JPH0662534B2 - 新規ヒドラゾン誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬 - Google Patents
新規ヒドラゾン誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬Info
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- JPH0662534B2 JPH0662534B2 JP60181823A JP18182385A JPH0662534B2 JP H0662534 B2 JPH0662534 B2 JP H0662534B2 JP 60181823 A JP60181823 A JP 60181823A JP 18182385 A JP18182385 A JP 18182385A JP H0662534 B2 JPH0662534 B2 JP H0662534B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規なヒドラゾン誘導体、およびそれらの少く
とも一種を有効成分として含有する抗炎症、抗アレルギ
ー用医薬に関する。
とも一種を有効成分として含有する抗炎症、抗アレルギ
ー用医薬に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は 一般式 〔式中、Ａは４−チアニリデン、４−オキサニリデン、
１−メチル−４−ピペリジニリデン、シクロペンチリデ
ン、シクロヘキシリデン、シクロオクチリデン、1,5−
ジメチル−４−ヘキセニリデン、１−エチル−プロピリ
デン、１−プロピルブチリデン、１−メチルチオメチル
−２−メチルチオエチリデン、１−トリフルオロメチル
ベンジリデン、3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン、もしくは3,4−ジヒドロキシベンジリデ
ン基を表わし、R1はフタラジニル基、クロロ置換フタラ
ジニル基もしくはクロロフエニル基を表わし、R2はR1が
フタラジニル基もしくはクロロ置換フタラジニル基の場
合には水素原子を表わし、R1がクロロフエニル基の場合
にはメチル基を表わす〕で表わされる新規なヒドラゾン
誘導体（ただし、Ａがシクロヘキシリデンであり、R1が
クロロフエニル基であり、そしてR2がメチル基である場
合を除く）、およびこれらの少くとも一種を有効成分と
して含有することを特徴とする抗炎症、抗アレルギー用
医薬に関するものである。
１−メチル−４−ピペリジニリデン、シクロペンチリデ
ン、シクロヘキシリデン、シクロオクチリデン、1,5−
ジメチル−４−ヘキセニリデン、１−エチル−プロピリ
デン、１−プロピルブチリデン、１−メチルチオメチル
−２−メチルチオエチリデン、１−トリフルオロメチル
ベンジリデン、3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンジリデン、もしくは3,4−ジヒドロキシベンジリデ
ン基を表わし、R1はフタラジニル基、クロロ置換フタラ
ジニル基もしくはクロロフエニル基を表わし、R2はR1が
フタラジニル基もしくはクロロ置換フタラジニル基の場
合には水素原子を表わし、R1がクロロフエニル基の場合
にはメチル基を表わす〕で表わされる新規なヒドラゾン
誘導体（ただし、Ａがシクロヘキシリデンであり、R1が
クロロフエニル基であり、そしてR2がメチル基である場
合を除く）、およびこれらの少くとも一種を有効成分と
して含有することを特徴とする抗炎症、抗アレルギー用
医薬に関するものである。
以下に、本発明を詳細に説明するが、まず、本発明に係
る化合物の製造方法について述べると、前記の一般式
(I)で表わされる化合物は、一般式(II) Ａ＝Ｏ (II) （式中、Ａは前記定義と同じ意味を表わす。）で表わさ
れる化合物と一般式(III) （式中、R1、R2は前記定義と同じ意味を表わす。） で表わされる化合物とを溶媒の不存在下あるいは不活性
溶媒の存在下で反応させることにより容易に製造するこ
とができる。
る化合物の製造方法について述べると、前記の一般式
(I)で表わされる化合物は、一般式(II) Ａ＝Ｏ (II) （式中、Ａは前記定義と同じ意味を表わす。）で表わさ
れる化合物と一般式(III) （式中、R1、R2は前記定義と同じ意味を表わす。） で表わされる化合物とを溶媒の不存在下あるいは不活性
溶媒の存在下で反応させることにより容易に製造するこ
とができる。
この反応は、アルデヒドあるいはケトン化合物とヒドラ
ジン化合物とよりヒドラゾンを合成する際に用いられる
慣用の反応である。
ジン化合物とよりヒドラゾンを合成する際に用いられる
慣用の反応である。
この際の反応に用いる溶媒の例としてはメタノール、エ
タノール、プロパノール等の低級アルコール系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレン、
クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒等を
挙げることができる。これらの溶媒は単独で用いてもあ
るいは２種以上の混合溶媒として用いても良い。
タノール、プロパノール等の低級アルコール系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、塩化メチレン、
クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性溶媒等を
挙げることができる。これらの溶媒は単独で用いてもあ
るいは２種以上の混合溶媒として用いても良い。
目的化合物は−10℃から100℃の温度範囲で得ることが
できるが、通常は、加熱あるいは冷却を必要とせず、反
応は、室温で充分に行わせることができる。また、この
縮合反応は、一般に知られているように、所望により、
塩酸、硫酸等の無機酸、あるいはメタンスルホン酸、パ
ラトルエンスルホン酸、酢酸等の有機酸を触媒として添
加することにより反応を促進することができる。
できるが、通常は、加熱あるいは冷却を必要とせず、反
応は、室温で充分に行わせることができる。また、この
縮合反応は、一般に知られているように、所望により、
塩酸、硫酸等の無機酸、あるいはメタンスルホン酸、パ
ラトルエンスルホン酸、酢酸等の有機酸を触媒として添
加することにより反応を促進することができる。
ここで得られた、一般式(I)で表わされる化合物にはＥ
体およびＺ体の２種類の異性体が存在する。
体およびＺ体の２種類の異性体が存在する。
本発明者らは上記式(I)で表わされる各種の新規なヒド
ラゾン化合物を合成し、その抗炎症作用、遅反応アナフ
イラキシー物質（SRS−Ａ）の遊離抑制作用について検
討したところ、前記一般式(I)で表わされるヒドラゾン
化合物が、カラゲニンで誘導した足蹠浮腫モデルにおい
て、後掲の表１に示した如く、浮腫抑制作用を有し、ま
た後掲の表２に示した如く感作モルモツト肺の刺激によ
るSRS−Ａの遊離を抑制する作用を有していることを見
出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。本
発明に係る新規化合物は、抗炎症作用、抗アレルギー作
用を有する特徴ある物質として、例えばリユーマチ、関
節症などの各種炎症性疾患、喘息などのアレルギー疾患
に対し、その予防用ならびに治療用の医薬として有効で
あることが見出された。
ラゾン化合物を合成し、その抗炎症作用、遅反応アナフ
イラキシー物質（SRS−Ａ）の遊離抑制作用について検
討したところ、前記一般式(I)で表わされるヒドラゾン
化合物が、カラゲニンで誘導した足蹠浮腫モデルにおい
て、後掲の表１に示した如く、浮腫抑制作用を有し、ま
た後掲の表２に示した如く感作モルモツト肺の刺激によ
るSRS−Ａの遊離を抑制する作用を有していることを見
出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。本
発明に係る新規化合物は、抗炎症作用、抗アレルギー作
用を有する特徴ある物質として、例えばリユーマチ、関
節症などの各種炎症性疾患、喘息などのアレルギー疾患
に対し、その予防用ならびに治療用の医薬として有効で
あることが見出された。
一般式(I)で表わされるヒドラゾン化合物は、本発明者
らによつて創製された新規化合物であり、もちろんこれ
らの化合物が抗炎症作用、抗アレルギー作用を有するこ
とが知られておらず、かかる知見は、本発明者らによつ
て初めて得られたものである。
らによつて創製された新規化合物であり、もちろんこれ
らの化合物が抗炎症作用、抗アレルギー作用を有するこ
とが知られておらず、かかる知見は、本発明者らによつ
て初めて得られたものである。
前記一般式(I)の化合物は、化合物自体をそのまま人間
を含む哺乳動物に投与することもできるが、一般には医
薬として許容されうる種々の製剤組成物として、経口的
あるいは非経口的に投与することができる。
を含む哺乳動物に投与することもできるが、一般には医
薬として許容されうる種々の製剤組成物として、経口的
あるいは非経口的に投与することができる。
処方にあたつては、前記一般式(I)の化合物を、薬学的
に許容し得る塩の形で用いることができる。これらの化
合物は、それを単独で、もしくは二種以上を適宜組み合
せて、用いることができる。これらの化合物は、また、
他の医薬活性成分と配合して用いてもよい。
に許容し得る塩の形で用いることができる。これらの化
合物は、それを単独で、もしくは二種以上を適宜組み合
せて、用いることができる。これらの化合物は、また、
他の医薬活性成分と配合して用いてもよい。
経口での投与形態としては、上記化合物を適当な添加
剤、例えば、乳糖、マンニツト、トウモロコシデンプ
ン、バレイシヨデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、
セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合
剤、バレイシヨデンプン、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等の滑沢剤等々と適当に組み合せることにより錠
剤、散剤、カプセル剤とすることができる。
剤、例えば、乳糖、マンニツト、トウモロコシデンプ
ン、バレイシヨデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、
セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合
剤、バレイシヨデンプン、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等の滑沢剤等々と適当に組み合せることにより錠
剤、散剤、カプセル剤とすることができる。
非経口投与の形態としては、ワセリン、パラフイン、プ
ラスチベース、単軟膏、親水軟膏、親水ワセリン、親水
プラスチベース等と組み合せて軟膏とするか、乳剤性基
剤あるいは水溶性基板と混和して坐剤とすることもでき
る。
ラスチベース、単軟膏、親水軟膏、親水ワセリン、親水
プラスチベース等と組み合せて軟膏とするか、乳剤性基
剤あるいは水溶性基板と混和して坐剤とすることもでき
る。
投与量は年令、症状、治療効果、投与方法、投与期間に
より異なるが、通常、経口あるいは直腸内投与の場合に
は0.5〜15mg/kg／日の投与範囲で１日１回〜３回の範囲
で投与するのが好適である。
より異なるが、通常、経口あるいは直腸内投与の場合に
は0.5〜15mg/kg／日の投与範囲で１日１回〜３回の範囲
で投与するのが好適である。
以下に、実施例ならびに得られた化合物の生物活性デー
タを揚げて本発明に係る化合物に関し、具体的に詳述す
るが、本発明はこれら実施例により限定されるものでは
ない。
タを揚げて本発明に係る化合物に関し、具体的に詳述す
るが、本発明はこれら実施例により限定されるものでは
ない。
実施例中のTLCの記載は、カツコ内に溶媒の種類が記号
で示されており、その溶媒で展開した場合の薄層クロマ
トグラフイー（メルク社Kieselgel 60 F254）のRf値を
示したものである。
で示されており、その溶媒で展開した場合の薄層クロマ
トグラフイー（メルク社Kieselgel 60 F254）のRf値を
示したものである。
TLCに関し、記載したＡ〜Ｅの各記号および溶媒の種類
は以下のとおりである。
は以下のとおりである。
Ａ：1,2−ジクロルエタン Ｂ：酢酸エチル：1,2−ジクロロエタン＝１：４（体積
比） Ｃ： 〃 ： 〃 １：８（
〃 ） Ｄ： 〃 ：トリエチルアミン 10：１（
〃 ） IRスペクトルは、液膜法で測定したときの900〜1700cm
-1の間の主な吸収ピークを示す。
比） Ｃ： 〃 ： 〃 １：８（
〃 ） Ｄ： 〃 ：トリエチルアミン 10：１（
〃 ） IRスペクトルは、液膜法で測定したときの900〜1700cm
-1の間の主な吸収ピークを示す。
実施例１ １−〔２−（４−チアニリデン）ヒドラジノ〕フタラジ
ン １−ヒドラジノフタラジン320mg(2mM）と４−オキソチ
アン210mg(2mM）にメタノール30ｍを加え、一夜攪拌
した後、反応混合物中のメタノールを減圧濃縮した後、
析出する結晶を取する。淡黄色針状晶の１−〔２−
（４−チアニリデン）ヒドラジノ〕フタラジン232mgが
得られた。
ン １−ヒドラジノフタラジン320mg(2mM）と４−オキソチ
アン210mg(2mM）にメタノール30ｍを加え、一夜攪拌
した後、反応混合物中のメタノールを減圧濃縮した後、
析出する結晶を取する。淡黄色針状晶の１−〔２−
（４−チアニリデン）ヒドラジノ〕フタラジン232mgが
得られた。
収率：44（％） 融点：144.8〜145.1℃（メタノール） Massスペクトル：m/e＝258、230、225、197、184。
実施例２ １−クロロ−４−〔２−（４−チアニリデン）ヒドラジ
ノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンと４−オキソチ
アンとを用い実施例１に準拠した方法により１−クロロ
−４−〔２−（４−チアニリデン）ヒドラジノ〕フタラ
ジンを得た。
ノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンと４−オキソチ
アンとを用い実施例１に準拠した方法により１−クロロ
−４−〔２−（４−チアニリデン）ヒドラジノ〕フタラ
ジンを得た。
収率：68（％） 融点：195.3〜195.5℃（分解）（メタノール） Massスペクトル：m/e＝294、292、266、264、233、231、220、2
18。
18。
実施例３ １−クロロ−４−（２−シクロヘキシリデン）ヒドラジ
ノフタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンとシクロヘキサ
ノンとを用い実施例１に準拠した方法により１−クロロ
−４−（２−シクロヘキシリデン）ヒドラジノフタラジ
ンを得た。
ノフタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンとシクロヘキサ
ノンとを用い実施例１に準拠した方法により１−クロロ
−４−（２−シクロヘキシリデン）ヒドラジノフタラジ
ンを得た。
収率：56（％） 融点：120.2〜121.0℃（分解） Massスペクトル：m/e＝276、274、233、231、220、228。
実施例４ １−クロロ−４−〔２−（１−メチルチオメチル−２−
メチルチオエチリデン）ヒドラジノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンと1,3−ジメチ
ルチオアセトンとを用い実施例１に準拠した方法により
１−クロロ−４−〔２−（１−メチルチオメチル−２−
メチルチオエチリデン）ヒドラジノ〕フタラジンを得
た。
メチルチオエチリデン）ヒドラジノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンと1,3−ジメチ
ルチオアセトンとを用い実施例１に準拠した方法により
１−クロロ−４−〔２−（１−メチルチオメチル−２−
メチルチオエチリデン）ヒドラジノ〕フタラジンを得
た。
収率：63（％） 融点：94.8〜96.1℃ Massスペクトル：m/e＝328、326、267、265。
実施例５ １−クロロ−４−〔２−（４−オキサニリデン）ヒドラ
ジノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンと４−オキソオ
キサンとを用い実施例１に準拠した方法により１−クロ
ロ−４−〔２−（４−オキサニリデン）ヒドラジノ〕フ
タラジンを得た。
ジノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンと４−オキソオ
キサンとを用い実施例１に準拠した方法により１−クロ
ロ−４−〔２−（４−オキサニリデン）ヒドラジノ〕フ
タラジンを得た。
収率：60％ 融点：144.8〜145.3℃（分解） Massスペクトル：m/e＝278、276、220、218。
実施例６ １−クロロ−４−（２−シクロオクチリデン）ヒドラジ
ノフタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンとシクロオクタ
ノンとを用い実施例１に準拠した方法により１−クロロ
−４−（２−シクロオクチリデン）ヒドラジノフタラジ
ンを得た。
ノフタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンとシクロオクタ
ノンとを用い実施例１に準拠した方法により１−クロロ
−４−（２−シクロオクチリデン）ヒドラジノフタラジ
ンを得た。
収率：79％ 融点：128.7〜129℃（エタノール） Massスペクトル：m/e＝304、302、233、231、221、220、219、2
18。
18。
実施例７ １−クロロ−４−（２−シクロペンチリデン）ヒドラジ
ノフタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン410mg(2.1mM)と
シクロペンタノン182mg(2.1mM)にメタノール30ｍを加
え、４時間、攪拌した後、反応混合物中のメタノールを
減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ワコーゲルＣ−200）に付した。１−クロロ−４
−（２−シクロペンチリデン）ヒドラジノフタラジン35
8mgが得られた。
ノフタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン410mg(2.1mM)と
シクロペンタノン182mg(2.1mM)にメタノール30ｍを加
え、４時間、攪拌した後、反応混合物中のメタノールを
減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ワコーゲルＣ−200）に付した。１−クロロ−４
−（２−シクロペンチリデン）ヒドラジノフタラジン35
8mgが得られた。
収率：66％ 融点：137.4〜138.1℃（分解）（1,2−ジクロロエタン
−エタノール） Massスペクトル：m/e＝262、260、233、231、225。
−エタノール） Massスペクトル：m/e＝262、260、233、231、225。
実施例８ １−クロロ−４−〔２−（1,5−ジメチル−４−ヘキセ
ニリデン）ヒドラジノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンと６−メチル−
５−ヘプテン−２−オンとを用い実施例７に準拠した方
法により油状物の１−クロロ−４−〔２−（1,5−ジメ
チル−４−ヘキセニリデン）ヒドラジノ〕フタラジンを
得た。
ニリデン）ヒドラジノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンと６−メチル−
５−ヘプテン−２−オンとを用い実施例７に準拠した方
法により油状物の１−クロロ−４−〔２−（1,5−ジメ
チル−４−ヘキセニリデン）ヒドラジノ〕フタラジンを
得た。
収率：86％ Massスペクトル：m/e＝304、302、289、287、220、218。
実施例９ １−〔２−（3,4−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラ
ジノ〕フタラジン １−ヒドラジノフタラジンと3,4−ジヒドロキシベンズ
アルデヒドとを用い実施例１に準拠した方法により１−
〔２−（3,4−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジ
ノ〕フタラジンを得た。
ジノ〕フタラジン １−ヒドラジノフタラジンと3,4−ジヒドロキシベンズ
アルデヒドとを用い実施例１に準拠した方法により１−
〔２−（3,4−ジヒドロキシベンジリデン）ヒドラジ
ノ〕フタラジンを得た。
収率：76％ 融点：265.8℃（分解） Massスペクトル：m/e＝280、279、171。
実施例10 １−〔２−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンジリデン）ヒドラジノ〕フタラジン １−ヒドラジノフタラジン403mg(2.1mM)と3,5−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド490mg(2.1m
M)にメタノール40ｍを加え、一夜攪拌ののち、メタノ
ールを減圧留去し、残留物をエタノール−ヘキサンにて
再結晶し黄色針状晶の１−〔２−（3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ〕フタラ
ジン520mgを得た。
ンジリデン）ヒドラジノ〕フタラジン １−ヒドラジノフタラジン403mg(2.1mM)と3,5−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド490mg(2.1m
M)にメタノール40ｍを加え、一夜攪拌ののち、メタノ
ールを減圧留去し、残留物をエタノール−ヘキサンにて
再結晶し黄色針状晶の１−〔２−（3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジリデン）ヒドラジノ〕フタラ
ジン520mgを得た。
収率：52％ 融点：240〜240.3℃ Massスペクトル：m/e＝377、376、375、361、172。
実施例11 １−クロロ−４−〔２−（１−トリフルオロメチルベン
ジリデン）ヒドラジノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン201mg(1mM)と
α,α,α−トリフルオロアセトフエノン183mg(1mM)にメ
タノール20ｍとメタンスルホン酸20mgを加え22時間加
熱還流ののち、メタノールを濃縮し、残留物に水30ｍ
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性となし、
酢酸エチルにて抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、硫酸ナトリウムを去後、酢酸エチルを減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワ
コーゲルＣ−200）に付し、黄色結晶の１−クロロ−４
−〔２−（１−トリフルオロメチルベンジリデン）ヒド
ラジノ〕フタラジン72mgを得た。
ジリデン）ヒドラジノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジン201mg(1mM)と
α,α,α−トリフルオロアセトフエノン183mg(1mM)にメ
タノール20ｍとメタンスルホン酸20mgを加え22時間加
熱還流ののち、メタノールを濃縮し、残留物に水30ｍ
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性となし、
酢酸エチルにて抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、硫酸ナトリウムを去後、酢酸エチルを減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワ
コーゲルＣ−200）に付し、黄色結晶の１−クロロ−４
−〔２−（１−トリフルオロメチルベンジリデン）ヒド
ラジノ〕フタラジン72mgを得た。
収率：20％ 融点：182〜183℃（1,2−ジクロロエタン−ヘキサン） Massスペクトル：m/e＝352、350、283、281。
実施例12 チアン−４−オンメチル（４−クロロフエニル）ヒドラ
ゾン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジン23
0mg(1.5mM)と４−オキソチアン152mg(1.5mM)を1,2−ジ
クロロエタン１ｍにとかし、24時間攪拌ののち、1,2
−ジクロロエタンを減圧留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200）に付
し、油状物のチアン−４−オンメチル（４−クロロフエ
ニル）ヒドラゾン226mgを得た。
ゾン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジン23
0mg(1.5mM)と４−オキソチアン152mg(1.5mM)を1,2−ジ
クロロエタン１ｍにとかし、24時間攪拌ののち、1,2
−ジクロロエタンを減圧留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200）に付
し、油状物のチアン−４−オンメチル（４−クロロフエ
ニル）ヒドラゾン226mgを得た。
収率：59％ TLC：Rf＝0.25(A) Massスペクトル：m/e＝256、254、143、142、141、140。
IRスペクトル：1640、1590、1485、1265、1090、940cm-1。
実施例13 オキサン−４−オンメチル（４−クロロフエニル）ヒド
ラゾン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
４−オキソオキサンとを用い実施例12に準拠した方法に
より油状物のオキサン−４−オンメチル（４−クロロフ
エニル）ヒドラゾンを得た。
ラゾン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
４−オキソオキサンとを用い実施例12に準拠した方法に
より油状物のオキサン−４−オンメチル（４−クロロフ
エニル）ヒドラゾンを得た。
収率：74％ TLC：Rf＝0.21(C) Massスペクトル：m/e＝240、238、144、143、142、141、111。
IRスペクトル：1635、1590、1490、1465、1450、1385、1280、1
225、1175、1090、1005、995cm-1。
225、1175、1090、1005、995cm-1。
実施例14 １−メチル−４−ピペリドンメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
１−メチル−４−ピペリドンとを用い実施例12に準拠し
た方法により油状物の１−メチル−４−ピペリドンメチ
ル（４−クロロフエニル）ヒドラゾンを得た。
ル）ヒドラゾン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
１−メチル−４−ピペリドンとを用い実施例12に準拠し
た方法により油状物の１−メチル−４−ピペリドンメチ
ル（４−クロロフエニル）ヒドラゾンを得た。
収率：71％ TLC：Rf＝0.19(D) Massスペクトル：m/e＝253、251、193、143、142、141、140。
IRスペクトル：1635、1590、1490、1375、1270、1135、1090cm
-1。
-1。
実施例15 ４−ヘプタノンメチル（４−クロロフエニル）ヒドラゾ
ン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
４−ヘプタノンとを用い実施例12に準拠した方法により
油状物の４−ヘプタノンメチル（４−クロロフエニル）
ヒドラゾンを得た。
ン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
４−ヘプタノンとを用い実施例12に準拠した方法により
油状物の４−ヘプタノンメチル（４−クロロフエニル）
ヒドラゾンを得た。
収率：60％ TLC：Rf＝0.54(A) Massスペクトル：m/e＝254、252、144、143、142、141。
IRスペクトル：1620、1590、1490、1470、1450、1300、1100cm
-1。
-1。
実施例16 シクロオクタノンメチル（４−クロロフエニル）ヒドラ
ゾン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
シクロオクタノンとを用い実施例12に準拠した方法によ
り油状物のシクロオクタノンメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾンを得た。
ゾン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
シクロオクタノンとを用い実施例12に準拠した方法によ
り油状物のシクロオクタノンメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾンを得た。
収率：51％ TLC：Rf＝0.52(C) Massスペクトル：m/e＝266、264、144、143、142、141。
IRスペクトル：1610、1590、1490、1480、1465、1450、1440、1
305、1100cm-1。
305、1100cm-1。
実施例17 ３−ペンタノンメチル（１−クロロフエニル）ヒドラゾ
ン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
３−ペンタノンとを用い実施例12に準拠した方法により
油状物の３−ペンタノンメチル（１−クロロフエニル）
ヒドラゾンを得た。
ン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
３−ペンタノンとを用い実施例12に準拠した方法により
油状物の３−ペンタノンメチル（１−クロロフエニル）
ヒドラゾンを得た。
収率：71％ TLC：Rf＝0.37(A) Massスペクトル：m/e＝226、224、154、157、143、142、141、1
40。
40。
IRスペクトル：1630、1590、1490、1460、1305、1100cm-1。
実施例18 シクロペンタノンメチル（４−クロロフエニル）ヒドラ
ゾン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
シクロペンタノンとを用い実施例12に準拠した方法によ
り油状物のシクロペンタノンメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾンを得た。
ゾン １−メチル−１−（４−クロロフエニル）ヒドラジンと
シクロペンタノンとを用い実施例12に準拠した方法によ
り油状物のシクロペンタノンメチル（４−クロロフエニ
ル）ヒドラゾンを得た。
収率：81％ TLC：Rf＝0.45(C) Massスペクトル：m/e＝224、222、142、141、140。
IRスペクトル：1640、1590、1490、1320、1305、1090cm-1。
実施例19 １−クロロ−４−〔２−（１−エチルプロピリデン）ヒ
ドラジノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンとシクロペンタ
ノンとを用い実施例１に準拠した方法により１−クロロ
−４−〔２−（１−エチルプロピリデン）ヒドラジノ〕
フタラジンを得た。
ドラジノ〕フタラジン １−クロロ−４−ヒドラジノフタラジンとシクロペンタ
ノンとを用い実施例１に準拠した方法により１−クロロ
−４−〔２−（１−エチルプロピリデン）ヒドラジノ〕
フタラジンを得た。
収率：69％ TLC：Rf＝0.76(B) Massスペクトル：m/e＝264、262、235、233、178。
実施例20 １−クロロ−４−（２−シクロヘキシリデン）ヒドラジ
ノフタラジン57.5ｇと微結晶セルロース30ｇとを充分混
和したのち、トウモロコシデンプン20ｇを加え、さら
に、混和し、５号篩で篩過したのち、カルボキシメチル
セルロースナトリウム2.5ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム５ｇと混合しカプセル剤とした。
ノフタラジン57.5ｇと微結晶セルロース30ｇとを充分混
和したのち、トウモロコシデンプン20ｇを加え、さら
に、混和し、５号篩で篩過したのち、カルボキシメチル
セルロースナトリウム2.5ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム５ｇと混合しカプセル剤とした。
実施例21 １−クロロ−４−〔２−（４−チアニリデン）ヒドラジ
ノ〕フタラジン50ｇ、結晶セルロース15ｇ、乳糖14.5ｇ
および乾燥馬鈴薯殿粉18ｇの混合物を水12ｇとヒドロキ
シプロピルセルロース２ｇと練合したのち、16メツシユ
を通して押しだし、40℃で乾燥して顆粒化した。
ノ〕フタラジン50ｇ、結晶セルロース15ｇ、乳糖14.5ｇ
および乾燥馬鈴薯殿粉18ｇの混合物を水12ｇとヒドロキ
シプロピルセルロース２ｇと練合したのち、16メツシユ
を通して押しだし、40℃で乾燥して顆粒化した。
次いでこれをステアリン酸マグネシウム0.5ｇと均一に
混合し、常法により打錠して、１錠200mg中100mgの１−
クロロ−４−〔２−（４−チアニリデン）ヒドラジノ〕
フタラジンを含む錠剤とした。
混合し、常法により打錠して、１錠200mg中100mgの１−
クロロ−４−〔２−（４−チアニリデン）ヒドラジノ〕
フタラジンを含む錠剤とした。
本発明に係る前記一般式(I)で表わされる新規化合物
は、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有するものである
が、抗炎症作用については、カラゲニン足蹠浮腫抑制試
験により、また抗アレルギー作用については、SRS−Ａ
遊離抑制試験により確認された。
は、抗炎症作用、抗アレルギー作用を有するものである
が、抗炎症作用については、カラゲニン足蹠浮腫抑制試
験により、また抗アレルギー作用については、SRS−Ａ
遊離抑制試験により確認された。
以下に、カラゲニン足蹠浮腫抑制作用、およびSRS−Ａ
遊離抑制作用に関する試験例ならびに急性毒性試験例を
揚げる。
遊離抑制作用に関する試験例ならびに急性毒性試験例を
揚げる。
1)カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 実験は、ウイスター系雄性ラツト（体重110〜150ｇ）を
用い、１群６匹として行つた。被検化合物を、５％アラ
ビアゴム水溶液に懸濁したものを、0.5ｍ／100ｇ体重
の割合で経口投与した。１時間後、１％カラゲニンを一
側後肢足蹠皮下に0.1ｍ注射し、起炎した。起炎３時
間後、後肢足蹠浮腫容積を測定し、下記の式より抑制率
を求めた。
用い、１群６匹として行つた。被検化合物を、５％アラ
ビアゴム水溶液に懸濁したものを、0.5ｍ／100ｇ体重
の割合で経口投与した。１時間後、１％カラゲニンを一
側後肢足蹠皮下に0.1ｍ注射し、起炎した。起炎３時
間後、後肢足蹠浮腫容積を測定し、下記の式より抑制率
を求めた。
2)SRS−Ａ遊離抑制作用 モルモツト耳静脈に、抗卵白アルブミンウサギ血清を投
与して感作させ、24時間後、放血致死せしめ、肺を摘出
し、２mm以下に細切した。250mgの肺切片をタイロード
液2.375ｍ中に入れ、所要濃度の被検化合物25μを
加えて37℃にて15分間インキユベーシヨンののち、10mg
/mの卵白アルブミン0.1ｍを加え、同温度にてさら
に10分間インキユベーシヨン後、直ちに氷冷して反応を
停止し、ガーゼ過をおこない液を得た。この液中
のSRS−Ａ遊離抑制率は、アトロピン及びピリラミン存
在下、マグヌス法による回腸収縮を測定し、算出した。
なお、この試験においては、SRS−Ａの特異的拮抗薬FPL
55712を用いた試験により回腸収縮が抑制されることを
確認した。
与して感作させ、24時間後、放血致死せしめ、肺を摘出
し、２mm以下に細切した。250mgの肺切片をタイロード
液2.375ｍ中に入れ、所要濃度の被検化合物25μを
加えて37℃にて15分間インキユベーシヨンののち、10mg
/mの卵白アルブミン0.1ｍを加え、同温度にてさら
に10分間インキユベーシヨン後、直ちに氷冷して反応を
停止し、ガーゼ過をおこない液を得た。この液中
のSRS−Ａ遊離抑制率は、アトロピン及びピリラミン存
在下、マグヌス法による回腸収縮を測定し、算出した。
なお、この試験においては、SRS−Ａの特異的拮抗薬FPL
55712を用いた試験により回腸収縮が抑制されることを
確認した。
3)急性毒性 ddN系雄性マウスを用い、１−クロロ−４−〔２−（４
−チアニリデン）ヒドラジノ〕フタラジンを５％アラビ
アゴム水溶液に懸濁し、これを1000mg/kgの用量で経口
投与した後、168時間後まで観察したところ死亡例は認
められなかつた。
−チアニリデン）ヒドラジノ〕フタラジンを５％アラビ
アゴム水溶液に懸濁し、これを1000mg/kgの用量で経口
投与した後、168時間後まで観察したところ死亡例は認
められなかつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＦ Ｃ０７Ｃ 251/78 9160−4Ｈ 251/84 9160−4Ｈ 251/86 9160−4Ｈ 323/48 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 211/72 9165−4Ｃ 237/34 309/28 9360−4Ｃ 335/02 405/12 7602−4Ｃ 409/12 7602−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 405/12 237:00 309:00） (Ｃ０７Ｄ 409/12 237:00 335:00） (72)発明者 赤星 三彌 東京都調布市富士見町４丁目18番地９ (72)発明者 池上 四郎 東京都八王子市打越町908番地51 (72)発明者 梶原 良夫 東京都北区赤羽南１−11番５―903号 (72)発明者 神原 俊文 神奈川県横浜市保土ヶ谷区月見台40番地 ビユーハイム月見台102号 (72)発明者 内藤 泰男 埼玉県川口市大字行衛164番地 (72)発明者 栗山 隆 東京都墨田区墨田１丁目１番18号 (72)発明者 下村 初志 東京都大田区大森北３丁目４番18号 吾妻 ビル406号室 (72)発明者 吉田 誠一郎 東京都小平市仲町80 (56)参考文献 特開 昭57−14579（ＪＰ，Ａ) 特表 昭59−501111（ＪＰ，Ａ) ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ ＶＯＬ．103，1984，122683ｒ
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 〔式中、Ａは４−チアニリデン、４−オキサニリデン、
１−メチル−４−ピペリジニリデン、シクロペンチリデ
ン、シクロヘキシリデン、シクロオクチリデン、１，５
−ジメチル−４−ヘキセニリデン、１−エチル−プロピ
リデン、１−プロピルブチリデン、１−メチルチオメチ
ル−２−メチルチオエチリデン、１−トリフルオロメチ
ルベンジリデン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン、もしくは３，４−ジヒドロキシベン
ジリデン基を表わし、R1はフタラジニル基、クロロ置換
フタラジニル基もしくはクロロフエニル基を表わし、R2
はR1がフタラジニル基もしくはクロロ置換フタラジニル
基の場合には水素原子を表わし、R1がクロロフエニル基
の場合にはメチル基を表わす〕で表わされるヒドラゾン
誘導体（ただし、Ａがシクロヘキシリデンであり、R1が
クロロフエニル基であり、そしてR2がメチル基である場
合を除く）。 - 【請求項２】一般式 〔式中、Ａは４−チアニリデン、４−オキサニリデン、
１−メチル−４−ピペリジニリデン、シクロペンチリデ
ン、シクロヘキシリデン、シクロオクチリデン、１，５
−ジメチル−４−ヘキセニリデン、１−エチル−プロピ
リデン、１−プロピルブチリデン、１−メチルチオメチ
ル−２−メチルチオエチリデン、１−トリフルオロメチ
ルベンジリデン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン、もしくは３，４−ジヒドロキシベン
ジリデン基を表わし、R1はフタラジニル基、クロロ置換
フタラジニル基もしくはクロロフエニル基を表わし、R2
はR1がフタラジニル基もしくはクロロ置換フタラジニル
基の場合には水素原子を表わし、R1がクロロフエニル基
の場合にはメチル基を表わす〕で表わされるヒドラゾン
誘導体（ただし、Ａがシクロヘキシリデンであり、R1が
クロロフエニル基であり、そしてR2がメチル基である場
合を除く）の少くとも一種を有効成分として含有するこ
とを特徴とする抗炎症用医薬。 - 【請求項３】一般式 〔式中、Ａは４−チアニリデン、４−オキサニリデン、
１−メチル−４−ピペリジニリデン、シクロペンチリデ
ン、シクロヘキシリデン、シクロオクチリデン、１，５
−ジメチル−４−ヘキセニリデン、１−エチル−プロピ
リデン、１−プロピルブチリデン、１−メチルチオメチ
ル−２−メチルチオエチリデン、１−トリフルオロメチ
ルベンジリデン、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン、もしくは３，４−ジヒドロキシベン
ジリデン基を表わし、R1はフタラジニル基、クロロ置換
フタラジニル基もしくはクロロフエニル基を表わし、R2
はR1がフタラジニル基もしくはクロロ置換フタラジニル
基の場合には水素原子を表わし、R1がクロロフエニル基
の場合にはメチル基を表わす〕で表わされるヒドラゾン
誘導体（ただし、Ａがシクロヘキシリデンであり、R1が
クロロフエニル基であり、そしてR2がメチル基である場
合を除く）の少くとも一種を有効成分として含有するこ
とを特徴とする抗アレルギー用医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60181823A JPH0662534B2 (ja) | 1985-08-21 | 1985-08-21 | 新規ヒドラゾン誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60181823A JPH0662534B2 (ja) | 1985-08-21 | 1985-08-21 | 新規ヒドラゾン誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6242960A JPS6242960A (ja) | 1987-02-24 |
| JPH0662534B2 true JPH0662534B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=16107439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60181823A Expired - Fee Related JPH0662534B2 (ja) | 1985-08-21 | 1985-08-21 | 新規ヒドラゾン誘導体およびそれらを有効成分として含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0662534B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6821974B2 (en) * | 2002-03-05 | 2004-11-23 | Barbeau Pharma, Inc | Stable pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-08-21 JP JP60181823A patent/JPH0662534B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＣＨＥＭＩＣＡＬＡＢＳＴＲＡＣＴＳＶＯＬ．１０３，１９８４，１２２６８３ｒ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6242960A (ja) | 1987-02-24 |
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|---|---|---|---|
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