JPH0680669A - 水素化へテロ環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 （式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５およびＲ_７は水素もし
くは低級アルキルであり、ｍは２もしくは３であり、ｎ
は１もしくは２であり、更にＲ_４およびＲ_６は各々水素
であるか、又はＲ_４およびＲ_６は共に一緒になって更に
結合を形成する）で表わされる２個の窒素原子を有す
る、遊離形態もしくは塩の形態にある、水素化ヘテロ環
式化合物。 【効果】上記化合物は大脳欠損症、特に記憶疾患の治療
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な水素化された窒
素ヘテロ環式化合物に関する。本発明は、次式Ｉ：

【化５】 （式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５およびＲ_７は各々互い
に独立に水素もしくは低級アルキルであり、ｍは２もし
くは３であり、ｎは１もしくは２であり、更にＲ_４およ
びＲ_６は各々水素であるか、又はＲ_４およびＲ_６は共に
一緒になって更に結合を形成する）で表わされる２個の
窒素原子を有する、遊離形態もしくは塩の形態にある、
水素化ヘテロ環式化合物、該化合物の使用、該化合物の
製法並びに遊離形態もしくは医薬として許容され得る塩
の形態にある該化合物を含有する医薬組成物に関する。

【課題を解決するための手段】本発明の範囲内におい
て、前記式Ｉで表わされる化合物は、立体異性体の形態
で存在し得る。何故なら、式Ｉの化合物は、少なくとも
３個のキラール炭素原子（Ｃ−原子）（すなわち、４個
の（理論的に）離れた基本環構造を式Ｉに示される四環
式構造に連結する場合に含まれるＣ−原子である）を含
有するので、該化合物は、例えば純粋な対掌体、対掌体
混合物、例えばラセミ体、純粋なジアステレオマー異性
体、ジアステレオマー異性体混合物またはラセル体混合
物の形態で存在し得る。本発明の範囲内において、好ま
しい式Ｉの化合物は、上記の３個のキラールＣ−原子上
で実施例により開示される立体化学を有するような化合
物である。塩の形態にある式Ｉの化合物は、特に対応す
る酸付加塩、好ましくは医薬として許容され得る塩であ
る。これらは、例えば、強無機酸、例えば鉱酸、例えば
硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸を用いて又は強有機
カルボン酸、例えばアルカンカルボン酸、例えば酢酸、
飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばマロン酸、リ
ンゴ酸もしくはフマル酸、又はヒドロキシカルボン酸、
例えば酒石酸、もしくはクエン酸を用いて、又はスルホ
ン酸；例えばアルカンスルホン酸もしくは未置換もしく
は置換ベンゼンスルホン酸、例えばメタン−もしくはｐ
−トルエン−スルホン酸を用いて形成される。また、製
薬的使用に対し適していない塩も含まれる。と言うの
は、これらは、例えば式Ｉの遊離化合物及びそれらの医
薬として許容され得る塩の単離もしくは精製に対して使
用することができるからである。本明細書中、「低級」
と言及される基もしくは化合物は、特に言及しない限
り、７個まで、特に４個までの炭素原子を有するそれら
の基もしくは化合物である。低級アルキルは、Ｃ_１〜Ｃ
_４アルキル、すなわち、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチ
ルもしくは第三ブチルであり、更にＣ_５〜Ｃ_７アルキル
基、すなわち対応するフェニル、ヘキシルもしくはヘプ
チル基が含まれる。ハロゲンは、原子番号５３までを含
むハロゲン、すなわち塩素もしくは臭素、又はフッ素も
しくはヨウ素である。式Ｉの化合物は、例えば価値ある
薬理活性、特にノートロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）
活性を有する。例えば、２個の部屋における受動回避テ
ストモデル〔モンダドリおよびクラーセンによる、Ａｃ
ｔａ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．６９，Ｓｕｐｐｌ．
９９，１２５（１９８４）〕において、該化合物は約
０．３ｍｇ／ｋｇの用量でおよびそれ以上で（ｉ．ｐ．
およびｐ．ｏ．）、マウスについての大脳電気ショック
の記憶消失作用を明確に減少せしめる。式Ｉの化合物は
また、著るしい記憶改善作用を有し、この作用はステッ
プ−ダウン受動回避テスト〔モンダドリおよびワーゼル
による、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．６３，２９
７（１９７９）〕において、マウスについて約０．３ｍ
ｇ／ｋｇ以上（ｐ．ｏ．）の用量で観察できる。かくし
て、マウスについてのステップ−ダウン受動回避テスト
において、式Ｉの被験化合物を学習テスト６０分前に投
与したが、この化合物は、例えば（９ａＲ^＊，９ｂ
Ｒ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，
７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−
ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピ
ラジノ〔２，１−ｉ〕インドールの場合、０．３〜３０
ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の用量範囲内で対照群と比較し
て著るしい記憶改善作用を発現しかつそれが観察でき
る。更に、式Ｉの化合物は著るしい記憶回復作用を有
し、この作用はマウスについて約３０ｋｇ／ｍｇ以上
（ｐ．ｏ．）でステップ−スルダーク（Ｓｔｅｐ−ｔｈ
ｒｏｕｇｈ Ｄａｒｋ）回避テストモデルにより実証で
きる。かくして、マウスについてのステップ−スルダー
ク回避テストにおいて、式Ｉの被験化合物を想起テスト
（学習テスト後２カ月）６０分前に投与したが、この化
合物は例えば（９ａＲ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−
２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１
０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−
ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕
インドールの場合、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．
ｏ．）の用量で著るしい記憶回復効果を発現し更に対照
群と比較した。従って、遊離もしくは医薬として許容さ
れ得る塩の形態にある式Ｉの化合物は、例えば大脳欠損
症、特に記憶疾患の治療に対し、使用されるノートロピ
ックスにおいて有効成分として使用できる。かくして、
本発明は対応する医薬の製造に対し、遊離形態もしくは
医薬として許容し得る塩の形態での式Ｉの化合物の使用
に関する。有効成分の商業的調製も本発明に含まれる。
本発明の範囲内において、前記式Ｉ中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ
_３，Ｒ_５およびＲ_７は各々互いに独立に水素もしくは低
級アルキルであり、ｍは２もしくは３であり、ｎは１も
しくは２であり、更にＲ_４およびＲ_６は各々水素であ
る、遊離形態もしくは塩の形態にある化合物が好まし
い。本発明の範囲内において、前記式Ｉ中、Ｒ_１，
Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５およびＲ_７は各々互いに独立に水素も
しくは低級アルキルであり、ｍは２であり、ｎは１であ
り、更にＲ_４およびＲ_６は各々水素であるかまたはＲ_４
およびＲ_６は更に結合を形成する、遊離形態もしくは塩
の形態にある化合物が特に好ましい。本発明の範囲内に
おいて、前記式Ｉ中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５およびＲ
_７は各々互いに独立に水素もしくは低級アルキルであ
り、ｍは２であり、ｎは１であり、更にＲ_４およびＲ_６
は各々水素である、遊離形態もしくは塩の形態にある化
合物が、特に好ましい。本発明の範囲内において、前記
式Ｉ中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５およびＲ_７は各々互い
に独立に水素であり、ｍは２であり、ｎは１であり、更
にＲ_４およびＲ_６は各々水素であるかまたは更に結合を
形成する、遊離形態もしくは塩の形態にある化合物が特
に好ましい。本発明の範囲内において、前記式Ｉ中、Ｒ
_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５およびＲ_７は各々互いに独立に水
素であり、ｍは２であり、ｎは１であり、更にＲ_４およ
びＲ_６は各々水素である、遊離形態もしくは塩の形態に
ある化合物が最も好ましい。本発明の範囲内において、
遊離塩もしくは塩の形態にある、実施例で言及される式
Ｉの化合物が特に好ましい。本発明はまた、前記式Ｉの
化合物の製造方法に関し、この方法は例えば ａ）式Ｉ（式中、Ｒ_４およびＲ_６は共に一緒になって更
に結合を形成する）の化合物を製造するため、次式Ｉ
Ｉ：

【化６】 （式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５およびＲ_７は式Ｉで定
義された意味である）で表わされる化合物又はその塩を
酸化するか、又は ｂ）式Ｉ（式中、Ｒ_４およびＲ_６は互いに水素である）
の化合物を製造するため、次式ＩＩＩ：

【化７】 （式中、Ｘ_１およびＸ_２は一緒になって別の結合であり
更にＸ_３は水素であるか、又はＸ_１は水素であり更にＸ
_２とＸ_３は一緒になって別の結合のいずれかである）で
表わされる化合物又はその塩において、基Ｘ_１およびＸ
_２を有する炭素原子間の二重結合もしくは基Ｘ_２とＸ_３
を有する二重結合間を単結合に還元し更に所望により各
々の場合において、得られる異性体混合物をプロセスに
従いその成分に分離しおよび／または得られる式Ｉの遊
離化合物をプロセスに従い塩に変換するか、または得ら
れる塩をプロセスに従い式Ｉの遊離化合物又は異なる塩
に変換することを含んでなる。本明細書で記載される反
応は、自体公知の方法により、例えば適当な溶剤もしく
は希釈剤又はそれらの混合物の非存在下、又は通常これ
らの存在下で行われ、反応は必要により冷却しながら、
室温又は加熱しながら、例えば約−８０℃ないし反応媒
体の沸点温度、好ましくは約−２０°ないし約１５０℃
の範囲内の温度で、更に所望により密閉容器内で、加圧
下、不活性ガス雰囲気中および／又は無水条件下で行わ
れる。本明細書中で言及される式Ｉの製造用の出発物質
は、公知であるか、又は例えば前記の方法に従い自体公
知の方法で製造できる。式Ｉの化合物の塩に関して先に
与えられた情報は、出発物質の塩についても同様に適用
される。変法ａ）による酸化は種々の方法によって行う
ことができる。例えば、式ＩＩの化合物又はその塩は、
加溶媒分解剤；例えば水、アルコール、例えば低級アル
カノール、例えばエタノール、又は酸、例えば有機カル
ボン酸、例えば未置換もしくはハロゲン化低級アルカン
カルボン酸、例えば未置換もしくはハロゲン化低級アル
カンカルボン酸、例えば蟻酸、酢酸、もしくは三フッ化
酢酸の存在中、ペルオキソ化合物、例えば過酸化水素も
しくはその塩、例えば過酸化ナトリウム、ペルオキソ二
硫酸もしくはその塩、例えばペルオキソ二硫酸ナトリウ
ム、又は有機過酸、例えば過蟻酸、過酢酸または未置換
もしくは置換、例えばハロゲン化、過安息香酸、例えば
過安息香酸もしくはｍ−クロロ過安息香酸との反応によ
り酸化され得る。酸化条件に応じて、α，β−不飽和ラ
クタム、β，γ−不飽和ラクタム又は二種のタイプのラ
クタム混合物（これらは一般に常法により、例えばクロ
マトグラフィー法により成分に分離できる）が、この酸
化プロセスで得られる。所望のα，β−不飽和ラクタム
の形成のための適当な酸化条件は、このような酸化に対
して通常適用される条件であり、更に好都合には実施例
で特定される条件であり、そのような混合物が得られる
場合、所望のα，β−不飽和ラクタムが二種の言及した
タイプのラクタムの混合物から単離される。しかしま
た、式ＩＩの化合物またはその塩をまず第一に、適当な
ハロゲン化剤例えばＮ−ハロコハク酸イミド、例えばＮ
−ブロモコハク酸イミドもしくはＮ−クロロコハク酸イ
ミドを用いて次式ＩＶ：

【化８】 （式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくは塩素もしくは特
に臭素である）で表わされるハロゲン化化合物に変換
し、次いでこれらを第二の工程で所望ならば適当な触
媒、例えば重金属触媒、例えば白金もしくはパラジウム
触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスファン）−
パラジウム（Ｏ）の存在下、前記の加溶媒分解剤の一種
を用いてハロゲン化化合物を加溶媒分解して式Ｉ（式
中、Ｒ_４およびＲ_６は共に一緒になって更に結合を形成
する）の化合物を得る。適当なハロゲン化および加溶媒
分解の条件は、このような反応に対して通常適用される
条件であり更に好都合には実施例で特定される条件であ
る。式ＩＩの化合物およびその塩は、公知であるか又は
公知物質に準じて製造できる。還元されるべき二重結合
の位置に応じて、変法ｂ）に対する出発物質ＩＩＩは、
α，β−不飽和ラクタム（Ｘ_１およびＸ_２は共に一緒に
なって結合を形成し、Ｘ_３は水素である）の形態である
か、又はβ，γ−不飽和ラクタム（Ｘ_１は水素であり；
Ｘ_２とＸ_３は共に一緒になって結合を形成する）のいず
れかの形態で、又はα，β−不飽和およびβ，γ−不飽
和ラクタムの混合物の形態で用いることができる。α，
β−不飽和ラクタムは変法ａ）に従って得ることのでき
る式Ｉ（式中、Ｒ_４およびＲ_６は共に一緒になって更に
結合を形成する）の化合物と同一である。不飽和ラクタ
ムＩＩＩにおいて炭素−炭素二重結合を炭結合に還元す
ることは、常法により、適当な還元剤を用いて処理する
ことにより、例えば水素化触媒の存在下、水素化するこ
とにより、水素化物イオン移動試剤による還元により、
又は金属およびプロトン除去剤を含んでなる金属還元系
を用いた還元により行うことができる。適当なハロゲン
化触媒は、例えば周期律表のＶＩＩＩ亜族の元素もしく
はその誘導体、例えばパラジウム、白金、酸化白金、レ
テニウム、ロジウム、トリス（トリフェニルホスファ
ン）ロジウム（Ｉ）ハリド、例えばトリス（トリフェニ
ルホスファン）ロジウム（Ｉ）クロリド、又はラネーニ
ッケルであり、これらは所望により担体、例えば活性
炭、アルカリ金属炭酸塩もしくは硫酸塩またはシリカゲ
ルに適用される。水素化イオン移動剤として、例えば、
適当な軽金属水酸化物、特にアルカリ金属アルミニウム
水素化物およびホウ素水素化物、例えば水素化アルミニ
ウムリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素
化物ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム
または水素化スズ、例えば水素化トリエチルスズもしく
は水素化トリブチルスズ、またはジボランが言及され
る。金属還元系の金属成分は、例えば、卑金属、例えば
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えばリチウ
ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカル
シウム、又は遷移金属、例えば亜鉛、スズ、鉄もしくは
チタンであり、更にプロトン除去剤、例えば、酸付加塩
の定義において前記した種類のプロトン酸、例えば塩
酸、もしくは酢酸、低級アルカノール、例えばエタノー
ル、および／又はアミンもしくはアンモニアである。こ
のような系の例は、ナトリウム／アンモニア、亜鉛／塩
酸もしくは酢酸、又は亜鉛／エタノールである。式ＩＩ
Ｉの化合物およびその塩の還元は、例えば適当な不活性
溶剤もしくは希釈剤、例えば未置換もしくはハロゲン化
炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、ジクロロメタンもしくはクロロベンゼ
ン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンも
しくはテトラヒドロフラン、又はケトン、例えばアセト
ンもしくは２−ブタノンの存在中更に室温で又は穏やか
に加熱しながら、例えば約２０℃〜約１００℃の範囲内
の温度で行われる。特に還元プロセスの好ましい形態は
実施例に示される。式ＩＩＩの出発物質およびその塩の
製造は、常法により例えば式ＩＩの化合物又はその塩を
酸化することにより行われるが、酸化は変法ａ）のもと
で記載した方法と類似の方法で行われ更に酸化条件は、
各々の場合可能なタイプのラクタムの内の所望タイプの
ラクタムが得られるように選ばれる。適当な酸化条件
は、このような酸化に対して通常適用される条件であり
更に好都合には実施例で特定される条件である。式Ｉの
化合物の塩は、自体公知の方法で調製することができ
る。例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩は、適当な酸もし
くは適当なイオン交換試剤で処理することにより得られ
る。式Ｉの化合物の塩は、常法により式Ｉの遊離化合物
に変換でき、酸付加塩は例えば適当な塩基性試剤又は適
当なイオン交換試剤で処理することにより変換できる。
式Ｉの化合物の塩は、自体公知の方法で式Ｉの化合物の
別種の塩に変換できる。例えば、酸付加塩は、例えば無
機酸の塩、例えば塩酸を適当な金属塩、例えば酸のナト
リウム、バリウムもしくは銀塩、例えば酢酸銀を用い、
形成する無機塩、例えば塩化銀が不溶であり、従って反
応混合物から分離するような適当な溶剤中で処理するこ
とによって別種の酸付加塩に変換できる。手順および反
応条件に応じ、塩形成性を有する式Ｉの化合物が遊離も
しくは塩の形態で得られる。遊離形態にある式Ｉの化合
物とその塩の形態の化合物とは密接な関係があるので、
本明細書中、式Ｉの遊離化合物もしくはその塩は、適当
な場合、それぞれ式Ｉの遊離化合物の対応する塩をも含
むものである。塩形成性化合物を含む式Ｉの化合物は
又、それらの水和物の形態でも得られ、および／又は例
えば固体の形態で存在する化合物の結晶化に対して用い
られた他の溶剤を含有する。式Ｉの化合物およびそれら
の塩は、出発物質および選ばれた手順に応じ、可能な異
性体の一種又は混合物の形態で存在し得る。分子の対称
に応じ、例えば不斉炭素原子の如きキラリティ中心の数
並びに絶対および相対的配置に応じて、純粋な異性体、
例えば純粋な対掌体および／又は純粋なジアステロマ
ー、例えばシス／トランス−異性体もしくはメソ化合物
が得られる。同様に、異性体混合物は、例えば対掌体混
合物、例えばラセミ体、ジアステロマー混合物又はラセ
ミ体混合物である。プロセスにより又は他のプロセスに
応じて得られる、遊離もしくは塩の形態の式Ｉの化合物
の異性体混合物は、常法により成分に分離できる。得ら
れたジアステレオマー混合物およびラセミ体混合物は、
成分間の物理的差異に基づいた自体公知の方法で、例え
ば分別結晶、蒸留および／又はクロマトグラフィー法に
より純粋なジアステレオマーもしくはラセミ体に分離で
きる。得られた対掌体混合物は、公知方法、例えば光学
活性溶剤からの再結晶、キラール吸着剤によるクロマト
グラフィー法により、適当な微生物を用いることによ
り、特定の固定化酵素による分割により、例えばただ１
個の対掌体が錯化される、キラールクラウンエーテルを
用いることにより、包接化合物を形成することにより、
又はジアステレオマー塩に変換することにより、例えば
塩基性の目的生成物のラセミ体と光学活性の酸、例えば
カルボン酸、例えば酒石酸もしくはリンゴ酸、又はスル
ホン酸例えばカンファースルホン酸と反応させ次いでこ
のようにして得られたジアステレオマー混合物を、例え
ばそれらの溶解性の差異を基準にして、目的対掌体が適
当な試剤の作用により遊離化され得るジアステレオマー
異性体に分離することにより対掌体に分離できる。好都
合には、より活性な対掌体が単離される。本発明は又、
次の方法にも関するものであり、この方法によれば、プ
ロセスの任意の工程で中間体として得ることのできる化
合物が出発物質として用いられ更に残りの行程が行われ
るか、又は出発物質が誘導体もしくは塩および／又はそ
のラセミ体もしくは対掌体の形態で用いられるか、又は
特に反応条件下で形成される。本発明に係るプロセスで
用いられる出発物質および中間体（各々遊離形態もしく
は塩の形態）は、好ましくは特に価値あるものとして最
初に記載した式Ｉの化合物を生成する物質である。本発
明は又、前記式Ｉの化合物の製造に用いられる新規な出
発物質および中間体（各々の場合においてそれらは遊離
もしくは塩の形態にある）、その使用およびそれらの製
造方法に関し、記号Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５，Ｒ
_６，Ｒ_７，ｍおよびｎは式Ｉの化合物で定義された意味
を有する。本発明は又、大脳欠損症、特に記憶疾患の治
療に対する式Ｉの化合物およびその医薬として許容され
得る塩を、好ましくは製薬的に許容され得る製剤の形態
において、特に動物もしくは人体の治療方法において使
用すること並びに治療方法に関する。本発明は、有効成
分として前記式Ｉの化合物又はその医薬として許容され
得る塩を含有する医薬製剤並びにその製法に関する。こ
れらの医薬製剤は温血動物に対する経腸、例えば経口更
に又直腸もしくは非経口投与用であり、更にそれ自体又
は常用医薬補助剤と共に医薬的に活性な成分を含有す
る。医薬製剤は、例えば０．１％〜１００％、好ましく
は約１％〜約５０％の有効成分を含有する。経腸および
非経口投与用の医薬製剤は、例えば用量単位形態例えば
糖剤、錠剤、カプセル剤、もしくは坐剤、およびアンプ
ル剤である。それらは、自体公知方法、例えば通常の混
合、造粒、糖皮かけ、溶解又は凍結乾燥法により調製で
きる。例えば、経口投与用医薬製剤は、有効成分を固体
担体と一緒にし、適当な場合には生成混合物を造粒し、
次いで所望により又は必要により適当な補助剤を添加後
混合物又は顆粒を錠剤又は糖剤コアに加工する。適当な
担体は、特に充てん剤、例えば糖、例えばラクトース、
スクロース、アニトール、もしくはソルビトール、セル
ロース製品および／又はリン酸カルシウム、例えばリン
酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、更に又
結合剤、例えばスターチペースト、例えばとうもろこ
し、小麦、米もしくはポテトスターチ、ゼラチン、トラ
ガカント、メチルセルロースおよび／又はポリビニルピ
ロリドンおよび、所望により崩壊剤例えば上記スター
チ、又はカルボキシメチルスターチ、架橋ポリビニルピ
ロリドン、寒天もしくはアルギン酸又はその塩、例えば
アルギン酸塩である。補助剤は、特に流動調整剤および
潤滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸およびそ
の塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはカルシ
ウム、および／又はポリエチレングリコールである。糖
剤コアは、胃液に抵抗し得る適当なコーチングを有し、
これには特に濃厚糖液が用いられこの溶液は所望により
アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコールおよび／又は二酸化チタンを含有し、
あるいは又適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物に溶解し
たラッカー溶液が用いられ胃液に抵抗性のあるコーチン
グを与え、あるいは又適当なセルロース製品、例えばア
セチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートの溶液が用いられる。着
色物質もしくは顔料が、例えば区別のため又は異なる用
量の有効成分を指示するため糖剤又は糖剤コーチングに
添加される。他の経口投与医薬製剤は、ゼラチンから造
った乾燥充てんカプセル剤、並びにゼラチンおよび可塑
剤、例えばグリセロールもしくはソルビトールから造っ
た軟シールカプセル剤である。乾燥充てんカプセル剤
は、例えば充てん剤例えばラクトース、結合剤、例えば
スターチ、および／又は滑剤例えばタルクもしくはステ
アリン酸マグネシウムおよび適当な場合には安定化剤と
混合して顆粒の形態で有効成分を含有する。軟カプセル
剤中では、有効成分は好ましくは適当な液体、例えば脂
肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコー
ル中に溶解もしくは懸濁され、また安定化剤を添加する
こともできる。適当な直腸投与医薬製剤は、例えば坐剤
であり、これは有効成分と基剤を組合せたものから成
る。適当な基剤物質は、例えば天然もしくは合成トリグ
リセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコー
ルもしくは高級アルカノールである。有効成分と基剤物
質を組合せて含有するゼラチン直腸カプセル剤を用いる
ことも可能である。適当な基剤物質は、例えば液体トリ
グリセリド、ポリエチレングリコールもしくはパラフィ
ン炭化水素である。非経口投与に対しては、特に水溶性
の形態（例えば水溶性の塩）の有効成分を有する水性液
剤、更に又対応する油性注入懸濁剤の如き有効成分を有
する懸濁剤が適当であり、これに対しては適当な親油性
溶剤もしくはビヒクル、例えば脂肪油、例えばごま油又
は合成脂肪油、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグ
リセリドが用いられ、あるいは又水性注入懸濁剤が好ま
しく、これは粘度増加物質、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ソルビトールおよび／又はデキス
トラン更に適当な場合には安定化剤を含有する。有効成
分の用量は、種々の因子例えば、投与形式、温血動物の
種、年令および／又は個々の条件に依存する。経口投与
に対しては、体重約７５ｋｇの温血動物に対して堆賞さ
れる通常の適当な日用量は、約２０ｍｇ〜約１５００ｍ
ｇ、特に約５０ｍｇ〜２５０ｍｇであり、これは好都合
には数回の等しい部分用量で用いることもできる。次の
実施例は更に本発明を説明するが、本発明がこれに限定
されないことはもとよりである。温度は摂氏度で与えら
れる。

【実施例】

例１ ａ）３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した７００ｍ
ｇ（２．８ミリモル）の（９ａＲ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａ
Ｒ^＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，９ａ，１
０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−
ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕
インドールを、７０ｍｇのＰｔＯ_２の存在下室温で常圧
のもと水素の吸収が止むまで水素を用いて水素化する。
触媒をろ別し次いでろ液を真空下蒸発させ濃縮する。生
成油を酢酸エチルから再結晶する。このようにして次式
Ｉ′

【化９】 の（９ａＲ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオ
キソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１
２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ
〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インド
ールを得、これは式Ｉ（式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，
Ｒ_４，Ｒ_５Ｒ_６およびＲ_７の各々は水素原子であり、ｍ
は２であり、ｎは１である）の化合物であり、更にキラ
ールＣ−原子９ａ，９ｂおよび１３ａは上記の相対的配
置（各々のＲ^＊）を有する（融点範囲：１３５〜１３６
°）。母液を真空下蒸発させて濃縮し、次いでシリカゲ
ル（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用い溶離剤として
トリクロロメタンおよびトリクロロメタン／メタノール
（９９対１）を用いたクロマトグラフィー処理に委ね
る。かくして（９ａＲ^＊，９ｂＳ^＊，１３ａＳ^＊）−
２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１
０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−
ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕
インドールをオイルの形で得、これは９ａＣ−原子の相
対的配置に関して異体異性であり、酢酸エチルから結晶
化して融点１７７〜１７９℃を有する。 ｂ）出発物質として用いられるα，β−不飽和ラクタム
は、例えば次のように製造できる：４．０５ｇ（２０ミ
リモル）のｍ−クロロ過安息香酸を、５０ｍｌのジクロ
ロメタンに溶解した２．３ｇ（１０ミリモル）の（９ｂ
Ｒ^＊，１３ａＲ^＊）−２−オキソ−１，４，５，１０，
１１，１２，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ピロ
ロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕イン
ドールの溶液に、撹拌しながら室温で少量ずつ添加する
（氷浴を用い室温で発熱反応を保持する）。２．２８ｇ
（２０ミリモル）の三弗化酢酸を反応混合物に滴下し、
次いで室温で１６時間撹拌する。反応混合物を１００ｍ
ｌのジクロロメタンで希釈し次いで亜硫酸水素ナトリウ
ム溶液（５％）で、引き続き炭酸水素ナトリウム溶液
（５％）で連続的に洗浄する。有機相をろ別し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで真空下で蒸発させて濃縮す
る。得られた粗製生成物を、溶離剤としてトリクロロメ
タンを用い２１０ｇのシリカゲル（０．０４０〜０．０
６３ｍｍ）でクロマトグラフィー処理する。このように
して、（９ａＲ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−
ジオキソ−１，４，５，７，９ａ，１０，１１，１２，
１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，
１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インドールをオ
イルの形で得、これはジクロロメタン／ジエチルエーテ
ルから結晶化し、融点１５９〜１６２℃を有する。 ｃ）出発物質として用いたα，β−不飽和ラクタムは例
えば次のように調製できる。２．３ｇ（１０ミリモル）
の（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２−オキソ−１，４，
５，１０，１１，１２，１３，１３ａ−オクタヒドロ−
２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１
−ｉ〕インドールを６０ｍｌの無水テトラヒドロフラン
に溶解する。１．７８ｇ（１０ミリモル）のＮ−ブロモ
ハコク酸イミドを０℃で溶液に少しずつ添加する。反応
混合物を０℃で３０分間撹拌し、引続き室温で１２時間
放置する。帯赤色混合物を真空下で実質的に濃縮し、１
００ｍｌのジエチルエーテルおよび１００ｍｌの水を残
留物に添加し、混合物を振とうにより抽出し次いで有機
相を分離し、３０ｍｌの０．５Ｍ亜硫酸水素ナトリウム
溶液で引続き１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液を洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を除去する。残留物をジエ
チルエーテル／ペンタンから２回再結晶する。このよう
にして、（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）７−ブロモ−２−オ
キソ−１，４，５，１０，１１，１２，１３，１３ａ−
オクタヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピ
ラジノ〔２，１−ｉ〕インドール８７％および（９ｂＲ
^＊，１３ａＲ^＊）−７，８−ジブロモ−２−オキソ−
１，４，５，１０，１１，１２，１３，１３ａ−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ
〔２，１−ｉ〕インドール１３％から成る混合物（混合
物の融点範囲：１１８〜２０°）を得、これは更に精製
することなく使用される。０．６１８ｇ（２ミリモル）
のこの臭化物混合物および０．８２０ｇ（１０ミリモ
ル）の無水酢酸ナトリウムを室温で４０ｍｌの氷酢酸に
溶解する。０．２８ｇ（０．２４ミリモル）のテトラキ
ス（トリフェニルホスファン）パラジウム（Ｏ）を、ア
ルゴン雰囲気下で溶液に添加する。反応混合物を１００
℃で６時間撹拌し、冷却し更に真空下で溶剤を除去す
る。残留物をジクロロメタンに吸収させ、未溶解部分は
セライトでろ別する。ろ液を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶
液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を除去
後、粘性赤色オイルを得、このオイルを調製用薄層クロ
マトグラフィー（シリカゲル：溶離剤：トルエン／エタ
ノール／濃アンモニア（９０：２０：１〕に委ねて純粋
な（９ａＲ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオ
キソ−１，４，５，７，９ａ，１０，１１，１２，１
３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，
１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インドールを分
離し、これは酢酸エチル／ジエチルエーテル／ペンタン
から再結晶後、 ，融点１６０〜１６２°を有する。 例２ ４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した９８５ｍｇ
（４ミリモル）の（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−
ジオキソ−１，４，５，７，８，１０，１１，１２，１
３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，
１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インドールを、
９８ｍｇのＰｔＯ_２の存在下室温で常圧のもと水素の吸
収が止むまで水素を用いて水素化する。触媒をろ別し次
いでろ液を真空下蒸発させ濃縮する。生成油を酢酸エチ
ルから再結晶する。このようにして（９ａＲ^＊，９ｂＲ
^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，
７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−
ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピ
ラジノ〔２，１−ｉ〕インドールを得、これは融点１３
５〜１３６°を有する。母液を真空下蒸発させ濃縮し、
次いでシリカゲル（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を用
い溶離剤としてトリクロロメタンおよびトリクロロメタ
ン／メタノール（９９対１）を用いたクロマトグラフィ
ー処理に委ねる。かくして（９ａＲ^＊，９ｂＳ^＊，１３
ａＳ^＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，
９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒ
ドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ
〔２，１−ｉ〕インドールをオイルの形で得、これは９
ａＣ−原子の相対的配置に関して異体異性であり、酢酸
エチルから結晶化して融点１７７〜１７９℃を有する。
出発物質として用いられるβ，γ−不飽和ラクタムは、
例えば次のように製造できる：３０ｍｌのジクロロメタ
ンに溶解した３．０４ｇ（１５ミリモル）のｍ−クロロ
過安息香酸の溶液を、２．３ｇ（１０ミリモル）の（９
ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２−オキソ−１，４，５，１
０，１１，１２，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−
ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕
インドールの溶液に、撹拌しながら−１５℃で４５分に
わたって滴下する。次いで反応混合物を−１５゜で４時
間撹拌する。反応混合物を１００ｍｌのジクロロメタン
で希釈し次いで氷冷した亜硫酸水素ナトリウム溶液（５
％）で、引き続き炭酸水素ナトリウム溶液（５％）で連
続的に洗浄する。有機相をろ別し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、次いで真空下で蒸発させて濃縮する。得られた粗
製生成物を、溶離剤としてトリクロロメタンを用い２１
０ｇのシリカゲル（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）でク
ロマトグラフィー処理する。このようにして、目的の
（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ−１，
４，５，７，８，１０，１１，１２，１３，１３ａ−ド
デカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラ
ジノ〔２，１−ｉ〕インドールをフォームの形で適当な
分画から得、これはジクロロメタン／ジエチルエーテル
から結晶化し、融点１０５〜１２５°を有する。また、
オイルの形態で２，７−ジオキソ−１，４，５，７，９
ａ−１０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−
２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１
−ｉ〕インドールの（９ａＲ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａ
Ｒ^＊））異性体を得、これはジクロロメタン／ジエチル
エーテルから結晶化し、融点１５９〜１６２°を有す
る。 例３ ３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した３．０４ｇ
（１５ミリモル）のｍ−クロロ過安息香酸の溶液を、３
０ｍｌのジクロロメタンに溶解した２．３ｇ（１０ミリ
モル）の（＋）−（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２−オキ
ソ−１，４，５，１０，１１，１２，１３，１３ａ−オ
クタヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラ
ジノ〔２，１−ｉ〕インドールの溶液に撹拌しながら、
−１５°で４５分にわたって滴下する。反応混合物を−
１５°で４時間撹拌し、次いで１００ｍｌのジクロロメ
タンで希釈し、次いで氷冷しながら、亜硫酸水素ナトリ
ウム溶液（５％）で、引き続き炭酸水素ナトリウム溶液
（５％）で連続的に洗浄する。有機相をろ別し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで真空下で蒸発させて濃縮す
る。このようにして、（＋）−（９ｂＲ^＊，１３ａ
Ｒ^＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，１
０，１１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−
ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕
インドールをフォームの形で得、これは更に精製するこ
となく更に使用できる。２．３ｇ（１０ミリモル）の
（−）（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２−オキソ−１，
４，５，１０，１１，１２，１３，１３ａ−オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ
〔２，１−ｉ〕インドールから出発して、同様の方法で
（−）−（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ
−１，４，５，７，８，１０，１１，１２，１３，１３
ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′；３，
４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インドールをフォームの形
で得、これは更に精製することなく更に反応させ得る。
出発物質は、例えば次のように調製できる：１１．０ｇ
の（±）−（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２−オキソ−
１，４，５，１０，１１，１２，１３，１３ａ−オクタ
ヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ
〔２，１−ｉ〕インドールを、各々０．５ｇずつ２２部
に分けて、充てん剤としてトリベンゾイルセルロースを
有するブーヒーガラスカラム（６００×５０ｍｍ）によ
り、約７バールで溶離剤としてヘキサン／イソプロパノ
ール（９対１）を用いてクロマトグラフィー処理する
〔検出：ＵＶ（２３０ｎｍ）〕。トップ分画の蒸発によ
る濃縮で、オイルの形態で粗製（＋）−対掌体を得、こ
れはジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化する。
ジエチルエーテル／石油エーテルから再結晶し、純粋な
（＋）−（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２−オキソ−１，
４，５，１０，１１，１２，１３，１３ａ−オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ
〔２，１−ｉ〕インドールを得、これは融点１２２〜１
２３°｛〔α〕_Ｄ ^２０＝＋１５３．７°±１．０°（Ｃ
Ｃｌ_３；Ｃ＝１｝を有する。混合分画を除去後、（−）
−対掌体が最後に溶出する。最終分画を蒸発により濃縮
すると、オイルの形で粗製（−）−対掌体を得、これは
ジエチルエーテル／石油エーテルから結晶化する。ジエ
チルエーテル／石油エーテルから再結晶すると、純粋な
（−）−（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２−オキソ−１，
４，５，１０，１１，１２，１３，１３ａ−オクタヒド
ロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピラジノ
〔２，１−ｉ〕インドールを得、これは融点１２２〜１
２３°｛〔α〕_Ｄ ^２０＝−１５４．８°±１．０°（Ｃ
ＨＣｌ_３；Ｃ＝１）｝を有する。 例４ １００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した２．２１ｇ
（９ミリモル）の（＋）−（９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）
（−２，７−ジオキソ−１，４，５，７，８，１０，１
１，１２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ
〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インド
ールを、２２０ｍｇのＰｔＯ_２の存在下室温で常圧のも
と水素の吸収が止むまで水素を用いて水素化する。触媒
をろ別し次いでろ液を真空下蒸発させ濃縮する。油状残
留物をジクロロメタンに溶解し、次いで溶液を０．１Ｎ
塩酸で、引き続き炭酸水素ナトリウム溶液（５％）で連
続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次
いで真空下で蒸発させて濃縮する。得られた粗製生成物
を、溶離剤としてジクロロメタンおよびジクロロメタン
／メタノール（９９対１）を用い６０ｇのシリカゲル
（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）でクロマトグラフィー
処理する。目的生成物を、適当な分画から粗製フォーム
（オイル）の形で得る。オイルを５０ｍｌの水に溶解
し、溶液を各々５０ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出
する。水性相を脱色用炭素を用いて室温で処理し、次い
で真空下で蒸発させて濃縮する。残留物を高真空下で３
６時間濃縮する。かくして純粋な（＋）−（９ａＲ^＊，
９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ−１，４，
５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３
ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，
４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インドールを無色オイルと
して得、これは０．６４当量の水を有している｛〔α〕
_Ｄ ^２０＝＋５３．７°±１．０°（ＣＨＣｌ_３；Ｃ＝
１）｝。１．９７ｇ（８ミリモル）の（−）−（９ｂＲ
^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，
７，８，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ
−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′；３，４〕ピラジノ〔２，
１−ｉ〕インドールから出発して、同様の方法で（−）
−（９ａＲ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオ
キソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１
２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ
〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インド
ールを無色オイルの形で得、これは０．６１当量の水分
を有する｛〔α〕_Ｄ ^２０＝−５２．１°±１．０°（Ｃ
ＨＣｌ_３；Ｃ＝１）｝。 例５ 各々２５ｍｇの有効成分、例えば（９ａＲ^＊，９ｂ
Ｒ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，
７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−
ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピ
ラジノ〔２，１−ｉ〕インドールを含有する錠剤を次よ
うに調製することができる： 成分 （１０００個の錠剤に対する）： 有効成分 ２５．０ｇ ラクトース １００．７ｇ 小麦スターチ ７．５ｇ ポリエチレングリコール６０００ ５．０ｇ タルク ５．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １．８ｇ 脱イオン水 適量調製 まず、全ての固体成分を、メッシュ径０．６ｍｍの篩に
強制的に通す。次いで、有効成分、ラクトース、タル
ク、ステアリン酸マグネシウムおよび半分のスターチを
混合する。残りの半分のスターチを４０ｍｌの水に懸濁
させ次いで懸濁液を、１００ｍｌの水に溶解したポリエ
チレングリコールの沸とう溶液に添加する。生成スター
チペーストを主混合物に添加し、次いで必要により水を
添加して造粒する。顆粒を３５°で一夜乾燥し、１．２
ｍｍのメッシュ径の篩を通し、次いで両面にくぼみを有
する直径約６ｍｍの錠剤に圧縮する。 例６ 各々５０ｍｇの有効成分、例えば（９ａＲ^＊，９ｂ
Ｒ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ−１，４，５，
７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３ａ−
ドデカヒドロ−２Ｈ，ピロロ〔２′，１′：３，４〕ピ
ラジノ〔２，１−ｉ〕インドールを含有する錠剤を次よ
うに調製する： 成分 （１０，０００個の錠剤に対する）： 有効成分 ５００．００ｇ ラクトース １４０．８０ｇ ポテトスターチ ２７４．７０ｇ ステアリン酸 １０．００ｇ タルク ５０．００ｇ ステアリン酸マグネシウム ２．５０ｇ コロイドシリカ ３２．００ｇ エタノール 適量 有効成分、ラクトースおよび１９４．７０ｇのポテトス
ターチの混合物をステアリン酸のエタノール溶液で湿潤
させ次いで篩を通して造粒する。混合物を乾燥後、残り
のポテトスターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、およびコロイドシリカを混合し、混合物を圧縮し、
各々０．１ｇの錠剤に成型するが、これは必要により用
量を微調整するため切り目を設けることもできる。１０
０ｍｇの有効成分を同様の方法で用いることができる。 例７ 各々０．０２５ｍｇの有効成分、例えば（９ａＲ^＊，９
ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ−１，４，
５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３
ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，
４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インドールを含有するカプ
セル剤を次ように調製することができる： 成分 （１０００個のカプセル剤に対する）： 有効成分 ２５．００ｇ ラクトース ２４９．００ｇ ゼラチン ２．００ｇ コーンスターチ １０．００ｇ タルク １５．００ｇ 水 適量 有効成分をラクトースと混合し、混合物をゼラチンの水
性溶液で均一に湿潤させ、次いで１．２〜１．５ｍｍの
メッシュ径を有する篩を通して造粒する。顆粒を乾燥コ
ーンスターチおよびタルクと混合し次いで３００ｍｇの
部分を硬ゼラチンカプセル（サイズ１）に導入する。 例８ 例５〜７に記載した方法と同様の方法で、有効成分とし
て式Ｉの別種の化合物又は式Ｉの化合物の医薬として許
容し得る塩、例えば例１〜４に係る化合物を含有する医
薬製剤を調製することも可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セザレ モンダドリ スイス国，4147 アエシュ，トラウゴット マイヤー−シュトラーセ 70 (72)発明者 ディートリヒ シュトラップ スイス国，4127 ビルスフェルデン，ラハ ターシュトラーセ 14 (72)発明者 アルミン チュスト スイス国，4057 バーゼル，オエトリンガ ーシュトラーセ 194／４

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式１： 【化１】 （式中、Ｒ_１，Ｒ２，Ｒ_３，Ｒ_５およびＲ_７は各々互い
   に独立に水素もしくは低級アルキルであり、ｍは２もし
   くは３であり、ｎは１もしくは２であり、更にＲ_４およ
   びＲ_６は各々水素であるか、又はＲ_４およびＲ_６は共に
   一緒になって更に結合を形成する）で表わされる、遊離
   形態もしくは塩の形態にある化合物。
2. 【請求項２】 前記式Ｉ中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ５お
   よびＲ_７は各々互いに独立に水素もしくは低級アルキル
   であり、ｍは２もしくは３であり、ｎは１もしくは２で
   あり、更にＲ_４およびＲ_６は各々水素である、請求項１
   の遊離形態もしくは塩の形態にある化合物。
3. 【請求項３】 前記式Ｉ中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５お
   よびＲ_７は各々互いに独立に水素もしくは低級アルキル
   であり、ｍは２であり、ｎは１であり、更にＲ_４および
   Ｒ_６は各々水素であるかまたはＲ_４およびＲ_６は更に結
   合を形成する、請求項１の遊離形態もしくは塩の形態に
   ある化合物。
4. 【請求項４】 前記式Ｉ中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５お
   よびＲ_７は各々互いに独立に水素もしくは低級アルキル
   であり、ｍは２であり、ｎは１であり、更にＲ_４および
   Ｒ_６は各々水素である、請求項１の遊離形態もしくは塩
   の形態にある化合物。
5. 【請求項５】 前記式Ｉ中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５お
   よびＲ_７は各々互いに独立に水素であり、ｍは２であ
   り、ｎは１であり、更にＲ_４およびＲ_６は各々水素であ
   るかまたは更に結合を形成する、請求項１の遊離形態も
   しくは塩の形態にある化合物。
6. 【請求項６】 前記式Ｉ中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５お
   よびＲ_７は各々互いに独立に水素であり、ｍは２であ
   り、ｎは１であり、更にＲ_４およびＲ_６は各々水素であ
   る、請求項１の遊離形態もしくは塩の形態にある化合
   物。
7. 【請求項７】 遊離もしくは塩の形態にある（９ａ
   Ｒ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ−
   １，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１
   ３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，
   １′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インドールであ
   る請求項１の化合物。
8. 【請求項８】 遊離もしくは塩の形態にある（９ａ
   Ｒ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキソ−
   １，４，５，７，９ａ，１０，１１，１２，１３，１３
   ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：３，
   ４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インドールである請求項１
   の化合物。
9. 【請求項９】 遊離もしくは塩の形態にある（＋）−
   （９ａＲ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキ
   ソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１
   ２，１３，１３ａドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，
   １′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インドールであ
   る請求項１の化合物。
10. 【請求項１０】 遊離もしくは塩の形態にある（−）−
    （９ａＲ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａＲ^＊）−２，７−ジオキ
    ソ−１，４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１
    ２，１３，１３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ
    〔２′，１′：３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インド
    ールである請求項１の化合物。
11. 【請求項１１】 遊離もしくは塩の形態にある（９ａＲ
    ^＊，９ｂＲ^＊，１３ａＳ^＊）−２，７−ジオキソ−１，
    ４，５，７，８，９，９ａ，１０，１１，１２，１３，
    １３ａ−ドデカヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２′，１′：
    ３，４〕ピラジノ〔２，１−ｉ〕インドールである請求
    項１の化合物。
12. 【請求項１２】 有効成分として、遊離もしくは医薬と
    して許容され得る塩の形態にある、請求項１〜１１のい
    ずれか１項の化合物並びに所望により通常の医薬補助剤
    を含んでなる医薬製剤。
13. 【請求項１３】 次式Ｉ： 【化２】 （式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５およびＲ_７は各々互い
    に独立に水素もしくは低級アルキルであり、ｍは２もし
    くは３であり、ｎは１もしくは２であり、更にＲ_４およ
    びＲ_６は各々水素であるか、又はＲ_４およびＲ_６は共に
    一緒になって更に結合を形成する）で表わされる、遊離
    形態もしくは塩の形態にある化合物の製造方法であっ
    て、例えば ａ）式Ｉ（式中、Ｒ_４およびＲ_６は共に一緒になって更
    に結合を形成する）の化合物を製造するため、次式Ｉ
    Ｉ： 【化３】 （式中、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_５およびＲ_７は式Ｉで定
    義された意味である）で表わされる化合物又はその塩を
    酸化するか、又は ｂ）式Ｉ（式中、Ｒ_４およびＲ_６は互いに水素である）
    の化合物を製造するため、次式ＩＩＩ： 【化４】 （式中、Ｘ_１およびＸ_２は一緒になって別の結合であり
    更にＸ_３は水素であるか、又はＸ_１は水素であり更にＸ
    _２とＸ_３は一緒になって別の結合のいずれかである）で
    表わされる化合物又はその塩において、基Ｘ_１およびＸ
    _２を有する炭素原子間の二重結合もしくは基Ｘ_２とＸ_３
    を有する二重結合間を単結合に還元し更に所望により各
    々の場合において、得られる異性体混合物をプロセスに
    従いその成分に分離しおよび／または得られる式Ｉの遊
    離化合物をプロセスに従い塩に変換するか、または得ら
    れる塩をプロセスに従い式Ｉの遊離化合物又は異なる塩
    に変換する、前記製造方法。
14. 【請求項１４】 請求項１２記載の医薬製剤の調製方法
    であって、有効成分を医薬製剤に加工することを含んで
    なり、所望ならば通常の医薬補助剤を混合する、前記方
    法。