DK161428B - Fast, oralt cariesmodvirkende middel - Google Patents

Description

i

DK 161428 B

Opfindelsen angår et fast, oralt, cariesmodvirkende middel i form af tyggegummi eller sugetablet med indhold af dental-plak-syreneutraliserende bestanddel. Opfindelsen angår nærmere bestemt et anticariogent produkt, der skal anvendes til 5 neutralisering af den syre, som efter indtagelse af føde- og drikkevarer dannes i dentalplak.

Der har meget længe været arbejdet på at finde frem til et middel, der kan modvirke risikoen for caries fremprovokeret af madvarer, søde drikkevarer og lignende.

10

Der er flere måder at beskytte tænderne mod bakterieangreb. For at give en forståelse af dette skal den i dag accepterede cariesteori kort beskrives.

15 Munden er et biologisk miljø, der sædvanligvis er i ligevægt. Efter indtagelse af føde findeles denne af tænderne, samtidig med at den blødgøres af spyttet. Til det biologiske miljø hører desuden den i munden eksisterende mikroflora.

20 Den nævnte mikroflora omfatter bakterier, især en vis gruppe bakterier - de fakultativt anaerobe - som er i stand til under oxygenfrie omstændigheder at nedbryde carbohydrat til organiske syrer, især mælkesyre. Syren angriber tandemaljen og den underliggende dentin, hvilket bevirker en deminerali-25 sering. Ved reaktionen opløses et tyndt lag af emaljen. Gentagne reaktioner kan bevirke et cariesangreb eller et "hul i tanden". Den kritiske pH-værdi for demineralisering er 5,5. Under denne værdi sker der en opløsning af emalje og den underliggende dentin. Over denne værdi sker der en reminera-30 lisering af emaljen og dentinen.

Remineraliseringen består i en genopbygning af dentin og emalje med komponenter fra spyttet. Der er dog en grænse for, hvor langt fremskredet demineraliseringen må være, for at 35 der kan finde en effektiv remineralisering sted.

For at der kan finde en demineralisering af tænderne sted, må der i munden være fakultativt anaerobe bakterier, carbohydrat, vand, anaerobe forhold samt den rette temperatur.

2

DK 161428 B

O

I modsat fald vil der ikke være risiko for cariesdannelse.

Der er således forskellige veje at gå for at forhindre cariesdannelse.

5

Man kan undgå anaerobe forhold ved fjernelse af plak (tandrensning, f.eks. med børste, tandtråd, tandstikker eller ved polering). Tandemaljens modstand mod syreangreb kan øges f.eks. ved fluorbehandling (børstning med fluorholdigt tandpasta, 10 skylning eller pensling med fluorholdigt middel). De fakultativt anaerobe bakterier kan inaktiveres f.eks. ved at gribe ind i glycolysen.

Man kan sørge for, at den dannede syre bliver neutraliseret 15 så hurtigt som muligt. Endelig kan spytproduktionen stimuleres for at fremme renholdensen af tænderne, "naturens egen forsvarsmekanisme" .

Der har i de sidste årtier været gjort meget for at lære be-20 tolkningen god mundhygiejne, især at spise mindre slik og børste tænder med fluorholdig tandpasta mindst 2 gange dagligt, ligesom man visse steder har sat fluor til drikkevandet. Trods disse foranstaltninger opstår der stadig caries.

Fluortandpasta reducerer cariesfrekvensen med 30-40%, forudsat 25 at tænderne børstes omhyggeligt 2 gange dagligt.

Den største cariesrisikogruppe er børn med netop frembrudte blivende tænder. Især mange børn børster ikke tænder så regelmæssigt, som de burde. Vesttyske undersøgelser viser f.eks., 30 at i 1970/1971 børstede 1% af børnene aldrig tænder, og 10% af børnene børstede kun uregelmæssigt tænderne. For de børn, der børstede tænder, gjaldt, at tandbørstning for 2/3 vedkommende varede under 1 minut hver gang. Mange børn indtager desuden hyppigt sukkersødede produkter, hvilket ofte sker uden 35 for de regelmæssige måltider og under omstændigheder, hvor det vil være vanskeligt at gennemføre en efterfølgende tandbørstning.

3

O

DK 161428 B

Også voksne kan under specielle omstændigheder f f.eks. efter frokost og i forbindelse med længerevarende møder og under rejser, have behov for en bekvem mulighed for tandpleje, hvor egentlig tandbørstning er vanskelig eller umulig at gennemføre.

5

Der er således et væsentligt behov for et middel, der på en let praktiserbar måde kan benyttes som et brugbart supplement til den daglige tandbørstning. Der har tidligere været arbejdet med sådanne tanker.

10

Som et resultat heraf kendes sukkerfrit tyggegummi, der er sødet med især sorbitol, idet sorbitol under normale forhold ikke nedbrydes til organiske syrer og dermed ikke giver risiko for cariesdannelse, roen på sædvanlig måde forårsager 15 øget spytsekretion. Fordelen ved et sådant produkt er, at det er uskadeligt for tænderne, men tygningen af sukkerfrit tyggegummi af denne type indebærer ikke nogen aktiv cariesprofylakse.

20 Fluor har - foruden i tandpasta - også været anvendt i mund-skyllevæske, tyggetablet og tyggegummi. Især tyggegummiet er velegnet til at tage med i lommen eller i tasken. Imidlertid kan fluor , som tidligere omtalt, kun øge tandemaljens modstand mod syreangreb til et vist niveau. Desuden må de toksikologiske 25 aspekter i forbindelse med fluorindtagelse tages i betragtning.

Det har også været forsøgt at benytte forskellige basiske stoffer til syreneutralisation, jvf. f.eks. NO-patentskrift nr. 46.152 fra 1929, der beskriver et tyggegummipræparat, 30 der indeholder magnesiumoxid, men på grund af smagen er produkter med indhold af sådanne stoffer aldrig blevet nogen succes.

I JADA 96:651-655, 1978 beskrives en treårig klinisk undersøgelse af tyggegummi med trimethaphosphat. Resultaterne var ikke tilfredsstillende.

35 C.T. Grove og C.J. Grove 1934: The biological aspect of dental caries. Dent. Cosmos 76: 1029 og C.J. Grove og C.T.

Grove 1935: Chemical study of human saliva indicating that ammonia is an immunizing factor in dental caries. J. Amer.

DK 161428B

4 dent. Ass. 22: 247 mente, at ammoniak, som de antog stammede fra spyttets urinstof, var ansvarlig for cariesimmunitet hos mennesker. De forestillede sig, at ammoniak'virkede ved at reducere plakdannelsen. Forskellige andre forskere var imid-5 lertid ude af stand til at påvise denne sammenhæng mellem cariestilbøjelighed og koncentration af ammoniak i spyt (J. White og R.W. Bunting, 1935: An investigation into the possible relationship of ammonia in the saliva to dental caries. J.Amer. dent. Ass. 22; 468, G.E. Youngburg, 1935-36: Salivary ammonia 10 and its relation to dental caries. J. dent. Res. 15: 247.

M. Karshan, 1936: Factors in human saliva correlated vith the presence and activity of dental caries. J. dent. Res.

15: 383-293).

15 I Kleinberg og G.N.Jenskins 1964: The pH of dental plagues in different areas of the mouth before and after meals and their relationship to the pH and rate of flow of resting saliva. Archs oral Biol. 9: 493-516, påviste,, at in vivo plak-pH-værdier ligger over spyt-pH-værider og opstillede den hy-20 potese, at dette skyldtes,, at plakbakterierureaser omdanner spyturinstof til ammoniak. Denne teori blev underbygget af T.M. Hassel 1972: The effect of acetohydroxamic acid on interdental pH assessed with radio telemetry. Helv. odont.

Acta 16: 27-31, som in vivo påviste pH-fald i mundvand og 25 interdental-plak efter anvendelse af ureaseinhibitor.

R.M.Stephan 1940: Two factors of possible importance in relation to the etiology and treatment of dental caries and other dental diseases. Science 92: 578-579, havde den opfat-30 telse, at ammoniak fra urinstof i spyttet ville bevirke en neutralisering af en del af de efter carbohydratholdig fødeindtagelse dannede plaksyrer. Han beskrev desuden, at pH-værdien i plak på tandoverflader og i hulrum.steg helt op til 8,5 efter skylning med koncentreret carbamidopløsning 35 (syntetisk urinstof).

5

DK 161428 B

O

Kliniske undersøgelser med tandplejemidler, der indeholder urinstof og ammoniumsalte, gav modstridende resultater, og interessen for disse aftog hurtigt. (En oversigt er givet af B. Regolati 1971: Ammonia and urea in oral pathophysiology 5 - a literature review. Helv. Odont. Acta 15: suppl. 7, pp 139-146).

I et særtryk fra Sveriges Tandlakarforbunds Tidning nr. 8, 1963, har G. Prostell og I. Erickson beskrevet tilsætningen 10 af urinstof til carbohydratholdige levnedsmidler, såsom slik, chokolade, marmelade og konfekture, som et muligt middel til at modvirke caries. De konkluderede, at en eventuel eliminering eller formindskelse af carbohydratholdige levnedsmidlers cariesfremkaldende virkning muligvis kunne opnås, hvis levnedsmidlerne 15 indeholder urinstof. Senere undersøgelser foretaget af nogle af de mest anerkendte forskere på cariesforebyggelsesområdet har imidlertid ført til den konklusion, at urinstof er uvirksomt med hensyn til at reducere plak og caries, jvf. A. R. Firestone et. al., Caries Res. 16: 112-117, 1982. Mens urinstof angives 20 som værende ineffektivt, nævnes derimod urinstofhydrogenperoxid og hydrogenperoxid som værende meget effektive til nedsættelse af plakakkumulering og carieshyppighed. I US-patentskrift nr. 4.302.441, Hans R. Muhlemann et al., angives, at faste orale glycerolfrie præparater, der indeholder aktivt urinstofhydro-25 genperoxid, er effektive til modvirkning af syrer dannet af forgærbare carbohydrater i tandplak. I begge de to ovennævnte skrifter, som er ca. 20 år senere end det tidligere nævnte særtryk, ses direkte en fordom mod, at urinstof alene skulle kunne anvendes til fremstilling af et effektivt cariesmodvirken-30 de middel. Derimod anses urinstofhydrogenperoxid som anvendeligt til formulering af effektive, stabile orale præparater, idet den cariesmodvirkende effekt ifølge de ovennævnte seneste undersøgelser tilskrives hydrogenperoxiddelen.

35 I Danmark markedsføres for tiden 2 tandhygiejniske medicinske tyggegummiprodukter, der indeholder hydrogenperoxid i fast form, urinstofhydrogenperoxid, nemlig V6 + ®, produceret af

O

6

DK 161428 B

Fertin Laboratories A/S, samt Caroxin®, produceret af Ferrosan; sidstnævnte har været markedsført lige siden 1927, og i det danske lægemiddelkatalog fremgår det, at anses for at være den aktive bestanddel i begge de nævnte produkter. Under-5 søgelser har godtgjort, at disse produkter er virksomme ved indtagelse efter mellemmåltider, idet de ved tygning hurtigt bevirker forøgelse af plak-pH-værdien til et niveau, der ligger over den tidligere nævnte kritiske pH-værdi på 5,5 for demine-ralisering. Imidlertid har EF-kommissionen i direktiv 76/768 10 vedrørende kosmetiske midler forbudt tilsætning af hydrogen-peroxid til midler til indvortes brug.

Fra GB-patentskrift nr. 673.670 kendes tandpiejeoidler til neutralisering af syren i dentalplak indbefattet tyggegummier, 15 der indeholder urinstof og urease. Sådanne tyggegummier, der indeholder urease, må fremstilles og opbevares under strengt fugtighedsfrie betingelser, og temperaturen ved fremstillingen må holdes under 50-60°C for at undgå denaturering, som fører til inaktivering af ureasen.

20

Der skal være vand til stede ved den konventionelle fremgangsmåde til fremstilling af tyggegummi, og under blandingsprocessen stiger temperaturen til 60°C og lokalt til 80°C. Dette betyder, at det tyggegummi, der er foreslået i GB-patentskrift pc 673.670, ikke kan fremstilles ved den konventionelle fremgangsmåde, uden at der vil ske nedbrydning af urinstoffet og ureasen.

Fremstillingen af det foreslåede ureaseholdige tyggegummiprodukt i fugtighedsfri form og under anvendelse af blandings-30 temperaturer under 50°C ville være vanskelig, og det resulterende produkt ville efter fagfolks erfaring have utilfredsstillende organoleptiske egenskaber. Under hele fremstillingen må produktet være omgivet af en tør atmosfære svarende til de nødvendige betingelser ved fremstillingen brusetabletter.

35

Det er meget kostbart at etablere sådanne betingelser, og de lokaler, der har den nødvendige lave fugtighed, er ubehagelige at opholde sig i for produktionspersonalet.

7

DK 161428 B

Det er endvidere nødvendigt at sørge for afkøling under blandingsprocessen og ekstruderingsprocessen for at sikre, at temperaturen ikke overskrider 50°C for at undgå denaturering og nedbrydning af ureasen. Ved så kolde blandingstemperaturer 5 er det meget vanskeligt og kostbart at fremstille et homogent produkt.

Endelig vil et produkt, der indeholder både urinstof og urease, kræve en speciel fugtighedstæt emballage, der sandsynligvis 10 også bør indeholde et tørremiddel, f.eks. i form af en tablet.

Det har nu overraskende vist sig, at urinstof, der er en base, der i forvejen forekommer i spyt, i modsætning til de øvrige i spyt foreliggende baser, kan anvendes som den eneste aktive 15 ingrediens i et fast, oralt cariesmodvirkende middel i form af tyggegummi eller sugetablet, hvilket middel løser de ovenfor beskrevne problemer med hensyn til let adgang til en supplerende tandpleje uden risiko for sundheden og uden den dårlige smag, der fremkommer ved anvendelse af andre baser.

20

Midlet tilfredsstiller desuden det af EF-kommisionens direktiv 76/768 om kosmetiske midler fremkaldte behov for et produkt til erstatning af de hidtige hydrogenperoxidholdige produkter.

25 Endelig kan et sådant middel fremstilles uden specielle for anstaltninger under konventionelle betingelser ved hjælp af konventionelt udstyr til fremstilling af henholdsvis tyggegummi eller sugetabletter. Dette gør fremstillingen billigere og mindre kompliceret end fremstilling af f.eks. de ovennævnte 30 ureaseholdige produkter.

Formålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe et hidtil ukendt fast, oralt, cariesmodvirkende middel i form af tyggegummi eller sugetablet, som afhjælper de ovenfor an-35 førte ulemper ved den kendte teknik.

8

DK 161428 B

Dette opnås med et fast, oralt, cariesmodvirkende middel i form af tyggegummi eller sugetablet med indhold af dentalplak-syreneutraliserende bestanddel, hvilket middel er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnede del anførte.

5 Midlet ifølge opfindelsen udmærker sig således ved, at det er hydrogenperoxidfrit og således ikke er i modstrid med det tidligere nævnte EF-direktiv 76/768. Midlet er desuden biologisk acceptabelt og ikke-toksisk (jvf. angivelsen i den amerikanske GRAS-liste), idet den aktive bestanddel er en 10 i spyt naturligt forekommende komponent. Sidstnævnte forhold indebærer også, at midlets aktive komponent er smagsmæssigt acceptabel ved oral indgift i de anførte doser. Midlet ifølge opfindelsen forlænger kontaktperioden mellem urinstof og tænderne, hvilket giver en forbedret cariesmodvirkende virkning.

15 Ved indtagelse af midlet efter fødeindtagelse reduceres caries risikoen væsentligt, hvilket er blevet godtgjort ved forsøg in vivo, hvor der entydigt er påvist en øget piak-pH-værdi efter tygning af midlet i et vist tidsrum efter fødeindtagelse. Det forhold, at midlet forekommer som et produkt, der skal 20 tygges, sikrer for det første, at produktets aktive komponent fordeles i munden og finder hen til de steder, hvor det skal virke, og hvor det ofte er vanskeligt at rense tænderne effektivt ved tandbørstning, samt for det andet, at produktets opholdstid er tilstrækkelig lang til, at den nødvendige pH-25 værdi-forøgelse kan tilvejebringes. For det tredje indebærer midlets form af et tyggeligt produkt en spytsekretionsfremmende virkning, og en stor spytsekretion er af afgørende betydning for den cariesforebyggende effekt.

Virkningen af midlet ifølge opfindelsen er blevet afprøvet 30 under anvendelse af telemetriske plak-pH-målinger. Den direkte sammenhæng mellem cariesrisiko og plak-pH er velkendt, hvilket blandt andet er beskrevet af T. Imfelt i "Identification of Low Caries Risk Diethary Components, Monographs in Oral Science" bind 11, side 83-85, H.M. Myers red., Karger, Basel, 1983, 35 hvori han rapporterer, at fødeemner, der i systemet til måling af plak-pH viser ingen eller kun ringe produktion af syre, ikke har cariesfremkaldende virkning, når de afprøves på rotter

9 DK 161428 B

og mennesker. På den anden side er det vist, at ethvert fødeemne, der fremkalder caries ved prøver på dyr og mennesker, også er syreproducerende, som bestemt ved interdental-tele-metriske plak-pH-forsøg. Det er således almindeligt accepteret 5 blandt fagfolk, at telemetriske plak-pH-målinger er en signifikant indikation for sandsynligheden af, at der udvikles caries, og at et plaksyreneutraliserende middel er et effektivt cariesforebyggende middel.

10 Midlet ifølge opfindelsen skal formuleres som tyggegummi eller sugetablet for at sikre en tilstrækkelig lang opholdstid af midlet i munden, fortrinsvis mindst 10 minutter. Herved sikres mulighed for en effektiv neutralisation af den af føde- og drikkevareindtagelse fremkaldte plak-syre.

15 Når man tygger eller suger og sutter på et middel ifølge opfindelsen umiddelbart efter indtagelse af føde- og drikkevarer, opnås den ønskede syreneutraliserende virkning i mundhulen og specielt på steder med kraftig plak.

20

Ved anvendelse af et middel ifølge opfindelsen vil pH-værdien i plak ikke som normalt falde til under 5,5 og blive under denne værdi i ca. 30-40 minutter. Ved anvendelse af midlet ifølge opfindelsen efter hver føde- og drikkevareindtagelse, 25 herunder også en sådan indtagelse inden for de som nævnt ovenfor allerede kritiske 30 - 40 minutter, undgår man desuden den ellers normale tilsvarende forlængelse af demineraliserings-fasen. Det er en kendsgerning, at jo længere demineraliserings-fasen er, desto større er sandsynligheden for caries.

30

Ved anvendelse af midlet ifølge opfindelsen på den anførte måde tilsikres en momentan syreneutralisering efter føde-og drikkevareindtagelse, og plak-pH-værdien kan fastholdes over 5,5. At man har mulighed for at indtage et middel ifølge 35 opfindelsen kan desuden som ekstra gunstig følgevirkning have, at behovet for ny indtagelse af carbohydrat, såsom snacks, slik og is, bortfalder eller i det mindste udskydes.

Det antages, at virkningen af midlet ifølge opfindelsen er 40 baseret på en samvirkning af flere processer. Ved at tygge o

DK 161428B

10 eller suge og sutte på midlet flerdobles spytsekretionen og derved spytstrømmen, således at der foregår både en fortynding og skylning af plak-miljøet. Desuden medvirker spyttets naturlige puffersystem til, at der sker en vis neutralisering 5 af tilstedeværende syre. En effektiv neutralisering af syre til bibeholdelse af en pH-værdi over 5,5 opnås på grund af midlets urinstofindhold, idet midlet ifølge opfindelsen er formuleret således, at dets indhold af urinstof frigives så hurtigt som muligt. Det frigjorte urinstof omdannes via u-10 rease momentant til ammoniumcarbonat og videre til ammoniak og carbondioxid. Ammoniakken reagerer øjeblikkeligt med eventuelt tilstedeværende syre samt den efterhånden dannede syre, hvorved plak-pH-værdien forøges fra et demineraliseringsfrem-kaldende niveau under 5,5 til remineraliseringsniveauet over 15 5,5, hvor pH-værdien fastholdes ved fortsat tygning og/eller sutning af det anvendte middel ifølge opfindelsen.

I praksis kan urinstoffrigørelsen til spyttet, der fungerer som bærer, sættes igang umiddelbart efter føde- og drikkevare- 20 indtagelsens ophør, da den pågældende person kan tage et eller flere stykker tyggegummi eller en eller flere sugetabletter, uden at dette indebærer praktiske problemer, ligegyldigt hvor man befinder sig. .1 modsætning hertil er det ofte umuligt at få lejlighed til at børste tænder eller at få skyllet mun-25 den med et egnet middel. Denne mulighed for straks at få frigivet urinstoffet ved anvendelse af et middel ifølge opfindelsen indebærer, at det er muligt at undgå den høje syrekoncentration, som sædvanligvis er hovedårsagen til caries.

30

Midlets fysiske udformning som tyggegummi eller sugetablet indebærer, at midlets bæremateriale hele tiden ændrer placering i mundenrog derved sikres en effektiv fordeling af det syreneutraliserende urinstof selv til vanskeligt tilgængelige steder, såsom mellem tænderne, hvor erfaringerne har vist, 35 at debris forårsager en særlig høj syreproduktion, og hvor der derfor er behov for en særlig kraftig syreneutraliserende virkning.

11

DK 161428 B

O ...

Som tidligere forklaret er det ikke alene vigtigt at opnå en momentan syreneutralisering, men også at sikre, at pH-værdien ikke falder under 5,5. Ved indtagelse af de fleste føde- og drikkevarer vil der ske en aflejring af en vis portion carbohydrat i plak. Hvis ikke plakken eller carbohydrater-5 ne fjernes, er der ikke blot behov for en øjeblikkelig neutralisering af syre,men også for en mulighed for neutralisering af den syre, som løbende vil blive dannet på grund af tilbageblevne carbohydratrester med deraf følgende risiko for, at 10 pH falder til under 5,5.

Midlet ifølge opfindelsen er udformet således, at urinstofindholdet heri i kombination med den af spyttets frigivne puffer i rigeligt omfang udligner den msangde syre, der kan 15 eksistere i plak efter carbohydratindtagelse.

Et foretrukket middel ifølge opfindelsen indeholder i hver enhedsdosis mindst 5 mg urinstof. Det har nemlig vist sig^ at der altid skal indtages mindst 5 mg urinstof for at opnå 20 en tilstrækkelig effekt. Naturligvis kan de nødvendige 5 mg indtages i form af flere stykker tyggegummi på én gang eller flere sugetabletter eller begge dele. Midlet ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis fra 0,2 vægt% til 25 vægt% urinstof.

Et indhold inden for dette interval har vist sig at give de 25 bedste resultater i praksis. Urinstofindhold, der overstiger 80 vægt%, er i praksis uanvendelig. Til effektiv udnyttelse af de gunstige virkninger af midlet ifølge opfindelsen er det nødvendigt, at man umiddelbart efter indtagelse af føde-og drikkevarer tygger eller sutter på midlet ifølge opfindelsen 30 i et tidsrum, some er tilstrækkeligt til at frigøre den aktive urinstofbestanddel i en mængde, som er tilstrækkelig til at neutralisere plaksyre. Ved et tilstrækkeligt tidsrum menes sædvanligvis tidsrum på mindst 30 sekunder, fortrinsvis 10 minutter. Der er ingen grænser for i hvor lang tid midlet 35 kan anvendes, men der er naturligvis i praksis grænser for hvor længe, man ønsker at fortsætte den aktive tygge- eller sutteproces.

Ved at holde midlet i munden i længere tid opnår man i kom- 12

DK 161428 B

0 bination med den ovennævnte stimulering af spytsekretionen den fordel, at tilbøjligheden til at indtage nye mellemmåltider, såsom snacks, slik, kager, is etc., nedsættes, hvorved den periode, hvori plak-pH-værdien er på remineraliserings- niveau, gøres så lang som muligt.

5

Det må forventes, at de fleste mennesker vil føle sig tiltalt af den bekvemme mulighed for at forbedre mundhygiejnen og samtidigt opnå en cariesreducerende virkning, som består i' blot at tage et stykke tyggegummi eller en sugetablet efter hvert måltid. Det skal i denne forbindelse nævnes, at midlet ifølge opfindelsen kan gøres ekstra tiltalende ved, at der deri indgår forskellige tilsætningsstoffer, såsom aromastoffer, sødestoffer etc., idet alle sædvanlige tilsætningsstof-fer til tyggegummi og sugetabletter naturligvis kan komme på tale.

Tyggegummi ifølge opfindelsen kan fordelagtigt have følgende sammensætning: 20 gummibase 15 - 50 vægt%, sødestof 40 - 80 vægt%, aromastof 0,5 - 4 vægt%, urinstof 0,8 - 4 vægt%, 25 vand, farve etc. 0-5 vægt%, idet et eventuelt overtræk ikke er medregnet.

En sugetabtet ifølge opfindelsen kan hensigtsmæssigt have 30 følgende sammensætning? sødestof 80 - 99 vægt%, aromastof 0 - 4 vægt%, smøremiddel 0 - 4 vægt%, 35 urinstof 0,6 - 4 vægt%, vand, farve etc. 0-4 vægt%.

Når midlet ifølge opfindelsen foreligger som tyggegummi,kan det dreje sig om alle kendte former for tyggegummi, såsom tyggegummistykker, der eventuelt kan være dragéeret,samt pladeformet tyggegummi eller tyggegummi, der har fået en vilkår-

„ DK 161428B

13 lig anden ønsket form, alt efter den påtænkte anvendelse. Tyggegummiet kan være af en hvilken som helst kvalitet, herunder ballontyggegummi. Der er ingen begrænsninger med hensyn til hvilke tyggegummibaser, der kan anvendes i tyggegummi 5 ifølge opfindelsen. Sædvanlige tyggegummibaser, som kan fås i handelen, f.eks. fra L. A. Dreyfus Company, eller Ca-fosa Gum S/A, er almindeligvis egnede, men også specialfremstillede formuleringer kan anvendes. Formuleringen afhænger af den ønskede type tyggegummi, som beskrevet ovenfor, eller 10 den ønskede strukturtype. Egnede råstoffer for gummibaser omfatter stofferne ifølge U.S. Chewing Gum Base Regulations - Code of Federal Regulations, titel 21, sektion 172.615.

Gummibasen udgør fra 15 til 90%, fortrinsvis fra 30 til 40% 15 af det færdige produkt.

De øvrige hjælpestoffer i tyggegummi udgør sædvanligvis fra ca. 10 til ca. 85 vægt%.

20 Som eksempler på egnede aromastoffer kan nævnes pebermynte, vintergrønt, eucalyptus, grøn mynte, frugt-aromastoffer og iøvrigt alle aromastoffer^ som er anvendelige i konfekture og tandpasta, herunder blandinger af aromastoffer.

25 Som sødestof i midlet ifølge opfindelsen anbefales anvendelse af ikke tandskadende sødestoffer. Som eksempler herpå kan nævnes sorbitol, xylitol, lycasinfå) glycerol, aspartam, saccharin, cyklamat samt indbyrdes blandinger heraf eller blandinger heraf med andre egnede sødestoffer.

30

Midlet ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis pulverformet sorbitol og/eller xylitol i en mængde fra 40 til 80 vægt%, fortrinsvis 50 - 70 vægt%.

(r) 35 En 70 vægt% vandig opløsning af sorbitol, lycasinv-^og/eller glycerol kan hensigtsmæssigt indgå i en mængde fra 0 til 30 vægt%, fortrinsvis fra ca. 0 til 15 vægt%.

Den aktive komponent, urinstof, har formlen NH2-CO-NH2 , og er 14

DK 161428 B

et hvidt krystallinsk fast stof med et smeltepunkt fra 132 til 133°C. Det er let opløseligt i vand, noget opløseligt i ethanol og methanol og 5 i alt væsentligt uopløseligt i ether og chloroform. Kvaliteten af det anvendte urinstof bør være -i overensstemmelse med gæld-'ende pharmacopeer ex. Pharm. Nord. 1963 - USP XXI el. BP 80.

10 Urinstofindholdet i midlet ifølge opfindelsen varierer mellem 0,05 vægt% og 80 vægt%, fortrinsvis mellem 0,2 vægt% og 25 vægt%. Hvis midlet indeholder en meget lille mængde urinstof, er det nødvendigt at indtage en større mængde af midlet, idet det altid må påses, at .der indtages en urinstofmængde, som 15 er tilstrækkelig til at neutralisere den tilstedeværende plaksyre. Denne mængde er sædvanligvis mindst 5 mg urinstof.

En enhedsdosis af midlet ifølge opfindelsen vejer almindeligvis mellem 0,5 g og 20,0 g. I den efterfølgende tabel er an-20 ført foretrukne intervaller for forskellige produkttyper:

Tyggegummistykker uden overtræk 750-3500 mg

Tyggegummitabletter med sukkerovertræk 1200-6000 mg

Pladeformet tyggegummi 1,5 - 5,0 g 25 BalIontyggegummi 1,0 - 7,5 g

Pressede sugetabletter 0,5 - 3,0 g

Støbte sugetabletter 0,5 - 3,0 g

Bortset fra, at sugetabletterne ifølge opfindelsen skal inde-30 holde smøremiddel og naturligvis ikke tyggegummibase, er anvendelige indholdsstoffer i sugetabletter i alt væsentligt som beskrevet i forbindelse med tyggegummi.

Sugetabletterne kan naturligvis i øvrigt indeholde sædvanlige 35 tilsætningsstoffer for sugetabletter.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler. Heri beskrives eksempler på sammensætninger af anticariogene midler til oral indgift i form af tyggegummi-produkter eller sugetabletudformninger.

Eksempel 1.

15

DK 161428 B

O

Tyggegummi uden overtræk med følgende sammensætning:

Bestanddele_Væqt% tyggegummibase 42,0 xylitolpulver 54,5 vintergrøn aroma 2,25 urinstof 1,25 10

Af 80 g med den ovennævnte sammensætning blev der fremstillet 100 stykker tyggegummi, som hvert indeholdt 10 mg urinstof.

Eksempel 2.

15

Tyggegummi uden overtræk med følgende sammensætning:

Bestanddele_Vægt% tyggegummibase 35,5 20 sorbitolpulver 51,5 lycasin ® 10,0 grøn mynte-aroma 2,0 urinstof 1,5 25 Af 100 g med den ovennævnte sammensætning blev der fremstillet 100 stykker tyggegummi, som hvert indeholdt 15 mg urinstof.

Eksempel 3.

30 Tyggegummi uden overtræk med følgende sammensætning:

Bestanddele_Vægt% tyggegummibase 37,5 sorbitolpulver 53,0 35 glycerol 5,0 pebermynte-aroma 2,0 urinstof 2,5

DK 161428B

0 16

Af 80 g med den ovennævnte sammensætning blev der fremstillet 100 stykker tyggegummi, som hvert'indeholdt 20 mg urinstof.

Eksempel 4.

5

Bestanddele_Vaegt% tyggegummibase 40,0 xylitol 52,5 glycerol 3,0 1Q eucalyptus-aroma 2,5 urinstof 2,0

Af 100 g med den ovennævnte sammensætning blev der fremstillet 100 stykker tyggegummi, som hvert indeholdt 20 mg urinstof.

15

Eksempel 5.

Bestanddele_Vægt% tyggegummibase 35,5 20 sorbitolpulver 44,5 sorbitol, 70% 15,0 grøn mynte 2,0 urinstof 3,0 25 Af 100 g blanding fremstilles 100 stykker tyggegummi, hvert indeholdende 30 mg urinstof.

Eksempel 6.

30 Bestanddele_Vægt% tyggegummibase 31,0 sorbitolpulver 52,0 lycasin® 15,0 frugtaroma 1,0 35 urinstof 1,0

Af 300 g blanding fremstilledes 100 stykker tyggegummi, hvert indeholdende 30 mg urinstof.

Eksempel 7.

17

DK 161428 B

O

De i eksemplerne 1-6 fremstillede tyggegummitabletter blev af hensyn til smag, udseende, beskyttelse af indhold samt 5 af pakketekniske hensyn forsynet med et egentligt dragélag og/eller et tyndt overfladelag ved polering eller påføring af en film ifølge A, B eller C: A: Sorbitol som 70% opløsning 10 B: Xylitol 70,0%

Vand 30,0% C: Carnaubavoks 25 g 15 Bivoks 25 g eventuelt tilsat farve, pigment, bindemiddel og/eller yderligere vand.

20 Overfladelaget blev påført ved hjælp af en konventionel dragékedel indtil opnåelse af den ønskede stykvægt.

Eksempel 8, 25 Ballontyggegummi fremstilledes med følgende sammensætning:

Bestanddele_Vægt% tyggegummibase 20,0 sorbitolpulver 68,2 30 35 18

DK 161428 B

o

Bestanddele_Væqt% sorbitol, 70% 10,0 aroma 0,8 urinstof 1,0 5

Af 500 g blanding fremstilledes 100 stykker balIontyggegummi, hvert indeholdende 50 mg urinstof.

Eksempel 9.

10

Tyggegummi i pladeform fremstilles med følgende sammensætning:

Bestanddele_Vægt% tyggegummibase 25,0 15 sorbitolpulver 64,0 lycasin'S/ 10,0 aroma 1,0 urinstof 1,0 20 Af 300 g blanding fremstilledes 100 plader tyggegummi, hver indeholdende 30 mg urinstof.

Eksempel 10.

25 Sugetabletter fremstilledes ved komprimering af følgende sammensætning :

Bestanddele_Væqt% sorbitolpulver 96,5 30 pebermyntearoma 0,5 magnesiumstearat 1,0 urinstof 2,0

Bestanddelene sammenblandedes og tabletteredes ved hjælp af 35 en konventionel tabletteringsmaskine.

Af 100 g blanding fremstilledes 100 tabletter, som hver indeholder 20 mg urinstof.

Eksempel 11.

O

19

DK 161428 B

Sugetabletter støbes af følgende sammensætning: 5 Bestanddele_Vægt%

Gummi arabicum 35

Sorbitol 62,7

Pebermyntearoma 0,3

Urinstof 2 10

Bestanddelene sammenblandes og støbes til sugetabletter a ca 1,5 g, der hver indeholder 30 mg urinstof.

Undersøgelsesresultater.

15

Den anticariogene virkning af midlet ifølge opfindelsen er blevet godtgjort ved hjælp af følgende forsøg.

Først gennemførtes forsøg med det formål, at bestemme det 20 optimale indhold af urinstof i en enhedsdosis af midlet ifølge opfindelsen.

Enhedsdoser med urinstofindhold på henholdsvis 0, 5, 10, 15, 20 og 30 mg urinstof blev afprøvet ved indtagelse umiddelbart 25 efter en forudgående sukkerindtagelse i form af en saccha-roseskylning.

Telemetriske plak-pH-målinger foretaget hos forsøgspersoner i perioden efter sukkerskylningen, som nævnt ovenfor, efter- 30 fulgt af 10 minutter med tygning af det afprøvede produkt ifølge opfindelsen. Plak-pH-målingen forsatte i 30 minutter efter denne tyggeperiode. Resultaterne viste, at den bedste virkning blev opnået med en enhedsdosis indeholdende 20 mg urinstof. Allerede med 5 mg urinstof konstateredes en tydelig 35 pH-værdiforøgende effekt, som var signifikant bedre end den med urinstoffrie midler opnåede effekt. Urinstofindhold ud over 20 mg pr. dosisenhed gav ingen væsentlige fordele.

DK 161428 B

20

Sarnmenligningsforsøq

Der er gennemført kliniske forsøg på The Dental Institute, University of Ziirich, Department of Cariology, Periodontology 5 and Preventive Denstrity Bioelectronic Unit, under ledelse af doktor T. Imfelt. Ved disse forsøg sammenlignedes følgende 3 prøvesekvenser: 1) Skylning i 2 minutter med saccharoseopløsning (15 ml, 0,3 10 mol/1) efterfulgt af en overvågningsperiode på 30 minutter.

2) Skylning med en saccharosegelopløsning, som anvendt under 1), i 2 minutter, 15 minutters hvileperiode, 15 10 minutters tygning af et konventionelt saccharosefrit sorbi tol -sødet tyggegummi (Gum 31) og derefter en overvågningsperiode på 30 minutter.

3) Samme prøvesekvens som for 2), men med et saccharosefrit, 20 sorbitol-sødet tyggegummi indeholdende 20 mg urinstof (Gum 32).

Forud for hver prøvesekvens tyggede prøvepersonerne et stykke neutralt paraffin i ca. 3 minutter efterfulgt af en hvileperiode 2 5 på ca. 15 minutter.

Der blev ved prøven anvendt 5 forsøgspersoner under anvendelse af latin-square-systemet, idet hver prøvesekvens gentages 3 gange for hver person.

30

Prøverne blev udført som dobbelt-blind-prøver.

Den telemetriske måling, piak-pH-værdien, blev overvåget og registreret under prøvesekvensernes fulde forløb.

35

Tabel 1 nedenfor viser den øjeblikkelige neutraliserende virkning under tygning af de to tyggegummier udtrykt ved diffe- 21

DK 161428 B

rencen i plak-pH mellem den laveste værdi, der nås efter saccha-roseskylning og den højeste værdi, der nås under den efterfølgende tyggegummitygning, og den forlængede neutraliseringsvirkning af tyggegummierne udtrykt ved differencen i plak-pH 5 mellem den laveste værdi opnået efter saccharoseskylningen og den laveste værdi opnået i løbet af de 30 minutters overvågningsperiode efter tyggegummitygning. Resultatet, der er vist i tabel 1, er gennemsnittet opnået ud fra de 15 prøvesekvenser.

10

Tabel 1 Øjeblikkelig Forlænget neutraliserende neutraliserende 15 virkning (ΔρΗ) virkning (ΔρΗ)

Gum 31, sammenligningstyggegummi 1,81 0,95

Gum 32, tyggegummi ifølge opfindelsen 2,35 1,14 20

Den forlængede neutraliserende virkning kan også udtrykkes på grundlag af de overfladearealer (pH x minut), der opnås ud fra kurver, hvor plak-pH afbildes som funktion af tiden.

De overfladearealer, der begrænses af pH-kurverne over pH 25 5,7 og en vandret linie ved pH 5,7 i løbet af overvågnings perioden på 30 minutter efter tygning af tyggegummierne og efter saccharoseskylningen (prøvesekvens 1, kontrol) viser den akkumulerede periode over det kritiske pH 5,7, dvs. på den sikre side af det kritiske niveau.

30 På grundlag af de samme pH-kurver giver de overfladearealer (pH x minut), der begrænses af pH-kurverne under pH 5,7 og en vandret linie ved pH 5,7 i løbet af overvågningsperioden på 30 minutter efter tygning af tyggegummierne og efter saccha-35 roseskylning (kontrol) en kombineret akkumulering af tiden og afstanden under det kritiske niveau, pH 5,7, dvs. et kombineret mål for cariesrisikoen. De gennemsnitlige værdier fra 22

DK 161428 B

15 prøvesekvenser er vist i tabel 2:

Tabel 2 5 Overfladeareal Overfladeareal (pH x minut) (pH x minut) over pH 5/7 under pH 5,7

Gum 31, sammenlignings- 10 tyggegummi 6,85 11,82

Gum 32, tyggegummi ifølge opfindelsen 14,46 6,64

Kontrol 0,13 64,73 15 på grundlag af de i tabel 1 og 2 viste resultater kan man foretage følgende konklusion: 1) Hvis en prøveperson indtager let fermenterbare carbohydrater, såsom saccharose, vil tandemaljen være udsat for demeralisering 20 i 30-40 minutter.

2) Hvis en prøveperson med plak tygger saccharosefrit tyggegummi efter indtagelse af let fermenterbare carbohydrater, indtræder der en næsten øjeblikkelig neutralisering (Gum 31).

25 Under en tyggeperiode på 10 minutter stiger pH til værdier, der ligger over det kritiske pH 5,7, hvor der sker reminerali-sering. Imidlertid falder pH-værdien til under den kritiske værdi ved tyggeperiodens afslutning.

30 3) Hvis der er sat 20 mg urinstof til det saccharosefri tygge gummi, opnås der både en øjeblikkelig neutralisering og en forøget forlængelse af neutraliseringen. Det ses, at pH ikke falder til under den kritiske værdi (5,7) under tyggeperioden (Gum 32).

35

Det kan konkluderes, at saccharosefrit tyggegummi, der indeholder 20 mg urinstof, er betydeligt mere effektivt til at neutralisere sure plaklag hos mennesker sammenlignet med et saccharosef rit tyggegummi uden urinstof.

Claims (5)

1. Fast, oralt, cariesmodvirkende middel i form af tygge-5 gummi eller sugetablet med indhold af dentalplak-syreneutra- liserende bestanddel, kendetegnet ved, at midlet ud over konventionelle tyggegummi- eller sugetabletbestand-dele som i det væsentlige eneste aktive bestanddel indeholder urinstof i en mængde fra 0,05 vægt* til 80 vægt*, beregnet på 10 midlets samlede vægt, idet et eventuelt overtræk ikke er medregnet.

2. Middel ifølge krav 1 i enhedsdosisform, kendetegnet ved, at hver enhedsdosis indeholder mindst 5 mg 15 urinstof.

3. Middel ifølge krav 1-2, kendetegnet ved, at det indeholder 0,2 - 25 vægt% urinstof.

4. Middel ifølge krav 1 formuleret som tyggegummi, ken detegnet ved, at det i alt væsentligt har følgende sammensætning: gummibase 15 - 50 vægt*, sødestof 40 - 80 vægt*, 25 aromastof 0,5 - 4 vægt*, urinstof 0,8 - 4 vægt*, vand, farve etc. 0-5 vægt*, idet et eventuelt overtræk ikke er medregnet.

5. Middel ifølge krav 1 formuleret som sugetablet, ken detegnet ved, at det består i alt væsentligt af: sødestof 80 - 99 vægt*, aromastof 0 - 4 vægt*, smøremiddel 0 - 4 vægt*, 35 urinstof 0,6 - 4 vægt*, vand, farve etc. 0 - 4 vægt*.