JPH0678219B2 - ヘキサヒドロ‐５‐ピリミジナミン化合物およびチモールを含有する改良された殺菌組成物およびその製造方法 - Google Patents

ヘキサヒドロ‐５‐ピリミジナミン化合物およびチモールを含有する改良された殺菌組成物およびその製造方法

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JPH0678219B2
JPH0678219B2 JP1321605A JP32160589A JPH0678219B2 JP H0678219 B2 JPH0678219 B2 JP H0678219B2 JP 1321605 A JP1321605 A JP 1321605A JP 32160589 A JP32160589 A JP 32160589A JP H0678219 B2 JPH0678219 B2 JP H0678219B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は口腔衛生の励行に用いることのできる新しい口
腔殺菌用組成物に関する。新しい組成物は口腔用担体中
または菓子増量剤のような薬学的に許容される担体中に
ヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物およびチモー
ルを含有する相乗殺菌組成物の治療有効量を配合するこ
とにより調製する。このような口腔殺菌用組成物はStre
ptococcus sanquisおよびStreptococcus mutansのよう
な、それぞれ、歯垢および齲歯の形成に最も一般的に関
わっている殺菌に対して有効である。相乗殺菌組成物は
広範囲の水性基材口腔殺菌用製品および菓子製品中に用
いてよい。本発明はまた、口腔殺菌用の製品および菓子
製品を製造する方法にも関する。
1,3−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５−
メチル−５−ピリミジナミンとしても知られている、ヘ
キセチジンのような、ヘキサヒドロ−５−ピリミジナミ
ン化合物（５−アミノヘキサヒドロピリミジン）はその
広い抗菌スペクトルのため、当該分野で良く知られてい
る。これらのヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物
は、歯肉炎、口腔潰瘍、歯周病のような口腔感染症の治
療および口臭の抑制のための水性基材口腔用組成物中に
使用される。
ヘキセチジンは飽和ピリミジン誘導体であり、殆どの有
機溶媒に可溶であり、そして、水には実質的に不溶性で
ある。遊離の塩基または塩として、治療濃度におけるヘ
キセチジンの使用は、多くの感覚的不都合を有する。こ
れらの不都合には、例えば、歯エナメル質の褐色化や、
苦味が包含される。これらの望ましくない副作用を克服
するために多くの試みがなされてきた。
Fondick等に発行されたワーナー−ランバート（Warner-
Lambert）社に譲渡された米国特許2,837,463号は、特定
のヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物および薬学
的担体を含有する治療用組成物を開示している。ヘキサ
ヒドロ−５−ピリミジナミン化合物はヘキセチジンであ
ってよく、治療用組成物はフレーバー付与のためにメン
トールのような任意の添加剤も含有してよい。
Kunz等に発行され、Doll GmbH（西独）に譲渡された米
国特許4,141,968号は、ヘキセチジンの特定の置換安息
香酸塩、特にテレフタル酸および４−スルフアミル安息
香酸の塩を開示している。これらの塩は有用な静菌作用
を有すると記載されている。安息香酸塩成分は１置換ま
たは２置換されていてよい。安息香酸上の置換基は‐CO
OH、‐OH、‐NH2、‐SO3Hおよび‐SO2NHよりなる群から
選択される。置換基が‐COOHまたは‐OHである場合は、
基は安息香酸部分の４位（パラ位）に位置しなければな
らない。安息香酸塩成分が２置換される場合は置換基は
互いに異なっていなければならない。安息香酸の４位に
位置する置換基が特に好ましい。置換された、ヘキセチ
ジンの安息香酸塩の好ましい例は以下のものを包含され
る。
1,3−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５−
メチル−５−ピリミジナミンテレフタレート 1,3−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５−
メチル−５−ピリミジナミン４−スルフアミルベンゾエ
ート 1,3−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５−
メチル−５−ピリミジナミン４−ヒドロキシベンゾエー
ト 1,3−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５−
メチル−５−ピリミジナミン２−アミノベンゾエート 1,3−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５−
メチル−５−ピリミジナミン４−アミノベンゾエート 1,3−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５−
メチル−５−ピリミジナミン４−アミノサリシレート 1,3−ビス（２−エチルヘキシル）ヘキサヒドロ−５−
メチル−５−ピリミジナミン５−スルホサリシレート Schmolkaに発行されBASF Wyandotte社に譲渡された米国
特許4,206,198号は、泡沫層形成量の非イオン界面活性
剤およびカチオン性抗腐食剤を含有する歯磨組成物を開
示している。非イオン系界面活性剤はＣ−15またはＣ−
16脂肪族アルコールのエトキシル化付加物である。カチ
オン性抗腐食剤はヘキセチジンであってよく、歯磨組成
物は、ユーカリプタスおよびメチルサリチル酸ナトリウ
ムのような任意のフレーバー添加剤を含有してよい。
Schmolkaに発行されBASF Wyandotte社に譲渡された米国
特許4,323,552号は抗微生物剤と相溶性を有するとされ
ている泡沫層形成能の高い歯磨用ゲル組成物を開示して
いる。ゲル組成物は、非イオン系界面活性剤およびカチ
オン性抗腐食剤を含有している。非イオン系界面活性剤
は、平均分子量少なくとも500の混合物中ポリオキシブ
チレン重合体と共役ポリオキシブチレン−ポリオキシエ
チレン重合体化合物の同族体混合物である。カチオン性
抗腐食剤はヘキセチジンであってよく、ユーカリプタス
およびメチルサリチル酸ナトリウムのような任意のフレ
ーバー添加物を泡沫層形成能の高い歯磨用ゲル組成物に
含有させてよい。
Schmolkaに発行されBASF Wyandotte社に譲渡された米国
特許4,343,785号は低温でゲル特性を維持できるとされ
ているゲル歯磨組成物を開示している。ゲル歯磨剤は共
役ポリオキシブチレン−ポリオキシエチレンブロツク共
重合体、必須添加剤有効量および水約85％未満の同族体
混合物約15％を含有する。混合物中のポリオキシブチレ
ン重合体の平均分子量は少なくとも1200である。その他
の条件は、ポリオキシブチレン−ポリオキシエチレンブ
ロツク共重合体の疎水性の分子量が最低のポリエチレン
含有量および最低のブロツク共重合体含有量に関わる点
である。ゲル歯磨組成物の必須添加物はヘキセチジンで
あってよく、そして、ユーカリプタスおよびメチルサリ
チル酸ナトリウムのような任意のフレーバー剤もゲルに
含有されてよい。
Wuhlemann等に発行されLever Brothers社に譲渡された
米国特許4,522,806号は、水不溶性のピリミジン塩基と
してのヘキセチジンおよび１つ以上の亜鉛陽イオン塩の
組合せを含有する抗歯垢組成物を開示している。この抗
歯垢組成物は歯を汚さないとされている。
Shymonに発行されColgate-Palmolive社に譲渡された米
国特許4,574,081号は、歯用研磨剤を含有する歯用担体
中に、ヘキセチジンであってよい抗歯垢化合物、本質的
に、アネトール少なくとも15％、メントール46％まで、
ペパーミント39％までよりなるフレーバー剤、および甘
味剤を含有する、改善されたフレーバーを有する抗歯垢
歯磨剤を開示している。
Toogoodに発行されProctor ＆ Gamble社に譲渡された米
国特許4,624,849号は、薬学的に許容される担体中、カ
チオン性抗微生物剤および非イオン系潤滑剤を含有する
非齲食性の治療用ロゼンジを開示している。抗微生物剤
はヘキセチジンであってよく、そして、潤滑剤は、ポリ
エチレングリコール、水添タローおよび水添植物油より
なる群から選択される。
Bakerに発行され、Colgate-Palmolive社に譲渡された米
国特許4,666,517号は、それぞれ1:1〜5:1の重量比のヘ
キセチジンおよびトリデカノール−１の相乗殺菌複合体
を含有する口腔用抗歯垢・抗歯肉炎組成物を開示してい
る。
Societe Norganに譲渡された英国特許1,468,557号は、
ヘキセチジンの抗殺菌作用を延長するとされている薬学
的組成物を開示している。この組成物は、薬学的に許容
される溶媒中、ヘキセチジン、サリチル酸コリンおよび
クロロブタノールを含有する。
上記したヘキセチジン含有口腔殺菌用組成物はある程度
進歩した口腔殺菌作用を有するが、上記した組成物のい
ずれもヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物の不都
合な特徴を示すことなく高水準の薬効を維持するとはで
きない。即ち、ヘキセチジンのようなヘキサヒドロ−５
−ピリミジナミン化合物の殺菌活性を増強ないしは強化
することができるようになることは、商業的に有益であ
る。ヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物の殺菌活
性を増大させることにより、殺菌用製品は、同時に治療
有効性を低下させることなく、殺菌化合物の含有量を低
下でき、これにより副作用を低減できるのである。本発
明は、このような、これまで知られた製品の不都合な性
質を有さない進歩した口腔殺菌組成物を提供する。本発
明はまた、進歩した口腔殺菌用組成物を調製する方法も
提供する。
本発明は口腔用担体中または菓子増量剤のような薬学的
に許容される担体中に殺菌性ヘキサヒドロ−５−ピリミ
ジナミン化合物およびチモールを含有する相乗殺菌組成
物の治療有効量を含有する口腔殺菌用組成物に関する。
この相乗殺菌組成物は、広範囲の水性基材口腔殺菌用製
品および菓子製品中に用いてよい。本発明はまた、これ
らの口腔殺菌用の製品および菓子製品を製造する方法に
も関する。
本発明は進歩した口腔殺菌用組成物および口腔衛生を促
進するための方法に関する。特に本発明は口腔衛生の促
進に有効であり、口腔用担体または菓子増量剤のような
薬学的に許容される担体中にヘキサヒドロ−５−ピリミ
ジナミン化合物およびチモールを含有する相乗殺菌組成
物の治療有効量を組み込むことにより調製される新しい
口腔殺菌用組成物に関する。この相乗殺菌組成物は、広
範囲の水性基材口腔殺菌用製品および菓子製品中に用い
てよい。本発明はまたこれらの口腔殺菌用の製品および
菓子製品を製造する方法にも関する。
一般的に口腔中、または、とりわけ歯に上に存在するSt
reptococcus mutansおよびStreptococcus sanquisの成
育を抑制するのに充分な量で、口腔用担体または薬学的
に許容される担体中にヘキサヒドロ−５−ピリミジナミ
ン化合物およびチモールを含有する相乗殺菌組成物を含
有する口腔殺菌用組成物を口腔に適用すること、および
歯に接触させることを包含する口腔衛生を進歩させるた
めの方法が提供される。
本発明の方法を実施する際には、ヘキサヒドロ−５−ピ
リミジナミン化合物およびチモールの相乗殺菌複合体
を、通常は、非毒性の口腔用担体または薬学的に許容さ
れる担体中に用いて、口腔用の、および、摂取可能な組
成物を包含する広範囲の種類の口腔殺菌用組成物を調製
する。口腔用組成物には、例えば、マウスウオツシユ、
マウスリンス、口腔用スプレー、歯用ゲル等のような衛
生製品のように、口から取るが摂取する意図のものでは
ないような、口腔用担体を使用した組成物が包含され
る。摂取可能な組成物には、例えば、ロゼンジ、錠剤、
タフイー、ヌガー、懸濁液、チユーイーキヤンデイー、
チユーインガム等のように、食べられる、または部分的
に食べられる、そして飲み込むことを意図するような、
菓子増量剤のような薬学的に許容される担体を使用した
組成物が包含される。
本発明の相乗殺菌組成物は治療に有効な量で口腔殺菌用
組成物中に存在する。このような量は特に実験を必要と
することなく当業者は容易に決定できる。好ましい実施
態様においては、口腔殺菌用組成物は、重量％で（１）
ヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物約0.01〜約0.
3重量％、および（２）チモール約0.01〜約0.4重量％を
含有する。より好ましい実施態様においては、口腔殺菌
用組成物は重量％（１）ヘキサヒドロ−５−ピリミジナ
ミン化合物約0.05〜約0.2重量％、および（２）チモー
ル約0.05〜約0.1重量％を含有する。最も好ましい実施
態様においては、口腔殺菌用組成物は、重量％で（１）
へキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物約0.1〜約0.1
5重量％、および（２）チモール約0.06〜約0.08重量％
を含有する。口腔用担体または薬学的に許容される担体
は組成物の総量を100％とするのに充分な量で存在す
る。
本発明では、いずれかの殺菌性ヘキサヒドロ−５−ピリ
ミジナミン化合物または薬学的に許容されるその塩を使
用できる。適当な非毒性殺菌性ヘキサヒドロ−５−ピリ
ミジナミン化合物および薬学的に許容されるその塩は、
米国特許2,837,463号および4,141,968号に開示されてお
り、その記載は参考のために本明細書の組み込まれる。
好ましい殺菌性ヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合
物はヘキセチジンおよび薬学的に許容されるその塩であ
る。好ましい薬学的に許容されるヘキセチジンの酸付加
塩はテレフタル酸塩、４−スルフアミル安息香酸塩、４
−ヒドロキシ安息香酸塩、２−アミノ安息香酸塩、４−
アミノ安息香酸塩、４−アミノサリチル酸塩、および５
−スホサルチル酸塩等、およびこれらの混合物である。
チモールは５−メチル−２−（１−メチルエチル）フエ
ノールとしても知られており、Thymus vulgariおよびMo
narda punctata L.,Labiataeの精油（エツセンス）から
得られる。精油は植物より抽出される一般的に揮発性の
油であり、そして、通常は植物の臭いまたはフレーバー
を保持している。チモールは白色の結晶粉末であり、芳
香性の臭いと味を呈し、有機溶媒に可溶で、水には極少
量しか溶解しない。
本発明の相乗殺菌組成物はヘキサヒドロ−５−ピリミジ
ナミン化合物およびチモールを添加混合することにより
調製する。
本発明の本質はStreptococcus mutansおよびStreptococ
cus sanquisのような細菌の成育を抑制する相乗抗細菌
作用であり、これは、ヘキサヒドロ−５−ピリミジナミ
ン化合物およびチモールの適当な担体中の相乗殺菌複合
体の治療有効量を口腔中で使用することにより達成され
る。この優れた殺菌性は、相乗殺菌組成物の単なる組合
せから予測されるものよりも明らかに大きい。従ってヘ
キサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物の使用に伴う歯
の汚染やその他の不都合な点を低減、ないしは消失でき
る。
調製後の相乗殺菌組成物は、後の使用のために保存する
か、または口腔用担体または薬学的に許容される担体、
例えば菓子増量剤のような従来の添加物とともに処方し
て、特定の用途に適した多くの種類の口腔殺菌組成物を
調製してよい。口腔用担体を使用する組成物は、マウス
ウオツシユ、リンス、口腔スプレー、歯用ゲル等のよう
な形態であってよい。菓子増量剤のような薬学的に許容
される担体を用いた組成物は、ロゼンジ、錠剤、タフイ
ー、ヌガー、懸濁液、チユーイーキヤンデイー、チユー
インガム等の形態であってよい。
本発明の１つの形態においては、口腔殺菌組成物は、口
腔用担体を含有し、マウスウオツシユ、リンスまたは口
腔スプレーのような液体の形態である。一般的に口腔殺
菌用マウスウオツシユ（またはリンス）製品は、本発明
においては、重量％で、ヘキサヒドロ−５−ピリミジナ
ミン化合物約0.025〜約0.1重量％、好ましくは約0.1重
量％を含有する。本発明の口腔殺菌用スプレーは、一般
的に、重量％でヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合
物約0.05〜約0.3重量％、好ましくは約0.2重量％を含有
する。
歯科分野で知られている典型的な非毒性口腔用担体を本
発明で使用してよい。好ましい担体は、水および水−ア
ルコール混合物を包含する。水−アルコール混合物は一
般的に、重量比でそれぞれ、約1:1〜約20:1、好ましく
は約3:1〜約20:1、そして、最も好ましくは約3:1〜約1
0:1で使用する。担体のpH値は一般的に約４〜約７、好
ましくは約５〜約6.5である。pHが約４より低い担体は
一般的に口腔を刺激する。pHが約７より高い担体は、一
般的に不快な口中感を与える。
本発明のマウスウオツシユおよびスプレーは液体口腔殺
菌組成物中に通常用いられる従来の添加物を含有してよ
い。これらの添加物には、ソルビトール溶液、界面活性
剤、フツ素供給化合物、甘味剤、フレーバー剤、着色
剤、湿潤剤、緩衝剤等が包含されているが、ただし、こ
れらの添加物はヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合
物の殺菌特性を妨げてはならない。
本発明の液体口腔殺菌組成物は、高い重量／体積濃度
（w/v）でソルビトールまたはソルビトール溶液を含有
してよく、即ち、約25〜約75％w/v、好ましくは約50〜
約60％W/Vの米国薬局法ソルビトール溶液（これは総固
形分70％を含有するソルビトール水溶液である）を含有
してよい。ソルビトール溶液は組成物に甘味と量感を与
え、望ましい口中感を与える、ソルビトール溶液はまた
フレーバーを増強し、苦々しい味を抑制し、口中に新鮮
な感覚を与える。
界面活性剤は液体間の表面張力を低下させる有機化合物
であり、口腔全体への組成物の分散を促進する。本発明
の界面活性剤は非イオン系、両性電解質、またはカチオ
ン系のものであってよい。本発明液体口腔殺菌組成物は
口腔液体殺菌組成物の重量をもとにして、約５重量％ま
で、そして好ましくは約0.05〜約２重量％の量の界面活
性剤を含有してよい。
本発明の適当な非イオン系界面活性剤はポリ（オキシエ
チレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロツク共重合体
を包含する。このような共重合体はポロキサマー（polo
xamer）という一般名で市販されており、この名称は各
共重合体を個個に識別するために数字を添えて使用され
ている。ポロキサマーは様々な含有量でエチレンオキシ
ドおよびプロピレンオキシドを含有してよく、これによ
り、ポロキサマーは種々の化学構造および分子量を有す
ることになる。本発明の非イオン系界面活性剤は非毒性
であり、直後の食品添加物として許容され、安定で水系
で容易に分散し、口腔組成物で使用される広範囲の種類
の処方成分と相溶性を有するものである。
本発明のポロキサマー界面活性剤は約10〜約30、好まし
くは約10〜約25の親水性−親油性バランス（HLB）を有
しなければならない。本発明に適するポロキサマーは、
ポロキサマー105、108、123、124、183、184、185、18
8、215、217、234、235、237、238、284、288、334、33
5、338および407を包含する。特に好ましいポロキサマ
ーはポロキサマー407であり、これは約22のHLBを有し、
プルロニツク（Pluronic）F-127の商品名で、BASF-Wyan
dotte（Parsippany,New Jersey）より市販されている。
液体口腔殺菌組成物中に存在する場合は、ポロキサマー
は、液体口腔殺菌組成物の総体積を基にした重量％（w/
v）で約0.2〜約２重量％、好ましくは約0.5〜約１重量
％を構成しなければならない。
本発明で使用する別の種類の非イオン系界面活性剤は、
エトキシル化水添ひまし油である。これらの界面活性剤
はひまし油を水素添加し、水添生成物をエチレングリコ
ール約10〜約200モルで処理することにより調製する。
これらの水添ひまし油は、化粧品、トイレタリーおよび
香料協会の一覧、第３版によれば、一般名PEG水添ひま
し油として知られており、この名前は水添ひまし油製品
のエトキシル化度を示すための数字、即ち、水添ひまし
油製品へ加えられたエチレンオキシドのモル数、を添え
て使用される。適当なPEG水添ひまし油はPEG16、20、2
5、30、40、50、60、80、100および200を包含する。好
ましい実施態様においては、PEG水添ひまし油界面活性
剤は、BASF-Wyandotte（Parsippany, New Jersey）より
市販されている、クレモフアー（Cremophor）RH40であ
る。エトキシル化水添ひまし油界面活性剤は液体口腔殺
菌組成物中に存在する場合は、液体口腔殺菌組成物の総
体積を基にした重量％（w/v）で約0.2〜約２重量％、好
ましくは約0.5〜約１重量％を構成しなければならな
い。
本発明で使用する他の非イオン性界面活性剤はエチレン
オキシドと脂肪ソルビタンエステルの縮合物（ポリソル
ベート）、例えば、エチレンオキシド約20〜約60モルを
有するソルビタンモノオレエート（例えば米国ICIの商
標であるツイーン“Tween"）である。特に好ましいポリ
ソルベートは、ポリソルベート20（ポリオキシエチレン
20ソルビタンモノラウレート、ツイーン20）およびポリ
ソルベート80（ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオ
レエート、Tween80）である。
本発明で使用されるその他の適当な非イオン系界面活性
剤は炭素原子10〜20を有するアルフアオレフイン、炭素
原子２〜10個および水酸基２〜６個を有する多価アルコ
ール、およびエチレンオキシドまたはエチレンオキシド
とプロピレンオキシドの混合物のいずれか、の縮合物で
ある。形成される界面活性剤は分子量範囲約400〜約160
0で、エチレンオキシド約40〜約80重量％を含有し、ア
ルフアオレフインオキシドの多価アルコールに対するモ
ル比が、それぞれ、約1:1〜約1:3の範囲であるような、
重合体である。
本発明で使用する多の非イオン系界面活性剤は、ポリエ
チレングリコールと縮合したソルビタンジイソステアレ
ートのような、ポリエチレングリコールと脂肪酸ソルビ
タンエステルの縮合物を包含する。特に好ましいジイソ
ステアレートソルベートエステルのポリエチレングリコ
ール縮合物は、Emery Industries社（Linden. New Jers
ey）製造の市販製品、EmSorb 2726である。
両性界面活性剤は、酸または塩基のどちらの挙動も示す
ことができる。本発明で使用する両性界面活性剤は第４
級化イミダゾール誘導体を包含する。
カチオン系界面活性剤は陽電荷を有する界面活性剤であ
る。本発明で使用するカチオン系界面活性剤は塩化セチ
ピリジニウムを包含する。
フツ素供給化合物は水によく溶解するかまたは僅かに溶
解するものであってよく、水中にフツ素イオンまたはフ
ツ素含有イオンを放出する能力を有し、そして組成物中
の他の成分との反応性を有さないという特徴を有してい
る。典型的なフツ素供給化合物は、水溶性アルカリ金
属、アルカリ土類金属、および重金属の塩のような無機
フツ化物塩、例えば、フツ化ナトリウム、フツ化カリウ
ム、フツ化アンモニウム、フツ化第１銅、フツ化亜鉛、
フツ化第２すず、フツ化第１すず、フツ化バリウム、ナ
トリウムフルオロシリケート、アンモニウムフルオロシ
リケート、ナトリウムフルオロジルコネート、ナトリウ
ムモノフルオロホスフエート、アルミニウムモノ−およ
びジ−フルオロホスフエートおよびフツ化ナトリウムカ
ルシウムピロホスフエートである。アルカリ金属フツ化
物、すずのフツ化物およびモノフルオロホスフエート、
例えばナトリウムおよび第１すずのフツ化物、ナトリウ
ムモノフルオロホスフエートおよびその混合物が好まし
い。
本発明の液体口腔殺菌組成物中に存在するフツ素供給化
合物の量は使用するフツ素供給化合物の種類、フツ素化
合物の溶解度、および最終的な液体口腔殺菌組成物の性
質により変化する。使用するフツ素供給化合物の量は非
毒性量でなければならない。一般的に、フツ素供給化合
物を使用する場合は、その量は、口腔液体殺菌組成物の
重量を基にして約１重量％まで、好ましくは、約0.001
〜約0.1重量％まで、そして最も好ましくは約0.001〜約
0.05重量％までの量で存在する。
甘味料（甘味剤）を使用する場合は、天然および人工の
甘味料の両方を包含する当業者の良く知る甘味料を使用
してよい。使用する甘味剤は、水溶性甘味料、水溶性人
工甘味料、天然の水溶性甘味剤より誘導した水溶性甘味
剤、ジペプチド甘味料および蛋白質系甘味料、およびこ
れらの混合物を包含する広範囲の物質より選択してよ
い。特定の甘味料に限定しないが、代表的なグループと
代表例には以下のものを包含する。
（ａ）水溶性甘味剤、例えば第１糖類、２糖類および多
糖類、例えばキシロース、リボース、グルコース（デキ
ストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトー
ス（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトース、
転化糖（スクロースより誘導したフルクトースとグルコ
ースの混合物）、部分加水分解殿粉、固形コーンシロツ
プ、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオサイド、グ
リチルリチンおよび糖アルコール、例えばソルビトー
ル、マンニトール、マルチトール、水添殿粉加水分解物
およびこれらの混合物； （ｂ）水溶性人工甘味料、例えば可溶性サツカリン塩、
即ち、サツカリンのナトリウムまたはカルシウム塩、サ
イクラメート塩、3,4−ジヒドロ−６−メチル−1,2,3−
オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキシドのナトリ
ウム、アンモニウムまたはカルシウム塩、3,4−ジヒド
ロ−６−メチル−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−
2,2−ジオキシドのカリウム塩（エースサルフエーム−
Ｋ）、サツカリンの遊離酸形態、等； （ｃ）ジペプチド系甘味料、例えば、Ｌ−アスパラギン
酸誘導甘味料、例えば、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）および米
国特許3,492,131号に記載された物質、Ｌ−α−アスパ
ルチル−Ｎ−（2,2,4,4,−テトラメチル−３−チエタニ
ル）−Ｄ−アラニンアミド水和物（アリテーム）、Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フエニルグリセリンおよびＬ−アス
パルチル−Ｌ−2,5−ジヒドロフエニルグリシンのメチ
ルエステル、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−2,5−ジヒドロ−
Ｌ−フエニルアラニン;L−アスパルチル−Ｌ−（Ｉ−シ
クロヘキセン）−アラニン等； （ｄ）天然の水溶性甘味料より誘導した水溶性甘味料、
例えば通常の砂糖（スクロース）の塩素化誘導体、例え
ば、スクラロースという製品名で知られているもの；お
よび、 （ｅ）thaumaoccous danielliのような蛋白質系甘味料
（タウマチン（Thaumatin）ＩおよびII） 一般的に、有効量の甘味剤を用いて特定の液体口腔殺菌
組成物で求められる甘味水準を得るが、この量は選択さ
れた甘味料および最終口腔殺菌製品により変化する。こ
の甘味料の量は通常は、使用する甘味料に応じて、液体
口腔殺菌組成物の重量を基にして、約0.0025〜約90重量
％の量である。各種の甘味料の量の正確な範囲は当業者
の良く知るところであり、本発明の対象ではない。
使用してよいフレーバー剤（フレーバー、着香料）は天
然および人工のフレーバーのような当業者の良く知るフ
レーバーを包含する。適当なフレーバー剤は、ペパーミ
ントのようなミント類、オレンジおよびレモンのような
シトラスフレーバー、人工バニラ、シナモン、種々の果
実フレーバーであり、これらを、単独または組合せて使
用してよい。
使用するフレーバー剤の量は通常は、最終液体口腔殺菌
組成物の種類、使用する個々のフレーバー、および所望
のフレーバー強度などの要因に応じた好みの問題であ
る。即ち、フレーバーの量は最終製品に求められる結果
を得るために変化して良く、このような変化は特に実験
を必要とすることなく当業者の知る範囲のものである。
フレーバー剤を使用する場合は、これらは、一般的に、
液体口腔殺菌組成物の重量を基にして、約0.05〜約６重
量％の量に変化してよい量で使用する。
本発明で使用する着色剤は、所望の色を得るのに有効な
量で使用する。これらの着色剤には顔料も包含され、液
体口腔殺菌組成物の重量を基にして約６重量％迄の量で
配合してよい。好ましい顔料である２酸化チタンは、組
成物の重量を基にして、約２重量％まで、好ましくは約
１重量％より少ない量で配合してよい。着色料は天然の
食品用着色料および食品、薬品および化粧品用途に適し
た染料も包含してよい。これらの着色料はF.D.＆ C.染
料およびレーキとして知られている。上記した使用のた
めに許容される物質は好ましくは水溶性である。限定し
ない代表例はF.D. ＆ C.青No.2として知られるインジゴ
イド染料、即ち5,5−インジゴチン２スルフオン酸の２
ナトリウム塩を包含する。同様に、F.D. ＆ C.緑No.1と
して知られる染料はトリフエニルメタン染料を含有し、
４−〔４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホニウムベンジルア
ミノ）ジフエニルメチレン〕−〔１−（Ｎ−エチル−Ｎ
−ｐ−スルホニウムベンジル）−デルタ−2,5−シクロ
ヘキサジエンイミン〕の１ナトリウム塩である。F.D.＆
C.着色料およびその相当する化学構造に関しては全
て、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technolog
y,3rd Edition, vol.5, 857〜884ページに記載されてお
り、この内容は参考のために本明細書に組み込まれる。
本発明における適当な湿潤剤は、グリセリン、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン、
フラクトース、これらの混合物等を包含する。使用する
場合は湿潤剤は、液体口腔殺菌組成物の重量を基にし
て、約10〜約20重量％の量で存在してよい。
本発明における適当な緩衝剤はクエン酸−クエン酸ナト
リウム、リン酸−リン酸ナトリウム、および酢酸−酢酸
ナトリウムを包含し、その量は、液体口腔殺菌組成物の
重量を基にして、約１重量％迄の量、好ましくは約0.05
〜約0.5重量％の量である。
本発明は進歩した液体口腔殺菌組成物の製造方法も包含
する。最終組成物は、歯科分野の技術者の一般的に知る
方法を用いて容易に調製する。このような方法において
は、口腔殺菌組成物は、先ず、界面活性剤を水に溶解
し、次に、ソルビトールが溶解するまでソルビトールま
たはソルビトール溶液を界面活性剤溶液に添加混合する
ことにより調製する。着色剤、付加的な甘味剤、および
類似の添加物は、ソルビトールの添加と同時に添加混合
する。次にヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物お
よびチモールを、溶解するまで界面活性剤／ソルビトー
ル溶液に添加混合する。溶液のpH値は、１規定塩酸また
は１規定水酸化ナトリウムを用いて５〜６に合わせる。
次に充分な水またはアルコール、またはこれらの混合物
を、最終溶液の体積に達するまで混合しながら溶液に添
加する。好ましい実施態様においてはヘキサヒドロ−５
−ピリミジナミン化合物およびチモールは最終成分とし
て溶液に添加する。
本発明において有用な装置は、歯科分野で良く知られた
混合装置であり、従って特定の装置の選択は当業者の容
易に知るものである。
本発明の別の形態において、口腔殺菌組成物は、口腔用
担体を含有し、歯用ゲルの形態である。本明細書におい
て、「ゲル」という用語はかなりの量の水を含有する固
体また半固体のコロイドを意味する。ゲル中のコロイド
粒子は網目構造の内部に含まれる水を固定するような連
続的な網目構造中で相互に結合している。
歯用ゲル中に存在できるヘキサヒドロ−５−ピリミジナ
ミン化合物の最大量は使用する口腔用担体に対するヘキ
サヒドロ−５−ピリミジナミン化合物の溶解度に関係す
る。一般的に、歯用ゲルは重量％で、約0.05〜約0.3重
量％、好ましくは約0.2重量％のヘキサヒドロ−５−ピ
リミジナミン化合物を含有する。
歯用ゲル組成物中、口腔担体は一般的に、歯用ゲル組成
物の重量を基にして、典型的には、約10〜約90重量％の
量で、水を含有する。ポリエチレングリコール、プロピ
レングリコール、グリセリン、ソルビトールまたはこれ
らの混合物も、歯用ゲル組成物の重量％を基にして、約
18〜約30重量％の量で、湿潤剤またはバインダーとし
て、担体中に存在してよい。特に好ましい口腔担体は水
とポリエチレングリコールまたは水とグリセリンおよび
ポリプロピレングリコールの混合物を含有する。
本発明の歯用ゲルは、天然または合成のガムのようなゲ
ル化剤（増粘剤）を含有する。ヒドロキシエチルセルロ
ース、メチルセルロース等のようなゲル化剤を使用して
よい。好ましいゲル化剤はヒドロキシエチルセルースで
ある。ゲル化剤は、歯用ゲル組成物の重量を基にして、
約0.5〜約５重量％、好ましくは約0.5〜約２重量％の量
で使用してよい。
本発明の歯用ゲル組成物はマウスウオツシユおよびスプ
レー殺菌組成物に関して前記したような従来の添加物を
含有してよく、また、研磨剤、除感作剤、保存料等のよ
うな他の従来の添加剤も含有してよいが、添加物はヘキ
サヒドロ−５−ピリミジナミン化合物の殺菌特性に悪影
響を与えるものであってはならない。マウスウオツシユ
およびスプレー液体口腔殺菌組成物中で使用するものと
して前記したようなソルビトール溶液、界面活性剤、フ
ツ素供給化合物、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、湿潤
剤、緩衝剤もまた、歯用ゲル組成物中に使用してよい。
マウスウオツシユおよびスプレー殺菌組成物中で使用す
るものとして前記したような、アニオン、非イオン、両
性およびカチオン系の界面活性剤のほかに、歯用ゲル組
成物は、双極性イオン界面活性剤も含有してよい。これ
らの双極性イオンを歯用ゲル中に使用する際には、これ
らは歯用ゲル組成物の重量を基にして約５重量％迄の
量、好ましくは約0.05〜約２重量％の量で存在してよ
い。
双極性イオン界面活性剤には、ベタインおよびスルホベ
タインが包含される。典型的なアルキルジメチルベタイ
ンには、デシルベタインまたは２−（Ｎ−デシル−N,N
−ジメチルアンモニオ）アセテート、ココベタイン、ミ
リスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリルベタ
イン、セチルベタイン、ステアリルベタイン等が包含さ
れる。アミドベタインには、同様に、ココアミドエチル
ベタイン、ココアミドプロピルベタイン、ラウリルアミ
ドプロピルベタイン等が包含される。スルホベタインは
ベタインと同様の構造を有しているが、カルボキシレー
ト基の代わりにスルホネート基を有しており、アルキル
スルホベタイン、アルキルアミドスルホベタインおよび
アルキルアミノスルホベタインが包含される。
本発明の歯用ゲル組成物また、研磨剤を含有してよい。
透明ゲル中では、歯用ゲル中に一般的に使用されるゲル
化系の反射率に近い反射率を有することから、コロイド
状シリカおよび／またはアルカリ金属アルミノシリケー
ト複合体の研磨剤が好適である。非透明ゲル中では、炭
酸カルシウムまたはカルシウム２水和物の研磨剤を使用
してよい。これらの研磨剤は、歯用ゲル組成物の重量を
基にして、約75重量％迄の量、好ましくは約50重量％迄
の量で使用してよい。
歯用ゲルはまた、クエン酸とクエン酸ナトリウムの組合
せのような、除感作剤も含有してよい。クエン酸は歯用
ゲル組成物の重量を基にして、約0.1〜約３重量％、好
ましくは約0.2〜約１重量％の量で使用して良く、そし
てクエン酸ナトリウムは約0.3〜約９重量％、好ましく
は約0.6〜約３重量％の量で使用してよい。
本発明に使用する適当な保存料は、ブチル化ヒドロキシ
アニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BH
T）、安息香酸、アスコルビン酸、メチルパラベン、プ
ロピルパラベン、トコフエロールおよびこれらの混合物
を包含する。保存料を使用する場合は、これは歯用ゲル
組成物の重量を基にして、一般的に、約1.0重量％迄、
好ましくは約0.1〜約1.0重量％の量で存在する。
本発明は進歩した液体口腔殺菌組成物の製造方法も包含
する。最終組成物は、歯科分野の専門家が知る方法を用
いて容易に調製される。このような方法において、殺菌
歯用ゲルは、先ず、ゲル化剤を液体（湿潤剤および／ま
たは水）に分散し、次に、フツ素供給化合物、甘味料等
のような水溶性添加物の水溶液を分散液に添加混合し、
次に研磨剤を添加し、最後に界面活性剤、フレーバー
剤、およびヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物お
よびチモールを含有する相乗殺菌組成物を添加混合する
ことにより調製する。次に最終ゲル混合物をチユーブ充
填するかその他の方法で充填する。ゲル製品中の液体お
よび固体は、加圧容器または折りたたみ式チユーブから
押し出すことができるようなクリーム状またはゲル状の
塊が形成するような比率とする。
本発明において使用する装置は歯科分野の専門家の良く
知る混合装置を包含し、従って、特定の装置は当業者の
良く知るものである。
本発明の重要な特徴は、本発明の相乗殺菌組成物を配合
した硬質（ハード）菓子または軟質（ソフト）菓子組成
物および硬質または軟質菓子の調製方法を包含する。本
発明のこの形態において、口腔殺菌組成物は、菓子増量
剤のような薬学的に許容される担体、本発明の相乗殺菌
組成物および種々の添加物を含有する。菓子は、ロゼン
ジ、錠剤、トフイー、ヌガー、懸濁液、チユーイーキヤ
ンデイー、チユーインガム等のような形態であってよ
い。薬学的に許容される担体は広範囲の物質から調製し
てよい。このような物質は、希釈剤、バインダーおよび
接着剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤、着色剤、増量剤、フレー
バー剤、甘味剤、および、特定の殺菌菓子を調製するた
めの緩衝剤および吸収剤のような種々の物質を包含する
がこれらに限定されない。
菓子組成物の調製は歴史的に良く知られており、長年に
わたり殆ど変化していない。菓子の種類は「硬質」菓子
または「軟質」菓子の何れかに分類されている。本発明
の相乗殺菌組成物は、従来の硬質および軟質菓子に本発
明の組成物を添加混合することにより菓子組成物中に配
合できる。
本明細書中では、菓子物質という用語は砂糖、コーンシ
ロツプ、そしてシユガーレス増量剤の場合はソルビトー
ルおよびマンニトールのような糖アルコール、およびこ
れらの混合物のような種々の材料から選択される増量剤
を含有する製品を意味する。菓子物質はロゼンジ、錠
剤、トフイー、ヌガー、懸濁液、チユーイーキヤンデイ
ー、チユーインガムなどの代表例を包含する。増量剤は
組成物の総量を100％にするのに充分な量で存在する。
一般的に、増量剤は口腔殺菌組成物の重量をもとにし
て、約99.98重量％まで、好ましくは約99.9重量％ま
で、より好ましくは約99重量％までの量で存在する。
ロゼンジはフレーバーを有する、のみ込んだり口中に保
存することを意図した薬用投与形態である。ロゼンジ
は、平板、環状、８角形および両凸型のような種々の形
状であってよい。ロゼンジの基材は一般的に２種類の形
態があり、即ち、ハードボイルドキヤンデイーロゼンジ
および圧縮錠剤ロゼンジがある。
ハードボイルドキヤンデイーロゼンジは従来の方法によ
って加工処方することができる。一般に、ハードボイル
ドキヤンデイーロゼンジは不定形またはガラス状に維持
された砂糖および他の炭水化物増量剤の混合物よりなる
基剤を有している。この不定形またはガラス状の形態
は、一般的に水分約0.5〜約1.5％を含有する砂糖の固形
シロツプと考えられている。このような物質は通常は、
最終組成物の重量を基にして、コーンシロツプ約92重量
％まで、砂糖約55重量％まで、および水約0.1〜約５重
量％を含有する。シロツプ成分は一般的に、フラクトー
ス含有量が高いコーンシロツプから調製するが、その他
の物質も包含してよい。フレーバー剤、甘味剤、酸味
料、着色剤等のようなその他の成分も添加してよい。
ボイルドキヤンデイーロゼンジも、また、ソルビトー
ル、マンニトールおよび水添コーンシロツプのような非
発酵性の糖類より調製してよい。典型的な水添コーンシ
ロツプはRoquette社製の市販品Lycasinおよび、Lonza社
製の市販品Hystarである。キヤンデイーロゼンジは、固
形シロツプ成分の重量を基にして、ソルビトール約95％
まで、約9.5:0.5〜約7.5:2.5の比のソルビトールとマン
ニトールの混合物、および水添コーンシロツプ約55重量
％までを含有してよい。
ボイルドキヤンデイーロゼンジは、通常、フアイヤーク
ツカー、真空クツカーおよび、高速常圧クツカーとも呼
ばれている表面掻き取りクツカーを用いる方法のような
従来の方法により調製してよい。
フアイヤークツカーはボイルドキヤンデイーロゼンジ基
材を調製するための伝統的な方法に関わっている。この
方法では、炭水化物増量剤の所望の量を、増量剤が溶解
するまで、ケトル中で加熱することにより水に溶解す
る。次に付加的な増量剤を添加し最終温度が145〜156℃
になるまで加熱を継続してよい。次にバツチを冷却し、
プラスチツク様塊として後処理し、フレーバー、着色料
等のような添加物を配合する。
高速常圧クツカーはキヤンデイーの膜を広げるための熱
交換面を使用し、キヤンデイーを数分間で165〜170℃に
加熱する。次にキヤンデイーを100〜120℃まで急速に冷
却し、プラスチツク様塊として後処理し、フレーバー、
着色料等のような添加物の配合を可能にする。
真空クツカーでは、炭水化物増量剤を125〜132℃で煮沸
し、真空を適用し、更に加熱することなく余分な水を蒸
発させる。加熱終了後に、塊は半固体状になり、プラス
チツク様のコンシステンシーを有するようになる。この
時点で、フレーバー、着色料、および他の添加物を、通
常の機械的混合操作により塊に添加混合する。
フレーバー、着色料および他の添加物を、従来のボイル
ドキヤンデイーロゼンジ製造中に均質に混合するために
必要とされる最適な混合は、材料の均質な分散を行なう
のに必要とされる時間により決まる。通常は、４〜10分
間の混合時間が許容できることが解っている。
ボイルドキヤンデイーロゼンジが適切に調製できた後
に、これを小分けして処理可能な塊にするか、または、
所望の形状に成型してよい。所望の最終製品の形状およ
び寸法に応じて種々の成型方法を用いてよい。硬質菓子
の組成および調製に関する一般的論文はH.A. Lieberman
の「薬学的投与形態：錠剤」第１巻（1980）、Marcel D
ekker, Inc., New York, N.Y., 339〜469ページに記載
されており、この開示は参考のために本発明に組み込ま
れる。
本発明に用いる装置は菓子製造技術分野で良く知られた
加熱・混合装置を包含し、従って、特定の装置の選択は
当業者の良く知るものである。
一方、圧縮錠剤菓子は粒子状物質を含有し、圧力下に成
型される。このような菓子は一般的に、組成物の重量を
基にして、砂糖約95重量％まで、典型的な錠剤賦形剤、
例えばバインダーおよび潤滑剤、ならびにフレーバー、
着色料等を含有する。
硬質菓子物質に加えて、本発明のロゼンジはヌガーに含
有されるような軟質菓子物質から調製しても良い。ヌガ
ーのような軟質菓子の調製は従来の方法、例えば、２種
類の主成分、即ち、（１）コーンシロツプ、水添殿粉加
水分解物等のような高温沸騰シロツプ、および（２）一
般的には卵アルブミン、ゼラチン、植物性タンパク、例
えば大豆誘導化合物、シユガーレス牛乳誘導化合物、例
えば乳蛋白、およびこれらの混合物のようなものから調
製される、比較的軽いテクスチヤーのフラツペの組合せ
などに、関わっている。フラツペは一般的に、比較的軽
く、例えば約0.5〜約0.7グラム/ccの密度範囲のもので
あってよい。
軟質菓子の高温沸騰シロツプ、即ち「ボブシロツプ」は
比較的粘稠であり、フラツペ成分よりも高い密度を有し
ており、水添殿粉加水分解物のような炭水化物増量剤を
実質的な量含有することが多い。従来は、最終ヌガー組
成物は、攪拌しながらフラツペに「ボブシロツプ」を添
加し、基本的なヌガー混合物を形成することにより調製
する。フレーバー、付加的な炭水化物増量剤、着色料、
保存料、医薬品、これらの混合物等のような更に別の成
分もその後攪拌しながら添加してよい。ヌガー菓子の組
成および調製に関する一般的論文は、B.W. Minifieの
「チヨコレート、ココアおよび菓子:Science and techn
ology」第２版AVI Publishing Co., Inc., Westpors. C
onn.（1980）424〜425ページに記載されており、その内
容は、参考のために本明細書に組み込まれる。
軟質菓子の調製方法は知られた手順を包含している。一
般的に、フラツペ成分を先ず調製し、次に、シロツプ成
分を、少なくとも約65℃、好ましくは少なくとも約100
℃の温度で攪拌しながらゆっくり添加する。成分の混合
物を混合し続け、均質な混合物を形成した後に、この混
合物を80℃未満の温度に冷却し、この時点でフレーバー
を添加してよい。混合物は、取出して適当な菓子形状に
することができるようになるまで、更に混合する。
口腔殺菌組成物または薬学的懸濁液の形態であってもよ
い。本発明の薬学的懸濁液は製薬技術において長年確立
されている従来の方法により調製してよい。懸濁液は当
該記述分野の懸濁液を処方するのに用いられる添加物質
を含有してよい。本発明の懸濁液は以下のものを含有す
ることができる。
（ａ）安息香酸、ソルビン酸、メチルパラベンおよびプ
ロピルパラベンのような保存料。保存料は一般的に懸濁
液の重量を基にして、約１重量％まで、好ましくは約0.
05〜約0.5重量％の量で存在する。
（ｂ）クエン酸−クエン酸ナトリウム、リン酸−リン酸
ナトリウム、および酢酸−酢酸ナトリウムのような緩衝
剤。懸濁液の重量をもとにして約１重量％迄、好ましく
は約0.05〜約0.5重量％の量。
（ｃ）メチルセルロースのようなセルロース系物質、ア
ルギン酸およびその誘導体のようなカラジーナン、キサ
ンタンガム、ゼラチン、アカシア、および微結晶セルロ
ースのような懸濁液または増粘剤。懸濁液の重量を基に
して約20重量％まで、好ましくは約１〜約15重量％迄の
量。
（ｄ）ジメチルポリシロキサンのような消泡剤。懸濁液
の重量を基にして約0.2重量％迄、好ましくは約0.01〜
約0.1重量％の量。
（ｅ）天然および人工の甘味料を包含する、当業者の良
く知る甘味料のような甘味剤。単糖類、２糖類および多
糖類、例えば、キシロース、リボース、グルコース（デ
キストロース）、マンノース、ガラクトース、フラクト
ース（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトー
ス、転化糖（スクロースより誘導されたフラクトースと
グルコースの混合物）、部分加水分解殿粉、固形コーン
シロツプ、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオサイ
ド、グリチルリチン、糖アルコール例えば、ソルビトー
ル、マンニトール、マルチトール、水添殿粉加水分解物
およびこれらの混合物のような甘味剤を、懸濁液の重量
％の約60重量％まで好ましくは約20〜約50重量％の量で
使用してよい。可溶性サツカリン、即ちナトリウムまた
はカルシウムのサツカリン塩、サイクラメート塩、3,4
−ジヒドロ−６−メチル−1,2,3−オキサチアジン−４
−オン−2,2−ジオキシドの、ナトリウム、アンモニウ
ムまたはカルシウム塩、3,4−ジヒドロ−６−メチル−
1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキシドの
カリウム塩（エースサルフエーム−Ｋ）、サツカリンの
遊離酸形態等、のような水溶性人工甘味料も、懸濁液の
重量の約0.001〜約５重量％の量で使用してよい。
（ｆ）当業者の良く知るフレーバー剤、例えば天然およ
び人工のフレーバーおよびミント、例えばペパーミン
ト、メントール、シトラスフレーバー、例えばオレンジ
およびレモン、人工バニラ、シナモン、種々の果実フレ
ーバーを、懸濁液の重量を基にして約0.5〜約５重量％
の量で、単独または混合して使用してよい。
（ｇ）懸濁液の約６重量％までの量で配合してよい、顔
料のような着色剤。好ましい着色剤である二酸化チタン
は懸濁液の約２重量％まで、好ましくは約１重量％未満
の量で配合してよい。着色剤は、天然の食用色素、およ
び食品、医薬品および化粧品用途の染料も含有する。こ
れらの着色量はF.D.＆ C染料およびレーキとして知られ
ている。前述した目的のために許容される物質は好まし
くは水溶性である。このような染料は一般的に、懸濁液
の約0.25重量％迄、好ましくは約0.05〜約0.2重量％の
量で使用される。
（ｈ）脱色剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、アスコ
ルビン酸等を懸濁液に配合して、経時的な変色を防止し
てよい。一般的に脱色剤は、懸濁液の約0.25重量％ま
で、好ましくは約0.05〜約0.2重量％の量で使用してよ
い。
（ｉ）可溶化剤、例えばアルコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等をフレーバー剤の可溶
化のために用いてよい。一般的に、可溶化剤は懸濁液の
約10重量％まで、好ましくは、約２〜約５重量％の量で
使用してよい。
本発明の薬学的懸濁液は以下のようにして調製してよ
い。
（Ａ）増粘剤を、約40℃〜約95℃、好ましくは約40℃〜
約70℃に加熱した水に添加混合し、増粘剤が水不溶性で
ある場合は分散液、増粘剤が不溶性の場合は溶液を形成
する。
（Ｂ）甘味剤を水に添加混合して溶液を形成する。
（Ｃ）相乗殺菌組成物を増粘剤−水混合物に添加混合し
て均質な増粘剤−相乗殺菌組成物を形成する。
（Ｄ）甘味剤溶液を、増粘剤−相乗殺菌組成物と合わ
せ、均質になるまで混合する。
（Ｅ）任意の添加物、例えば、着色剤、フレーバー剤、
脱色剤、可溶化剤、消泡剤、緩衝剤および付加的な水を
段階（Ｄ）の混合物に添加混合し、懸濁液を形成する。
本発明の口腔殺菌組成物は咀嚼可能な形態であってもよ
い。許容できる安定性および品質並びに良好な味および
口中感を有する咀嚼可能な処方を得るためには、幾つか
の重要な考慮すべき点がある。これらの考慮すべき点
は、１錠当りの活性物質の量、使用するフレーバー剤、
錠剤の圧縮性の程度、および組成物の感覚特性を包含す
る。
咀嚼可能な殺菌用キヤンデイーは、軟質菓子を調製する
際に用いたのと同じ方法で調製する。典型的な手法にお
いては、煮沸した砂糖−コーンシロツプ混合物を形成
し、これにフラツペ混合物を添加する。煮沸した砂糖−
コーンシロツプ混合物は約90:10〜約10:90の重量部比に
混合した砂糖およびコーンシロツプより調製してよい。
砂糖−コーンシロツプ混合物を約120℃より高温にまで
加熱して、水を除去し、溶融塊を形成する。一般的にフ
ラツペは、ゼラチン、卵白、カゼインのような乳蛋白、
および大豆蛋白のような植物性蛋白等より調製し、これ
をゼラチン溶液に添加し、室温で急速に混合して空気を
含んだスポンジ様の塊を形成する。次にフラツペを溶融
キヤンデイー塊に添加し、約65℃〜約120℃の温度で均
質になるまで混合する。
次に、温度を約65〜95℃まで低下させた後に本発明の相
乗殺菌組成物を均質な混合物に添加することができ、そ
の後、フレーバー剤および着色剤のような他の成分を添
加できる。調製物は更に冷却し、所望の寸法の小片に成
型する。
ロゼンジおよび菓子の咀嚼可能な錠剤形態に関する一般
的論文は、H.A. LiebermanおよびL. Lachmanによる「薬
学的投与形態：錠剤」第１巻（Marcel Dekker, Inc., N
ew York. N.Y.）の289〜466ページに記載されており、
その内容は参考のために本明細書に組み込まれる。
本発明によれば、本発明の相乗殺菌組成物の治療有効量
を硬質および軟質菓子に添加混合してよい。このような
量は当業者は特に実験を必要とすることなく容易に決定
できるものである。好ましい実施態様においては、口腔
殺菌用の硬質および軟質菓子組成物は重量％で、（１）
ヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物約0.01〜約0.
3重量％、および（２）チモール約0.01〜約0.4重量％を
含有する。より好ましい実施形態において、口腔殺菌用
の硬質および軟質菓子組成物は重量％で、（１）ヘキサ
ヒドロ−５−ピリミジナミン化合物約0.05〜約0.2重量
％、および（２）チモール約0.05〜約0.1重量％を含有
する。最も好ましい実施態様において、口腔殺菌用の硬
質および軟質菓子組成物は重量％で、（１）ヘキサヒド
ロ−５−ピリミジナミン化合物約0.1〜約0.15重量％、
および、（２）チモール約0.06〜約0.08重量％を含有す
る。薬学的に許容される担体は組成物の総量が100％と
なるのに充分な量で存在する。薬学的に許容される担体
は、好ましくは、口腔殺菌用の硬質および軟質菓子組成
物の重量を基にして約99.98重量％まで、より好ましく
は約99.9重量％まで、そして最も好ましくは約99重量％
迄の量で存在する。
本発明は進歩した口腔殺菌用の硬質および軟質菓子組成
物の調製方法も包含する。相乗殺菌組成物は、当業者の
良く知る標準的な方法および装置を用いて、また何らか
の従来の硬質および軟質菓子組成物に配合してよい。
本発明の重要な特徴として、本発明の相乗殺菌組成物を
配合した口腔殺菌用チユーインガム組成物および、チユ
ーインガムおよびフウセンガム処方の両方を含むチユー
インガム組成物の調製方法が包含される。本発明のこの
形態においては、チユーインガム組成物はガムベース、
本発明の相乗殺菌組成物および種々の添加剤を含有す
る。
使用するガムベースは、所望のベースの種類、所望のガ
ムのコンシステンシーおよび最終チユーインガム製品を
製造するために組成物中で使用される他の成分のような
種々の要因に応じて大きく変化する。ガムベースは良く
知られた何れかの水不溶性のガムベースであってよく、
チユーインガムおよびフウセンガムで使用されているよ
うなガムベースを包含する。ガムベース中の適当な重合
体の代表例は、天然および合成のエラストマーおよびゴ
ムの両方を包含する。例えば、ガムベースとして適当な
重合体は、チクレ（chicle）、クラウンガム（crown gu
m）、ニスペロ（nispero）、ロザデイナ（rosadinh
a）、ジエルトン（jelutong）、ペリロ（perillo）、ニ
ガーグツク（niger gutta）、ツヌ（tunu）、バラタ（b
alata）、グツタペルカ（gutta-percha）、レチカプシ
（lechi-capsi）、ソルバ（sorva）、グツタケイ（gutt
a kay）のような植物起源の物質およびこれらの混合物
を包含するがこれらに限定されない。プタジエン／スチ
レン共重合体、ポリイソブチレン、イソブチレン／イソ
ブチレン共重合体、ポリエチレン、これらの混合物等の
ような合成のエラストマーが特に有用である。
ガムベースは、ポリ酢酸ビニルおよびその部分加水分解
物、ポリビニルアルコール、およびこれらの混合物のよ
うな非毒性のビニル共重合体も包含してよい。使用する
場合は、ビニル重合体の分子量は約3,000から約94,000
以下の範囲であってよい。
使用するガムベースの量は、使用するベースの種類、所
望のガムのコンシステンシーおよび最終チユーインガム
製品を製造するために組成物中で使用される他の成分の
ような種々の要因により大きく変化してよい。一般的
に、ガムベースは最終チユーインガム組成物の重量を基
にして、約５〜約94重量％、好ましくは約15〜約45重量
％、より好ましくは、約15〜約35重量％、最も好ましく
は約20〜約30重量％の量で存在する。
ガムベース組成物はエラストマーベース成分の軟化を容
易にするために従来のエラストマー溶媒を含有してよ
い。このようなエラストマー溶媒はテルピネン樹脂、例
えばα−ピネンまたはβ−ピネンの重合体、ロジンまた
は変性ロジンおよびガム、例えば水添、２量化または重
合体ロジンの、メチル、グリセロールまたはペンタエリ
スリトールエステル、またはこれらの混合物を含んでよ
い。本発明で使用するのに適当なエラストマー溶媒の例
は、部分水添ウツドまたはガムロジンのペンタエリスリ
トールエステル、ウツドまたはガムロジンのペンタエリ
スリトールエステル、ウツドロジンのグリセロールエス
テル、部分２量化ウツドまたはガムロジンのグリセロー
ルエステル、重合ウツドまたはガムロジンのグリセロー
ルエステル、トール油ロジンのグリセロールエステル、
ウツドまたはガムロジンおよび部分水添ウツドまたはガ
ムロジンのグリセロールエステル、および、ウツドまた
はロジンの部分水添メチルエステルおよびこれらの混合
物を包含する。エラストマー溶媒はガムベースの重量を
基にして、約5.0〜約75.0重量％、好ましくは約45.0〜
約70.0重量％の量で使用してよい。
可塑剤または軟化剤のような種々の伝統的成分をガムベ
ース中に有効量含有してよく、例えば、ラノリン、パル
ミチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ステアリン酸ナ
トリウム、ステアリン酸カリウム、グリセリルトリアセ
テート、グリセリルレシチン、グリセリルモノステアレ
ート、プロピレングリコールモノステアレート、アセチ
ル化モノグリセリド、グリセリン、これらの混合物もガ
ムベース中に配合して種々の望ましいテクスチヤーおよ
びコンシステンシー特性を得てよい。ワツクス、例え
ば、天然および合成のワツクス、水添植物油、石油ワツ
クス、例えば、ポリウレタンワツクス、ポリエチレンワ
ツクス、パラフインワツクス、微結晶ワツクス、脂肪ワ
ツクス、ソルビタンモノステアレート、タロー、プロピ
レングリコール、これらの混合物等もガムベースに配合
して種々の望ましいテクスチヤーおよびコンシステンシ
ー特性を得てよい。これらの伝統的添加剤は一般的にガ
ムベースの重量の約30.0重量％までの量、好ましくは約
３〜約20重量％の量で使用する。
ガムベースは、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ア
ルミナ、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、タ
ルク、リン酸３カルシウム、リン酸２カルシウム等およ
びこれらの混合物のような鉱物質補助剤を有効量含有し
てよい。これらの鉱物質補助剤は充填剤およびテクスチ
ヤー調整剤としても作用する、これらの充填剤または補
助剤はガムベース中種々の量で使用してよい。好ましく
は使用する場合の充填剤の量は、チユーインガムベース
の重量を基にして約０〜約60重量％である。
チユーインガムベースはさらに着色剤、抗酸化剤、保存
料のような従来の添加剤も含有してよい。例えば、２酸
化チタン、および、食品、薬品および化粧品用途に適す
るようなF.D.＆ C.染料として知られている他の染料を
使用してよい。ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、
ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、没食子酸プロ
ピルおよびこれらの混合物のような抗酸化剤も含有して
よい。チユーインガム分野の通常の技術を有する者の良
く知る他の従来のチユーインガム用添加剤もチユーイン
ガムベース中に使用してよい。
ガム組成物は、甘味剤（甘味料）、可塑剤、軟化剤、乳
化剤、ワツクス、充填剤、増量剤、鉱物質補助剤、フレ
ーバー剤（フレーバー、着香料）、着色剤（着色料）、
抗酸化剤、酸味料、増粘剤、これらの混合物等よりなる
群から選択される従来の添加物を有効量含有してよい。
これらのうちいくつかは１つ以上の目的のために作用す
る。例えば、シユガーレスガム組成物の場合は、甘味
料、例えば、ソルビトールまたは他の糖アルコールまた
はこれらの混合物は、増量剤としても機能できる。同様
に、砂糖入ガム組成物の場合は、砂糖甘味料も増量剤と
して機能できる。
ガムベース中に使用するのに適しているものとして前述
した可塑剤、軟化剤、鉱物質補助剤、着色料、ワツクス
および抗酸化剤はガム組成物中に使用してよい。使用し
てよい他の従来の添加物の例は、乳化剤、例えばレシチ
ンおよびグリセリルモノステアレート、増粘剤を包含
し、これらは、単独で、または、他の軟化剤、例えば、
メチルセルロース、アルギネート、カラジーナン、キサ
ンタンガム、ゼラチン、イナゴマメ、トラガカント、ロ
ーカストビーン、およびカルボキシメチルセルロース、
酸味料、例えばリンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、酒石
酸、フマル酸およびこれらの混合物、および、充填剤、
例えば、鉱物質補助剤の例として記載したもの等と組合
せて使用してよい。充填剤を使用する場合はガム組成物
の重量を基にして約０〜約60重量％の量で使用してよ
い。
使用に適する増量剤（担体、膨張剤）は、１糖類、２糖
類、多糖類、糖アルコール、およびこれらの混合物；ポ
リデキストロース；マルトデキストリン；鉱物質、例え
ば、炭酸カルシウム、タルク、２酸化チタン、リン酸２
カルシウム等を包含する。増量剤は最終ガム組成物の重
量に基づいて、約90重量％迄の量、好ましくは約40〜約
70重量％、より好ましくは約50〜約65重量％、最も好ま
しくは約55〜約60重量％の量で使用してよい。
使用する甘味剤は、水溶性甘味料、水溶性人工甘味料、
天然の水溶性甘味料より誘導した水溶性甘味料、ジペプ
チド甘味料および蛋白質系甘味料、およびこれらの混合
物を包含する広範囲の物質より選択してよい。特定の甘
味料に限定しないが代表的なグループと代表例には以下
のものを包含する。
（ａ）水溶性甘味剤、例えば第１糖類、２糖類および多
糖類、例えばキシロース、リブロース、グルコース（デ
キストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクト
ース（レブロース）、スクロース（砂糖）、マルトー
ス、転化糖（スクロースより誘導したフルクトースとグ
ルコースの混合物）、部分加水分解殿粉、固形コーンシ
ロツプ、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオサイ
ド、グリチルリチンおよび糖アルコール、例えばソルビ
トール、マンニトール、マルチトール、水添殿粉加水分
解物およびこれらの混合物； （ｂ）水溶性人工甘味料、例えば可溶性サツカリン塩、
即ち、サツカリンのナトリウムまたはカルシウム塩、サ
イクラメート塩、3,4−ジヒドロ−６−メチル−1,2,3−
オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキシドのナトリ
ウム、アンモニウムまたはカルシウム塩、3,4−ジヒド
ロ−６−メチル−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−
2,2−ジオキシドのカリウム塩（エースサルフエーム−
Ｋ）、サツカリンの遊離酸形態、等； （ｃ）ジペブチド系甘味料、例えば、Ｌ−アスパラギン
酸誘導甘味料、例えば、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）および米
国特許3,492,131号に記載された物質、Ｌ−α−アスパ
ルチル−Ｎ−（2,2,4,4,−テトラメチル−３−チエタニ
ル）−Ｄ−アラニンアミド水和物（アリテーム）、Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フエニルグリセリンおよびＬ−アス
パルチル−Ｌ−2,5−ジヒドロフエニルグリシンのメチ
ルエステル、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−2,5−ジヒドロ−
Ｌ−フエニルアラニン;L−アスパルチル−Ｌ−（１−シ
クロヘキセン）−アラニン等； （ｄ）天然の水溶性甘味料より誘導した水溶性甘味料、
例えば、通常の砂糖（スクロース）の塩素化誘導体、例
えば、スクラロースという製品名で知られているもの；
および、 （ｅ）thaumaoccous danielliのような蛋白質系甘味料
（タウマチン（Thaumatin）ＩおよびII） 一般的に、所望の体積および／または甘味の水準を得る
ために、甘味料の有効量を使用するが、この量は選択す
る甘味料により変化する。この甘味料の量は通常は、使
用する甘味料に応じて、ガム組成物の重量を基にして約
0.0025〜約90重量％の量である。各種の甘味料の量の正
確な範囲は当業者の良く知るところであり、本発明の対
象ではない。所望の水準の甘味を得るのに通常必要とさ
れる甘味料の量はフレーバー油より得られるフレーバー
水準とは無関係である。
好ましい砂糖系甘味料は砂糖（スクロース）、コーンシ
ロツプおよびこれらの混合物である。好ましいシユガー
レス甘味料は糖アルコール、人工甘味料、ジペプチド系
甘味料およびこれらの混合物である。好ましくは、体積
ならびに所望の甘味水準を得るために充分な料の甘味料
を使用できるため、シユガーレス組成物中では糖アルコ
ールを使用する。好ましい糖アルコールは、ソルビトー
ル、キシリトール、マルチトール、マンニトールおよび
これらの混合物よりなる群から選択される。より好まし
くは、ソルビトールまたはソルビトールとマンニトール
の混合物を使用する。ガンマ型のソルビトールが好まし
い。人工甘味料またはジペプチド系甘味料を、糖アルコ
ール含有ガム組成物に添加するのが好ましい。
本発明で使用する着色剤は、所望の色を得るのに有効な
量で使用する。これらの着色剤には顔料も包含され。ガ
ム組成物の重量を基にして約６重量％迄の量で配合して
よい。好ましい顔料である２酸化チタンは、組成物の重
量を基にして、約２重量％まで、好ましくは約１重量％
より少ない量で配合してよい。着色料は天然の食品用着
色料および食品、薬品および化粧品用途に適した染料も
包含してよい。これらの着色料はF.D.＆ C.染料および
レーキとして知られている。上記した使用のために許容
される物質は好ましくは水溶性である。限定しない代表
例は、F.D. ＆ C.青No.2として知られるインジゴイド染
料、即ち5,5−インジゴチン２スルフオン酸の２ナトリ
ウム塩を包含する。同様に、F.D.＆C.緑No.1として知ら
れる染料はトリフエニルメタン染料を含有し、４−〔４
−（Ｎ−エチル−ｐ−スルホニウムベンジルアミノ）ジ
フエニルメチレン〕−〔１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−ス
ルホニウムベンジル）−デルタ−2,5−シクロヘキサジ
エンイミン〕の１ナトリウム塩である。F.D.＆ C.着色
料およびその相当する化学構造に関しては全て、Kirk-O
thmer Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd Edi
tion, vol.5,857〜884ページに記載されており、この内
容は参考のために本明細書に組み込まれる。
ガム組成物中に使用することもできる適当な油および油
脂は、部分水添植物油および動物性油、例えば、ココナ
ツ油、パーム仁油、ビーフタロー、ラード等を含有す
る。これらの成分を使用する場合、これらは一般的に、
ガム組成物の重量の約7.0重量％までの量、好ましくは
約3.5重量％までの量で存在する。
相乗殺菌組成物は、当業者の知る標準的な方法および装
置を用いて、何らかの従来のチユーインガム組成物に配
合しても良い。例えば、ガムベースの物理的および化学
的性質に悪影響を与えずベースを軟化するのに充分高い
温度までガムベースを加熱する。使用する最適温度は使
用するガムベースの組成により異なるが、このような温
度は特に実験する必要なく当業者により容易に決定でき
る。
ガムベースは、溶融するのに充分な時間、約60〜約120
℃の範囲の温度で従来どおり溶融させる。例えば、ガム
ベースをこれらの条件下で、約30分間加熱し、その直後
に少しづつ残りのベース成分、例えば、可塑剤、充填
剤、増量剤および／または甘味料、軟化剤および着色剤
を添加して、混合物を可塑化させると同時に、ベースの
硬度、粘弾性および成型特性を調節してよい。次にチユ
ーインガムベースを、本発明の相乗殺菌組成物と混合す
るが、これらは他の伝統的成分と予め混合しておいても
よい。混合はガム組成物の均質な混合物が得られるまで
継続する。その後、ガム組成物混合物を所望のチユーイ
ンガム形状に成型してよい。
本発明によれば、本発明の相乗殺菌組成物の治療有効量
をチユーインガム製品に添加混合してよい。このような
量は当業者は特に実験を必要とすることなく容易に決定
できるものである。好ましい実施態様においては、口腔
殺菌用のチユーインガム組成物は重量％で、（１）ヘキ
サヒドロ−５−ピリミジナミン化合物約0.01〜約0.3重
量％、および（２）チモール約0.01〜約0.4重量％を含
有する。より好ましい実施態様において、口腔殺菌用の
チユーインガム組成物は重量％で、（１）ヘキサヒドロ
−５−ピリミジナミン化合物約0.05〜約0.2重量％、お
よび（２）チモール約0.05〜約0.1重量％を含有する。
最も好ましい実施態様において、口腔殺菌用のチユーイ
ンガム組成物は重量％で、（１）ヘキサヒドロ−５−ピ
リミジナミン化合物約0.1〜約0.15重量％、および、
（２）チモール約0.06〜約0.08重量％を含有する。ガム
ベースおよび任意の添加剤は組成物の総量を100％にす
るのに充分な量で存在する。
本発明は進歩した口腔殺菌用のチユーインガム組成物の
調製方法も包含する。相乗殺菌組成物は、当業者のよく
知る標準的な方法および装置を用いて、また何らかの従
来のチユーインガム組成物に配合してよい。本発明に用
いる装置はチユーインガム製造技術分野で良く知られた
加熱・混合装置を包含し、従って、特定の装置の選択は
当業者の良く知るものである。
第１図および第２図に示された殺菌曲線のデータは、本
質的に、「実験医学における抗生物質（Antibiotics in
Laboratory Medicine）」,V. Lorian（編者）（1980）
第11章「抗生物質の組合せ、細菌に対する相互作用の機
構（Combination of Antibiotics, Mechanisms of Inte
raction Against Bacteria）」,D.J.KrogstadおよびR.
C.Moellering著、（Williams ＆ Wilkins, Baltimore/L
ondon）に記載された方法に従って計算した。
第１図はヘキセチジン、チモールおよびヘキセチジンと
チモールの組合せの、微生物Streptococcus mutans ATC
C寄託番号25175に対する抗微生物活性の殺菌曲線データ
をグラフで示したものである。殺菌曲線の速度論的解析
結果は、水、0.01％ヘキセチジン、0.05％チモール、お
よび0.01％ヘキセチジンと0.05％チモールの組成物に関
して、時間（分）に対するコロニー形成単位として示し
た。この殺菌曲線データは、ヘキセチジンとチモールの
組合せが、低濃度（0.01〜0.001％）で強い抗微生物活
性を有することを示している。チモールのみおよびヘキ
セチジンのみは、この濃度では顕著な抗微生物活性を示
さなかった。従って、チモールとヘキセチジンの組合せ
は強力な相乗抗微生物活性を有している。
第２図はヘキセチジンおよびヘキセチジンと個々の精油
の組合せの微生物Streptococcus mutans ATCC寄託番号2
5175に対する抗微生物活性を示す殺菌曲線データをグラ
フで示したものである。殺菌曲線の速度論的解析結果
は、0.01％ヘキセチジン、0.05％チモール＋0.01％ヘキ
セチジン、0.05％ユーカリプトール＋0.01％ヘキセチジ
ン、0.05％メントール＋0.01％ヘキセチジン、および0.
05％サリチル酸メチル＋0.01％ヘキセチジンの組成物に
関して、時間（分）に対するコロニー形成単位として示
した。この殺菌曲線データは、ヘキセチジンとチモール
の組合せが、低濃度（0.01〜0.001％）で強い抗微生物
活性を有することを示している。ヘキセチジン、ユーカ
リプトール＋ヘキセチジン、メントール＋ヘキセチジ
ン、およびサリチル酸メチル＋ヘキセチジンは、この濃
度では相当する抗微生物活性を示さなかった。従って、
チモールとヘキセチジンの組合せは強力な相乗抗微生物
活性を有している。
本発明を以下の実施例により更に詳述するが、本発明を
これに限定する意図はない。明細書を通じ、全ての部お
よぴパーセントは特段の記載が無い限り、最終組成物の
重量を基にしたものである。
実施例１ 本発明の実験１ 本実施例は表１に示す組成を用いた、本発明の方法によ
る、マウスウオツシユ製剤の形態の口腔殺菌用製品の調
製方法を示すものである。
表１ 成 分 W/V％ ヘキセチジン 0.1 チモール 0.05 非イオン系界面活性剤 0.7 ソルビトール溶液（70％固体） 50.0 エタノール（水中95％） 10.0 着色剤 0.0004 フレーバー剤 0.15 脱イオン水 全体が100.00％となる量 上記した成分を混合して溶液を形成した。ヘキセチジン
とチモールは最後に界面活性剤／ソルビトール溶液に添
加し、溶解するまで混合した。溶液のpHは１規定塩酸お
よび１規定水酸化ナトリウムを用いて５〜６に調整し
た。次に最終溶液の体積となるまで十分な水を溶液に混
合しながら添加した。
実施例２ 本発明の実験２ 本実施例は表２に示す組成を用いた、本発明の方法によ
る、口腔スプレー製剤の形態の口腔殺菌用製品の調製方
法を示すものである。
表２ 成 分 W/V％ ヘキセチジン 0.2 チモール 0.1 非イオン系界面活性剤 1.2 クエン酸；水和物 0.07 エタノール（水中95％） 12.0 グリセロール 20.0 甘味剤 0.01 フレーバー剤 0.1 脱イオン水 全体が100.00％となる量 口腔スプレー製剤を、本質的に、実施例１に記載した方
法に従って調製した。口腔スプレー製剤は、充填時に適
切な高圧ガスと合わせた。
実施例３ 本発明の実験３ 本実施例は表３に示す組成を用いた、本発明の方法によ
る、トローチ（ロゼンジ）製剤の形態の口腔殺菌用製品
の調製方法を示すものである。
表３ 成 分 W/V％ ヘキセチジン 0.2 チモール 0.1 フレーバー剤 0.2 増量剤 99 脱イオン水 全体が100.00％となる量 上記した成分を菓子増量剤に添加混合した。
実施例４ 本発明の実験４ 本実施例は表４に示す組成を用いた、本発明の方法によ
る、ゲル製剤の形態の口腔殺菌用製品の調製方法を示す
ものである。
表４ 成 分 W/V％ ヘキセチジン 0.2 チモール 0.1 メチルセルロース 2.0 ソルビトール溶液（70％固体） 50.0 フレーバー剤 0.2 脱イオン水 全体が100.00％となる量 上記した成分を混合してゲルを形成した。ヘキセチジン
とチモールは最後にゲルに添加し、溶解するまで混合し
た。ゲルのpHは１規定塩酸および１規定水酸化ナトリウ
ムを用いて５〜６に調整した。次に最終溶液の体積とな
るまで十分な水をゲルに混合しながら添加した。次に最
終ゲル混合物をチユーブ充填するか、または何らかの他
の形態に充填した。
上記した本発明は様々な変更が可能であることは明らか
である。このような変更は本発明の精神と範囲から外れ
るものではなく、全てこのような変形は本発明の請求範
囲に包含されるものとする。
【図面の簡単な説明】
第１図は、微生物Streptococcus mutans,A.T.T.C.寄託
番号25175に対するヘキセチジン、チモールおよびヘキ
セチジンおよびチモールの組合せの抗微生物活性を示す
殺菌曲線データをグラフに示したものである。 第２図は、微生物Streptococcus mutans,A.T.T.C.寄託
番号25175に対するヘキセチジン、および個々の精油と
ヘキセチジンの組合せの抗微生物活性を示す殺菌曲線デ
ータをグラフに示したものである。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】口腔用担体中に殺菌性ヘキサヒドロ−５−
    ピリミジナミン化合物およびチモールを含有する相乗殺
    菌組成物の治療有効量を含有する口腔殺菌用組成物。
  2. 【請求項２】口腔洗浄剤（マウスウオツシユ）、口腔用
    噴霧剤（スプレー）、または歯用ゲルの形態の請求項１
    記載の口腔殺菌用組成物。
  3. 【請求項３】ソルビトール、界面活性剤、フツ素供給化
    合物、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、湿潤剤、緩衝
    剤、ゲル化剤、研磨剤、除感作剤および保存料よりなる
    群から選択される添加剤を更に含有する、請求項１記載
    の口腔殺菌用組成物。
  4. 【請求項４】口腔用担体中に殺菌性ヘキサヒドロ−５−
    ピリミジナミン化合物およびチモールを含有する相乗殺
    菌組成物の治療有効量を添加混合することを包含する口
    腔殺菌用組成物の調製方法。
  5. 【請求項５】薬学的に許容される担体中に殺菌性ヘキサ
    ヒドロ−５−ピリミジナミン化合物およびチモールを含
    有する相乗殺菌組成物の治療有効量を含有する口腔殺菌
    用組成物。
  6. 【請求項６】下記成分： 約99.98％までの量の菓子増量剤； 殺菌性ヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物および
    チモールを含有する相乗殺菌組成物の治療有効量； を含有する口腔殺菌用菓子製品、ただし、相乗殺菌組成
    物は菓子増量剤に添加混合し、上記した全ての％は口腔
    殺菌用菓子製品の重量に基づくような上記製品。
  7. 【請求項７】菓子増量剤を約120℃〜約170℃の温度に加
    熱すること、増量剤を約100℃〜約120℃の温度に冷却す
    ること、次に、相乗殺菌組成物を増量剤に添加混合する
    こと、菓子増量剤と相乗殺菌組成物の均質な混合物が得
    られるまで混合を継続すること、そして、その後混合物
    を適当な菓子形状に成型することを包含する請求項６記
    載の口腔殺菌用菓子製品の調製方法。
  8. 【請求項８】チユーインガムベース、および、殺菌性ヘ
    キサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物およびチモール
    を含有する相乗殺菌組成物の治療有効量を含有するチユ
    ーインガム組成物。
  9. 【請求項９】下記成分： ガムベース、および； 殺菌性ヘキサヒドロ−５−ピリミジナミン化合物および
    チモールを含有する相乗殺菌組成物の治療有効量； を含有するチユーインガム組成物約99％までの量を含有
    する殺菌用チユーインガム製品、ただし相乗殺菌組成物
    はチユーインガム組成物に添加混合され、そして上記し
    た全ての％は殺菌用チユーインガム製品の重量を基にし
    たものであるような、上記殺菌用チユーインガム製品。
  10. 【請求項１０】相乗殺菌組成物に、約60〜約120℃の温
    度でガムベースを添加混合すること、ガムベースと相乗
    殺菌組成物の均質な混合物が得られるまで混合を継続す
    ること、そして、その後、混合物を適当なチユーインガ
    ム形状に成型することを包含する請求項９記載の殺菌用
    チユーインガム製品の調製方法。
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