HUT58336A - Process for producing hydrogenated, tetracyclic compounds containing two nitrogens - Google Patents
Process for producing hydrogenated, tetracyclic compounds containing two nitrogens Download PDFInfo
- Publication number
- HUT58336A HUT58336A HU908132A HU813290A HUT58336A HU T58336 A HUT58336 A HU T58336A HU 908132 A HU908132 A HU 908132A HU 813290 A HU813290 A HU 813290A HU T58336 A HUT58336 A HU T58336A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- salt
- hydrogen
- free
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Eljárás hidrogénezetí>/nitrogént tartalmazó heterociklusos vegyületek előállítására
CIBA-GEIGY AG, BÁZEL, SVÁJC
Feltalálók: dr. FRÖSTL Wolfgang, BÁZEL dr. MONDADORI Cesare, AESCH
STRUB Dietrich, BIRSFELDEN dr. ZÜST Ármin, BÁZEL
SVÁJC (Z cl- /8^0. 4^-0^· / £,08
Λ találmány tárgya eljárás hidrogénezett, két nitrogénatomot tartalmazó, /1/ általános képletű heterociklusos vegyületek szabad alakban vagy só-formában való előállítására - e képletben
Rp ^2’ R'í’ ^5 ^7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkil-csoport, ííi értéke 2 vagy 3, n értéke 1 vagy 2 és • · ·
R és Rz jelentése hidrogénatom vagy együtt egy további kötést képez e vegyületek alkalmazása és eljárás egy ilyen /1/ általános képletű vegyületet szabad alakban vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány keretei között az /1/ általános képletű vegyületek sztereoizomerek alakjában fordulhatnak elő. Mivel az /1/ általános képletű vegyületek legalább 3 királis szénatomot tartalmaznak / ezek azok a szénatomok, amelyek részt vesznek a négy / elméletileg / elkülönült gyűrű-alapszerkezetnek az /1/ általános képlettel ábrázolt négygyűrűs vázzá való összekapcsolódásában /, pl. tiszta enantiomerek, enantiomerkeverékek - igy racemátok tiszta diasztereomerek, diasztereomerkeverékek vagy racemátkeverékek alakjában jelenhetnek meg. A találmány keretében előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek, amelyekre az előbbiekben említett három királis.szénatomon a példákban bemutatott sztereokémia jellemző.
Az /1/ általános képletű vegyületek só-alakban különösen a megfelelő savaddiciós sók, előnyösen gyógyászati szempontból alkalmazható savaddiciós sók alakjában jelenhetnek meg. Ezeket pl. erős szervetlen savakkal, igy ásványi savakkal - amilyen pl. a kénsav, foszforsav vagy egy hidrogén-ha logenid -, erős szerves karbonsavakkal, igy rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal / pl. ecetsavval /, adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal / pl. maion-, malein- vagy fumársavval / vagy hidroxi-karbonsavakkal / pl. borkősavval vagy citromsavval /, vagy szulfonsavakkal, igy rövidszénláncu alkán- vagy adott esetben helyettesített benzol-szulfonsavakkal / pl. metán- vagy p-toluol-szulfonsavval / képezhetjük.
Ide tartoznak továbbá a gyógyászati alkalmazás szempontjából nem megfelelő sók, mivel ezek pl. szabad /1/ általános nitésére ill. tisztítására, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogad• · « «
- 3 ható sói elkülönítésére és tisztítására használhatók fel.
Az előbbiekben és a következőkben a rövidszénláncu jelzővel jelölt csoportokon vagy vegyületeken - hacsak más definíciót nem alkalmazunk olyanokat kell érteni, amelyek max. 7 és mindenekelőtt max. 4 szénatomot tartalmaznak.
Rövidszénláncu alkil-csoportok az 1-4 szénatomos alkíl-csoportok, amilyen a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, π-butil-, izobutil-, szék.butil- vagy terc.butil-csoport. Idetartoznak ezenkívül az 5-7 szénatomos alkil-csoportok, azaz a megfelelő pentil-, hexil- vagy heptil-csoport.
A halogénatom atomszámát tekintve klór- vagy brómatom, továbbá fluorvagy jódatom lehet.
Az /1/ általános képletű vegyületek pl. értékes farmakológiai, különösen nootróp tulajdonságokat mutatnak.
így pl. kb. 0,3 mg/kg / i.p. , valamint p.o./'dőzísbán egereknek beadagolva az /1/ általános képletű vegyületek a kétrekeszes passzív elkerülési vizsgálati rendszerben / Two-Compartment Rassive Avoidance Test, Mondadori és Classen, Acta Neurol.Scand. 69, Suppl. 99, p. 125, 1984 / az agyi elektrosokk amnéziás hatásának jelentős csökkenését eredményezik.
Az /1/ általános képletű vegyületek jelentős emlékezetjavító hatást is mutatnak, amely a. Step-down Passive Avoidance vizsgálattal /Mondadori és Waser, Psychopharmacol. 63, 297, 1979 / egérben kb. 0,3 mg/kg p.o. dózis feletti mennyiség bevitele esetén mutatható ki.
Az /1/ általános képletű vegyületek továbbá figyelemreméltó emlékezetfrissitő aktivitást mutatnak, amely a Step-through Dark Avoidance Test modell / sötétben való átlépéséé elkerülést vizsgálati modell / segítségével -- egérben kb. 0,3 ing/ kg p.o. dózis mellett - állapítható meg.
Ennek megfelelően az /1/ általános képletű vegyületek szabad alakban vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik alakjában nootróp gyógy• · · ♦
- 4 szerek hatóanyagaiként, amelyek pl. az agyi elégtelenség egyes jelenségei, különösen emlékezetzavarok kezelésére szolgálnak, használhatók fel.
A találmány tárgya tehát az /1/ általános képletű vegyületek szabad alakban vagy gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában a megfelelő gyógyszerek előállítására való felhasználása.Ide tartozónak tekintjük a ható anyagok üzemszerű előállítását is.
A találmány keretei között különösen kitüntetettek azok az /1/ általános képletű vegyületek, szabad alakban vagy só-fomrában, amelyekben Rp R^, ^5 és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláocú alkil-csoport, m értéke 2, n értéke 1 és R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom.
A találmány szerint egészen különösen előnyben részesítjük azokat az /1/ általános képletű vegyületeket, szabad alakban vagy só-formában, ame lyekben Rp R2, Rp R5 és Ty jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, m értéke 2, n értéke 1 és R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy együtt további kötést képez.
Különlegesen kitüntetettek, a találmány keretei között, azok az /1/ ál talános képletű vegyületek, szabad alakban vagy só-formában, amelyekben Rp
R£, R3, R5 és R-j jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, m értéke
2, n értéke 1 és R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom.
A találmány keretei között nevezetesen előnyben részesítjük a példák ban megnevezett /1/ általános képletű vegyületeket, szabad alakban vagy só formájában.
A találmány szerinti, az /1/ általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásra pl. az jellemző, hogy a/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben RZj és
R, jelentése egy további kötés, egy /11/ általános képletű vegyületet vagy ennek sóját oxidáljuk, vagy • « ·
- 5 b/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot jelent, egy /111/ általános képletű vegyületben vagy sójában - e képletben
X^ és X^ jelentése együtt egy további kötés és
X-j jelentése hidrogénatom, vagy
X^ jelentése hidrogénatom és ^2 és X} jelentése együtt egy további kötés az X| és ^2 csoportot hordozó szénatomok közötti kettős kötést vagy az ^2 és X-j csoportot hordozó szénatomok közötti kettőskötést egyszeres kötéssé redukáljuk, és kivánt esetben egy, a találmány szerinti eljárással előállítható izomerelegyet a komponensekre felbontunk és/vagy egy, a találmány szerinti eljárással előállítható /1/ általános képletű szabad vegyületet egy sóvá alakítunk, vagy egy, a találmány szerinti eljárással előállítható sót a szabad /1/ általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át.
Az előbbiekben említett ill. a következőkben leírandó átalakításokat önmagukban ismert módon hajtjuk végre, pl. egy megfelelő oldószer vagy higitószer távollétében, vagy szokásosan ezek ill. ezek elegyei jelenlétében. Szükség szerint hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben járhatunk el, pl. a kb. -80°C -tói a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen kb. -2D°C - kb. 15D°C között, és szükség esetén zárt edényben, nyomás alatt, közömbös gáz atmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között végezhetjük a műveleteket.
Az /1/ általános képletű vegyületek előállításához alkalmazott, az előbbiekben ill. a következőkben szereplő kiindulási anyag ismert vagy ismert módon, pl. az alábbiakban leírt eljárással, előállítható.
A kiindulási anyagok sói tekintetében analóg módon ugyanaz érvényes, amit az /1/ általános képletű vegyületek sóival kapcsolatban mondottunk.
• « · ·
- 8 vagy -szulfátra vagy szilikagélre vittünk fel.
Hidrid-átvivő reagensként pl. megfelelő könnyűfém-hidridek, különösen alkálifém-aluminium-hidridek ill. -bórhidridek / igy litium-aluminium-hidrid, litium-trietil-bórhidrid, nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bórhidrid/ ón-hidridek, igy a trietil- vagy a tributil-ón-hidrid vagy a diborán vehető számításba.
A fémes redukciós rendszer fém-komponense pl. egy nemnemesfém, igy egy alkáli- vagy alkáliföldfém, pl. lítium, nátrium, kálium, magnézium vagy kalcium, vagy egy átmeneti fém lehet / pl. cink, ón, vas vagy titán /, míg proton-lehasitó szerként pl. az előbbiekben a savaddiciós sókkal kapcsolatban említett típusú protonsavak vehetők figyelembe / igy sósav vagy ecetsav /, valamint a rövidszénláncu alkanolok - igy az etanol - és/vagy egyes aminok vagy az ammónia.Ilyen rendszer pl. a nátrium/ammónia, cink/sósav vagy ecetsav vagy a cink/etanol rendszer.
A /111/ általános képletű vegyületek és sóik redukciója pl. egy megfelelő közömbös oldó- vagy higitószer jelenlétében végezhető, amilyen egy adott esetben halogénezett szénhidrogén / pl. hexán, ciklohexán, benzol, toluol, diklór-metán vagy klór-benzol /, egy éter / pl. dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán / vagy egy keton, pl. aceton vagy 2-butanon. A reakciót szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben, pl. a kb. 20° - 100°C hőmérséklet-tartományban végezhetjük.
A redukciós eljárás különösen kitüntetett megvalósítási alakjait a példákban mutatjuk be.
A /111/ általános képletű kiindulási anyagok és sóik előállítása a szokásos módon történhet, pl. a /11/ általános képletű vegyületek vagy sóik oxidációjával, melynek során az a/ eljárással kapcsolatban tárgyalthoz hasonló módon járunk el és az oxidáció körülményeit úgy választjuk meg, hogy a lehetséges la.ktámok közül a keresett típusút var·· tipusúakat kapjuk. Megfelelnek az ilyen oxidációkhoz általában alkalmazott körülmények, elő• ·
- 7 Ennek során pl. egy, az előbbiekben említett szolvolizáló szert alkalmazunk, adott esetben megfelelő katalizátorok jelenlétében; ilyenek pl. a nehézfém katalizátorok, amilyenek a platina vagy palládium katalizátorok, igy a tetrakisz/trifenil-foszfán/palládium/O/.
A halogénezéshez ill. a szolvolizishez megfelelőnek tekinthetők az ilyen reakciók esetében szokásosan alkalmazott körülmények, előnyösen a példákban bemutatott körülmények.
A /11/ általános képletű vegyületek és sóik ismertek vagy ismert anyagokkal analóg módon állíthatók elő.
A b/ eljárás esetében a /111/ általános képletű kiindulási anyagokat a redukálandó kettőskötés helyzetétől függően alkalmazhatjuk az alfa,beta-telitetlen laktámok / + Xp = kötés, X-^ = hidrogénatom /, a beta,gamma-telitetlen laktámok / X^ = hidrogénatom, X2 + X^ = kötés / vagy az alfa,beta-telitetlen és a béta,gamma-telitetlen laktámok keverékei alakjában. Az alfa,beta-telitetlen laktámok azonosak az a/ változat szerint előállítható olyan /1/ általános képletű vegyületekkel, amelyekben és Rg együtt egy további kötést képez.
A /111/ általános képletű telítetlen laktámokban jelenlevő szén-szén kettős kötés egyszeres kötéssé való redukciója a szokásos úton történik, egy megfelelő redukálószerrel végzett kezeléssel, pl. hidrogénezéssel egy hidrogénező katalizátor jelenlétében, redukcióval egy hidrid-átvivő reagens segítségével vagy egy fémből és proton-lehasitó szerből álló fémes redukciós rendszerrel végzett redukcióval.
Hidrogénező katalizátorként pl. az elemek periódusos rendszere VIII. mellékcsoportjának elemei vagy ezek származékai vehetők figyelembe, amilyen a palládium, platina, platinaoxid, ruténium, ródium, trisz/trifenilfoszfán/ródium/I/halogenid - pl. -klorid - vagy a Raney-nikkel, amelyeket adott esetben egy vivőanyagra, igy aktivszénre, egy alkálifém-karnonátra • ·· • · * · «9 • · * · · «
9 9 99
9 «« ··t·»
- 6 Az a/ eljárás szerinti oxidációt különböző módszerekkel végezhetjük. A /11/ általános képletű vegyületeket vagy sóikat oxidáltathatjuk pl. egy peroxo-vegyülettel - ilyen pl. a hidrogén-peroxid vagy egy sója / igy a nátrium-peroxid /, a peroxo-dikénsav vagy egy sója / igy a nátrium-peroxo-diszulfát /, vagy egy szerves persav / mint a perhangyasav, perecetsav vagy egy adott esetben helyettesített, pl. halogénezett perbenzoesav, amilyen a p-klór-perbenzoesav vagy a m-klór-perbenzoesav / -, egy szolvolizáló szer jelenlétében, amilyenek pl. a következők: viz; egy alkohol / pl. egy rövidszénláncu alkanol, mint amilyen az etanol/ vagy egy sav, pl. egy szerves karbonsav, mint amilyen egy adott esetben halogénezett rövidszénláncu alkánkarbonsav, amilyen a hangyasav, ecetsav vagy trifluor-ecetsav.
Ennek során, az oxidációs körülmények megválasztásától függően, alfa,beta-telitetlen laktámokat, béta ,gamma-telitetlen laktámokat vagy a két laktám-tipus keverékeit / amelyek általában a szokásos módon, pl. kromatografálással komponenseikre bonthatók fel / kaphatjuk. A keresett alfa,beta-telitetlen laktámok előállításához megfelelő oxidációs körülmények megegyeznek azokkal, amelyeket az ilyen típusú oxidációkhoz általában alkalmazunk. Ilyenek előnyösen a példákban magadott körülmények, mimellett, ha a két említett laktám-tipus keverékeihez jutunk, ezekből a keverékekből a keresett alfa,beta-laktámot különítjük el.
Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a /11/ általános képletű vegyületeket vagy sóikat először egy megfelelő halogénezőszerrel - igy egy N-halogén-szukcinimiddel, pl. N-brőm-szukcinimiddel vagy N-klór-szukcinimiddel -átalakítjuk a /IV/ általános képletű vegyületekké vagy ezek sóivá - e képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy különösen brőmatomés ezeket a halogénezett vegyületeket egy második lépésben szolvolizáljuk olyan /1/ általános képletű vegyületekké, amelyekben és R^ együtt egy további kötést képez.
• ·· 4«·«·· ·· 4 · ·* < ·»4 *· • · · 4*
V·· ·· ··#·4
- 9 nyösen azok, amelyeket a példákban mutatunk be.
Az /1/ általános képletű vegyületek sóit ismert módon állíthatjuk elő. így pl. az /1/ általános képletű vegyületek savaddiciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületeket egy megfelelő savval vagy alkalmas ioncserélő reagenssel reagáltatjuk.Az /1/ általános képletű vegyületek sói a szokásos módon alakíthatók át a szabad /1/ általános képletű vegyületekké. A savaddiciós sókat pl. egy megfelelő bázisos szerrel vagy egy alkalmas ioncserélő reagenssel reagáltathatjuk.
Az /1/ általános képletű vegyületek sói ismert módon alakíthatók át az /1/ általános képletű vegyületek más sóivá. A savaddiciós sókat pl. úgy úgy alakíthatjuk át más savaddiciós sóvá, hogy pl. egy szervetlen sav sóját, igy egy hidrokloridot egy sav megfelelő fém-sójával / igy nátrium-, bárium- vagy ezüst-sójával /, pl. ezüst-acetáttal kezelünk egy megfelelő oldószerben, amelyben egy keletkező szervetlen só / pl. az ezüst-klorid/ oldhatatlan és igy kiválik a reakcióelegyből.
Az eljárástól ill. a reakciókörülményektől függően a sóképző tulajdonságokkal rendelkező /1/ általános képletű vegyületeket szabad alakban vagy só formájában kaphatjuk meg.
Annak következtében, hogy szoros összefüggés áll fenn a szabad alakban ill só formájában előforduló /1/ általános képletű vegyület között, az előbbiekben ill. a következőkben a szabad /1/ általános képletű vegyületeken ill. sóikon ész- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat ill. a szabad /1/ általános képletű vegyületet is értjük.
Az /1/ általános képletű vegyületek - ideértve sóképző vegyületekkel alkotott sóikat is - hidrátjaik alakjában is előállithatók és/vagy más, pl. adott esetben a kristályosításhoz / szilárd alakban előforduló vegyületek esetében / alkalmazott oldószert is magukba zárhatnak.
Az /1/ általános képletű vegyületek és sóik, a kiindulási anyag és a munkamenet megválasztásától függően , valamelyik izomer vagy izomer-keve-10rék alakjában fordulhatnak elő. Ily módon a molekula szimmetriájától függően / pl. a kiralitási centrumok száma, abszolút és relatív konfigurációja szerint, amilyen centrumok az aszimmetrikus szénatomok / kaphatunk tiszta izomereket - pl. tiszta enantiomereket - és/vagy tiszta diasztereomereket, mint tiszta cisz/transz-izomereket vagy mezo-vegyületeket.Ennek megfelelően izomer-keverékként pl. enantiomer-keverékek - mint racemátok -, diasztereomer-keverékek vagy racemát-keverékek fordulhatnak elő.A találmány szerinti eljárással vagy más módon előállítható izomer-keverékek, amelyekben az /1/ általános képletű vegyület szabad alakban vagy só-formában van jelen, a szokásos módon bonthatók fel a komponensekre.
A kapott diasztereomer-keverékek és racemát-keverékek a komponensek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján ismert módon a tiszta diasztereomerekre vagy racemátokra bonthatók fel, pl. frakcionált kristályosítással, desztillációval és/vagy kromatografálással.
A kapott enantiomer-keverékeket, pl. a racemátokat ismert módon bonthatjuk fel enantiomerekre, pl. a következő módszerekkel:
- átkristályositás egy optikailag aktiv oldószerből,
- kromatografálás királis adszorbenseken,
- megfelelő mikroorganizmusok alkalmazása,
- hasítás specifikus, rögzített enzimek segítségével,
- zárvány-vegyületek képzése, pl. királis koronaéterek alkalmazásával, mimellett csak egyik enantiomer képez komplexet, vagy
- átalakítás diasztereomer sókká, pl. egy végtermékként kapott bázisos racemát reagáltatása egy optikailag aktiv savval, igy egy karbonsavval, pl. borkősavval vagy almasavval, vagy egy szulfonsavval, pl. kámfor-szulfonsavval és az ily módon kapott diasztereomer-keverék felbontása - pl. az eltérő oldhatóság alapján - a diasztereomerekre, amelyekből a keresett enantiomer megfelelő szerek hatására felszabadítható. Előnyösen a hatá• ·
- 11 sosabb enantiomert izoláljuk.
A találmány magában foglalja az eljárás azon megvalósítási módjait is, amelyek szerint egy, az eljárás valamelyik lépésében köztitermékként kapott vegyületből indulunk ki és elvégezzük a hátralévő lépéseket vagy egy kiindulási anyagot származéka ill. sója és/vagy racemátje ill. enantiomerje alakjában alkalmazunk vagy különösen a reakciókörülmények között képzőnk .
A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat és köztitermékeket alkalmazunk, szabad alakban vagy só-formában, amelyek a bevezetésben különösen értékesnek feltűntetett /1/ általános képletű vegyületekhez vezetnek.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az /1/ általános képletű vegyületek előállításához felhasználható új kiindulási anyagok és köztitermékek - szabad alakban vagy só-formában való - előállítása és ezek alkalmazása. Ezekben az Rp 1^, Ry R^, Ry Rg, Ry, m és n változó jelentése megegyezik az /1/ általános képlettel kapcsolatban megadottal.
Szintén a találmány tárgyát képezi az /1/ általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik alkalmazása agyi elégtelenségi tünetek, különösen memóriazavarok kezelésére, előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható készítmények alakjában, különösen egy olyan eljárásban, amely az állati vagy az emberi test kezelésére irányul, valamint az ilyen kezelési eljárás.
Ugyancsak a találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy /1/ általános képletű vegyületet vagy ennek egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák. Ezek a gyógyszerkészítmények enterális, igy orális, valamint rektális vagy parenterális úton vihetők be melegvérűekbe, mimellett a farmakológiai hatóanyag egyedül vagy a szokásos gyógyszer-segédanyagokkal együtt lehet je- 12 len.
A gyógyszerkészítmények pl. kb. 0,1 - 100¾ / előnyösen kb. 1 - kb. 50¾ / hatóanyagot tartalmaznak.Az enterális ill. parenterális bevitelre szánt gyógyszerkészítmények pl. adagolási egység alakban - igy drazsé, tabletta, kapszula vagy kúp, továbbá ampulla alakjában - készíthetők ki. Ezeket ismert módon, pl. a szokásos keverési,- granulálási, drazsirozási, oldási vagy liofilizálási eljárások segítségével állítjuk elő. így orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd vivőanyagokkal keverjük össze, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk ás a keveréket vagy a granulátumot, szükség esetén vagy kivánt esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákkávagy drazsé-magokká dolgozzuk fel.
Megfelelő vivőanyagok különösen a következők:
- töltőanyagok, így cukor, pl. laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulóz-készítmények és/vagy kalcium-foszfát, pl. trikalcium-foszfát kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá
- a kötőanyagok, mint a keményitőcsirizek, pl. kukorica-, rizs- vagy burgonyakeményitő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz és/vagy poli- vinil-pirrolidon alkalmazása mellett, és kivánt esetben
- a szétesést elősegítő szerek, amilyenek az előbbiekben említett keményítők, továbbá a karboxi-metil-keményitő, a keresztkötéses polivinilpirrolidon, agar.vagy!alginsav vagy ennek egy sója, pl. nátrium-alginát.
A segédanyagok elsősorban az áramlás szabályozására szolgáló ill. kenőanyagok, amilyen pl. a kovasav, talkum, sztearinsav vagy egy sója - mint a magnézium- vagy kalcium-sztearát - és/vagy a polietilén-glikol. A drazsé-magvakat megfelelő, adott esetben gyomorsaválló bevonattal látjuk el, és ehhez pl. tömény cukof-oldatukat - amelyek adott esetben arabmézgát, talkumot, polivin.il-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak -, megfelelő szerves oldószerekkel vagy oldószer-elegyek- 13 kel elkészített lakk-oldatokat, vagy gyomorsaválló bevonatok előállítására megfelelő cellulóz-származékok - igy acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát - oldatait alkalmazzuk.
A tabletta- vagy drazsé-bevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmenteket adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-dózisok jelzésére.
További, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a kétrészes zselatinkapszulák, valamint a zselatint és egy lágyítót tartalmazó puha, zárt kapszulák. Ilyen lágyító pl. a glicerin vagy a szóróit. A kétrészes kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában tartalmazhatják, pl. töltőanyagokkal / amilyen a laktóz /, kötőanyagokkal / amilyenek a keményítők / és/vagy csúsztatószerekkel / pl. talkummal vagy magnézium-sztearáttal / és adott esetben stabilizátorokkal alkotott keverékként.
A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékban - pl. zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-glikolban oldva vagy szuszpendálva van jelen, mimellett stabilizátorok ugyancsak adagolhatok.
Rektálisan adagolható gyógyszerkészítményként pl. kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyag és egy kúp-alapanyag keverékéből állnak. Kúp-alapanyagként megfelelők pl. a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilén-glikolok vagy a magasabb alkanolok.
Alkalmazhatunk továbbá zselatin-végbélkapszulákat is, amelyek a hatóanyag és egy alapanyag keverékét tartalmazzák. Alapanyagként pl. folyékony trigliceridek, polietilén-glikolok vagy paraffin-szénhidrogének jöhetnek szóba.
A paenterális bevitelre elsősorban egy vizoldható alakú hatóamnyag pl. egy vizoldható só - vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói alkalmasak. Ilyenek a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, amelyek elkészítéséhez megfelelő lipofil oldószereket - vivőanyag nélkül -, igy
- 14 zsíros olajokat, pl. szezámolajat vagy szintetikus zsírsav-észtereket, pl. etil-oleátot vagy triglicerideket alkalmazunk, vagy a vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitást növelő anyagokat, pl. nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.
A hatóanyag adagolási módja különböző tényezőktől függhet, amilyen az adagolás módja, a melegvérű fajtája, a kor és/vagy az egyéni állapot. Rendszerint egy kb. 75 kg tömegű melegvérű esetében orális alkalmazás esetén a körülbelüli napi dózis kb. 20 mg - kb. 1500 mg, különösen kb. 50 - kb. 250 mg, előnyösen több egyenlő rész-dózisra elosztva.
A következő példák az előbbiekben leirt találmány szemléltetésére szolgálnak anélkül azonban, hogy annak terjedelmét bármilyen módon korlátoznák. A hőmérséklet-értékeket °C-ban adjuk meg.
1. példa a/ 700 mg / 2,8 mmól / /9aR+,9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,9a,10,ll,12, 13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt 30 ml tetrahidrof uránban oldunk és 70 mg PtO£ jelenlétében hidrogénezzük, szobahőmérsékleten és normál nyomáson, amíg a hidrogén-felvétel be nem fejeződik.
A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajat etil-acetátból kristályosítjuk.
így az /1’/ képletű /9aR+,9bR+,13aR'7-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,ll,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2 ’, 1 ’: 3,4/piraz.ino/2,1-i/indolt kapjuk, azaz egy olyan /1/ általános képletű vegyületet, amelyben R^, R£, Rp RpRp R^ és Ry jelentése hidrogénatom, m értéke 2, n értéke 1 és a 9a, 9b és 13a királis szénatom relatív konfigurációja a megadott / R+/.0.p.-tartomány: 135-136°C.
Az anyalűgot vákuumban bepároljuk és szilikagélen / 0,040-0,063 rum / triklór-metánnal ill. 99:1 triklőr-metán:metanol eleggyel mint futtatószer• *
- 15 rel kromatográfáljuk. így a 9a szénatom relatív konfigurációja tekintetében megfelelő sztereoizomert - /9aR+,9bS+,13aS+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,ll,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt kapjuk olaj alakjában, amely etil-acetátból kristályosítható. O.p. 177179°.
b/ A kiindulási anyagként alkalmazott alfa,beta-telitetlen laktámot pl. a következők szerint állíthatjuk elő.
2,3 g / 10 mmól / /9bR+,13aR+/-2-oxo-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidropirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt 50 ml diklór-metánbam oldunk és az oldathoz kevertetés közben szobahőmérsékleten részletekben 4,05 g / 20 mmól / m-klór-perbenzoesavat adunk / az exoterm reakciót jégfürdő segítségével tartjuk szobahőmérsékleten /. Végül a reakcióelegyhez 2,28 g / 20 mmól / trifluor-ecetsavat csepegtetünk és 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
A reakcióelegyhez 100 ml diklór-metánt adunk és egymás után 5%-os nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, majd nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott nyersterméket 210 g szilikagélen / 0,040-0,063 mm / futtatószerként triklór-metánnal kromatográfáljuk. így a /9aR+,9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,9a,10,11,12,13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt kapjuk olaj alakjában, amelyet diklór-metán/dietil-éter elegyből kristályosítunk. O.p. 159-162°C.
c/ A kiindulási anyagként alkalmazott alfa,beta-telitetlen laktámot a következő módon is előállíthatjuk:
2,3 g / 10 mmól / /9bR+,13aR4/-2-oxo-l,4,5,10,11,12,13,13a-oktahidro~ 2H-pirrolo/2’,p:3,4/pirazino/2,l-i/indolt 60 ml absz. tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0°C-on részletekben 1,78 g / 10 mmól / H-bróm-szukcin·imidet adunk. A reakcióelegyet ezután 30 percen át 0°C-on kevertetjük.
- 16 Végül 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
A vöröses színű keveréket vákuumban maximálisan bepároljuk. A maradékhoz 100 ml dietil-étert és 100 ml vizet adunk, a keveréket kirázzuk és a szerves fázist elkülönítjük. Ezt egymás után 30-30 ml 0,5M nátrium-hidrogénszulfit oldattal és IN nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és oldószermentesitjük. A maradékot kétszer kristályosítjuk dietil-éter/pentán elegyből. így egy keveréket kapunk, amely
87% /9bR+,13aR+/-7-bróm-2-oxo-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolból és
13% /9bR+,13aR+/-7,8-dibróm-2-oxo-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolból áll. A keverék o.p.-tartománya 118-120°. A keveréket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
0,618 g / 2 mmól / ilyen bromid-keveréket és 0,820 mg / 10 mmól / vízmentes nátrium-acetátot szobahőmérsékleten 40 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz argon atmoszférában 0,28 g / 0,24 mmól / tetrakisz/trifenil-foszfán/palládium/0/-ot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át 100°C-on kevertetjük, majd lehűtjük és vákuumban oldószermentesitjük. A maradékot diklór-metánban felvesszük és az oldhatatlan alkotórészeket Celite-n kiszűrjük. A szűrletet IN nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk.
Az oldószer eltávolítása után vörös színű viszkózus olaj marad vissza, amelyből preparativ vékonyrétegkromatográfia segítségével / szilikagél; futtatószer: toluol/etanol/cc. ammónia 90:20:1 /a tiszta /9aR+,9bR+,13aR+/-2,7-d.ioxo-l,4,5,7,9a,10,ll,12,13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2^)l’:3,4/pirazino/2,1-i/indol különítiiető el. Ltil-avetát/dietil-éter/pentáiι elegy·· bői végzett átkristályositás után o.p. 160-162°.
- 17 2. példa
985 mg '/ 4 mmól / /9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,10,ll,12,13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és 98 mg PtO^ jelenlétében szobahőmérséklete, légköri nyomáson hidrogénezünk, amig a hidrogénfelvétel be nem fejeződik. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos nyersterméket etil-acetátból átkristályositjuk. így a /9aR+,9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-1,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt kapjuk, amely 135-136°C-on olvad.
Az anyalúgot vákuumban bepároljuk és szilikagélen / 0,o40-0,063 mm / futtatószerként triklór-metánnal ill. triklór-metán/metanol 99:1 elegygyel kromatografáljuk. így a 9 szénatom relatív konfigurációja tekintetében sztereoizomer /9aR+,9bS+,13aS+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13, 13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3:4/pirazino/2,l-i/indolt kapjuk olaj alakjában, amelyet etil-acetátból kristályosítunk. O.p.: 177-179°.
A kiindulási anyagként alkalmazott be'ta,gamma-t.;litetlen laktámot pl. a következők szerint állíthatjuk elő.
2,3 g / 10 mmól / /9bR+,13aR+/-2-oxo-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt 30 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz 45 perc alatt -15°-on való kevertetés közben egy olyan oldatot csepegtetünk, amely 3,04 g / 15 mmól / m-klór-perbenzoesavat tartalmaz 30 ml diklór-metánban. Végül a reakcióelegyet 4 órán át -15°-on kevertetjük, majd 100 ml diklór-metánt adunk hozzá és egymás után 5%-os jéghideg nátrium-hidrogénszulfát oldattal és 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk.
A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így egy nyersterméket kapunk, amelyet 120 g szilikagélen / 0,040-0,063 mm / futtatószerként triklór-metánnal kromatografálunk.
• · ·
- 18 A megfelelő frakciókból a keresett /9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,10,ll,12,13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt kapjuk hab alakjában, amelyet diklór-metán/dietil-éter elegyből kristályosítunk. O.p. 105-125°. A /9aR+,9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,9a,10,ll,12,13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt szintén megkapjuk, olaj alakjában, amelyet diklór-metán/dietil-éter elegyből kristályosítunk. O.p.159-162°.
3. példa
2,3 g / 10 mmól / /+/-/9bR+,13aR+/-2-oxo-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt 30 ml diklór-metánban oldunk ésaz oldathoz 45 perc alatt kevertetés közben / -15°-on / csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 3,04 / 15 mmól / m-klór-perbenzoesavat tartalmaz 30 ml diklór-metánban. Ezután a reakcióelegyet 4 órán át -15°on kevertetjük, majd hozzáadunk 100 ml diklór-metánt és egymás után jéghideg - 5%-os - nátrium-hidrogénszulfit oldattal, majd 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Hab alakjában a /+/-/9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,10,ll,12,13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
Hasonló módon állítjuk elő a /-/-/9bRb,13aR47-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,10,11,12,13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,1-i/indolt, 2,3 g / 10 mmól / /-/-/9bR+,13aR+/-2-oxo-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/i.ndolból kiindulva. Ezt hab alakjában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
A kiindulási anyagokat pl. a következők szerint állíthatjuk elő.
11,0 g /+/-/9bR+,13aRF/-2-oxo-l,4,5,10,11,12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,1-i/indolt 22 részletben / 0,5-0,5 grammonként / egy
600x50 mm-es Büchi-üvegoszlopon tribenzoil-cellulózzal mint töltőanyaggal
- 19 kb. 7 bar nyomáson futtatószerként 9:1 hexán/izopropanol eleggyel kromatografálunk [ kimutatás: UV, 230 nm /.
A csúcs-frakciók bepárlása után a nyers /+/-enantiomert kapjuk olaj alakjában, amelyet dietil-éter/petroléter elegyből kristályosítunk. Az átkristályositás után a tiszta /+/-/9bR+,13aR+/-2-oxo-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt kapjuk, amelynek o.p.-ja 122-123°. /alfa/?0 = +153,7° + 1,0° / CHC13; c = 1 /.
A vegyes frakciók eltávolítása után végül a /-/-enantiomert eluáljuk. A végfrakciók eltávolítása után a /-/-enantiomert kapjuk olaj alakjában, amelyet dietil-éter/petroléter elegyből kristályosítunk. Az átkristályositás után a tiszta /-/-/9bR+,13aR+/-2-oxo-l,4,5,10,ll,12,13,13a-oktahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt kapjuk, amely 122-123°-on olvad. /alfa/2° = -154,8° + 1,0°/ CHC13; c = 1 /.
4. példa
2,21 g / 9 mmól / /+/-/9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,10,ll,12,13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és 220 mg PtO£ jelenlétében szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezünk, amíg a hidrogénfelvétel be nem fejeződik. Az olajos maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot egymás után 0,1 N sósavval és 5Vos nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk.
A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így egy nyersterméket kapunk, amelyet 60 g szilikagélen / 0,040-0,063 mm / futtatószerként diklór-metánnal ill. 99:1 diklór-metán/metanol eleggyel kromatográfálunk. A megfelelő frakciókból a keresett terméket kapjuk, nyers alakban / olajként /. Az olajat 50 ml vízben oldjuk és az oldatot kétszer mossuk, 50-50 ml dietil-éterrel. A vizes fázist szobahőmérsékleten aktivszénnel kezeljük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 36 órán át nagy• · · ·
- 20 vákuumban szárítjuk. így a tiszta /+/-/9aR+,9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,ll,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt kapjuk színtelen olaj alakjában, amely 0,64 egyenértéknyi vizet tartalmaz. /alfa/20= +53,7° + 1,0° / CHCl^; c = 1 /.
Hasonló módon állítjuk elő a /-/-/9a,R+,9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,78,9,9a,10,ll,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt, 1,97 g / 8 mmól / /-/-/9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,I0,ll,12,13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolból kiindulva, színtelen olaj alakjában, amely 0,61 egyenértéknyi vizet tartalmaz. /alfa/20- -52,1° + 1,0° / CHClp c=l /.
5. példa mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat, pl. /9aR+,9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,ll,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt tartalmazó tablettákat állithatun elő a következők szerint:
Komponensek / 1000 tablettára /:
| hatóanyag | 25,0 g |
| laktóz | 100,7 g |
| buzakeményitő | 7,5 g |
| polietilén-glikol 6000 | 5,0 g |
| talkum | 5,0 g |
| magnézium-sztearát | 1,8 g |
| ionmentesitett viz | q.s. |
Előállítás
Valamennyi, szilárd komponens!: először egy 0.6 mm lyukméretű szitán engedjük át. Ezután összekeverjük a hatóanyagot, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét. A keményítő másik felírt 40 ml * ♦ · · 4♦♦♦» ' « · · · * · • · · « » · « · · 4· • 4 · ·· ····4
- 21 vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 100 ml.vízzel elkészített forró oldatához. A kapott keményítő-csirizt hozzáadjuk az anyag főtömegéhez és a keveréket, szükség esetén viz hozzáadása mellett, granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35°-on szárítjuk, átengedjük egy 1,2 mm lyukméretű szitán és mindkét oldalon konkáv tablettákká préseljük, amelyek átmérője kb. 6 mm.
6. példa
50-50 mg hatóanyagot, pl. /9aR+,9bRh,L3a//-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a-dodekahidiO-2H-pirrolo/2 ’, 1 ’: 3,4/pirazino/2,1-i/indo.lt tartalmazó tablettákat állítunk elő a következők szerint:
Összetétel / 10 000 tablettára /:
hatóanyag 500,00 g laktóz 140,80 g burgonyakeményitő 274,70 g sztearinsav 10,00 g talkum 50,00 g magnézium-sztearát 2,50 g kolloid szilicium-dioxid 32,00 g etanol q.s.
A hatóanyag, a laktóz és 194,70 g kukoricakeményitő keverékét megnedvesitjük a sztearinsav etanololdatával és szitán granuláljuk. Szárítás után összekeverjük a maradék burgonyakeményitőt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a kollois szilicium-dioxidot és a keverékből tablettákat préselünk / amelyek tömege 0,1 g / és kívánt esetben ezeket osztóhoronnyal láthatjuk el, az adagolás finomabb beállítására.
hasonló módon állíthatunk ele 100 mg hatóanyagtartalmú tablettákat.
7. példa • V · · ·
- 22 0,025 g hatóanyagot, pl. /9aR+,9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,ll,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indolt tartalmazó kapszulákat állíthatunk elő a következők szerint.
Összetétel / 1000 kapszulára /
| hatóanyag | 25,00 |
| laktóz | 249,00 |
| zselatin | 2,00 |
| kukoricakeményitő | 10,00 |
| talkum | 15,00 |
| viz | q.s. |
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal, a keveréket egyenletesen megnedvesitjük a zselatin vizes oldatával és 1,2-1,5 mm lyukméretű szitán granuláljuk. A granulátumot összekeverjük a szárított kukoricakeményitővel és a talkummal és 300 mg-ot töltünk egy-egy / 1. méretű / keményzselatin kapszulába.
8. példa
Az.5.-7. példában leírtakhoz hasonló módon előállíthatunk olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek hatóanyagként egy másik /1/ általános képletű vegyületet vagy egy /1/ általános képletű vegyület sóját - amelyeket pl. az 1.-4. példa szerint állítottunk elő - tartalmazzák.
Claims (13)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás /1/ általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só-formában való előállítására - e képletbenRp R£, Rp R^ és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, m értéke 2 vagy 3, n értéke 1 vagy 2 és és Rg jelentése hidrogénatom vagy együtt további kötést képez -, azzal jellemezve, hogy a/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ és Rg egy további kötést képez, egy /11/ általános képletű vegyületet vagy sóját oxidáljuk, vagy b/ olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R^ és Rg jelentése hidrogénatom, egy /111/ általános képletű vegyületben vagy sójában - e képletbenX-^ és X2 együtt egy további kötést képez és X^ jelentése hidrogénatom vagyXj jelentése hidrogénatom és X? és X^ együtt egy további kötést képez az X^-t és X2~t hordozó szénatomok közötti kettőskötést vagy az X2~t és X-^-t hordozó szénatomok közötti kettős kötést egyszeres kötéssé redukáljuk, és kívánt esetben egy, a találmány szerint előállítható izomerkeveréket komponenseire felbontunk és/vagy egy, a találmány szerint előállítható /1/ általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítunk vagy egy, a találmány szerint előállítható sót a szabad /1/ általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan:/1/'általános képletű vegyületek «· ···· * · *- 24 szabad alakban vagy só-formában való előállítására, amelyekben Rp Rp Rp R^ és R.7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, m értéke 2 vagy 3, n értéke 1 vagy 2 és R^ és R^ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános.képletű vegyületek szabad alakban vagy só-formában való előállítására, amelyekben Rp Rp Rp R^ és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, m értéke 2, n értéke 1 és R^ és R^ jelentése hidrogénatom vagy együtt egy további kötést képez, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só-formában való előállítására, amelyekben Rp F?2, Rp R^ és R.? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, m értéke 2, n értéke 1 és R^ és R^ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só-formában való előállítására, amelyekben Rp R^, Rp R^ és R-j jelentése hidrogénatom, m értéke 2, n értéke 1 és R^ és jelentése hidrogénatom vagy együtt egy további kötést képez, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek szabad alakban vagy só-formában való előállítására, amelyekben Rp Rp Rp R^ és R? jelentesse hidrogénatom, m értéke 2, n értéke 1 és R^ és jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás /9aR+,9bRP,13aRH/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,- • · ··· ·· ···· • * • · ···· ·- 25 9,9a,10,ll,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’: 3,4/pirazino/2,1-i/indol szabad'alakban vagy só-formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás /9aR ,9bR ,13aR /-2,7-dioxo-l,4,5,7,9a, 10,11,12,13,13a-dekahidro-2H-pirrolo/2’, 1 ’: 3,4/pirazino/2,1-i/indol szabad alakban vagy só-formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás /+/-/9aR+,9bR3,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,-5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-i/indol szabad alakban vagy só formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás /-/-/9aR+,9bR+,13aR+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino- /2,1-i/indol szabad alakban vagy só formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás /9aR+,9b3+,13aS+/-2,7-dioxo-l,4,5,7,8,9,9a,10,11,12,13,13a-dodekahidro-2H-pirrolo/2’,1’:3,4/pirazino/2,l-.i/indol szabad alakban vagy só-formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 12. Eljárás nootróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hegy valamely, az 1.-11. igénypont szerint előállított /1/ általános képletű vegyületet - ahol a helyettesi tők jelentése az 1. igénypontiján megadott - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját ismert módon, önmagában vagy a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel vagy más segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású gyógyszer-hatóanyagokkal összekeverünk és tabletta, kapszula, pirula, drazsé, kúp, emulzió, injekció-oldat, injekció-szuszpen- ··· ·· zió vagy más ismert gyógyszer-forma alakjában kikészítünk.
- 13. Eljárás nootróp hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2.,4.,6.-8. vagy 11. igénypont szerint előállított /1/ általános képletű vegyületet - ahol a helyettesitők jelentése a nevezett igénypontokban megadott - vagy gyógyászati szempon tból elfogadható sóját ismert módon, önmagában vagy a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott vivőanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel vagy más segédanyagokkal, adott esetben más, hasonló hatású gyógyszer-hatóanyagokkal összekeverünk és tabletta, kapszula, pirula, drazsé, kúp, emulzió, injekció-oldat, injekció-szuszpenz.ió vagy más ismert gyógyszer-forma alakjában kikészítünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH441289 | 1989-12-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU908132D0 HU908132D0 (en) | 1991-06-28 |
| HUT58336A true HUT58336A (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=4275660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU908132A HUT58336A (en) | 1989-12-08 | 1990-12-07 | Process for producing hydrogenated, tetracyclic compounds containing two nitrogens |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5135930A (hu) |
| EP (1) | EP0432099A3 (hu) |
| JP (1) | JP3160302B2 (hu) |
| KR (1) | KR910011858A (hu) |
| AU (1) | AU637853B2 (hu) |
| CA (1) | CA2031682A1 (hu) |
| FI (1) | FI906031A (hu) |
| HU (1) | HUT58336A (hu) |
| IE (1) | IE904428A1 (hu) |
| IL (1) | IL96517A0 (hu) |
| MX (1) | MX23618A (hu) |
| NO (1) | NO905309L (hu) |
| NZ (1) | NZ236366A (hu) |
| PT (1) | PT96101A (hu) |
| YU (1) | YU231990A (hu) |
| ZA (1) | ZA909837B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1372620A2 (en) * | 2001-03-15 | 2004-01-02 | Saegis Pharmaceuticals | Methods for restoring cognitive function following systemic stress |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4997832A (en) * | 1988-04-20 | 1991-03-05 | Ciba-Geigy Corporation | Heterotetracyclic lactam derivatives |
| US4897399A (en) * | 1988-04-20 | 1990-01-30 | Ciba-Geigy Corp. | Heterotertracyclic lactam derivatives, pharmaceutical compositions, and method of treating impaired memory and learning |
| US5015645A (en) * | 1989-10-19 | 1991-05-14 | Ciba-Geigy Corporation | Tetracyclic pyrrole lactam derivatives |
-
1990
- 1990-11-29 EP EP19900810933 patent/EP0432099A3/de not_active Withdrawn
- 1990-11-30 IL IL96517A patent/IL96517A0/xx unknown
- 1990-12-03 US US07/621,484 patent/US5135930A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-05 FI FI906031A patent/FI906031A/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-12-05 AU AU67786/90A patent/AU637853B2/en not_active Ceased
- 1990-12-06 MX MX23618A patent/MX23618A/es unknown
- 1990-12-06 PT PT96101A patent/PT96101A/pt unknown
- 1990-12-06 CA CA002031682A patent/CA2031682A1/en not_active Abandoned
- 1990-12-06 NZ NZ236366A patent/NZ236366A/xx unknown
- 1990-12-07 HU HU908132A patent/HUT58336A/hu unknown
- 1990-12-07 KR KR1019900020074A patent/KR910011858A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-07 NO NO90905309A patent/NO905309L/no unknown
- 1990-12-07 YU YU231990A patent/YU231990A/sh unknown
- 1990-12-07 ZA ZA909837A patent/ZA909837B/xx unknown
- 1990-12-07 IE IE442890A patent/IE904428A1/en unknown
- 1990-12-10 JP JP41569990A patent/JP3160302B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT96101A (pt) | 1991-09-30 |
| NO905309L (no) | 1991-06-10 |
| EP0432099A2 (de) | 1991-06-12 |
| YU231990A (sh) | 1993-10-20 |
| CA2031682A1 (en) | 1991-06-09 |
| ZA909837B (en) | 1991-07-31 |
| JP3160302B2 (ja) | 2001-04-25 |
| IL96517A0 (en) | 1991-08-16 |
| AU637853B2 (en) | 1993-06-10 |
| FI906031A (fi) | 1991-06-09 |
| JPH0680669A (ja) | 1994-03-22 |
| FI906031A0 (fi) | 1990-12-05 |
| AU6778690A (en) | 1991-06-13 |
| MX23618A (es) | 1994-03-31 |
| EP0432099A3 (en) | 1992-01-08 |
| IE904428A1 (en) | 1991-06-19 |
| NZ236366A (en) | 1993-02-25 |
| KR910011858A (ko) | 1991-08-07 |
| HU908132D0 (en) | 1991-06-28 |
| US5135930A (en) | 1992-08-04 |
| NO905309D0 (no) | 1990-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20210068472A (ko) | Shp2 활성의 억제를 위한 화합물 및 조성물의 제조 | |
| CA1260475A (en) | .beta.-CARBOLINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
| IE72153B1 (en) | 4- and 6-carbamates related to physostigmine a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments | |
| HU203758B (en) | Process for producing indolo-pyrrolo-carbazol derivatives and pharamceutical compositions containing them | |
| NO178261B (no) | Substituerte diaminoftalimider og analoger, farmasöytiske preparater inneholdende dem samt deres anvendelse i medikamenter | |
| US3830823A (en) | Process for the preparation of deethyleburnamonines | |
| SU841589A3 (ru) | Способ получени гексагидро- - КАРбОлиНОВ или иХ СОлЕй | |
| Kalaus et al. | Synthesis of Vinca alkaloids and related compounds. 21. Preparation of (.+-.)-eburnamonine,(.+-.)-3-epieburnamonine, and (.+-.)-C-norquebrachamine from a common intermediate | |
| HU212421B (en) | Process for the preparation of substituted benzofuran derivatives | |
| HUT58336A (en) | Process for producing hydrogenated, tetracyclic compounds containing two nitrogens | |
| US5602131A (en) | EburnanE analogues | |
| AU626891B2 (en) | New annelated indoleketones with an imidazolylalkyl substituent | |
| HU176049B (en) | Process for producing benzobicyclononene derivatives | |
| Nedelec et al. | Synthesis and central dopaminergic activities of (.+-.)-hexahydro-4H-indolo [3, 4-gh][1, 4] benzoxazine derivatives [(.+-.)-9-oxaergolines] | |
| US5204342A (en) | Saturated tetracyclic nitrogen heterocycles | |
| US6063803A (en) | Octahydropyrrolo-[3,4-c]carbazoles useful as analgesic agents | |
| EP0264183B1 (en) | Derivatives of 5-methyl-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d) cyclohepten-5,10-imine | |
| HU180868B (en) | Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
| US5079364A (en) | T-alkyl ergoline derivatives | |
| EP0240176B1 (en) | Substituted pyrimidoindoles | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| JP4745491B2 (ja) | インドール長鎖アルコール及びこれを含有する医薬 | |
| US3280145A (en) | New indole derivatives and their acid addition salts | |
| RU2797951C2 (ru) | Производство соединений и композиций для подавления активности shp2 | |
| HU183490B (en) | Process for producing biologically active tricyclic amines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |