mg,2.54mmol)溶液を、無水DMF(4mL)中の水素化ナトリウム懸濁液(鉱油中60wt％,185mg,4.62mmol)に、窒素雰囲気下シリンジで添加した。混合物を5分間攪拌し、その後、無水DMF(6mL)中の3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ−フェニルエステル(1.02g,2.31mmol)溶液を滴下して、その結果物である黄色の濁った混合物を1.5時間常温で攪拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液(30mL)に注ぎ、エチルアセテート(3×100mL)で抽出した。複合有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、濾過溶媒を真空で除去して、黄色の固体を得た。これをジエチルエーテルで粉砕、濾過、乾燥して、無色固体状の標題の化合物(594mg,65％)を得た。
LCMS(方法A)RT=1.89min;m/z=398[M+H]+．
第五工程
2-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン
炭酸カリウム(1.88g,13.65mmol)を、DMF(10mL)中の3-ヒドロキシフェニルボロニックアシッドピナコールエステル溶液(Apollo,1.0g,4.55mmol)に添加した。2-ブロモエチルメチルエーテル(0.41mL,5.46mmol)を添加し、反応混合物を、1時間100℃に加熱した。反応混合物を冷却し、その後、エチルアセテート(50ml)と水(150ml)で分割した。相が分離されて、有機相を、塩水(150ml)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して、濾過溶媒を真空で除去して、淡褐色オイル状の標題の化合物(1.1g)を得た。この化合物は、これ以上精製しなかった。
LCMS(方法A)RT=1.42min;m/z=非イオン化
第六工程
3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリミジン-4-イルアミド
3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリミジン-4-イルアミド(第四工程,104mg,0.26mmol)及び炭酸カリウム(108mg,0.786mmol)が入ったマイクロウェーブバイアルに、THF/H2O(10:1;3mL)中の2-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン溶液(第五工程,109mg,0.39mmol)を添加した。混合物を窒素ガスで5分間泡立たせてから、1,1'-ビス[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とCH2Cl2との錯体(21mg,10mole％)を添加し、バイアルを封印して、マイクロ波シンセサイザーにより100℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物を、エチルアセテート(20ml)で希釈し、セライト(2.5ｇ ISTカートリッジ)を通して洗浄した。更に10mlのエチルアセテートをセライトのパッドで洗浄し、混合濾過物を、水(30ml)、1N NaOH溶液(30ml)、水(30ml)、そして塩化ナトリウム飽和水溶液(30ml)で順次洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去して、褐色ゴム質の物質を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ヘキサン中の50〜100％勾配のエチルアセテートで溶出して、粘着性の固体を得た。生成物をジクロロメタン(25mL)に溶解して、2N NaOH(水溶液,25mL）を添加して、混合物を1時間、強く攪拌した。相は分離されて、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濾過溶媒を真空で除去して、固体を得た。これをジエチルエーテルで粉砕して、濾過、乾燥することにより、無色固体状の標題の化合物(50mg,45％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.97min;m/z=422[M+H]+．
TLC:RF=0.39(100％EtOAc).1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(s,3H),3.68(m,2H),4.03(brm,2H),4.17(m,2H),4.48(brm,2H),5.38(m,1H),6.95(dd,1H,J=8.1,2.5Hz),6.99(d,1H,J=8.6Hz),7.20-7.26(m,2H),7.37(dd,1H,J=8.3,8.3Hz),7.92(dd,1H,J=5.7,1.2Hz),8.08(dd,1H,J=8.6,2.5Hz),8.48-8.54(m,2H),8.57(m,1H),9.86(brs,1H).
実施例6
3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピラジン-2-イルアミド
第一工程
2-(1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジン
この化合物は、実施例5の第一工程で概説された方法で合成した。このように、5-ブロモ2-クロロピリジン(31.31g,0.163mol)及び1-ベンズヒドリル-アゼチジン-3-オール(38.92g,0.163mol)を反応させて、淡褐色固体状の標題の化合物(44.14g,64％)を得た。
第二工程
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジンヒドロクロライド
この化合物は、実施例5の第二工程で概説された方法で合成した。このように、2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジンヒドロクロライド(13.76g,0.035mole)を1-クロロエチルクロロホルムで反応させて、褐色固体状の標題の化合物(10.22g＞少量)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.15min;m/z=231[M+H]+．
第三工程
3-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ−フェニルエステル
この化合物は、実施例5の第三工程で概説された方法で合成した。このように、2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-ブロモピリジンヒドロクロライド(2.0g,7.53mmol)を4-ニトロフェニルクロロホルムと反応させて、淡黄色固体状の標題の化合物(1.11g,37％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=2.50min;m/z=396[M+H]+．
第四工程
3-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピラジン-2-イルアミド
この化合物は、実施例5の第四工程で概説された方法で合成した。このように、3-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ−フェニルエステル(905mg,2.30mmol)を2-アミノピラジン(243mg,2.53mmol)と反応させて、オフホワイト固体状の標題の化合物(454mg,56％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.86min;m/z=352[M+H]+．
第五工程
3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピラジン-2-イルアミド
この化合物は、実施例5の第六工程で概説された方法で合成した。このように、3-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピラジン-2-イルアミド(100mg,0.285mmol)を2-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例5第五工程,118mg,0.855mmol)と反応させて、無色粉末状の標題の化合物(70mg,58％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=2.01min;m/z=422[M+H]+．
TLC:Rf=0.51(100％ EtOAc)
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(s,3H),3.68(m,2H),4.03(m,2H),4.17(m,2H),4.48(m,2H),5.39(m,1H),6.95(m,1H),6.99(d,1H,J=8.6Hz),7.21-7.25(m,2H),7.37(dd,1H,J=8.3,8.3Hz),8.09(dd,1H,J=8.5,2.5Hz),8.22(d,1H,J=2.5Hz),8.29(m,1H)8.49(d,1H,J=2.0Hz),9.17(d,1H,J=1.5Hz),9.65(brs,1H)
実施例7
3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
第一工程
3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
窒素雰囲気下、氷槽で冷却したDMF(50ml)中の水素化ナトリウム溶液(鉱油中６０wt％(2.1g,52.4mmol))を、DMF(50ml)中の3-アミノピリダジン溶液(2.74g,28.79mmol)に添加(滴下)した。数分経過後、DMF(40mL)中の3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ-フェニルエステル(実施例5の第三工程;11.54g,26.18mmol)を添加した。5分後、冷却槽を取り除き、反応物を常温まで暖めて、1.5時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液(500mL)を添加し、その混合物をEtOAc(4×400mL)で抽出(蒸留)した。複合有機相を、塩化ナトリウム飽和水溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過溶媒を、真空で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、無色固体状の標題の化合物(7.52g,72％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.84min;m/z=398[M+H]+．
第二工程
3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
この化合物を、実施例5の第六工程で概説された方法と類似する方法で合成した。このように、3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(456mg,1.15mmol)を、2-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例5第五工程,392mg,1.50mmol)と反応させて、無色粉末状の標題の化合物(120mg,25％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.18min;m/z=422[M+H]+．
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(s,3H),3.68(m,2H),4.04(brm,2H),4.17(m,2H),4.49(brm,2H),5.40(m,1H),6.95(m,1H),6.99(d,1H,J=8.9Hz),7.21-7.25(m,2H),7.37(dd,1H,J=8.3,8.3Hz),7.59(dd,1H,J=9.1,4.5Hz),8.09(dd,1H,J=8.6,2.6Hz),8.15(dd,1H,J=9.1,1.4Hz),8.50(d,1H,J=4.5,1.4Hz),8.85(dd,1H,J=4.5,1.4Hz),9.97(s,1H).
実施例8
3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリジン-3-イルアミド
第一工程
3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリジン-3-イルアミド
2-(アゼチジン-3-イルオキシ)-5-ヨードピリジンヒドロクロライド(4.2g,13mmol)を無水ジクロロメタン(50mL)中で懸濁し、トリエチルアミン(5.5mL)を添加した。ピリジン-3-イソシアネート(1.45g,11.7mmol)を添加して、この反応混合物を常温で16時間攪拌した。懸濁溶媒を真空で除去し、残留物をエチルアセテート(400mL)と重炭酸ナトリウム飽和水溶液(400mL)で分割した。混合物を、セライトのパッドで濾過して、濾過された相を分離した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(250mL)で洗浄し、その後、塩化ナトリウム飽和水溶液(250mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾過溶媒を真空で除去して、黄色の固形物を得た。これを1:19のメタノール溶媒中の7Nアンモニア:ジクロロメタンで溶出するシリカゲル(100ｇ)上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、無色固体状の標題の化合物(2.0g,42％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.04min;m/z=397[M+H]+
第二工程
3-[5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリジン-3-イルアミド
この化合物は、実施例5の第六工程で概説された方法で合成した。このように、3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリジン-3-イルアミド(300mg,0.76mmol)を、3-ヒドロキシフェニルボロニックアシッド(156mg,1.14mmol)と反応させて粗生成物を得た。この粗生成物を1:19〜1:9のメタノール溶媒中の7Nアンモニア：ジクロロメタンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、無色粉末状の標題の化合物(130mg,47％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=0.97min;m/z=363[M+H]+.
第三工程
3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリジン-3-イルアミド
DMF(0.5mL)中の3-[5-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリジン-3-イルアミド溶液(20mg,55μmol)に炭酸カリウム(23mg,165μmol)を添加した。2-ブロモエチルメチルエーテル(6μL,66μmol)を添加して、この反応混合物をマイクロ波シンセサイザーで1時間100℃に加熱した。反応混合物を冷却して、溶媒を真空で除去した。得られた粗生成物を、分取HPLCで精製して、無色固体状の標題の化合物(6.7mg,29％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.11min;m/z=421[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.32(s,3H),3.68(m,2H),3.99(m,2H),4.17(m,2H),4.44(m,2H),5.39(m,1H),6.92-6.97(m,1H),7.00(d,1H,J=8.6Hz),7.21-7.25(m,2H),7.27(dd,1H,J=8.3,4.8Hz),7.37(dd,1H,J=8.1,8.1Hz),7.93(dm,1H),8.09(dd,1H,J=8.6,2.6Hz),8.15(dd,1H,J=4.5,1.6Hz),8.49(d,1H,J=2.1Hz),8.66(d,1H,J=2.1Hz),8.75(s,1H)
実施例9
3-[5-[3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
第一工程
2-[3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン
この化合物は、実施例5の第五工程で概説された方法で合成した。このように、3-ヒドロキシフェニルボロニックアシッドピナコールエステル(500mg,2.27mmol)をベンジル-2-ブロモエチルエーテル(0.54mL,3.41mol)と反応させて、粗生成物が得た。反応終了後に、これ以上精製しなかった。
第二工程
3-[5-[3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
この化合物は、実施例5の第六工程で概説された方法で合成した。このように、3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(実施例7,第一工程)(600mL,1.15mmol)を、2-[3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(1.5当量)と反応させた。この粗生成物を、4:1のエチルアセテート:ヘキサンで溶出するシリガゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色の泡状の化合物(214mg,28％)を得た。
LCMS:(方法B)RT=1.37min;m/z=498[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.80(m,2H),4.04(m,2H),4.23(m,2H),4.49(m,2H),4.57(s,2H),5.40(m,1H),6.96(m,1H),6.99(d,1H,J=8.6Hz),7.21-7.25(m,2H),7.29(m,1H),7.33-7.39(m,5H),7.59(dd,1H,J=9.1,4.8Hz),8.08(dd,1H,J=8.6,2.5Hz),8.15(dd,1H,J=9.1,1.3Hz),8.49(d,1H,J=2.5Hz),8.84(dd,1H,J=4.5,1.3Hz),9.97(brs,1H).
実施例10
3-[5-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
第一工程
3-[5-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
3-[5-[3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(実施例9,325ｍｇ,0.65mmol)を、窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させた。混合物を氷水槽で冷却して、ジクロロメタン溶液(1M,0.98mL,0.98mmol)中の三臭化ホウ素を沈殿するまで滴下した。この反応混合物を0℃で2時間攪拌した。沈殿物を濾過により集め、エチルアセテートとDCM中の5〜10％メタノールで溶出するシリガゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。更に、準備したpH4のHPLCによる精製により、無色固体状の標題の化合物(13mg,5％)を得た。
LCMS:(方法B)RT=1.05min;m/z=408[M+H]+．
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.73(m,2H),4.00-4.09(m,4H)，4.49(m,2H),4.89(t,1H,J=5.5Hz),5.40(m,1H),6.94(dm,1H),7.00(d,1H,J=8.6Hz),7.20-7.25(m,2H),7.37(dd,1H,J=8.1,8.1Hz),7.58(dd,1H,J=9.1,4.8Hz),8.08(dd,1H,J=8.6,2.8Hz),8.15(dd,1H,J=8.8,1.2Hz),8.49(d,H,J=1.7Hz),8.84(dd, 1H,J=4.8,1.7Hz),9.97(brs,1H).
実施例11
3-[5-[2-メトキシ-5-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
第一工程
酢酸4-メトキシ−フェニルエステル
窒素雰囲気下で、無水エーテル(200mL)中の4-メトキシフェノール溶液(5.185g,41.77mmol)が入った冷却槽にトリエチルアミン(14.55mL,104.43mmol)を添加した。この反応混合物にアセチルクロライド(5.94mL,83.53mmol)を滴下して、室温まで暖めて、更に10分間攪拌した。この反応混合物を、エチルアセテートと重炭酸ナトリウム飽和溶液で分割した。相が分離されて、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濾過溶媒を真空で除去して、褐色液状の標題の化合物(7.45g,少量)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.88min;非イオン化
TLC:Rf=0.72(7:3EtOAc:ヘキサン)
第二工程
酢酸3-ブロモ4-メトキシ−フェニル−エステル
酢酸4-メトキシ-フェニルエステル(1.0g,6.02mmol)及び酢酸ナトリウム(940mg,11.46mmol)の混合物に酢酸(2.24mL,7.4mmol)を添加した。酢酸(2.1mL)中の臭素溶液(0.37mL,6.02mmol)に滴下して、混合物を常温で18時間攪拌した。更に、臭素0.1mlにつき、酢酸0.6mlを添加した。混合物を2時間攪拌して、その後エチルアセテート(100ml)と水(100ml)で分割した。相が分離されて、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×150mL)、ナトリウムチオ硫酸塩溶液(100ml)及び塩化ナトリウム溶液(100ml)により連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、ヘキサン中の0〜10％勾配のエチルアセテートで溶出するシリガゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗油を精製した。濾過溶媒を真空で除去して、薄褐色油状の標題の化合物(1.2g,81％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=2.11min;非イオン化
TLC:Rf=0.20(1:9EtOAc:ヘキサン)
第三工程
3-ブロモ4-メトキシ-フェノール
水(2.5mL)中の水酸化カリウム溶液(290mg,5.19mmol)を、メタノール(18.5mL)中の酢酸3-ブロモ4-メトキシ-フェニル-エステル溶液(1.2g,4.9mmol)に添加した。混合物を30分間常温で攪拌して、その後、溶媒を真空で除去して、水(40mL)を添加した。この混合物に、1.2MのHCL水溶液(4.3mL)を滴加することにより酸性化させ、ジクロロメタン(2×40mL)を用いて抽出した。一体とした有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して、濾過溶媒を真空で蒸発させて、淡黄色固体状の標題の化合物(976mg,98％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=2.11min;非イオン化
TLC:Rf=0.28(1:4EtOAc:ヘキサン)
第四工程
2-ブロモ1-メトキシ-4(2-メトキシ-エトキシ)ベンゼン
DMF(2mL)中の炭酸カリウム(136mg,0.99mmol)及び3-ブロモ4-メトキシ-フェノール(100mg,0.49mmol)の混合物に、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.07mL,0.74mmol)を添加、100℃で1時間混合加熱した。反応混合物を冷却して、エチルアセテート(20mL×2)と水(20mL)で分割した。一体とした有機相を、塩化ナトリウム飽和溶液(40mL)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して、ヘキサン中の0〜10％勾配のエチルアセテートで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗油を精製して、無色液状の標題の化合物(113mg,88％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=2.12min;非イオン化
TLC:Rf=0.34(1:4EtOAc:ヘキサン)
第五工程
3-[5-[2-メトキシ-5-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
無水THF(2mL)中の2-ブロモ-1-メトキシ-4(2-メトキシ-エトキシ)ベンゼン溶液(110mg,0.42mmol)を、窒素雰囲気下、CO2-アセトン槽で-78℃まで冷却した。トリイソプロピルホウ酸塩(0.19mL,0.842mmol)に続いて、n-ブチルリチウム溶液(ヘキサン中2.5M,0.22mL,0.55mmol)を添加した。この混合物を常温まで暖めて、溶媒を真空で除去し、無色の固形物を得た。3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(実施例7,第一工程)(150mL,0.38mmol)、1N重炭酸ナトリウム水溶液(1.26mL),DMF(7mL)及び1,1'-ビス[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とCH2Cl2(15mg)との錯体に、粗ホウ酸を添加した。混合物を窒素ガスで5分間泡立たせて、反応混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を冷却して、エチルアセテート(30mL)と水(30mL)で分割した。有機相は分離され、その後塩化ナトリウムの飽和水溶液(60ml)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して、ヘキサン中の0〜10％勾配のエチルアセテートで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗油を精製して、淡黄色の泡状の標題の化合物(77mg,41％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.94min;m/z=450[M-H]-(非イオン化).
TLC:Rf=0.21(100％EtOAc)
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ3.45(s,3H),3.75(m,2H),3.77(s,3H),4.12(m,2H),4.21(m,2H),4.56(m,2H),5.48(m,1H),6.83(d,1H,J=8.6Hz),6.91(m,3H),7.42(dd,1H,J=9.1,4.8Hz),7.47（brs,1H）,7.82(dd,1H,J=8.6,2.5Hz),8.25(d,1H,J=2.3Hz)8.38(dd,1H,J=9.1,1.3Hz),8.84(dd,1H,J=4.5,1.3Hz).
実施例12
3-[5-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
この化合物は、実施例5の第六工程に概説された方法で合成した。このように、3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(100mg,0.25mmol)を、2,5-ジメトキシベンゼンボロニックアシッド(Cas.No 107099-99-0,69mg,0.38mmol)と反応させて、灰白色粉末状の化合物(84mg,83％)を得た。
LCMS:(方法B)RT=1.19min;m/z=408[M+H]+．
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.72(s,3H),3.75(s,3H),4.00-4.08(m,2H),4.46-4.51(m,2H),5.36-5.41(m,1H),6.91-6.97(m,3H),7.04-7.06(m,1H),7.58(dd,1H,J=4.5,9.1Hz)7.89(dd,1H,J=2.3,8.6Hz),8.15(dd,1H,Ｊ=1.5,9.1Hz),8.27(d,1H,J=1.7Hz),8.85(dd,1H,J=1.4,4.6Hz),9.96(s,1H).
実施例13
3-(5-フェニル-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
この化合物は、実施例5の第六工程に概説された方法で合成した。このように、3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(750mg,1.89mmol)、ベンゼンボロニックアシッド(345mg,2.83mmol)、炭酸カリウム(783mg,5.67mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの錯体;155mg,0.19mmol)及びTHF-H2O(10:1;15mL)とを混合して、2つのマイクロウェーブバイアルに封入して、100℃で2時間加熱した。バイアルを、結合、脱水して、DCM中の50gのSiO2カートリッジを入れて、完全に乾燥させた。生成物を、1:1イソ-ヘキサン:EtOAcとEtOAcで溶出した。生成物含有留分の蒸留後得られた生成物を、2:1ジエチルエーテル−イソヘキサン中で粉砕し、濾過により集めることで、白い粉末状生成物(702mg,54％)を得た。
mp201-202℃;RF0.17(EtOAc);LCMS rt1.19mins[方法B],m/z348([M+H]+，100％);δH(399MHz;DMSO-d6)9.97(1H,br s),8.85(1H,dd,J=4.5及び1.3Hz),8.48(1H,dd,J=2.5及び0.5Hz),8.15(1H,dd,J=9.1及び1.5Hz),8.08(1H,dd,J=8.6,2.5Hz),7.68-7.66(2H,m),7.59(1H,dd,J=9.1及び4.5Hz),7.49-7.45(2H,m),7.39-7.36(1H,m),7.01(1H,dd,J=8.6及び0.5Hz),5.40(1H,tt,J=6.6及び4.0Hz),4.48(2H,dd,J=8.6及び6.6Hz)及び4.04(2H,dd,J=9.6及び3.0Hz).
実施例14
3-[5-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(50mg,0.126mmol)、カリウム2,6-ジフルオルフェニルトリフルオルボレイト(29mg,0.132mmol)、トリエチルアミン(0.05ml,0.38mmol)1,1'-ビス[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のCH2Cl2との錯体(5mg,5mole％)及びEtOH(108mg,0.786mmol)とを混合して、80℃で16時間加熱した。反応は、完了しないので、更に、カリウム2,6-ジフルオルフェニルトリフルオルボレイト(29mg,0.132mmol)、1,1'-ビス[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)CH2Cl2との複合物(5mg,5mole％)及びトリエチルアミン(0.05ml,0.38mmol)を添加して、この混合物を更に5時間加熱した。反応混合物を冷却してセライトのパッドに通して、EtOAc及びMeOHを通して洗浄した。これらの有機物を真空で蒸発させて、粗油を得た。これをCH2Cl2中の0〜4％勾配のMeOHで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色オイル状の不純生成物を得た。これをHPLC(pH4,HCO2NH4/HCO2H/H2O/MeCN）で精製して、白色固体状(8mg,17％)の所望の生成物を得た。
LCMS:(方法B)RT=1.2min;m/z=384[M+H]+
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ4.06(m,2H),4.50(m,2H),5.41(m,1H),7.07(dd,1H,J=8.6,0.5Hz),7.26(m,2H),7.51(m,1H),7.59(dd,1H,J=4.5Hz),7.89(m,1H),8.15(dd,1H,J=9.0,1.5Hz)8.28(m,1H),8.85(dd,1H,J=4.5,1.3Hz),9.97(bs,1H).
実施例15
3-[5-[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
第一工程
4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール
2-クロロ-5-ヒドロキシフェニルボロニックアシッド(409mg,2.37mmol)、ピナコール(336mg,2.85mmol)、トルエン(20ml)及び4オングストロームのモレキュラーシーブ(400mg)とを混合して、120℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却して、その後、EtOAc(2×30ml)と水(30ml)とで分割した。一体とした有機物を塩水(20ml)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、真空で脱水して、白色固体状の所望の生成物(500mg,83％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=2.35min;m/z=253[M-H]-.
第二工程
3-[5-[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
4-クロロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール(495mg,1.95mmol)，PPh3(765mg,2.92mmol)及びTHF(11ml)とを、窒素雰囲気下室温で混合させた。2-メトキシエタノール(0.18ml,2.34mmol)を添加して、この反応混合物を5分間攪拌した。この混合物を0℃に冷却して、DIAD(0.57ml,2.92mmol)を滴下した。その後、混合物を室温まで暖めて、更に2時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(2×30ml)と水(30ml)とで分割した。一体とした有機物を塩水(30ml)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させ、真空で脱水して、黄色オイル状の粗生成物を得た。これをヘキサン中の0〜50％勾配のEtOAcで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、灰白色の固体状の生成物(316mg,不純)を得た。この生成物と、3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(64mg,0.162mmol)、1MのNaHCO3溶液(0.19ml,0.194mmol)、PdCl2(PPh3)2(6mg,2mol％)及びDMF(4ml)とを混合させた。混合物を、窒素を5分間泡立たせることにより脱気して、その後に、窒素雰囲気下80℃で2時間加熱した。反応物を冷却してセライトのパッドに通して、EtOAc(2×20ml)及び水(25ml)で分割した。一体とした有機物を(Na2SO4)で乾燥させ、CH2Cl2中の0〜10％勾配のMeOHで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、褐色オイル状の不純物を含む生成物を得た。これをHPLC(pH4,HCO2NH4/HCO2H/H2O/MeCN)で精製して、白色固体状(48mg,26％)の所望の生成物を得た。
LCMS:(方法B)RT=1.28min;m/z=456[M+H]+
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ3.30(s,3H),3.65(m,2H),4.05(m,2H),4.15(m,2H),4.50(m,2H),5.41(m,1H),7.01(m,3H),7.47(d,1H,J=8.8Hz),7.59(dd,1H,J=4.5Hz),7.89(dd,1H,J=8.6,2.5Hz),8.15(dd,1H,J=9.1,1.5Hz)8.25(d,1H,J=2.5Hz),8.85(dd,1H,J=4.5,1.5Hz),9.97(bs,1H).
実施例16
3-[5-(2-フルオロ−フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピラジン-2-イルアミド
マイクロウェーブバイアルに入れられた、3-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピラジン-2-イルアミド(実施例6の第四工程;100mg,0.285mmol)、2-フルオロフェニルボロニックアシッド(アルドリッチ,60mg,0.428mmol)、炭酸カリウム(118mg,0.86mmol)及び1,1'-ビス[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とCH2Cl2との錯体(23mg,10mole％)の混合物に、THF/H2O(10:1,3ml)を添加した。窒素ガスで5分間泡立たせてから、バイアルを封印して、マイクロ波シンセサイザーで20分間100℃に加熱した。冷却した反応混合物をエチルアセテート(20ml)で希釈して、セライト(2.5g ISTカートリッジ)で濾過した。更に10mlのエチルアセテートをセライトのパッドを通して洗浄し、化合物を水(25ml)で洗浄し、続いて塩化ナトリウム飽和溶液(25ml)で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去して、粗生成物を得、これをヘキサン中の50〜100％勾配のエチルアセテートで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、粘着性の固形物を得た。これをジエチルエーテルで粉砕し、濾過、乾燥させて、無色固体状の標題の化合物(67mg,64％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=2.09min;m/z=366.1[M+H]+．
TLC:Rf=0.16(EtOAc/ヘキサン,1:1)
1H NMR: (400MHz,DMSO-d6)δ4.00-4.07(m,2H),4.44-4.57(m,2H),5.37-5.43(m,1H),7.03(d,1H,J=8.6Hz),7.29-7.37(m,2H),7.40-7.48(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.95-7.99(m,1H),8.22(d,1H,J=2.5Hz),8.29-8.31(m,1H),8.34-8.36(brm,1H),9.17(d,1H,J=1.6Hz),9.65(s,1H).
実施例17
3-[5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミン
3-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(実施例19の第一工程で合成したもの)(1.5g,4.28mmol)及び炭酸カリウム(1.78g,12.86mmol)が入っているマイクロウェーブバイアルに、THF/H2O(10:1;40mL)中の2-メトキシフェニルボロニックアシッド溶液を添加した。窒素ガスで5分間泡立たせて、その後、1,1'-ビス[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のCH2Cl2との錯体(0.350g,10mole％)を添加して、バイアルを封印し、マイクロ波シンセサイザー(microwave synthesizer)により100℃で30分間加熱した。冷却し反応混合物をエチルアセテート(100ml)で希釈して、炭酸ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄し、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液(100ml)で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去して、褐色の樹脂（ゴム状のもの）を得た。これをヘキサン中の50〜100％勾配のエチルアセテートで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固形物を得た。生成物をジエチルエーテルで粉砕して、濾過、乾燥し、白色固体状の標題の化合物(1.098g,68％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=2.04min;m/z=378[M+H]+．
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.78(s,3H),4.04(brm,2H),4.49(brm,2H),5.39(m,1H),6.96(d,1H,J=8.6Hz),7.04(m,1H),7.13(d,1H,J=8.2Hz),7.33(dd,1H,J=7.5,1.6Hz),7.37(m,1H),7.59(dd,1H,J=9.1,4.7Hz),7.88(dd,1H,J=8.6,2.5Hz),8.16(dd,1H,J=9.1,1.4Hz),8.25(d,1H,J=2.5Hz),8.85(dd,1H,J=4.7,1.4Hz),9.96(s,1H)．
実施例18
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
3-(5-ヨードピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(実施例7,第一工程)(0.480g,1.21mmol)及び炭酸カリウム(0.50g,3.63mmol)が入っているマイクロウェーブバイアルに、THF/H2O(10:1;10mL)中の4-フルオロフェニルボロニックアシッド(0.254mg,1.81mmol)溶液を添加した。窒素ガスで5分間泡立たせて、その後、1,1'-ビス[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とCH2Cl2との錯体(0.099g,10mole％)を添加し、バイアルを封印して、マイクロ波シンセサイザーにより100℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物をエチルアセテート(20ml)で希釈し、炭酸ナトリウム飽和水溶液(20ml)で洗浄し、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液(20ml)で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去して褐色の樹脂（ゴム状のもの）を得た。これをヘキサン中の50〜100％勾配のエチルアセテートで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色の固体(0.235g,53％)を得た。
LCMS:(方法B)RT=1.20min;m/z=366[M+H]+．
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ4.05(brm,2H),4.50(brm,2H),5.41(m,1H),7.04(d,1H,J=8.6Hz),7.29-7.38(m,2H),7.45(m,1H),7.54-7.62(m,2H),7.97(m,1H),8.15(dd,1H,J=9.1,1.4Hz),8.36(app s,1H),8.85(dd,1H,J=4.6,1.4Hz),9.97(s,1H)．
実施例19
3-[5-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
第一工程
3-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミドの合成
窒素雰囲気下、氷槽で冷却したDMF(21ml)中の水素化ナトリウム溶液(鉱油中60wt％(0.946g,23.6mmol))を、DMF(21ml)中の3-アミノピリダジン溶液(1.24g,13.01mmol)に加えた(滴下した)。数分経過後、DMF(17ml)中の3-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ-フェニルエステル溶液(実施例10の第三工程;4.66g,11.83mmol)を添加した。5分後、冷却槽を取り除き、反応物を常温まで暖め、1.5時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液(500mL)を添加し、その混合物をEtOAc(4×400mL)で抽出した。一体とした有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去して、粗生成物をジエチルエーテルで粉砕して、無色固体状の標題の化合物(3.32g,80％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.81min;m/z=352[M+H]+
第二工程
3-[5-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド
3-(5-ブロモピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド(第一工程で合成した)(0.100g,0.25mmol)及び炭酸カリウム(0.105g,0.76mmol)が入っているマイクロウェーブバイアルに、THF/H2O(10:1;2mL)中の2-フルオロ-3-メトキシフェニルボロニックアシッド(0.065g,0.38mmol)溶液を添加した。窒素ガスで5分間泡立たせて、その後、1,1'-ビス[(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とCH2Cl2との錯体(0.020g,10mole％)を添加して、バイアルを封印し、マイクロ波シンセサイザーにより100℃で30分間加熱した。冷却した反応混合物をエチルアセテート(20ml)で希釈して、炭酸ナトリウム飽和水溶液(20ml)で洗浄し、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液(20ml)で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去して褐色の樹脂(ゴム状のもの)を得た。これをヘキサン中の80〜100％勾配のエチルアセテートで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、灰白色の固体(0.079g,78％)を得た。
LCMS:(方法B)RT＝1.18min;m/z=408[M+H]+．
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ3.88(s,3H),4.05(brm,2H),4.49(brm,2H),5.41(m,1H),7.03(d,1H,J=8.6Hz),7.08(m,1H),7.17-7.26(m,2H),7.59(dd,1H,J=9.1,4.6Hz),7.94(m,1H),8.15(dd,1H,J=9.1,1.4Hz),8.33(app s,1H),8.85(dd,1H,J=4.6,1.4Hz),9.96(s,1H)
実施例20
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アセチジン-1-カルボキシリックアシッド(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-アミド
第一工程
2-(1-ベンズヒドリル-アセチジン-3-イルオキシ)-5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン
DMF(180mL)中の、2-フルオロ−ボロニックアシッド(1.45g,10.36mmol)及び2-(1-ベンズヒドリル-アセチジン-3-イルオキシ)-5-ヨードピリジン(3.53g,7.97mmol)の溶液を水(20mL)に懸濁させた炭酸水素ナトリウム(2.01g)に添加した。反応混合物を窒素流入下において1時間攪拌し、その後、CH2Cl2と1,1'-ビス[(ジスフェニルホスフィノ-フェロセン)ジクロロパラジウム(II)との錯体(326mg,5mole％)を添加して、室温にて18時間攪拌した。
反応混合物を真空で濃縮し、エチルアセテート(400mL)で希釈し、セライトで濾過して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3ｘ150mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(150mL)で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(4％DCM中のメタノール)で精製して標題の化合物(2.18g,67％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=2.54min;m/z=411[M+H]+．
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ3.12-3.20(m,2H),3.74-3.80(m,2H),4.45(s,1H),5.27-5.33(m,1H),6.81(d,1H,J8.6),7.11-7.22(m,4H),7.28-7.40(m,6H),7.43-7.46(m,4H),7.75-7.78(m,1H),8.21-8.28(m,1H).
第二工程
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ−フェニルエステル
ジクロロメタン(25mL)内で攪拌された2-(1-ベンズヒドリル-アセチジン-3-イルオキシ)-5-(2-フルオロ−フェニル)ピリジン(996mg,2.43mol)の溶液に、4-ニトロフェニルクロロフォルメイト(734mg,3.64mmol)を常温で添加した。得られた溶液を常温で１８時間攪拌し、ジクロロメタン(150mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(3×150mL)及び塩化ナトリウム飽和水溶液(150mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去し、残留物をメチルターシャリーブチルエーテル(25mL)での粉砕により精製し、黄色固形物(786mg,79％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=2.46min;m/z=410[M+H]+．
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ4.20-4.26(m,1H),4,26-4.34(m,1H),4.52-4.60(m,1H),4.60-4.72(m,1H),5.46-5.52(m,1H),6.90(d,1H,J8.6),7.15-7.25(m,2H),7.33(d,2H,J9.4),7.31-7.43(m,3H),7.82-7.86(m,1H),8.25(d,2H,J9.1),8.28-8.32(m,1H).
第三工程
3-[5-(2-フルオロ−フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-アミド
0℃のDMF(3mL)中の6-メチル-ピリダジン-3-イルアミン(60mg,0.55mmol,[Cas.No18591-82-7])溶液に、水酸化ナトリウム(20mg,0.5mmol,60％disp.鉱油中)を添加した。0℃で15分間攪拌した後、DMF(4mL)中の3-[5-(2-フルオロ−フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロフェニルエステル(102mg,0.25mmol)溶液を滴下した。常温で16時間攪拌後、反応混合物を真空で濃縮し、エチルアセテート(50mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2ｘ50mL)で洗浄した後、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40％DCM中のエチルアセテート)により精製して標題の化合物(48g,49％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.86min;m/z=380[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ2.60(s,3H),4.19-4.23(m,2H),4.54-4.58(m,2H),5.45-5.50(m,1H),6.88(d,1H,J8.6),7.14-7.24(m,2H),7.27-7.41(m,3H),7.80-7.84(m,1H),8.25-8.30(m,2H).
実施例21
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-アミド
0℃のDMF(3mL)中の6-メトキシ-ピリダジン-3-イルアミン(39mg,0.31mmol,[Cas.No.7252-84-8])の溶液に、水素化ナトリウム(20mg,0.5mmol,60％disp.鉱油中)を添加した。0℃で15分間攪拌した後、DMF(4mL)中の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ−フェニルエステル(102mg,0.25mmol)溶液を滴下した。常温で16時間攪拌した後、反応混合物を真空で濃縮させ、エチルアセテート(50mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)で洗浄した後、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（エチルアセテート）で精製して、標題の化合物(35g,37％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.97min;m/z=396[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ4.03(s,3H),4.21-4.25(m,2H),4.55-4.59(m,2H),5.45-5.50(m,1H),6.88(d,1H,J8.6),7.02(d,1H,J9.6),7.15-7.25(m,2H),7.31-7.42(m,2H),7.81-7.84(m,1H),8.28(bs,1H),8.35(d,1H,J9.3).
実施例22
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アミド
0℃のDMF(3mL)中の5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イルアミン(31mg,0.31mmol,[Cas.No.52838-39-8])の溶液に、水素化ナトリウム(20mg,0.5mmol,60％disp.鉱油中)を添加した。0℃で15分間攪拌した後、DMF(4mL)中の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ−フェニルエステル(102mg,0.25mmol)溶液を滴下した。常温で16時間攪拌した後、反応混合物を真空で濃縮させ、エチルアセテート(50mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)で洗浄した後、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去して、残留物を分取HPLCで精製して、標題の化合物(10g,11％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.77min;m/z=370[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ2.34(s,3H),3.96-4.00(m,2H),4.36-4.40(m,2H),5.33-5.39(m,1H),6.94(d,1H,J8.8),7.18-7.29(m,2H),7.36-7.41(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.88-7.91(m,1H),8.29(bs,1H).
実施例23
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-4-イルアミド
0℃のDMF(3mL)中のピリダジン-4-イルアミン(30mg,0.31mmol,[Cas.No.20744-39-2])の溶液に、水酸化ナトリウム(20mg,0.5mmol,60％disp.鉱油中)を添加した。0℃で15分間攪拌した後、DMF(4mL)中の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ-フェニルエステル(102mg,0.25mmol)溶液を滴下した。常温で16時間攪拌した後、反応混合物を真空で濃縮させ、エチルアセテート(50mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)で洗浄した後、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去して、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物(15g,16％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=1.74min;m/z=366[M+H]+．
1H NMR:(400MHz,CD3OD）δ4.15-4.18(m,2H),4.56-4.61(m,2H),5.46-5.51(m,1H),6.98(d,1H,J8.6),7.19-7.29(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.91-7.94(m,1H),7.95-7.98(m,1H),8.31(bs,1H),8.87(d,1H,J6.1),9.26-9.28(m,1H).
実施例24
6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イルアミン及び6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イルアミン
アンモニア(28-30％;150mL)中の3,6-ジクロロ-4-メチル-ピリダジン(3.0g,18.40mmol)溶液を、加圧反応容器中130℃で16時間加熱した。反応混合物を常温に冷却し、ジクロロメタン(10×100mL)で抽出した。有機相を一体とし、乾燥させ(MgSO4)、濾過、濃縮して、標題の化合物(853mg,32％)を得た。
LCMS:(方法A)RT=0.45min;m/z=144[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ2.07(s,3H),2.18(s,3H),6.47(bs,2H),6.49(bs,2H),6.74(s,1H),7.31(s,1H).
実施例25
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(5-メチル-ピリダジン-3-イル)-アミド及び3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(4-メチル-ピリダジン-3-イル)-アミド
0℃のDMF(6mL)中の6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-イルアミン及び6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-イルアミン(143mg,1.0mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(80mg,2.0mmol,60％disp.鉱油中)を添加した。0℃で15分間攪拌した後、DMF(6mL)中の3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド4-ニトロ-フェニルエステル(204mg,0.5mmol)溶液を滴下した。常温で16時間攪拌した後、反応混合物を真空で濃縮させ、エチルアセテート(50mL)で希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(2×50mL)で洗浄した後、塩化ナトリウム飽和水溶液(50mL)で洗浄した。混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過溶媒を真空で除去し、位置異性体が大気圧(10％Pd/C,エタノール)において部分的に水素化するようにフラッシュクロマトグラフィー(4％DCM中のメタノール)により部分的に分離させ、分取HPLC精製後に、位置異性体を得た。
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(5-メチル-ピリダジン-3-イル)-アミド(24mg,6％).
LCMS:(方法A)RT=1.91min;m/z=380[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ2.38(s,3H),4.15-4.18(m,2H),4.56-4.61(m,2H),5.45-5.51(m,1H),6.98(d,1H,J8.6),7.19-7.29(m,2H),7.37-7.41(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.90-7.93(m,1H),8.12(bs,1H),8.31(bs,1H),8.69(bs,1H).
3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(4メチル-ピリダジン-3-イル)-アミド(11mg,3％)
LCMS:(方法A)RT=1.82min;m/z=380[M+H]+．
生物学的結果
パートA
ラットFAAH阻害アッセイ
活性ラットFAAHプロテイン(30-579)を文献に記載されているように分離した。ラットFAAHのアミノ酸30-579のコーディングシーケンスを、N-ターミナルHis-tagとして提供されるイクスプレッションベクターpET28aにクローンした。続くイクスプレッションにおいて、His-tagged FAAH (30-579)をPatricelli et al., 1998; Biochemistry vol 37, p 15177に基づくキレート性セファロース、ヘパリンセファロース及び立体排除クロマトグラフィの組み合わせによる方法を使用して分離した。
FAAH活性を、FAAHによるアラキドノイル7-アミノ, 4-メチルクマリンアミド(AAMCA)での基板の加水分解の間に生じる高い蛍光性の7-アミノ, 4-メチルクマリン(AMC)の遊離を測定することにより規定した。FAAH活性の阻害を、化合物の非存在下で測定した蛍光のパーセンテージ減算により測定した。
アッセイを、黒色壁、透明底、384-ウエルプレートで行った。27.5μlのFAAHプロティン(FAAHアッセイバッファ中： 50 mM Hepes, 0.01 % Triton X-100, 1 mM EDTA, 0.5 mg/ml BSA (脂肪酸なし), pH 8.2)を、120nMで、室温、0, 1又は3時間、化合物(100 % DMSO中2.5μl)の濃度を増加させつつ、プレインキュベートした。2.5μlのDMSOを“トータル”コントロール(100 % FAAH活性)のために添加し、2.5μlのURB-597、公知のFAAH活性阻害剤(最終で飽和し、10μMの濃度)、を“非特異性”コントロール(0 % FAAH活性)のために添加した。次いで、20μlの7.5μM AAMCA基板(FAAHアッセイバッファ中)を全てのウエルに添加し、室温で更に1.5時間インキュベートした。蛍光を、Flexstation plate reader (Molecular Devices, UK)を用いて、励起波長355nm及び発振波長460nmで測定した。化合物によるFAAH活性の阻害を、“非特異性”コントロールを減算した“トータル”コントロールと比較した相対蛍光単位(RFU)中のパーセンテージ減算により測定した。IC50値を、10-ポイントドーズレスポンス曲線から、4-Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model)を使用するXL-Fit中で、測定した。
以下の表1に、上記ラットFAAH阻害アッセイ中のここでの実施例１〜４の化合物を試験した3-時間インキュベーション結果を示す。
パートB
ヒトFAAH 1アッセイ
ヒトFAAH 1活性を、FAAHによるアラキドノイル7-アミノ, 4-メチルクマリンアミド(AAMCA)での基板の加水分解の間に生じる高い蛍光性の7-アミノ, 4-メチルクマリン(AMC)の遊離を測定することにより規定した。ヒトFAAH 1活性の阻害を、化合物の非存在下で測定した蛍光のパーセンテージ減算により測定した。
アッセイを、黒色壁、透明底、384-ウエルプレートで行った。27.5μlのヒトFAAH 1プロティン(FAAHアッセイバッファ中： 50 mM Hepes, 0.01 % Triton X-100, 1 mM EDTA, 0.5 mg/ml BSA (脂肪酸なし), pH 8.2)を、10nMで、室温、1時間、化合物(100 % DMSO中2.5μl)の濃度を増加させつつ、プレインキュベートした。2.5μlのDMSOを“トータル”コントロール(100 % FAAH活性)のために添加し、2.5μlのURB-597、公知のFAAH活性阻害剤(最終で飽和し、10μMの濃度)、を“非特異性”コントロール(0 % FAAH活性)のために添加した。次いで、20μlの7.5μM AAMCA基板(FAAHアッセイバッファ中)を全てのウエルに添加し、室温で更に4時間インキュベートした。蛍光を、Flexstation plate reader (Molecular Devices, UK)を用いて、励起波長355nm及び発振波長460nmで測定した。化合物によるヒトFAAH 1活性の阻害を、“非特異性”コントロールを減算した“トータル”コントロールと比較した相対蛍光単位(RFU)中のパーセンテージ減算により測定した。IC50値を、10-ポイントドーズレスポンス曲線から、4-Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model)を使用するXL-Fit中で、測定した。
表2に、上記ヒトFAAH阻害アッセイ中のここでの実施例5〜19の化合物を試験した1時間インキュベーション結果を示す。
パートC
炎症性疼痛のラットカラギーナン誘導熱痛覚過敏モデル
オスのウィスターラットの熱疼痛感受性を、カラギーナンの局所イントラプランター前後、集束形光ビームを後ろ足に照射し、足を引っ込める時間を記録することにより評価した。３時間後、熱疼痛感受性を、試験化合物又は賦形剤をドーズする前に、処理後ろ足及び未処理後ろ足で再評価した。インドメタシンを陽性対象として 投与した。
手順
オスのスプラーグダウレイラットをテールマークし、3つの分割期間（試験日前6、5及び1日）においてプランターボックスにそれぞれの期間において少なくとも5分間馴化させた。予備試験日において、ラットを試験前少なくとも30分間試験室に馴らした。ラットをハーグリーヴスプランターボックスに入れ、約3-5分間かけて落ち着かせ、移動放射熱源で刺激した。熱源から 左と右の両後ろ足を引っ込める潜在時間を2期間(3分違い)と規定した。2回の刺激による平均を、個々の動物のベースラインとして記録した。ラット18と30を、極めて高いベースライン読みを示すため、研究に使用せず、61と63に置き換えた。次いで、ラットを医薬処理に付して、ベースライン潜在時間がグループによりバランスしていることを確認した。
試験日において、試験3時間前、ラットの右後ろ足を、イントラプランターカラギーナンラムダ(生理食塩水中 1%の100 μL)又は生理食塩水で処理した。試験４時間前、ラットを、VER-158416 (1, 3, or 10 mg/kg)又は媒体(5% EtOH: 95% (水中1%メチルセルロース) 経口的p.o.）で処理した。続いて、試験30分前、ラットを、インドメタシン10mg/kg又は媒体(50% 0.1M Na2CO3 : 47.5% リン酸緩衝生理食塩水(PBS) : 2.5% 1M HCl) 腹膜内i.p.）のいずれかの第２注射で処理した。医薬処理に続く計画された試験時間で、放射熱源から足を引っ込める潜在時間を１回読み取りによりリアアッセイした。
例えば、実施例13の化合物を以下のように試験した：
ラットは、t = 0でインタープランターカラギーナンを投与され；t = 2hで実施例13の化合物(1, 3及び10 mg/kg経口的)又は媒体(5% EtOH: 95% (水中1%メチルセルロース))を投与され；t = 2.5h でインドメタシン(10mg/kg腹膜内)又は媒体を投与され及びt = 3hで熱感応性を測定した。よって、全てのラットは経口及び腹膜内投与の両方を受けた。
実施例13の化合物(1, 3, 10mg/kg経口的)は、カラギーナン−誘導熱過敏症の用量依存阻害を生じ、3及び10mg/kgの投与量で、統計上有意量に達した(媒体/カラナギーナン群; １回 ANOVAに続くNewman-Keuls post hoc tests参照)。化合物は、以下の通常のレベルに疼痛感受性を下げられず、熱疼痛へ対側性足感受性の効果を有していなかった。化合物の最大効果は、陽性対照であるインドメタシンのそれと同様であった。
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Claims (11)

  1. 式(I)：
    (式中、
    Ar1は、任意に置換されたフェニル又は任意に置換された5又は6個の環原子を有するモノサイクリックヘテロアリールである；
    Ar2は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された5又は6個の環原子を有するモノサイクリックヘテロアリール又は任意に置換された個々の縮合環中に5又は6個の環原子を有する縮合ビサイクリックへテロアリールである；及び
    Ar3は、任意に置換されたフェニレン及び任意に置換された5又は6個の環原子を有するモノサイクリックヘテロアリーレン基からなる群から選択された二価の基である;
    ここで、Ar1、Ar2及びAr3における任意の置換基は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シクロプロピル、メチル、モノ-、ジ-又はトリ-メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、2-メトキシエトキシ、2-ベンジルオキシ-エトキシ、2-ヒドロキシ-エトキシ、モノ-、ジ-又はトリ-フルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシ、-CO2R1及び-SO2R1(R1は水素、メチル又はエチル)、テトラゾールイル、-NR2R3、-CH2NR2R3及び-C(=O)NR2R3(R2及びR3は独立に水素、メチル又はエチル)から独立に選択される）の化合物又はその薬学的に受容な塩。
  2. Ar1が、任意に置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
  3. Ar2が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル、任意に置換されたこれらのいずれかである請求項1又は2に記載の化合物。
  4. Ar2が、3-ピリジル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イル、任意に置換されたこれらのいずれかである請求項1又は2に記載の化合物。
  5. Ar3が、任意に置換された二価のフェニレン又はピリジニレン基である請求項1〜4のいずれか１つに記載の化合物。
  6. Ar3基が、任意に置換された二価の、1,4-フェニレン又は式
    (式中、シングルアスタリスクの印をつけた結合はAr1に結合し、ダブルアスタリスクの印をつけた結合は式（I）で示される酸素に結合する)
    の2,5-ピリジニレン基である請求項5に記載の化合物。
  7. Ar2が3-ピリジル、ピリミジン-4-イル、ピラジン-2-イル又はピリダジン-3-イルであり；Ar3が、任意に置換されている二価の、1,4-フェニレン又は式
    (式中、シングルアスタリスクの印をつけた結合はAr1に結合し、ダブルアスタリスクの印をつけた結合は式（I）で示される酸素に結合する)
    の2,5-ピリジニレン基であり；
    Ar1が任意に置換されたフェニルである請求項1に記載の化合物。
  8. Ar1が、フェニル、2-フルオロフェニル、3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル、又は2-メトキシ-5-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルである請求項7に記載の化合物。
  9. Ar2が、ピリダジン-3-イルである請求項7又は8に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、
    3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドフェニルアミド、
    3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(3-フルオロ-フェニル)-アミド、
    3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(2-フルオロ-フェニル)-アミド、
    3-(ビフェニル-4-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリジン-3-イルアミド、
    3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリミジン-4-イルアミド、
    3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピラジン-2-イルアミド、
    3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド、
    3-[5-[3-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリジン-3-イルアミド、
    3-[5-[3-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド、
    3-[5-[3-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド、
    3-[5-[2-メトキシ-5-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド、
    3-[5-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド、
    3-(5-フェニル-ピリジン-2-イルオキシ)-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド、
    3-[5-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド、
    3-[5-[2-クロロ-5-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド、
    3-[5-(2-フルオロ−フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピラジン-2-イルアミド、
    3-[5-(2-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミン、
    3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド、
    3-[5-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-3-イルアミド、
    3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アセチジン-1-カルボキシリックアシッド(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-アミド、
    3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(6-メトキシ-ピリダジン-3-イル)-アミド、
    3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-アミド、
    3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッドピリダジン-4-イルアミド、
    3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(5-メチル-ピリダジン-3-イル)-アミド又は
    3-[5-(2-フルオロ-フェニル)-ピリジン-2-イルオキシ]-アゼチジン-1-カルボキシリックアシッド(4-メチル-ピリダジン-3-イル)-アミド
    である請求項1〜9のいずれか１つに記載の化合物。
  11. 1以上の薬学的に受容な担体及び/又は賦形剤と共に、請求項1〜10のいずれか１つに記載された化合物又はその薬学的に受容な塩を含む医薬組成物。
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