JPH0672837A

JPH0672837A - ポリプレニル誘導体を有効成分とする口腔用組成物

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Publication number: JPH0672837A
Application number: JP15849793A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Shizukuishi; 聰雫石; Kiyomitsu Teramoto; 潔充寺本
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1992-07-01
Filing date: 1993-06-29
Publication date: 1994-03-15
Anticipated expiration: 2017-05-20
Also published as: JP3283341B2

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式【化４】［Ｒ¹ ，Ｒ² ：Ｈ、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₂ −Ｃ₁₂
脂肪族アシル基、Ｃ₇−Ｃ₁₁芳香族アシル基、Ｃ₈ −Ｃ
₁₂芳香脂肪族アシル基；ｎ：０−２］を有するポリプレ
ニル誘導体を有効成分とする口腔用組成物。【効果】ポリプレニル誘導体を有効成分とする口腔用組
成物は、歯肉のヘモグロビン酸素飽和度を上昇させると
ともに、デオキシヘモグロビン量を減少させ、歯周病の
予防、治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、歯周病の予防、治療効
果を有する、ポリプレニル誘導体を有効成分とする口腔
用組成物に関する。

【０００３】

【従来の技術】現在でも、歯周病は歯科領域における大
きな疾患の一つであり、その予防、治療は口腔衛生上、
重要な問題である。歯周病の予防、治療を目的として、
アプロチン、ロイペプチン、アミラーゼ、トラネキサム
酸等を配合させた口腔用組成物が知られているが（例え
ば、特開昭５６−１２２３０７号公報、特開昭５８−１
９４８０６号公報、特開昭５９−１５２３０９号公報、
特開昭５９−１５２３１０公報等）、必ずしも完全に満
足されるものでなく、よりすぐれた歯周病の予防、治療
効果を有する口腔用組成物の開発が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亘り、一連のポリプレニル誘導体の歯科領域における薬
理作用を検討した結果、特定のポリプレニル誘導体が歯
肉のヘモグロビン酸素飽和度を上昇させるとともに、デ
オキシヘモグロビン量を減少させ、さらに、毒性も少な
いため、歯周病の予防、治療効果を有する口腔用組成物
として有用であることを見出し、本発明を完成するに至
った。なお、本発明のポリプレニル誘導体は、抗潰瘍作
用を有することが知られているが（例えば、特開昭５２
−６２２１３号公報等）、歯科領域における薬理作用は
まったく知られていない。

【０００５】

【発明の構成】

【０００６】

【発明を解決するための手段】本発明の有効成分である
ポリプレニル誘導体は、一般式

【０００７】

【化２】

【０００８】を有する。

【０００９】上記式中、Ｒ¹ およびＲ² は、同一または
異なって、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₂ −Ｃ
₁₂脂肪族アシル基、Ｃ₇ −Ｃ₁₁芳香族アシル基またはＣ
₈ −Ｃ₁₂芳香脂肪族アシル基を示し、ｎは、０乃至２を
示す。

【００１０】Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基は、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ
−ブチル、イソブチル基であり得、好適には、Ｃ₁ −Ｃ
₂ アルキル基であり、特に好適には、メチル基である。

【００１１】Ｃ₂ −Ｃ₁₂脂肪族アシル基は、二重結合を
有してもよく、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、バレリル、イソバレリル、カプロイル、ヘプタノ
イル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ラウロ
イル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイ
ル、３−ブテノイル基であり得、好適には、Ｃ₂ −Ｃ₆
脂肪族アシル基であり、特に好適には、アセチル基であ
る。

【００１２】Ｃ₇ −Ｃ₁₁芳香族アシル基は、例えば、ベ
ンゾイル、ナフトイル基であり得、好適には、ベンゾイ
ル基である。また、芳香環上には、置換基を有してもよ
く、それらは、例えば、前述したＣ₁ −Ｃ₄ アルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシのようなＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基または弗
素、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子であり得、
好適には、メチル、メトキシ、弗素、塩素である。

【００１３】Ｃ₈ −Ｃ₁₂芳香脂肪族アシル基は、二重結
合を有してもよく、例えば、フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル、フェニルブチリル、フェニルバレリ
ル、ナフチルアセチル、シンナモイル基であり得、好適
には、フェニルアセチル、シンナモイル基であり、特に
好適には、シンナモイル基である。また、芳香環上に
は、置換基を有してもよく、それらは、前述した芳香族
アシル基のものと同様である。

【００１４】また化合物（Ｉ）において、二重結合に基
づく幾何異性体が存在するが、本発明の有効成分はこれ
らの異性体を包含する。

【００１５】前記一般式（Ｉ）を有する化合物におい
て、好適には、１）Ｒ¹ およびＲ² が、同一であって、水素原子、メチ
ル基、Ｃ₂ −Ｃ₁₂脂肪族アシル基、ベンゾイル基または
シンナモイル基である化合物、２）Ｒ¹ およびＲ² が、同一であって、水素原子または
Ｃ₂ −Ｃ₆ 脂肪族アシル基である化合物、３）Ｒ¹ およびＲ² が、同一であって、水素原子または
アセチル基である化合物、４）Ｒ¹ およびＲ² が、水素原子である化合物、５）ｎが１である化合物をあげることができる。一般式（Ｉ）における好適な化
合物を、次の表１に具体的に例示することができる。

【００１６】

【化３】

【００１７】

【表１】 ──────────────────────────────────── 化合物 R¹ R² n 番号 ──────────────────────────────────── 1 H H 0 2 Me Me 0 3 MeCO MeCO 0 4 EtCO EtCO 0 5 PrCO PrCO 0 6 C₅H₁₁CO C₅H₁₁CO 0 7 C₁₁H₂₃CO C₁₁H₂₃CO 0 8 CH₂=CHCO CH₂=CHCO 0 9 CH(Me)=CHCO CH(Me)=CHCO 0 10 PhCO PhCO 0 11 PhCH=CHCO PhCH=CHCO 0 12 H H 1 13 Me Me 1 14 Et Et 1 15 MeCO MeCO 1 16 H MeCO 1 17 EtCO EtCO 1 18 PrCO PrCO 1 19 i-PrCO i-PrCO 1 20 BuCO BuCO 1 21 C₅H₁₁CO C₅H₁₁CO 1 22 C₁₁H₂₃CO C₁₁H₂₃CO 1 23 CH₂=CHCO CH₂=CHCO 1 24 CH₂=C(Me)CO CH₂=C(Me)CO 1 25 CH(Me)=CHCO CH(Me)=CHCO 1 26 PhCO PhCO 1 27 4-Me-PhCO 4-Me-PhCO 1 28 PhCH=CHCO PhCH=CHCO 1 29 H H 2 30 Me Me 2 31 MeCO MeCO 2 32 EtCO EtCO 2 33 PrCO PrCO 2 34 C₅H₁₁CO C₅H₁₁CO 2 35 C₁₁H₂₃CO C₁₁H₂₃CO 2 36 CH₂=CHCO CH₂=CHCO 2 37 CH(Me)=CHCO CH(Me)=CHCO 2 38 PhCO PhCO 2 39 PhCH=CHCO PhCH=CHCO 2 ──────────────────────────────────── 上記表において、略号は以下の基を示す。

【００１８】Bu ・・・・ブチル Et ・・・・エチル Me ・・・・メチル Ph ・・・・フェニル Pr ・・・・プロピル i-Pr ・・・・イソプロピルまた、上記表において、好適には、化合物番号 1、3 、
6 、7 、9 、10、 11 、12、 13 、15、 17 、21、22、
23、 25 、26、 28 、29、31、 34 、35、 37 、38およ
び 39 の化合物をあげることができ、さらに好適には、
化合物番号 1、3 、 12 、13、 15 、 21 、22、 25、
26 、28、 29 および31 の化合物をあげることがで
き、さらにより好適には、化合物番号 12 、13、 15 、
21 、22、 25、 26 および28の化合物をあげることが
でき、特に好適には、化合物番号 12 および 15 の化合
物をあげることができる。

【００１９】本発明の有効成分である一般式（Ｉ）を有
するポリプレニル誘導体は、公知化合物であるか公知の
方法によって容易に製造できる（例えば、特開昭５２−
６２２１３号公報等）。

【００２０】化合物（Ｉ）を歯周病の予防、治療剤とし
て使用する場合、それ自体を適宜、研磨剤（例えば、第
二リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ピロリン酸カル
シウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、シリカ、シリカ
アルミナ、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、レ
ジン等）、粘結剤（例えば、カルボキシメチルセルロー
ズ、ヒドロキシエチルセルローズ、カラゲナン、アラビ
アゴム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウ
ム、ベントナイト等）、湿潤剤（例えば、ポリエチレン
グリコール、ソルビトール、グリセリン、プロピレング
リコール等）、発泡剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル
スルホ酢酸ナトウム、蔗糖ステアリン酸エステル、アシ
ルサルコシンナトリウム等）、香料（例えば、ペパーミ
ント、スペアミント、１−メントール、オイゲノール、
アネトール等）、甘味剤（例えば、サッカリンナトリウ
ム、ステビオサイド、グリチルリチン、ｐ−メトキシ桂
皮アルデヒド等）、ポリアクリル酸ナトリウム、エタノ
ール、白色ワセリン、ガムベース、トウモロコシ油、防
腐剤、水等と混合し、常法に従って製剤化し、練歯磨、
粉歯磨、水歯磨のような歯磨剤、パスタ剤、塗布剤、う
がい剤、トローチ、チューインガム等（好適には、歯磨
剤、塗布剤）の口腔用組成物の形態で用いられる。さら
に、必要に応じて、塩化リゾチーム、デキストラナー
ゼ、溶菌酵素、ムタナーゼ、クロルヘキシジン、ソルビ
ン酸、アレキシジン、ヒノキチオール、セチルピリジウ
ムクロリド、アルキルグリシン、アルキルジアミノエチ
ルグリシン塩、アラントイン、アミノカプロン酸、トラ
ネキサム酸、アズレン、ビタミンＥ、モノフルオロリン
酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、フッ化第一錫、水溶
性第一もしくは第二リン酸塩、第四級アンモニウム塩、
塩化ナトリウム等を配合することもできる。

【００２１】これら製剤に含まれるポリプレニル誘導体
の量は、0.001 乃至30重量% （好適には、0.005 乃至10
重量% 、特に好適には、0.01乃至2 重量% ）である。

【００２２】

【発明の効果】本発明のポリプレニル誘導体を有効成分
とする口腔用組成物は、歯肉のヘモグロビン酸素飽和度
を上昇させるとともに、デオキシヘモグロビン量を減少
させ、さらに、毒性も少ないため、歯周病の予防、治療
剤としてきわめて有用である。以下に、実施例及び製剤
例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。なお、製剤
例における％は、いずれも重量％を示す。

【００２３】

【実施例】

実施例１歯肉の血流および酸素需給動態被験者は８名（男５名、女３名、平均年齢22.4才）で、
上下顎左右の中切歯と側切歯の歯間部および側切歯と犬
歯の歯間部の唇側歯肉を試験の対象とした。対象部位の
平均歯肉指数は、1.05であり、平均歯垢指数は、1.26で
あり、歯周ポケットの深さの平均値は2.33mmであった。
これらの値は、対象部位にごく軽度の炎症が存在するこ
とを示している。対象部位を4 分の1 顎ずつの4 ブロッ
クに分け、各ブロック2 ヵ所ずつの歯肉に試験化合物
［化合物番号12の化合物（プラウノトール）の30％トウ
モロコシ油溶液］溶液および対照薬（トウモロコシ油）
をそれぞれ塗布した。なお、塗布の順序は任意とした。
歯肉微小循環の評価は、組織反射スペクトル解析法を用
いて行った。すなわち組織スペクトル分析装置（TS-20
0、住友電工社製）を用いて歯肉の反射スペクトル測定
し、スペクトル分析により、総ヘモグロビン量、ヘモグ
ロビン酸素飽和度、オキシヘモグロビン量およびデオキ
シヘモグロビン量を算出して、血流および酸素需給動態
の指標とするものである。各検体の塗布前、塗布１分
後、５分後、１０分後、２０分後および３０分後に、５
本ずつの歯肉の反射スペクトルを測定し、スペクトル分
析により、総ヘモグロビン量、ヘモグロビン酸素飽和
度、オキシヘモグロビン量およびデオキシヘモグロビン
量を算出して、その平均値をその部位の代表値とした。
その結果を、塗布前の値を100 として、それに対する相
対値を用いて表２に示す。なお、実験に先立ち、各使用
薬剤の吸収スペクトルを透析分光分析法により測定し、
これらが反射スペクトル解析に影響しないことを確認し
た。

【００２４】

【表２】 ─────────────────────────────────── 総ヘモグロビン量化合物番号12の化合物 *) トウモロコシ油塗布前 100 100 塗布１分後 87.56 ±2.97 93.58 ±2.65 ５分後 86.10 ±2.24 89.68 ±3.09 １０分後 82.03 ±1.98 88.11 ±3.15 ２０分後 82.20 ±2.00 84.24 ±3.21 ３０分後 86.77 ±2.67 88.75 ±3.05 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− ヘモグロビン酸素飽和度化合物番号12の化合物 *) トウモロコシ油塗布前 100 100 塗布１分後 101.61 ±1.63 100.87 ±1.32 ５分後 103.59 ±1.28 101.81 ±1.59 １０分後 105.07 ±1.76 101.72 ±1.67 ２０分後 103.76 ±1.43 102.32 ±2.02 ３０分後 104.95 ±1.52 103.17 ±1.90 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− オキシヘモグロビン量化合物番号12の化合物 *) トウモロコシ油塗布前 100 100 塗布１分後 89.00 ±3.39 94.29 ±2.66 ５分後 89.01 ±2.18 91.09 ±３．０７１０分後８６．１３ ±2.34 89.50
±3.37 ２０分後 85.32 ±2.45 85.80 ±3.05 ３０分後 91.16 ±3.26 91.31 ±3.13 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− デオキシヘモグロビン量化合物番号12の化合物 *) トウモロコシ油塗布前 100 100 塗布１分後 84.00 ±3.43 93.59 ±4.76 ５分後 80.70 ±3.40 87.81 ±5.47 １０分後 73.82 ±3.27 85.66 ±5.15 ２０分後 75.63 ±2.80 81.45 ±5.79 ３０分後 77.42 ±3.31 84.10 ±5.27 ──────────────────────────────────── *) 30％トウモロコシ油溶液を使用した。

【００２５】また、ヘモグロビン酸素飽和度およびデオ
キシヘモグロビン量について、上記表２の結果をそれぞ
れ図１および図２に示す。なお、図１および図２におい
て、化合物番号12の化合物の値を ──●── で示
し、対照薬の値を −−○−−で示す。この結果、化合
物番号12の化合物を塗布した場合、対照薬に比べ、ヘモ
グロビン酸素飽和度が有意に増加し、さらにデオキシヘ
モグロビン量が有意に減少することから、化合物番号12
の化合物は、炎症歯肉の微小循環の異常を改善し、歯周
病の予防、治療剤として有効であることが分かる。

【００２６】製剤例１練歯磨剤以下の成分を混和し、常法に従って練歯磨剤を製造し
た。第２リン酸カルシウム・２水和物 50.0% グリセリン 20.0% カルボキシメチルセルローズ 1.0% ラウリル硫酸ナトリウム 1.0% 香料 1.0% サッカリンナトリウム 0.1% 化合物番号12の化合物 0.2% フッ化ナトリウム 0.1% 水残 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 100.0% 。

【００２７】製剤例２練歯磨剤以下の成分を混和し、常法に従って練歯磨剤を製造し
た。第２リン酸カルシウム・２水和物 50.0% ソルビット 10.0% グリセリン 10.0% カルボキシメチルセルローズ 1.0% ラウリル硫酸ナトリウム 2.0% 香料 1.0% サッカリンナトリウム 0.1% 化合物番号12の化合物 0.2% モノフルオロリン酸ナトリウム 0.3% エタノール 2.0% ムタナーゼ 0.1% 水残 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 100.0% 。

【００２８】製剤例３練歯磨剤以下の成分を混和し、常法に従って練歯磨剤を製造し
た。炭酸カルシウム 50.0% グリセリン 20.0% カラゲナン 0.5% カルボキシメチルセルローズ 1.0% ラウリルジエタノールアミド 1.0% 蔗糖モノラウレイト 2.0% 香料 1.0% サッカリンナトリウム 0.1% 化合物番号12の化合物 0.2% クロルヘキシジン 0.005% デキストラナーゼ 0.01% 水残 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 100.0% 。

【００２９】製剤例４練歯磨剤以下の成分を混和し、常法に従って練歯磨剤を製造し
た。第２リン酸カルシウム・２水和物 50.0% グリセリン 20.0% カルボキシメチルセルローズ 1.0% ラウリル硫酸ナトリウム 1.0% 香料 1.0% サッカリンナトリウム 0.1% 化合物番号15の化合物 0.2% フッ化ナトリウム 0.1% 水残 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 100.0% 。

【００３０】製剤例５粉歯磨剤以下の成分を混和し、常法に従って練歯磨剤を製造し
た。第２リン酸カルシウム・２水和物 50.0% 炭酸カルシウム 30.0% グリセリン 10.0% ラウリル硫酸ナトリウム 1.0% 香料 1.0% サッカリンナトリウム 0.1% 化合物番号12の化合物 0.2% モノフルオロリン酸ナトリウム 0.1% デキストラン 0.5% 水残 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 100.0% 。

【００３１】製剤例６液状歯磨剤以下の成分を混和し、常法に従って液状歯磨剤を製造し
た。ポリアクリル酸ナトリウム 50.0% グリセリン 30.0% 香料 1.0% サッカリンナトリウム 0.1% 化合物番号12の化合物 0.1% クロルヘキシジン 0.01% エタノール３．０％リノール酸０．０５％水残 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 100.0% 。

【００３２】製剤例７歯肉マッサージクリーム剤以下の成分を混和し、常法に従って歯肉マッサージクリ
ームを製造した。白色ワセリン 8.0% プロピレングリコール 4.0% ステアリルアルコール 8.0% ポリエチレングリコール4000 25.0% ポリエチレングリコール400 37.0% 蔗糖モノステアレイト 0.5% 化合物番号12の化合物 0.1% デキストラナーゼ 1.0% 水残 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 100.0% 。

【００３３】製剤例８歯肉塗布剤以下の成分を混和し、常法に従って歯肉塗布剤を製造し
た。グリセリン 20.0% カルボキシメチルセルローズ 1.0% 化合物番号12の化合物 0.2% 水残 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 100.0% 。

【００３４】

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物番号12の化合物についてのヘモグロビン
酸素飽和度の経時変化

【図２】化合物番号12の化合物についてのデオキシヘモ
グロビン量の経時変化

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/235 8413−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ¹ およびＲ² は、同一または異なって、水素
原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₂ −Ｃ₁₂脂肪族アシル
基、Ｃ₇ −Ｃ₁₁芳香族アシル基またはＣ₈ −Ｃ₁₂芳香脂
肪族アシル基を示し、ｎは、０乃至２を示す。］を有す
るポリプレニル誘導体を有効成分とする口腔用組成物。