PT96101A

PT96101A - Processo para a prparacao de heterociclos hidrogenados contendo azoto

Info

Publication number: PT96101A
Application number: PT96101A
Authority: PT
Inventors: Wolfgang Frostl; Cesare Mondadori; Dietrich Strub; Armin Zust
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-12-08
Filing date: 1990-12-06
Publication date: 1991-09-30
Also published as: MX23618A; EP0432099A3; AU6778690A; NZ236366A; EP0432099A2; YU231990A; CA2031682A1; HUT58336A; ZA909837B; IL96517A0; KR910011858A; HU908132D0; JPH0680669A; AU637853B2; NO905309L; US5135930A; NO905309D0; IE904428A1; JP3160302B2; FI906031A

Description

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O invento diz respeito a um processo para a produção de compostos heterociclicos hidro-genados, contendo dois átomos de azoto, da fórmula i

I em que , R£, Rg, R^ e são cada um, independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior, m é 2 ou 3, n é 1 ou 2, e ou R^ e Rg são cada um hidrogénio ou R4 e Rg em conjunto formam uma ligação adicional, na forma de livre ou na forma de um sal, à utilização destes compostos e a um processo para a produção de composições farmacêuticas contendo um tal composto I, na forma de livre, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

Dentro do âmbito do invento, os compostos I podem apresentar-se na forma de estereoi-sómeros. Tendo em vista que os compostos I contêm, pelo menos, três átomos de carbono (átomos de C) quirais (ou seja os átomos de C, que estão envolvidos na ligação das quatro (teoricamente) estruturas básicas de aneis isolados à estrutura tetraciclica representada na fórmula I) eles podem, por exemplo, apresentar-se na forma de enantiómeros puros, de misturas de enantiómeros, tais como os racematos de diastereoisómeros puros, de misturas de diastereoisómeros ou de misturas de racematos. Dentro do cmbito do invento, os compostos I preferidos são os que têm, nos três átomos de C quirais mencionados no precedente a estereoquimica divulgada a titulo de exemplo.

Os compostos I, na forma de sais, são os correspondentes sais de adição de ácidos, de preferência os sais de adição de sais farmaceuticamente aceitáveis. Estes são formados, por exemplo, com os ácidos inorgânicos fortes, tais como os ácidos minerais, por exemplo , o ácido sulfurico, um ácido fosfórico ou um ácido halidrico, com os ácidos carboxilicos orgânicos fortes, tais como os ácidos alcano inferior-carboxilicos, por exemplo , o ácido acético, os ácidos dicarboxilicos saturados ou não saturados, por exemplo o ácido malónico, o ácido maleico ou o ácido fumárico, ou os ácidos hidrocarboxilicos por exemplo o ácido tartárico ou o ácido citrico, ou com os ácidos sulfónicos, tais como os ácidos alcano inferior--sulfónicos ou os ácidos benzeno-sulfónicos substituídos ou não substituidos, por exemplo o ácido metano-sulfónico ou o ácido p-tolueno-sulfónico. Incluídos, também estão os sais qie não são adequados para o empregos farmacêuticos, visto que eles podem ser empregados, por exemplo para o isolamento ou para a purificação dos compostos I livres e dos seus sais aceitáveis farmacêuticamente.

Ao longo desta Memória Descritiva, os radicais ou os compostos designados por "inferiores devem ser entendidos como os que têm até e incluindo 7 especialmente até e incluindo 4, átomos de carbono, salvo indicação em contrário.

Alquilo inferior é alquilo C^-C4, isto é, o metilo, o etilo, o n-propilo, o isopropilo, o n-butilo, o isobutilo, o sec-butilo ou o terc-butilo, e inclui também os radicais alquilo Cg-C^, isto é os radicais correspondentes pentilo, hexilo ou heptilo.

Halogénio é o halogénio com um número atómico e incluindo 53, isto é, o cloro ou o bromo, ou também o fluor ou o iodo.

Os compostos I possuem, por exemplo propriedades valiosas farmacológicas, especialmente nootrópicas.

No, por exemplo, modelo de teste "Two-Compartment Passive Avoidante" (de acordo com Mondadori e Classen, Acta Neurol. Snnd. 6£, Suppl. 99, 125 (1984)) eles dão origem a uma redução nítida no efeito amnésico de um choque eléctrico cerebral, em ratinhos com doses de cerca de 0,3 mg/kg e superiores, intraperitoneal e por via oral.

Os compostos I têm, também, uma acção considerável de aperfeiçoamento da memória, que pode ser observado’.mo» "Step-down Passive Avoidance Test (de acordo com Mondadori e Waser, Psycopharmacol. 63, 297 (1979)) em ratinhos, com uma dose de cerca de 0,3 mg/kg e superiores, por via oral.

Além disso, os compostos X têm uma actividade significativa no revigoramento da memória, que pode ser demonstrada por meio do modelo de teste "Stepthrough Dark Avoidance Test em ratinhos, com uma dose de cerca de 0,3 mg/kg e superiores, por via oral.

Em conformidade, os compostos I, na forma de livres, ou na forma de um sal farmacêuticamente aceitável, podem ser empregados, por exemplo, como ingredientes activos, em reotrópicos, que são empregados, por exemplo, no tratamento de fenómenos de deficiência cerebral, especialmente doenças da memória. O invento, deste modo, diz respeito ao emprego de compostos I, na forma de livres, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável para a produção de medicamentos correspondentes. A preparação comercial dos ingredientes activos está, também, in-cluida.

Preferidos, dentro do âmbito do invento, são os compostos da fórmula I, em que , R2, Rg, Rj e Β,η são cada um, independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior, m é 2 ou 3, n é 1 ou 2, e R^ e Rg são cada um hidrogénio, na forma de livre, ou na forma de um sal.

Especialmente preferidos, dentro do âmvito do invento, são os eompostos da fórmula I, em que R^, Rg, Rg, Rg e são cada um, independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior, m é 2, n é 1 e ομ R^ e Rg são cada um hidrogénio ou e Rg em conjunto formam uma ligação adicional, na forma de livre, ou na forma de um sal.

Especialmente preferidos, dentro do âmbito do invento, são os compostos da fórmula I, em que R^, Rg, Rg, Rg e R^ são cada um, independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior, m é 2, n é 1 e R^ e Rg são cada um hidrogénio, na forma de livre, ou na forma de um sal.

Especialmente preferidos, den tro do âmbito do invento, são os compostos da fórmula I, em que R^, R2, Rg, Rg e R^ são cada um hidrogénio, m ê 2 n é 1 e ou R4 e Rg são cada um hidrogénio, ou R4 e Rg em conjunto formam uma ligação adicional, na forma de livre, ou na forma de um sal.

Os mais preferidos, dentro do âmbito do invento, são os compostos da fórmula I, em que R^, R2, Rj, Rj. e R^ são cada um hidrogénio, m é 2, n é 1, e R4 e Rg são cada um hidrogénio, na forma de livre, ou na forma de um sal.

Especificamente preferidos, dentro do âmbito do invento, são os compostos da fórmula I, mencionados nos Exemplos, na forma de livre, ou na forma de um sal. O processo, de acordo com o invento em consideração, para a produção de compostos da fórmula I, compreende por exemplo, a) para a produção de compostos I, em que R4 e Rg, em conjun to, formam uma ligação adicional, a oxidação de um composto da fórmula

(Π) ou de um seu sal, ou b) para a produção de compostos I, em que e Rg são, cada um hidrogénio num composto da fórmula

O (ΠΙ), em que ou X1 e X2, em conjunto, são uma ligação adicional, e Xj é hidrogénio, ou X^ é hidrogénio e X2 e X^ em conjunto são uma ligação adicional, ou num seu sal, a redução, a uma ligação simples, da ligação dupla entre os átomos de carbono transportando os radicais X^ e X2 ou entre os átomos de carbono transportando os radicais X2 e X3 e, se for desejado, em cada caso, a separação de uma mistura de isómeros, obteníveis de acordo com o processo, nos seus componentes, e/ou a conversão dum composto livre I, obtenível de acordo com o processo, num sal, ou a conversão de um sal, obtenível de acordo com o processo, num composto livre I ou num sal diferente.

As reacções, descritas no precedente desta Memória Descritiva e a mais adiante, são levadas a efeito de uma maneira conhecida per se por exemplo na ausência, ou habitualmente na presença de um solvente adequado, ou na presença de um diluente adequado, ou de uma sua mistura, sendo as reacções lavadas a efeito, como for exigido, com arrefecimento à temperatura ambiente, ou com aquecimento, por exemplo numa gama de temperaturas de cerca de -80°C até a temperatura de ebulição do meio da reacção, de preferência de cerca de -20sc a cerca de 150QC, e se for necessário, num recipiente fechado, sob pressão, numa atmosfera de gás inerte e/ou sob condições anidras.

Os materiais de partida, mencionados no precedente desta Memória Descritiva e mais adiante, que são empregados para a produção de compostos I são conhecidos, ou podem ser produzidos de acordo com os processos conhecidos per se por exemplo de acordo com os processos descritos a seguir, nesta Memória Descritiva. A informação, dada no precedente desta Memória Descritiva, respeitante aos sais dos compostos I, aplica-se, de uma maneira análoga, também, aos sais dos materiais de partida. A oxidação de acordo com a variante a) do processo, pode ser levada a efeito, por diversos processos.

Por exemplo, os compostos II, ou os seus sais, podem ser oxidados por reacção com um composto peroxo, por exemplo, com perocido de hidrogénio ou um seu sal,tal como peróxido de sódio, ácido peroxodi-sulfurico ou um seu sal, tal como peroxodi-sulfato de sódio, ou um peráci-do orgânico, tal como um ácido perfórmico, ácido peracético, não substituído ou substituido por exemplo ácido perbenzoico halogenado, tal como ácido perbenzoico ou ácido m-cloroperben- zoico, na presença de um agente de solvólise, por exemplo a água, um álcool por exemplo um alcanol inferior, tal como o etanol ou um ácido, por exemplo um ácido carboxilico orgânico, tal como um ácido alcano inferior-carboxilico não subs-tiutido ou halogenado,tal como o ácido fórmico, ácido acético ou ácido trifluoroacético. -10-

Dependente das condições de oxidação , as lactamas \>C , ^ -não saturadas, as lactamas não saturadas ou as misturas dos dois tipos de lactamas (que podem, de um modo geral, ser separados nos seus componentes de uma maneira habitual, por exemplo pela cromatografia) podem ser obtidos neste processo de oxidação. As condições de oxidação adequadas, para a formação dos desejados lactamos oC, p -não saturados, são as condições aplicadas, de um modo habitual, para tais oxidações e são com vantagem, as especificadas nos Exemplos sendo a desejada lactama -não saturada isolado da mistura dos dois tipos mencionados de lactarfTai, no caso de que uma tal mistura seja obtida. É, não obstante, também possível que os compostos II, ou os seus sais sejam em primeiro lugar, convertidos com um agente adequado de halogenação tal como uma N-halosuccinimida, por exemplo a N-bromo--succinimida pia a N-cloro-succinimida, nos compostos halo-genados de fórmula

-li

em que Hal é o halogénio, de preferência o cloro ou especialmente o bromo, ou nos seus sais, e que estes em seguida, sejam solvolisados, numa segunda fase, nos compostos I, em que R^ e Rg em conjunto formam uma ligação adicional, por exemplo por meio de um dos agentes de solvólise, mencionados no precedente, se for apropriado na presença de catalisadores adequados, tais como os catalisadores de metais pesados por exemplo os catalisadores de platina ou de paládio, tal como o tetraquis (trifenilfosfono)paládio(O). As condições adequadas de halogenação e de solvólise são as condições aplicadas, de um modo habitual, para tais reacções e são com vantagem, as especificadas nos Exemplos.

Os compostos de fórmula II e os seus sais são conhecidos, ou podem ser produzidos, de um modo análogo, como os materiais conhecidos.

Dependente da posição da ligação dupla a ser reduzida, os materiais de partida III, para a variante b) do processo, podem ser empregados quer na forma de lactamas ^ ,^-não saturadas (X1 + X2 = ligação; X3 = =hidrogénio) quer ra forma de lactamas p, |p-não saturadas (X^ = hidrogénio; Xg + X^ =iigação) quer na forma de misturas de lactamas í^^-não saturadas e de lactamas p, p--não saturadas. As lactamas ot, ^ -não saturadas são idênticas aos compostos I, obteníveis de acordo com a variante a) do processo, em que R^ e Rg em conjunto formam uma ligação adicional. A redução da ligação dupla carbono-carbono, a uma ligação simples, nas lactamas não saturados III, é levada a efeito de uma maneira habitual, por tratamento com um agente de redução adequado, por exemplo por hidrogénio, na presença de um catalisador de hidrogenação, por redução com um reagente de transferência de hidreto, ou por redução com um sistema de redução metálica, compreendendo um metal e um agente de remoção de protões.

Os catalisadores de hidrogenação adequados são, por exemplo elementos do sub-grupo VIII dos Elementos da Tabela periódica, por exemplo, os seus derivados, tais como o paládio, a platina, a óxido de platina, o ruténio, o ródio, o haleto de tris(trifenilfosfano)ródio (I) por exemplo o cloreto de tris(trifenilfosfano)ródio (I) ou o níquel Raney, que são aplicados, facultativamente a um suporte, tal como o carvão activado, um carbonato de um metal alcalino, ou um sulfato de um metal alcalino, ou um gel de silica. Apresentam-se por consideração, como reagentes de transferência de hidreto, por exemplo os hidretos de metais leves adequados, especialmente os hidretos de alumínio e metal alcalino e os boro-hidretos de metal alcalino tais como o hidreto de aluminio e litio, o trietilboro-hi-dreto de litio, o boro-hidreto de sódio, o ciano-borohidreto de sódio ou os hidretos de estanho, tais como o hidreto de trietilestanho ou o hidreto de tributilestanho, ou o diborano. 0 componente metálico de um sistema de redução metálico é, por exemplo, um metal básico, tal como um metal alcalino ou um metal alcalino terroso, por exemplo, o litio, o sódio, o potássio, o magnésio ou o cálcio, ou um metal de transição, por exemplo, o zinco, o estanho, o ferro ou o titânio e apresentam-se por consideração como agentes de remoção de protões, por exemplo, os ácidos protónicos da especie mencionada no precedente desta Mamória Descritiva, na definição de sais de adição de ácidos, tais como o ácido clorídrico ou o ácido acético, os alcanois inferiores, tal como o etanol, e/ou as aminas, ou o amoníaco. Exemplos de tais sistemas são o sódio/amo- -13-

niaco, o zinco/ácido clorídrico ou o zinco/ácido acético, ou o zinco/etanol. A redução dos compostos III e dos seus sais é levada a efeito, por exemplo, na presença de um solvente, ou diluente, inerte adequado, tal como um hidrocarboneto, não substituído ou halogenado, por exemplo o hexano, o ciclo-hexano, o benzeno, o tolueno, o dicloro-metano ou o clorobenzeno, um éter, por exemplo, o éter dietilico, o dioxano ou o tetra-hidrofurano ou uma cetona, por exemplo a acetona ou a 2-butanona, e à temperatura ambiente, ou com um aquecimento suave, por exemplo a uma temperatura de ordem de cerca de 203 a cerca de 100SC.

As especialmente preferidas formas do processo da redução são esclarecidas nos Exemplos. A produção dos materiais de partida III e dos seus sais é levada a efeito pela maneira habitual, por exemplo pela oxidação dos compostos II ou dos seus sais, sendo a oxidação levada a efeito por uma maneira análoga à da descrita sob a variante a) do processo, e sendo as condições de oxidação, em cada caso, seleccionadas de um talmodo que o(s) tipo(s) desejado(s) dos tipos possíveis de lactamo seja(m) obtido(s). As condições de oxidação adequadas são as condições aplicadas, habitualmente, para tais oxidações, e são as aplicadas, com vantagem nos Exemplos.

Os sais dos compostos I podem ser produzidos de uma maneira conhecida per se. Por exemplo os sais de adição de ácidos dos compostos I são obtidos por tratamento com um ácido adequado, ou com um reagente de permuta iónica adequado. Os sais dos compostos I podem ser convertidos de maneira habitual, nos compostos livres -14-

I; os sais de adição de ácidos podem ser convertidos por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado, ou com um reagente de permuta iónica adequado. ι

Os sais dos compostos I podem ser convertidos nos sais diversos dos compostos I, por uma maneira conhecida per se. Os sais de adição de ácidos, por exemplo, podem ser convertidos nos diversos sais de adição de ácidos, por exemplo tratando um sal de um ácido inorgânico, tal como um hidrocloreto, com um sal de um metal adequado, tal como um sal de sódio, de bário ou de prata, de um ácido, por exemplo com o acetato de prata, num solvente adequado, em que o sal inorgânico, que se estará a formar, por exemplo o cloreto de prata, seja insolúvel e, deste modo, se separe da mistura da reacção.

Dependentes do processamento e das condições da reacção, os compostos I, que têm as propriedades de formação de sais, são obtidos na forma de livre ou na forma de sais. devido à relação intima, entre o composto I na forma de livre e na forma dos seus sais, através de toda esta Memória Descritiva as referências aocomposto livre I, ou aos seus sais, quandoadequadas, incluem também, os sais correspondentes ou o composto livre I, respectivamente.

Os compostos I, incluindo os seus sais de compostos de formação de sais, podem ser obtidos na forma dos seus hidratos e/ou podem conter outros solventes, que tenham sido empregados, por exemplo, para a cristalização de compostos, que existam na forma de sólido*

Os compostos I e os seus sais podem apresentar-se na forma de um dos possiveis isómeros, ou na forma de uma mistura, dependendo dos materiais de partida e dos processos escolhidos. Dependendo da simetria da molécula, por exemplo dependendo do número e da configuração absoluta e relativa do centro da quiralidade, tal como os átomos de c assimétricos, podem obter-se como puros isómeros, por exemplo, enantiómeros puros e/ou diastereoisó-meros puros, tais como isómeros cis/trans puros ou compostos meso. De um modo semelhante, as misturas de isómeros podem, por exemplo, ser misturas de enantiómeros, tais como os racematos, misturas de diastereoisómeros ou misturas de racematos. As misturas de isómeros de compostos I, na forma de livre, ou na forma de um sal, que se podem obter, de acordo com o processo, ou por algum outro processo, podem ser separadas nos seus componentes, pela maneira habitual.

As misturas resultantes de diastereoisómeros e as misturas de racematos podem ser separadas nos diastereoisómeros puros ou racematos, de maneira conhecida, na base das diferenças fisico-quimicas entre os constituintes, por exemplo por cristalização fraccionada, por destilação e/ou a cromatografia.

As misturas resultantes de enantiómeros, tais como os racematos, podem ser separadas nos enantiómeros de acordo com os processos conhecidos, por exemplo por recristalização num solvente opticamente activo, por cromatografia em adsorventes quirais, com o auxilio de microrganismos adequados, pela separação com enzimas imobilizadas especificas, pela formação de compostos de inclusão, por exemplo empregando éteres coroa quirais, em que um só enantiómero é complexado, ou pela transformação em sais diasestereoisométricos, por exemplo por reacção de um racemato de produto final básico com um ácido optica- -16-

mente activo tal como um ácido earboxilico, por exemplo o ácido tartárico ou o ácido málico, ou um ácido sulfónico por exemplo o ácido canforo-sulfónico e pela separação das misturas de diastereoisómeros obtidas por esta maneira por exemplo na base das solubilidades diferentes, nos diastereoisómeros a partir dos quais o enantiómero desejado pode ser libertado, pela acção de agentes adequados. Com vantagem é isolado o enantiómero mais activo. O invento diz respeito, também, àquelas formas do processo, de acordo com as quais um composto, que se pode obter como um intermediário em qualquer fase do processo, é empregado, como material de partida e os passos restantes são levadas a efeito, ou um material de partida é empregado na forma de um derivado ou sal, e/ou os seus racematos ou enantiómeros ou especialmente, são formados sob as condições da reacção.

Os materiais de partida e os intermediários, empregados no processo, de acordo com o invento em consideração, cada um na forma de livre, ou na forma de sal, são de preferência, os que se manifestam nos compostos I, descritos no começo, como sendo especialmente preciosos. O invento diz, também, respeito a um processo, para a produção de materiais de partida e intermediários novos, em cada caso na forma de livre, ou na forma de sal, para a produção dos compostos I e ao seu emprego, tendo as variáveis R, , R2, Rj, R^, , R^, R7, m e n as designações estabelecidas para os compostos I. 0 invento diz, também, respeito ao emprego dos compostos I e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveris para o tratamento de fenómenos de deficiência -17

cerebral, especialmente doenças da memória, de preferência na forma de preparações farmacêuticamente aceitáveis, especialmente num método para o tratamento terapêutico do corpo animal ou humano, e a um tal método de tratamento. 0 invento diz, igualmente, respeito a um processo para a produção de preparações farmacêuticas que contém um composto I, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, como ingrediente activo. Estas preparações farmacêuticas são para a administração entérica, tal como a oral, e também a rectal ou a parentérica, a animais de sangue quente, e contêm o ingrediente farmacologicamente activo só por si ou em conjunto com adjuvantes farmacêuticos convencionais. As preparações farmacêuticas contêm, por exemplo, cerca de 0,1% a 100%, de preferência cerca de 1% a cerca de 50%., do ingrediente activo. As preparações farmacêuticas, para a administração enteral e parentérica são por exemplo, as de formas unitárias de dosagem, tais como as drageias, os comprimidos, as cápsulas ou os supositórios e também as ampolas. Elas são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo por meio de processos convencionais de misturação, de granulação, de confecção, de dissolução ou de liofilização. Por exemplo, as composições farmacêuticas, para a administração oral, podem ser obtidas pela combinação do ingrediente activo com veículos sólidos, e quando for adequado, a granulação de mistura resultante e o processamento da mistura ou do granulado, se for desejado ou necessário, depois da adição de adjuvantes adequados em comprimidos ou em núcleos das drageias.

Os veículos adequados são, especialmente agentes de enchimento, tais como açucares, por exemplo lactose, a sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou os fosfatos de cálcio por exemplo o fosfato tricálcico ou hidrogenofosfato de cálcio, e também -18-

os agentes de ligação como as pastas de amido, empregando-se por exemplo amido de milho, de trigo, de arroz ou de batata a gelatina, o tragacanto, a metilcelulose e/ou a polivinil-pirrolidona, e, se for desejado, agentes de desintegração tais como os amidos mencionados no precedente, e também o carboximetil-amido, a polivinilpirrolidona de ligação cruzada, o agar ou o ácido alginico ou um seu sal, tal como o alginato de sódio. Os adjuvantes são, especialmente os agentes de regulação do fluxo e os lubrificantes por exemplo o ácido silicico, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, tais como o estearato de magnésio ou de cálcio e/ou o polietileno-glicol. Os núcleos de drageias são providos de revestimentos adequados, que podem ser resistentes aos sucos gástricos, sendo empregadas, entre outras, soluções concentradas de açúcar, que facultativamente, contêm goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e/ou o dióxido de titâncio, ou soluções de laca em solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes ou , para produzir revestimentos que sejam resistentes aos sucos gástricos, soluções de composições de celulose adequadas, tais como o ftalato de acetilcelulose ou o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. Substâncias corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou de drageias, por exemplo, com a finalidade de identificação, ou para indicar as doses diferentes do ingrediente activo.

Outras preparações farmacêuticas administráveis por via oral, são as cápsulas cheias a seco, feitas de gelatina, e também as cápsulas macias, seladas, feitas de gelatina e de um plasticizador, tal como o glicerol ou o sorbitol. Sis cápsiulas cheias a seco podem conter o ingrediente activo, na forma de um granulado, por exemplo de misturas com os agentes de enchimento, tais como a lactose, com os agentes de ligação, tais como os amidos e/ou com os agentes deslizantes, tais como o talco ou o estearato de magnésio e, guando adequado, com os estabilizadores. Nas cápsulas macias, o ingrediente activo é de preferência, dissolvido, ou suspenso, em liquidos adequados, tais como os óleos gordos, o óleo de parafina ou os polietileno-glicois liquidos, sendo também possivel adicionarem-se os estabilizadores.

As preparações farmacêuticas administráveis por via rectal, adequadas, são por exemplo, os supositórios, que consistem numa combinação do ingrediente activo com um material base para supositórios. Adequados materiais base para supositórios são, por exemplo , os triglecerideos, naturais ou sintéticos, os hidro-carbonetos, parafinicos, polietileno-glicois ou os alcanois superiores. É também possivel empregarem-se cápsulas rectais de gelatina, que contêm uma combinação do ingrediente activo com um material base. Os adequados materiais base são, por exemplo, os triglicerideos liquidos, polietileno--glicois ou os hidrocarbonetos parafinicos.

Manifestam-se, adequadas, para a administração parênterica, sduções, especialmente aquosas de um ingrediente activo, na forma de solúvel em água, por exemplo na forma de um sal solúvel em água, e também suspensões do ingrediente activo tais como as suspensões correspondentes oleceas para injecção, para as quais são utilizados solventes ou os veiculos lipofilicos adequados tais como os óleos gordos, por exemplo o óleo de gergelim, ou os ésteres de ácidos gordos sintéticos, por exemplo olea-to de etilo, ou triglicerideos ou suspensões aquosas para injecção, que contêm substâncias para aumento da viscosidade por exemplo a carboximetilcelulose sódica, o sorbitol e/ou o dextrano, e quaddo apropriados, também, os estabilizadores . -20-

A dosagem do ingrediente activo pode depender de diversos factores, tais como o modo de administração, a especie do animal de sangue quente, a idade e/ou a doença individual. Para a administração por via oral, a dosagem diária aproximada, normalmente a ser recomendada, para um animal de sangue quente, pesando cerca de 75kg, é de cerca de 20 mg até cerca de 1.500 mg, especialmente de cerca de 50 até cerca de 250 mg, que deve ser tomada, com vantagem, em diversas doses parciais iguais.

Os Exemplos que se seguem, esclarecem o invento, descrito no precedente, mas não pretendem limitar o seu âmbito, de modo algum. As temperaturas são dadas em graus Célsios. -21-

EXEMPLO 1: a) 700 mg (2,8 mmoles) de (9aR*, 9bR*,13aR*)-2,7-dioxo--1,4,5,7,9a, 10 ,11,12,13·; 13a-decahidro-2H-pirrolo/“2 '1': 3,47 pirazino/”2,l-i7indole, dissolvidos em 30 ml de tetra-hidro-furano são hidrogenados com hidrogénio, na presença de 70 mg de PtC^, à temperatura ambiente, sob a pressão normal, até que cesse a absorção do hidrogénio. O catalisador é separado por filtração e o filtrado é concentrado por evaporação in vacuo. 0 óleo resultante é cristalizado a partir de acetato de etilo. Deste modo obtém-se (9aR*,9bR*,13aR*)--2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,ll,12,13,13a-decahidro-2B--pirrolo/~21,11:3,47pirazino/~2,l-i7indole de formula

isto é, o composto de fórmula I, em que R^, R2, R3, R^, R5 Rg e R? são cada um, um átomo de hidrogénio, m é 2, n é 1 e os átomos de C quirais 9a, 9b e 13a têm a configuração relativa precedente (cada R*) (gama de fusão:135 a 136°). O liquido mãe é concentrado por evaporação in vacuo e é cro-matografado sobre gel de silica (0,040-0,063 mm) com tri-clorometano e triclorometano/metanol (99:1) como eluentes.

Obtém-se deste modo,(9aR , 9bS*,13aS*)-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a-dode-cahidro-2H-pirrolo/~2 ’ ,11:3,47pirazino/"~2 ,l-i7indole , que é estereoisomérico em relação à configuração relativa do átomo de C 9a, na forma de um óleo, que é cristalizado a partir de acetato de etilo, e, em seguida, funde a 177 a 179° b) A lactama Qí , J5> -não saturada, empregada como material de partida, pode ser produzida, por exemplo como se segue: 4,05 gramas (20 mmoles) de ácido m-cloroperbenzóico são adicionados, em parcelas, à temperatura ambiente com agita-ção, a uma solução de 2,3 gramas, (10 mmoles) de (9bR , 13aR*)-2-oxo-l,4,5,10,11,12,13,13a-octahidro-2H-pirrolo/~2', 11:3,47pirazino/-2,l-i7indole em 50 ml de diclorometano (a reacção exotérmica é mantida à temperatura ambiente, empregando-se um banho de gelo), 2,28 gramas (20 mmoles) de ácido trifluoroacético são, em seguida, adicionados gota a gota e lentamente à mistura da reacção que é, em seguida, agitada, durante 16 horas, à ^temperatura ambiente. A mistura da reacção é diluida, em 100 ml de diclorometano e em seguida, é lavada sucessivamente com uma solução de hidrogeno-sulfito de sódio (5%) e com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (95%). A fase orgânica é separada, é seca sobre o sulfato de sódio, e é concentrada por evaporação in vacuo. 0 produto bruto, obtido, deste modo, é cromatografado sobre 210 gramas de gel de silica (0,040-0,063 mm) empregando-se o triclorometano, como eluente. -23-

Deste modo, (9aR*,9bR*,13aR*)--2,7-dioxo-l,4,5,7,9a,10,11,12,13,13a-decahidro-2H-pirrolo /”2',1':3,47pirazino/”2,l-i7indole é obtido na forma de um óleo que ó cristalizado a partir de diclorometano/éter dietilico e funde a 159 a 1622. c) A lactama 0(,p-não saturada empregada como material de partida, podem também ser produzida, por exemplo como se segue: 2,3 gramas (10 mmoles) de (9bR*,13aR*)-2-oxo-l,4,5,10,11, ,12,13,13a-octahidro-2H-pirrolo-/“21,1':3,47pirazino/~2,1--i7indole são dissolvidos em 60 ml de tetra-hidrofurano absoluto. 1,78 gramas (10 mmoles) de N-bromo-succinimida são adicionados em parcelas a oS à solução. A mistura da reacção é, em seguida, agitada, durante 30 minutos, a 02, e é subsequentemente deixada a assentar à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura avermelhada é concentrada substancialmente in vacuo. 100 ml de éter dietilico e 100 ml de água são adicionados ao residuo, a mistura é extraida por agitação (chocalhamento) e a fase orgânica é separada é lavada, sucessivamente com 30 ml de uma solução de hidro-geno-sulfito de sódio 0,5M e com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio IN é seca sobre o sulfato de magnésio, e é liberta do solvente, O residuo é cristalizado, por duas vezes, a partir de éter dietilico/pentano. Deste modo obtem-se uma mistura, constituída por 87% de (9bR*, 13aR*)7-bromo-2-oxo-l,4,5,10,11,12,13,13a-octahidro-2H-pirrolo /“2',1’:3,47pirazino/”2,l-i7indole e por 13% de (9bR*, 13aR*)-7,8-dibromo-2-oxo-l,4,5,10,11,12,13,13a-octahidro-2H--pirrolo-/”2',1':3,47pirazino/~2,l-i7indole (gama de fusão da mistura: 118 a 1202) a qual é empregada ulteriormente sem purificação adicional. 0,618 gramas (2 mmoles) desta mistura de brometos e 0,820 gramas (10 mmoles) de acetato de sódio anidro são dissolvidos à temperatura ambiente em 40 ml de ácido acético cristalizado. 0,28 gramas (0,24 mmole) de tetraquis (trifenilfosfano)paládio (0) é adicionado à solução sob árgon. A mistura da reacção é agitada, durante 6 horas, a 1002 e em seguida, é arrefecida e é liberta do solvente in vacuo. O residuo é recolhido em diclorometa-no e as parcelas não dissolvidas são filtradas através da celite. O filtrado é lavado com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio IN e é seco sobre sulfato de magnésio. Depois da remoção do solvente, permenece um óleo vermelho viscoso, do qual o (9aR*,9bR*,13aR*)-2,7-dioxo-l,4,5,8,9a, 10,11,12,13,13a-decahidro-2H-pirrolo/”21,11:3,47pirazino /”2,l-i7índole puro pode ser separado por cromatografia de camada fina preparatória (gel de silica, eluente, tolue-no/etanol/amónia concentrada (90:20:1)), o qual após uma nova cristalização em acetato de etilo/éter dietilico/pen-tano, funde a 160 a 1622. EXEMPLO 2 985 mg (4 mmoles) de (9bR*, 13aR*)-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,10,11,12,13,13a-decahidro-2H--pirrolo/“2',1 *:3,47pirazino/“2,l-i7indole f dissolvidos em 40 ml de tetra-hidrofurano, são hidrogenados com o hidrogénio na presença de 98 mg de Pt02, à temperatura ambiente sob a pressão normal até gue cesse a absorção do hidrogénio* 0 catalisador é filtrado, e o filtrado é concentrado por evaporação in vacuo, O produto bruto oleoso resultante é cristalizado a partir de acetato de etilo. deste modo, (9aR*, 9bR*,13aR*)-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11, 12,13,13a-dodecahidro-2H-pirrolo/“2',1*:3,47pirazino/~2,1--i7-indole se obtém o qual funde a 135 a 136SC. O liquido mãe é concentrado por evaporação in vacuo e é crosmatografa-do sobre o gel de silica (0,040-0,063 mm) com triclorometa-no e triclorometano/metanol (99:1) como eluentes. Deste modo, se obtém o (9aR*, 9bS*,13aS*)-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9, 9a,10,11,12,13,13a-dodecahidro-2H-pirrolo/""2 *,1':3,47pirazi-no/“"2 ,l-i7indole, que é estereoisomérico, em relação à configuração relativa do átomo C de 9a, na forma de um óleo, que é cristalizado a partir de acetato de etilo, e, em seguida, funde a 177 a 179Q. A lactama p,If-não saturada, empregada como material de partida pode ser produzida, por exemplo como se segue:

Uma solução de 3,04 gramas (15 mmoles) de ácido m-cloroperbenzóico em 30 ml de dicloro-metano é adicionada, gota a gota e lentamente, durante um periodo superior a 45 minutos a -15® com agitação, a uma solução de 2,3 gramas (10 mmoles) de (9bR*, 13aR*)-2-oxo--1,4,5,10,11,12,13,13a-octahidro-2H-pirrolo/“2',1':3“,47- -26-

pirazino/^rl-i7indole em 30 ml de diclorometano. A mistura de reacção é, em seguida agitada, durante 4 horas, a -152 e, em seguida é diluida com 100 ml de diclorometano e é lavada, sucessivamente, enquanto é refrigerada com gelo, com uma solução de hidrogeno-sulfito de sódio a 5% e com uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio a 5%. A fase orgânica é separada, é seca sobre o sulfato de sódio e é concentrada por evaporação in vacuo. Deste modo, se obtém um produto bruto, o qual é cromatografado sobre 120 gramas de gel de silica (0,040-0,063 mm) empregando o triclorome-tano como eluente. O desejado (9bR*, 13aR*)-2,7-dioxo--1,4,5,7,8,10 ,11,12,13,13a-decahidro-2H-pirrolo/"’2' ,1' :3,47 pirazino/”2,l-i7indole é obtido a partir das fracções apropriadas, na forma de uma espuma que é cristalizada a partir de diclorometano/éter dietilico, e em seguida, funde a 105 a 1252. Também se obtém o isómero (9aR*,9bR*,13aR*) de 2,7-dioxo-l,4,5,7,9a,10,11,12,13,13a-decahidro-2H-pirrolo/^' ,1':3,47pirazino/~2,l-i7indole na forma de um óleo que cristaliza a partir de diclorometano/éter de dietilo, e, em seguida funde a 159 a 162s. EXEMPLO 3:

Uma solução de 3,04 gramas (15 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico em 30 ml de diclorometa-no é adicionada gota a gota e lentamente durante um período superior a 45 minutos, a -159 com agitação, a uma solução de 2,3 gramas (10 mmoles) de (+)-(9bR*, 13aR*)2-oxo-l,4,5, 10,11,12,13,13a-octahidro-2H-pirrolo/“2',1':3,47pirazino /"2,l-i7indole em 30 ml de diclorometano. A mistura da reacção é em seguida agitada, durante 4 horas, a -159, em seguida, é diluida em 100 ml de diclorometano e é lavada sucessivamente enquanto se arrefece com gelo, com uma solução de hidrogeno-sulfito de sódio a 5% e com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 556. A fase orgânica é separada, é seca sobre o sulfato de sódio e é concentrada por evaporação in vacuo, O (+)-(9foR ,13aR )-2,7-dioxo--1,4,5,7,8,10,11,12,13,13a-decahidro-2H-pirrolo/~2',1':3,47 pirazino/“2,l-i7indole é obtido, na forma de uma espuma, que pode ser feita reagir, mais tarde, sem se purificar ulteriormente. O (+)-(9bR*,13aR*)-2,7-dioxo- -1,4,5,7,8,10,ll,12,13,13a-decahidro-2H-pirrolo-/~2’,1‘:3,47 pirazino/"2,l-i7indole é produzido de uma maneira análoga partindo-se de 2,3 gramas (10 mmoles) de (-)-(9bR*,13aR*)--2-oxo-l,4,5,10,11,12,13,13a-octahidro-2H-pirrolo/Z',1':3,47 pirazino/*”2,l-i7indole, e é obtido na forma de uma espuma, que pode ser feita reagir, mais tarde, sem se purificar ulteriormente.

Os materiais de partida podem ser produzidos por exemplo, como se segue: -28-

11,0 gramas de (+)-(9bR*,l3aR*)--2-oxo-l,4,5,10,11,12,13,13a-octahidro-2H-pirrolo-/-21,1': :3,47pirazino/-2",l-i7indole são cromatografados em 22 parcelas, cada uma de 0,5 gramas, sobre uma coluna de vidro de Buchi (600 x 50 mm) com tribenzoílcelulose como agente de enchimento a cerca de 7 bar com hexano/isopropanol (9:1) como eluente (detecção: Ultravioleta (230 nm). A concentração por evaporação das fracções do cimo dá origem ao enan-tiómero (+) bruto, na forma de um óleo que cristaliza a partir de éter dietilico/éter de petroleo. Uma nova cristalização em éter dietilico/éter de fetroleo dá origem ao (+)-(9bR*,13aR*)-2-oxo-l,4,5,10,ll,12,13,13a-octahidro-2H--pirrolo/~21,1':3,47pirazino/_2,l-i7indolè^ puro que funde a 122 a 123° 7^ = +153,7° - 1,0° (CHC13; C = 1)J .

Após a remoção das fracções misturadas, o enantiómero (-) é, finalmente eluido. A concentração das fracções finais, por evaporação, dá origem ao enentiómero (-) bruto, na forma de um óleo que cristaliza a partir de éter dietilico/éter de petroleo. Recristalização a partir de éter dietilico/ /éter de petroleo dá origem ao (-)-(9bR*, 13aR*)-2-oxo--1,4,5,10,11,12,13,13a-octahidro-2H-pirrolo/ 21 ,1' :3,47 pirazino/-2,l-i7indole, puro que funde a 122-123° D2° = -154,8° ± 1,0° (CHC13; C = 1)J . EXEMPLO 4: 2,21 gramas (9 mmoles) de (+)-(9bR*, 13aR* >-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,10,11,12,13,13a-de~ cahidro-2H-pirrolo/~2·,1':3,47pirazino/~2,l-i7indole, dissolvidos em 100 ml de tetra-hidrofurano, são hidrogenados com hidrogénio na presença de 220 mg de PtC^, à temperatura ambiente, sob uma pressão normal, até que cesse a absorção do hidrogénio. O catalisador é filtrado, e o filtrado é concentrado in vacuo. 0 resíduo oleoso é dissolvido em diclorometano e a solução é em seguida lavada sucessivamente com o ácido clorídrico 0,1N e com uma solução de hidrogeno-carbonato a 5%. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e é concentrada por evaporação in vacyo. Deste modo, se obtém um produto bruto, que é cromatografado sobre 60 gramas de gel de silica (0 ,040-0,063 nm) empregando-se diclorometano e diclorometano/metanol (99:1) como eluentes. 0 produto desejado é obtido, na forma bruta (óleo) a partir das fracções apropriadas. 0 óleo é dissolvido em 50 ml de água e a solução é extraída por duas vezes, com 50 ml de éter dietilico em cada caso. A fase aquosa é tratada com o carvão descorante à temperatura ambiente, e em seguida, é concentrada por evaporação in vacuo. O resíduo é seco, durante 36 horas, num alto vácuo. 0 (+)-(9aR*,9bR*,13aR*)-2,7- -dioxo-1,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a-dodecahidro-2H-pirrolo /“2‘,1':3,47pirazino/’"2,l-i7indole puro e, deste modo, obtido na forma de um óleo incolor, que contêm 0,64 equivalentes de água ^/“e*c7D^ = + 53,7° í 1,0° (CHCl^; c = 1J ). 0 (-)-(9aR*,9bR*,13aR*)-2,7- -dioxo-1,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a-dodecahidro-2H-pirro-lo/“2',1:3,47pirazino/“2,l-i7indole é produzido, de um modo análogo, partindo-se de 1,97 gramas (8 mmoles) de (-) - -(9bR*,13aR*)-2,7-dioxo-l,4 f 5,7,8,10 ,11,12,13,13a-decahidro--2H-pirrolo/“2*,1':3,47pirazino/~2,l-i7indole, e é obtido na forma de um óleo incolor, que contém 0,61 equivalentes de água J^/“_7D2° = -52,1° - 1,0° (CHC13; c = l)j. EXEMPLO 5:

Comprimidos, contendo cada um 25 mg do ingrediente activo, por exemplo (9aR*, 9bR*, 13aR*)-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a, 10 ,11,12,13,13a-dodecahi-dro-2H-pirrolo/”2',1 *:3,47pirazino /“2,l-i7indole, podem ser preparados como se segues

Constituintes (para 1.000 comprimidos):

Ingrediente activo 25,0 gramas

Lactose 100,7 gramas

Amido de trigo 7,5 gramas

Polietileno-glicol 6.000 Talco Estearato de magnésio Agua desmineralizada 5 ,0 gramas 5,0 gramas 1,8 gramas q.b. -31-

Preparaçao:

Todos os ingredientes sólidos são, primeiramente, forçadas através de um crivo de dimensão de malha 0,6 mm. O ingrediente activo, a lactose, o talco, o estearato de magnésio e metade do amido são, em seguida misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água, e esta suspensão é adicionada a uma solução em ebulição de polietileno-glicol, em 100 ml de água. A pasta de amido resultante é adicionado à mistura principal, a qual é, em seguida, granulada, se for necessário com a adição de água. O granulado é seco, de um dia para o outro, a 35S, é forçado através de um crivo de malha de 1,2 mm de dimensão e é comprimido, para se formarem os comprimidos de cerca de 6 mm de diâmetro que são concavos de ambos os lados. EXEMPLO 6:

Comprimidos contendo cada um jL· Φ 50 mg do ingrediente activo, por exemplo, (9aR , 9bR ,13aR ) -2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a-dodecahidro--2H-pirrolo/~2',1':3,47pirazino/“2,l-i7indole, são preparados como se segue: -32-

Composição (para 10.000 Comprimidos):

Ingrediente activo 500 ,00 gramas Lactose 140,80 gramas Amido de batata 274,70 gramas Acido esteárico 10,00 gramas Talco 50 ,00 gramas Estearato de magnésio 2,50 gramas silica coloidal 32,00 gramas etanol g.b.

Uma mistura do ingrediente ac tivo, da lactose e de 194,70 gramas do amido de batata é humedecida com uma solução etanólica de ácido esteárico e é granulada através de um crivo. Depois de a mistura estar bem seca, o restante do amido de batata, do talco e do estearato de magnésio e da sílica coloidal são misturados e a mistura é comprimida, para se formarem os comprimidos, pesando cada um 0,1 grama, os guais, se for desejado, podem ser providos com ranhuras divisórias, para um ajustamento mais preciso da dose. 100 mg do ingrediente activo podem ser empregados de uma maneira idêntica. EXEMPLO 7 Cápsulas, contendo cada uma 0,025 gramas do ingrediente activo, por exemplo (9aR , 9bR*, 13aR*)-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a-dode-cahidro-2H-pirrolo-/”2·,1':3,47pirazino/~2,l-i7indole, podem ser preparadas como se segue:

Composição (para 1,000 cápsulas):

Ingre&ente activo 25,00 gramas Lactose 249,00 gramas Gelatina 2,00 gramas Amido de milho 10 ,00 gramas Talco 15,0 gramas Agua q.b. O ingrediente activo é misturado com a lactose, e a mistura ê humedecida, uniformemente com uma solução aquosa de gelatina, e é granulada, através de um crivo, com uma dimensão de malha 1,2 a 1,5 mm. O granulado é misturado com amido de milho seco e com talco, e as porções de 300 mg são introduzidas nas cápsulas duras de gelatina (dimensão 1). EXEMPLO 8:

De uma maneira análoga, à da descrita nos Exemplos 5 a 7, é também, possível prepararem--se preparações farmacêuticas, que contenham um composto I diferente ou um sal farmaceuticamente aceitável, de um composto I, por exemplo de acordo com os Exemplos 1 a 4, como ingrediente activo.

Claims

REIV INDICAÇÕES; lã. - Processo, para a produção de um composto da fórmula

em que R^, R^, R^, Rg e R^, são cada um, independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior, m é 2 ou 3, n é 1 ou 2, e ou R^ e Rg são cada um hidrogénio ou R^ e Rg em conjunto formam uma adicionáL ligação, na forma livre, ou na forma de um sal, caracterizado por compreender por exemplo, a) para a produção de compostos I, em que R4 e Rg, em conjunto, formam uma ligação adicional, a oxidação de um composto da fórmula -36- ς

(Π) ou de um seu sal, ou b) para a produção de compostos I, em que e Rg são, cada um o hidrogénio, num composto da fórmula

(ΠΙ), 37-

em que ou X.^ e X2, em conjunto, são uma ligação adicional e Xg é hidrogénio, ou X^ é hidrogénio e X2 e Xg em conjunto são uma ligação adicional, ou num seu sal, a redução, a uma ligação simples, ligação dupla entre os átomos de carbono transportando os radicais e X2 ou entre os átomos de carbono transportando os radicais e X^, e se for desejado, são cada caso, a separação uma mistura de isómeros, obteníveis de acordo com o processo, nos seus componentes e/ou a transformação de um composto livre I, obtenível de acordo com o processo, num sal, ou a transformação de um sal, obtenível de acordo com o processo, num composto livre ou num sal diferente. 2ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir um composto da fórmula I, em que R^, R2, Rg, R^ e R^ são cada um, independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior m é 2 ou 3, n é 1 ou 2, e ou R^ é Rg são cada um hidrogénio na forma livre ou na forma de um sal. 3â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir um composto da fórmula I, em que , R2, Rg, Rg e R^ são cada um, independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior, m é 2 ou 3, n é 1 ou 2, e ou e Rj são cada um hidrogénio ou R^ e Rg em conjunto formam uma ligação adicional, na forma livre, ou na forma de um sal. 4â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir um composto da fórmula I, em que R^, R2, Rg, R5 e R? são cada um, independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior m é 2 ou 3, n é 1 ou 2, e ou R4 e Rg são cada um hidrogénio na forma livre, ou na forma de um sal. -33-
51. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir um composto da fórmula I, em que R^, R^, Rg, Rg e Rj são cada um, independentemente dos outros, hidrogénio ou alquilo inferior m é 2 ou 3, n é 1 ou 2 e ou R4 e Rg em conjunto formam uma ligação adicional na forma de livre, ou na forma de um sal. 6ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir um composto da fórmula I, em que R·^, R2, Rg, Rg e R^, são cada um, o hidrogénio, m é 2, n é 1 e e Rg são cada um o hidrogénio, na forma de livre, ou na forma de um sal.
71. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir (9aR*, 9bR*, 13aR*)-2,7-Dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a--dodeca-hidro-2H-pirrolo/“2', 1'ϊ 3,4-7pirazino/“2,l-i7indol na forma livre, ou na forma de um sal. 8ã .- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir (9aR*, 9bR*, 13aR*)-2,7-Dioxo-l,4,5,7,9a,10,11,12,13a-de-ca-hidro-2H-pirrolo/~2',11:3,47pirazino-/"2,l-i7 indol, na forma livre ou na forma de um sal. 9â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir (+)-(9aR*, 9bR*, 13aR*)-2,7-Dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a--dodeca-hidro-2H-pirrolo-/”2',1':3,47pirazino/“2,l-i7indol na forma livre ou na forma de um sal.
101. - Processo de acordo com -39- Ί

a reivindicação 1, caracterizado por se produzir (-)--(9aR*, 9bR*, 13aR*)-2,7-Dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13, 13a-dodeca-hidro-2H-pirrolo/“'2 ' ,1' :3,47-pirazino/”2,l-i7in-dol, na forma livre, ou na forma de um sal. 11 i. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se produzir (-)--(9aR*, 9bS*, 13aS*)-2,7-Dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13, 13a-dodeca-hidro-2H-pirrolo/“2',1':3,47-pirazino/~2,l-i7 indol, na forma livre, ou na forma de um sal. 12â. - Processo, para a produção de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender o processamento de um composto, obtenivel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, na forma livre, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, numa composição farmacêutica, contendo de 0,1 abé e incluindo 100% do ingrediente activo, facultativamente em mistura com adjuvantes farmaceuticamente habituais. 13i. - Processo para a produção de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender o processamento de um composto obtenivel de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 4, 6 a 8 e 11, na forma livre, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, numa composição farmacêutica, contendo de 0,1 até e incluindo 100% do ingrediente activo, facultativamente em mistura com adjuvantes farmacêuticos habituais. 14a. - Processo para a produção de uma composição farmacêutica, o qual compreende o processamento de um composto obtenivel de acordo com qualquer jima das reivindicações 1 a 11, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável numa composição farmacêutica, contendo de 1 até e incluindo 50% do ingrediente ativo, facultativamente em mistura com adjuvantes farmacêuticos habituais. 15ã. - Processo para a produção de uma composição farmacêutica, o qual compreende o processamento de um composto, obtenivel de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 4,6 até 8 e 11, na forma de livre, ou na forma de um sal aceitável farmaceuticamente numa composição farmacêutica contendo de 1 até e incluindo 50% do ingrediente activo, facultativamente com a mistura de adjuntos farmacêuticos habituais. 16ã. - Processo para a produção de uma composição farmacêutica nootropicamente eficaz de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizado por se escolher um ingrediente activo nootropicamente eficaz. 17ã. - Processo para a podução de uma composição farmacêutica nootropicamente eficaz, de acordo com a reivindicação 13 ou 15, caracterizado por se escolher um ingrediente activo nootropicamente eficaz. 18ã. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por se administrar um composto, obtenivel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, na forma livre, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica, obtenivel de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, sendo a dose diária do ingrediente activo de 20 mg até e incluindo 1.500 mg. 41-

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191. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por compreender a administração de um composto obtenivel de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, na forma livre, ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição farmacêutica, obtenivel de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, sendo a dose diária do ingrediente activo de 50 mg até e incluindo 250 mg.
201. - Método de acordo com a reivindicação 18 ou 19, caracterizado por se destinar ao tratamento terapêutico de fenómenos de deficiência cerebral. Lisboa, 6 de Dezembro de 1990

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