JPH065230B2 - 血液凝固促進剤 - Google Patents
血液凝固促進剤Info
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- JPH065230B2 JPH065230B2 JP23047886A JP23047886A JPH065230B2 JP H065230 B2 JPH065230 B2 JP H065230B2 JP 23047886 A JP23047886 A JP 23047886A JP 23047886 A JP23047886 A JP 23047886A JP H065230 B2 JPH065230 B2 JP H065230B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血液凝固促進剤、特にヘパリン投与を受けてい
る患者から得られる血液検体の凝固を促進する血液凝固
促進剤に関する。
る患者から得られる血液検体の凝固を促進する血液凝固
促進剤に関する。
（従来の技術） 検査技術の目覚ましい進歩とあいまって血清生化学検
査、血清免疫学検査、血球検査などの血液検査が広く普
及し、病気予防や早期診断に役立っている。血液検査の
多くは血清検査であり、その検査に要する血清は、通
常、血液検査用容器に採取した血液を凝固させた後、遠
心分離によって、比重の異なる血餅（フィブリンと血球
が混合したゲル様塊状物）から分離し、ピペットを用い
て、あるいはデカンテーションにより採取している。
査、血清免疫学検査、血球検査などの血液検査が広く普
及し、病気予防や早期診断に役立っている。血液検査の
多くは血清検査であり、その検査に要する血清は、通
常、血液検査用容器に採取した血液を凝固させた後、遠
心分離によって、比重の異なる血餅（フィブリンと血球
が混合したゲル様塊状物）から分離し、ピペットを用い
て、あるいはデカンテーションにより採取している。
被験者から採取された血液が凝固するには比較的長時間
を必要とする。例えば、血液凝固時間が比較的短いとさ
れるガラス製検査容器を用いても血液が凝固するまでに
４０〜６０分を必要とし、合成樹脂製検査容器を用いる
と、実に４時間以上の放置時間が必要となる。そのた
め、検査に必要な血清を迅速に確保できないという欠点
を有する。これは、特に緊急に検査を実施する必要のあ
る場合に問題となる。
を必要とする。例えば、血液凝固時間が比較的短いとさ
れるガラス製検査容器を用いても血液が凝固するまでに
４０〜６０分を必要とし、合成樹脂製検査容器を用いる
と、実に４時間以上の放置時間が必要となる。そのた
め、検査に必要な血清を迅速に確保できないという欠点
を有する。これは、特に緊急に検査を実施する必要のあ
る場合に問題となる。
このように、従来の血清分取法によれば、血液凝固に長
時間を要するという問題のほか、凝固した全血を遠心分
離にかけて分離するときに血清と血餅とが良好に分離し
にくいという問題もある。分離状態が悪いと、血清部分
をピペットで吸い上げる場合および／もしくはデカンテ
ーションを行う場合に、たとえ細心の注意を払っても、
赤血球の混入が避けられない。その結果、臨床検査結果
に悪影響をおよぼしたり、再度遠心分離する必要を生じ
る。
時間を要するという問題のほか、凝固した全血を遠心分
離にかけて分離するときに血清と血餅とが良好に分離し
にくいという問題もある。分離状態が悪いと、血清部分
をピペットで吸い上げる場合および／もしくはデカンテ
ーションを行う場合に、たとえ細心の注意を払っても、
赤血球の混入が避けられない。その結果、臨床検査結果
に悪影響をおよぼしたり、再度遠心分離する必要を生じ
る。
人工透析を受けている患者や血栓症患者の血液検体をあ
つかう場合は、さらに、別の問題が生じる。このような
患者は、血栓防止のためにヘパリン投与が行われるた
め、血液１０mlあたり１〜２０単位のヘパリンが存在す
る。このヘパリンは、血液中のアンチトロビンIIIと結
合して、トロンビンの作用を著しく阻害する。さらに、
第XII因子などの血液凝固因子の作用をも阻害するとい
われている。そのため、フィブリノーゲンのフイブルリ
ンへの転化が起こらず、その結果、血液が凝固しない。
それゆえ、血清の分取が困難となる。
つかう場合は、さらに、別の問題が生じる。このような
患者は、血栓防止のためにヘパリン投与が行われるた
め、血液１０mlあたり１〜２０単位のヘパリンが存在す
る。このヘパリンは、血液中のアンチトロビンIIIと結
合して、トロンビンの作用を著しく阻害する。さらに、
第XII因子などの血液凝固因子の作用をも阻害するとい
われている。そのため、フィブリノーゲンのフイブルリ
ンへの転化が起こらず、その結果、血液が凝固しない。
それゆえ、血清の分取が困難となる。
これらの問題を解消するため、発明者は、(a)下記一般
式（Ｉ）で示され、かつ、該式の隣接するカルボニル基
が実質的に同一平面上に存在する環式有機化合物と(b)
アミン塩および／または、第４級窒素を有する有機化合
物とを含有する血液凝固促進剤を提案した（特開昭６０
−２７８５８号公報）。
式（Ｉ）で示され、かつ、該式の隣接するカルボニル基
が実質的に同一平面上に存在する環式有機化合物と(b)
アミン塩および／または、第４級窒素を有する有機化合
物とを含有する血液凝固促進剤を提案した（特開昭６０
−２７８５８号公報）。
（ここで、Ａは環式化合物の残基を示す）。
(I)式で示される化合物としては、例えば、没食子酸ア
ルキルエステル酸化物、エラジン酸酸化物などが挙げら
れる。アミン塩および／または第４級窒素を有する有機
化合物としてはアルキルアミン塩酸塩などが用いられ
る。これらの化合物を含有する血液凝固促進剤を用いる
と、含有される上記アミン塩などがヘパリンを吸着・中
和して不活性化し、かつ(I)式で示される化合物が血液
中の血液凝固第XII因子を活性化して短時間で血液を凝
固させることができる。しかしながら、凝固後時間が経
過すると血漿中に存在する分解酵素の作用により、フイ
ブリンの凝固塊が溶解され始めることになり、従って凝
固後の経時的な安定性についての問題点が残されてい
た。
ルキルエステル酸化物、エラジン酸酸化物などが挙げら
れる。アミン塩および／または第４級窒素を有する有機
化合物としてはアルキルアミン塩酸塩などが用いられ
る。これらの化合物を含有する血液凝固促進剤を用いる
と、含有される上記アミン塩などがヘパリンを吸着・中
和して不活性化し、かつ(I)式で示される化合物が血液
中の血液凝固第XII因子を活性化して短時間で血液を凝
固させることができる。しかしながら、凝固後時間が経
過すると血漿中に存在する分解酵素の作用により、フイ
ブリンの凝固塊が溶解され始めることになり、従って凝
固後の経時的な安定性についての問題点が残されてい
た。
（発明が解決しようとする問題点） 発明者は上記血液凝固促進剤をさらに検討し、ヘパリン
を含有しない血液のみならず、ヘパリンを含有する血液
をも速やかに凝固させることが出来、さらに凝固後にお
ける安定性をも向上させることの出来る血液凝固促進剤
の開発を試みた。本発明の目的は、ヘパリン含有の有無
にかかわらず血液を速やかに凝固させることが出来、凝
固後の安定性も良好で、かつ血清分離性のよい血液凝固
促進剤を影響することにある。
を含有しない血液のみならず、ヘパリンを含有する血液
をも速やかに凝固させることが出来、さらに凝固後にお
ける安定性をも向上させることの出来る血液凝固促進剤
の開発を試みた。本発明の目的は、ヘパリン含有の有無
にかかわらず血液を速やかに凝固させることが出来、凝
固後の安定性も良好で、かつ血清分離性のよい血液凝固
促進剤を影響することにある。
（問題点を解決するための手段および作用） 本発明の血液凝固促進剤は、(a)下記一般式で示され、
かつ、該式中の隣接するカルボニル基が実質的に同一平
面上に存在する環式有機化合物(I)を配位子とする金属
錯体と(b)アミン塩および／または第４級窒素を有する
有機化合物、および(c)抗線溶剤又は抗プラスミン剤と
を含有し、そのことにより上記目的が達成される。
かつ、該式中の隣接するカルボニル基が実質的に同一平
面上に存在する環式有機化合物(I)を配位子とする金属
錯体と(b)アミン塩および／または第４級窒素を有する
有機化合物、および(c)抗線溶剤又は抗プラスミン剤と
を含有し、そのことにより上記目的が達成される。
（ここで、Ａは環式化合物の残基を示す）。
本発明の血液凝固促進剤の１成分である金属錯体の配位
子である上記(I)式で表される化合物は、同素環式化合
物であっても異節環式化合物であってもよく、また、単
環式化合物であっても、多環式化合物であってもよい。
このような環式化合物としては、上記２個のカルボニル
炭素を含む環が６員環または５員環であることが好まし
い。
子である上記(I)式で表される化合物は、同素環式化合
物であっても異節環式化合物であってもよく、また、単
環式化合物であっても、多環式化合物であってもよい。
このような環式化合物としては、上記２個のカルボニル
炭素を含む環が６員環または５員環であることが好まし
い。
同素環式化合物のうち好ましい６員環式化合物としては
下記一般式(II)で示されるｏ−キノン環を有する化合物
が挙げられる。
下記一般式(II)で示されるｏ−キノン環を有する化合物
が挙げられる。
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素、炭化水素
基、極性置換基または多環式化合物における残基を示
す）。
基、極性置換基または多環式化合物における残基を示
す）。
上記式におて炭化水素基は特に限定されないが、アルキ
ル基、特に炭素数１〜１８のアルキル基が好ましい。極
性置換基も特に限定されない。例えば、カルボキシル
基、カルボン酸エステル基、水酸基、アミノ酸、メルカ
プト基などがある、ｏ−キノン環を有する化合物として
は、ｏ−キノンをはじめ、下記式(III)〜(VII)で示され
る化合物が挙げられる。
ル基、特に炭素数１〜１８のアルキル基が好ましい。極
性置換基も特に限定されない。例えば、カルボキシル
基、カルボン酸エステル基、水酸基、アミノ酸、メルカ
プト基などがある、ｏ−キノン環を有する化合物として
は、ｏ−キノンをはじめ、下記式(III)〜(VII)で示され
る化合物が挙げられる。
没食子酸アルキルエステル酸化物 （ここで、Ｒ5はアルキル基を示す。） エラジン酸部分酸化物 エラジン酸完全酸化物 １・４−ジ（３・４−ジヒドロキシフェニル）２・３−
ジメチルブタン部分酸化物 １・４−ジ（３・４−ジヒドロキシフェニル）２・３−
ジメチルブタン完全酸化物 同素環式化合物のうち５員環式化合物の好ましい具体例
としては、下記式(VIII)で示される１・２・３−トリケ
トヒドロインデンが挙げられる。
ジメチルブタン部分酸化物 １・４−ジ（３・４−ジヒドロキシフェニル）２・３−
ジメチルブタン完全酸化物 同素環式化合物のうち５員環式化合物の好ましい具体例
としては、下記式(VIII)で示される１・２・３−トリケ
トヒドロインデンが挙げられる。
異節環式化合物としては、例えば、次の一般式(IX)で示
される化合物が挙げられる。
される化合物が挙げられる。
（ここで、Ｒ6は水素、炭化水素または多環式化合物に
おける残基を示し、Ｒ7およびＲ8は水素、炭化水素基、
極性置換基または多環式化合物における残基を示す。炭
化水素基および極性置換基については(II)式と同様であ
る。） (IX)式で示される化合物の好ましい具体例としては、例
えば、次式で表されるイサチンがある。
おける残基を示し、Ｒ7およびＲ8は水素、炭化水素基、
極性置換基または多環式化合物における残基を示す。炭
化水素基および極性置換基については(II)式と同様であ
る。） (IX)式で示される化合物の好ましい具体例としては、例
えば、次式で表されるイサチンがある。
錯体を形成する金属は、ｏ、ｏ−配位性を有するアルカ
リ金属以外の金属である。特にFe、Co、Ni、Alなどを含
む錯体が取り扱いが容易であるため好適である。本発明
の血液凝固促進剤に用いられる金属錯体は上記配位子と
なる化合物(I)に上記金属イオンを含む塩溶液、例えば
塩酸塩、硫酸塩などの水溶液を単独で、或はこれらの水
溶液を混合して加えることにより、反応生成物として得
ることが出来る。該反応生成物は、溶液のＰＨを適宜調
整することにより、沈澱物として取り出し、これを使用
することも出来るが、溶液状態のまゝで使用することも
可能である。
リ金属以外の金属である。特にFe、Co、Ni、Alなどを含
む錯体が取り扱いが容易であるため好適である。本発明
の血液凝固促進剤に用いられる金属錯体は上記配位子と
なる化合物(I)に上記金属イオンを含む塩溶液、例えば
塩酸塩、硫酸塩などの水溶液を単独で、或はこれらの水
溶液を混合して加えることにより、反応生成物として得
ることが出来る。該反応生成物は、溶液のＰＨを適宜調
整することにより、沈澱物として取り出し、これを使用
することも出来るが、溶液状態のまゝで使用することも
可能である。
例えば、没食子酸プロピル酸化物の鉄錯体は、没食子酸
プロピル酸化物を含む溶液に塩化第二鉄溶液を混合する
ことにより得られる。このような金属錯体には、錯体内
部の電気的中性を保つためにハロゲン根、硫酸根、硝酸
根、アンモニウム根の１種または２種以上を含む配位子
が含有されていてもよい。水が配位子として含有されて
いてもよい。
プロピル酸化物を含む溶液に塩化第二鉄溶液を混合する
ことにより得られる。このような金属錯体には、錯体内
部の電気的中性を保つためにハロゲン根、硫酸根、硝酸
根、アンモニウム根の１種または２種以上を含む配位子
が含有されていてもよい。水が配位子として含有されて
いてもよい。
本発明の血液凝固促進剤に含有されるアミン塩および／
または第４級窒素を有する有機化合物はヘパリンを吸着
・中和して不活性化するヘパリン中和剤として作用す
る。アミン塩を構成するアミンは第１級、第２級および
第３級アミンのいずれでもよく、アミン塩を構成する酸
も無機酸および有機酸のいずれでもよい。無機酸として
は、塩酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、亜硫酸などが
あり、有機酸としてはギ酸、酢酸などがある。アミン塩
の有機残基は通常アルキル基であるが、イミノ基やエー
テル基などの異種元素を含む炭化水素基であってもよ
い。アミン塩は、分子内塩であってもよい。
または第４級窒素を有する有機化合物はヘパリンを吸着
・中和して不活性化するヘパリン中和剤として作用す
る。アミン塩を構成するアミンは第１級、第２級および
第３級アミンのいずれでもよく、アミン塩を構成する酸
も無機酸および有機酸のいずれでもよい。無機酸として
は、塩酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、亜硫酸などが
あり、有機酸としてはギ酸、酢酸などがある。アミン塩
の有機残基は通常アルキル基であるが、イミノ基やエー
テル基などの異種元素を含む炭化水素基であってもよ
い。アミン塩は、分子内塩であってもよい。
好ましいアミン塩の具体例としては、例えば、（XI）式
で表されるヘキサデシルジメチルアミン塩酸塩や、（XI
I）式で表されるテトラデシルジ（アミノエチル）グリ
シンがある。
で表されるヘキサデシルジメチルアミン塩酸塩や、（XI
I）式で表されるテトラデシルジ（アミノエチル）グリ
シンがある。
第４級窒素を有する有機化合物には、例えばテトラアル
キルアンモニウムがある。アルキル基の代わりにアリー
ル基を有する化合物やイミノ基、エーテル基などの異種
元素を含む炭化水素基を有する化合物であってもよい。
好ましい具体例としては、例えば（XIII）式で表される
ドデシルトリメチルアンモニウムクロライドがある。
キルアンモニウムがある。アルキル基の代わりにアリー
ル基を有する化合物やイミノ基、エーテル基などの異種
元素を含む炭化水素基を有する化合物であってもよい。
好ましい具体例としては、例えば（XIII）式で表される
ドデシルトリメチルアンモニウムクロライドがある。
このような比較的低分子量の化合物のほか、第４級窒素
を有する有機重合体も利用されうる。このような重合体
としては、一般式（XIV）で表される繰り返し単位を有
するポリカチオンが挙げられる。
を有する有機重合体も利用されうる。このような重合体
としては、一般式（XIV）で表される繰り返し単位を有
するポリカチオンが挙げられる。
（ここで、Ｒ9〜Ｒ12は水素またはアルキル基、Ｘはハ
ロゲン根または酸根、Ｙはアルキレン基または−アルキ
レン基−ＳＯ2−を示し、上記単位の繰り返し数は５〜
２０００である。） （XIV）で示される化合物のうち、特に（XV）または（X
VI）で表される繰り返し単位を有するポリカチオンが好
適である。
ロゲン根または酸根、Ｙはアルキレン基または−アルキ
レン基−ＳＯ2−を示し、上記単位の繰り返し数は５〜
２０００である。） （XIV）で示される化合物のうち、特に（XV）または（X
VI）で表される繰り返し単位を有するポリカチオンが好
適である。
一方、抗線溶剤又は抗プラスミン剤としては、従来より
臨床で用いられているアプロチニン、大豆トリプシンイ
ンヒビター、ε−アミノカプロン酸、ｐ−アミノメチル
安息香酸、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸など
を単独であるいは適宜組合わせて用いればよい。
臨床で用いられているアプロチニン、大豆トリプシンイ
ンヒビター、ε−アミノカプロン酸、ｐ−アミノメチル
安息香酸、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸など
を単独であるいは適宜組合わせて用いればよい。
本発明の血液凝固促進剤は血液１mlあたり１×１０-10
〜１×１０-1ｇの割合で使用される。過少であると血液
凝固促進効果が得られない。過剰であっても使用量に応
じた効果は得られない。
〜１×１０-1ｇの割合で使用される。過少であると血液
凝固促進効果が得られない。過剰であっても使用量に応
じた効果は得られない。
又、本発明の血液凝固促進剤においては、前記金属錯体
１００重量部に対し、前記アミン塩又は第４級窒素を有
する有材化合物が５〜１０，０００重量部の割合で含有
されるのが血液の凝固促進の点で好ましく、又、抗線溶
剤又は抗プラスミン剤は臨床上の推奨量で用いるのが好
ましい。例えば、アプロチニンは血液１mlあたり約１０
０〜６００ＫＩＵ（単位）の使用量で、大豆トリプシン
インヒビターは血液１mlあたり約５００〜４０００ＦＵ
（単位）の使用量で、又、ε−アミノカプロン酸、ｐ−
アミノメチル安息香酸やアミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸については、血液１mlあたり約１０-2〜１０-8
ｇの使用量で用いるのが好ましい。
１００重量部に対し、前記アミン塩又は第４級窒素を有
する有材化合物が５〜１０，０００重量部の割合で含有
されるのが血液の凝固促進の点で好ましく、又、抗線溶
剤又は抗プラスミン剤は臨床上の推奨量で用いるのが好
ましい。例えば、アプロチニンは血液１mlあたり約１０
０〜６００ＫＩＵ（単位）の使用量で、大豆トリプシン
インヒビターは血液１mlあたり約５００〜４０００ＦＵ
（単位）の使用量で、又、ε−アミノカプロン酸、ｐ−
アミノメチル安息香酸やアミノメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸については、血液１mlあたり約１０-2〜１０-8
ｇの使用量で用いるのが好ましい。
本発明の血液凝固促進剤を使用するときに用いる血液検
査用容器はガラス製であっても樹脂製であってもよい。
血液を凝固させるには、例えば容器中に採取した血液に
血液凝固促進剤を加えてもよく、血液凝固促進剤をあら
かじめ容器内部に付与しておいてもよい。血液凝固促進
剤は、例えば粉末状のまま利用してもよく、あらかじめ
適当な溶媒に溶解もしくは分散させておいてもよい。高
濃度の血液凝固促進剤が血液と接触して蛋白成分を変性
させるのを避けるために、血液凝固促進剤を比表面積の
大きい担体に担持させることも可能である。
査用容器はガラス製であっても樹脂製であってもよい。
血液を凝固させるには、例えば容器中に採取した血液に
血液凝固促進剤を加えてもよく、血液凝固促進剤をあら
かじめ容器内部に付与しておいてもよい。血液凝固促進
剤は、例えば粉末状のまま利用してもよく、あらかじめ
適当な溶媒に溶解もしくは分散させておいてもよい。高
濃度の血液凝固促進剤が血液と接触して蛋白成分を変性
させるのを避けるために、血液凝固促進剤を比表面積の
大きい担体に担持させることも可能である。
このような担体としては、血液検査に有害な影響を与え
ず、大きい比表面積を有するものであれば、特に限定さ
れない。例えば、不織布、織布、樹脂ビーズなどが好適
に用いられる。このような担体に上記血液凝固促進剤を
担持させるには、例えば、その溶液や分散液を担体に塗
布したり、溶液や分散液中に担体を浸漬して含浸させた
後、乾燥させる。アラビアゴムなどの適宜の助剤を含む
血液凝固促進剤の水分散液を調製し、これを急速凍結乾
燥して血液凝固促進剤担持粒子状物を得ることもでき
る。
ず、大きい比表面積を有するものであれば、特に限定さ
れない。例えば、不織布、織布、樹脂ビーズなどが好適
に用いられる。このような担体に上記血液凝固促進剤を
担持させるには、例えば、その溶液や分散液を担体に塗
布したり、溶液や分散液中に担体を浸漬して含浸させた
後、乾燥させる。アラビアゴムなどの適宜の助剤を含む
血液凝固促進剤の水分散液を調製し、これを急速凍結乾
燥して血液凝固促進剤担持粒子状物を得ることもでき
る。
本発明の血液凝固促進剤がヘパリンを含有する血液に加
えられると血液中のヘパリンが、アミン塩などの中和剤
に吸着・中和されて沈澱するためヘパリンのトロンビン
や第XII因子に対する阻害作用がなくなる。そのため、
血液は正常な凝固機能を回復する。さらに、血液凝固促
進剤に含有される金属錯体は血液中の第XII因子に作用
してこれを活性化させる能力を有する。第XII因子の活
性化により短時間のうちに連鎖反応的に血液凝固が進行
し、最終的にはプロトロンビンの活性化によって生成さ
れたトロンビンがフィブリノーゲンに作用し、不溶性の
フィブリン網を形成して血液凝固が完了する。血液凝固
に要する時間は血液凝固促進剤中の金属錯体や中和剤の
種類、血液凝固促進剤の量、使用する容器の材質、血液
中のヘパリンの量などにより異なるが、合成樹脂製容器
を用いると通常、20〜40分である。さらに、抗線溶剤又
は抗プラスミン剤は、血液の凝固反応過程で拮抗的に生
成してくるプラスミンをフィブリン分解作用を阻害し凝
固を確実なものとし、又、凝固後においても凝固状態を
安定に保つことが出来る。このように、正常血液のみな
らずヘパリンが含有される血液も短時間のうちに凝固
し、凝固後においても凝固状態を安定に保ちうる。さら
に、血瀬と血餅との分離が容易となるため、分離採取さ
れた血清中に血餅成分が混在する問題も解消される。血
餅成分の収縮度合も充分であるため、血清収率も高い。
えられると血液中のヘパリンが、アミン塩などの中和剤
に吸着・中和されて沈澱するためヘパリンのトロンビン
や第XII因子に対する阻害作用がなくなる。そのため、
血液は正常な凝固機能を回復する。さらに、血液凝固促
進剤に含有される金属錯体は血液中の第XII因子に作用
してこれを活性化させる能力を有する。第XII因子の活
性化により短時間のうちに連鎖反応的に血液凝固が進行
し、最終的にはプロトロンビンの活性化によって生成さ
れたトロンビンがフィブリノーゲンに作用し、不溶性の
フィブリン網を形成して血液凝固が完了する。血液凝固
に要する時間は血液凝固促進剤中の金属錯体や中和剤の
種類、血液凝固促進剤の量、使用する容器の材質、血液
中のヘパリンの量などにより異なるが、合成樹脂製容器
を用いると通常、20〜40分である。さらに、抗線溶剤又
は抗プラスミン剤は、血液の凝固反応過程で拮抗的に生
成してくるプラスミンをフィブリン分解作用を阻害し凝
固を確実なものとし、又、凝固後においても凝固状態を
安定に保つことが出来る。このように、正常血液のみな
らずヘパリンが含有される血液も短時間のうちに凝固
し、凝固後においても凝固状態を安定に保ちうる。さら
に、血瀬と血餅との分離が容易となるため、分離採取さ
れた血清中に血餅成分が混在する問題も解消される。血
餅成分の収縮度合も充分であるため、血清収率も高い。
本発明の血液凝固促進剤の主要な成分として金属錯体が
用いられているため、発明者が先に開発した血液凝固促
進剤に含有される環式有機化合物（Ｉ）に比べて、さら
に熱安定性に優れており、オートクレーブ滅菌等によ
り、その効果が損われることがなく、長期間の保存性も
良好である。又、上記環式有機化合物を血液凝固促進剤
に用いたときには、血液中の金属成分と錯体を形成し血
清成分に変化を与えるおそれがあるが、本発明の血液凝
固促進剤に含有される化合物は血液中の金属成分と反応
することがないため、より正確な検査値が得られる。
用いられているため、発明者が先に開発した血液凝固促
進剤に含有される環式有機化合物（Ｉ）に比べて、さら
に熱安定性に優れており、オートクレーブ滅菌等によ
り、その効果が損われることがなく、長期間の保存性も
良好である。又、上記環式有機化合物を血液凝固促進剤
に用いたときには、血液中の金属成分と錯体を形成し血
清成分に変化を与えるおそれがあるが、本発明の血液凝
固促進剤に含有される化合物は血液中の金属成分と反応
することがないため、より正確な検査値が得られる。
（実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。
実施例１ エラジン酸酸化物（前記（Ｖ）式で示される化合物）の
鉄錯体とポリカチオン（（XVI）式で示される化合物）
とアプロチニンとを含む水分散液をポリエステル系不織
布に含浸させ、充分に乾燥させた。不織布１cm2あたり
の上記各成分の量はそれぞれ４×10-4ｇ、４×10-4ｇ、
500KIUであった。
鉄錯体とポリカチオン（（XVI）式で示される化合物）
とアプロチニンとを含む水分散液をポリエステル系不織
布に含浸させ、充分に乾燥させた。不織布１cm2あたり
の上記各成分の量はそれぞれ４×10-4ｇ、４×10-4ｇ、
500KIUであった。
市販の５mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを１．０
IU／mlの濃度で含む人新鮮血２mlを注入し、次いで、上
記成分を担持した不織布１cm2を入れ、緩やかに撹拌し
た後、２０℃で放置した。放置１時間後、及び３０時間
後の血清を分取し、フィブリノーゲン及びフィブリン分
解産物（以下ＦＤＰと略す。）の測定を行なった。この
結果を下表に示すが、１時間後、３０時間後のＦＤＰ測
定値に差異がなく、血餅の分解反応がよく抑制されてい
ることがわかる。実施例２〜１０、比較例の結果も合わ
せて下表に示す。
IU／mlの濃度で含む人新鮮血２mlを注入し、次いで、上
記成分を担持した不織布１cm2を入れ、緩やかに撹拌し
た後、２０℃で放置した。放置１時間後、及び３０時間
後の血清を分取し、フィブリノーゲン及びフィブリン分
解産物（以下ＦＤＰと略す。）の測定を行なった。この
結果を下表に示すが、１時間後、３０時間後のＦＤＰ測
定値に差異がなく、血餅の分解反応がよく抑制されてい
ることがわかる。実施例２〜１０、比較例の結果も合わ
せて下表に示す。
実施例２ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体とテトラデシルジ
（アミノエチル）グリシンおよびアプロチニンとをそれ
ぞれ０．５重量％、０．５重量％および10000KIU／mlの
濃度で含有する生理食塩水分散液を調製した。
（アミノエチル）グリシンおよびアプロチニンとをそれ
ぞれ０．５重量％、０．５重量％および10000KIU／mlの
濃度で含有する生理食塩水分散液を調製した。
市販の５mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを１．０
IU／mlの濃度で含む人新鮮血２mlを注入し、次いで、上
記分散液を５０μｌ添加した後、実施例１と同様に処理
し評価を行った。
IU／mlの濃度で含む人新鮮血２mlを注入し、次いで、上
記分散液を５０μｌ添加した後、実施例１と同様に処理
し評価を行った。
実施例３ イサチンの鉄錯体１ｇ、ヘキサデシルジメチルアミン塩
酸塩０．４ｇ、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
５０mgおよび平均粒径１．５mmのポリスチレンビーズ担
体１kgを少量のエタノールを分散助剤として充分に混合
した後、乾燥した。
酸塩０．４ｇ、アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸
５０mgおよび平均粒径１．５mmのポリスチレンビーズ担
体１kgを少量のエタノールを分散助剤として充分に混合
した後、乾燥した。
市販の５mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを１．０
IU／mlの濃度で含有する人新鮮血２mlを注入し、次い
で、上記血液凝固促進剤０．３ｇを加えた後、実施例１
と同様に処理し、評価を行った。
IU／mlの濃度で含有する人新鮮血２mlを注入し、次い
で、上記血液凝固促進剤０．３ｇを加えた後、実施例１
と同様に処理し、評価を行った。
実施例４ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体、テトラデシルジ
（アミノエチル）グリシンおよびアプロチニンの代わり
にＯ−キノンの鉄錯体、ポリカチオン（（XV）式で表わ
される化合物）およびε−アミノカプロン酸を各々０．
５重量％、０．５重量％および０．１重量％の割合で用
いたこと以外は実施例２と同様にした。
（アミノエチル）グリシンおよびアプロチニンの代わり
にＯ−キノンの鉄錯体、ポリカチオン（（XV）式で表わ
される化合物）およびε−アミノカプロン酸を各々０．
５重量％、０．５重量％および０．１重量％の割合で用
いたこと以外は実施例２と同様にした。
実施例５ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体、テトラデシルジ
（アミノエチル）グリシンおよびアプロチニンの代わり
に、１・２・３−トリケトヒドロインデンの鉄錯体、ポ
リカチオン（（XVI）式で示される化合物）およびε−
アミノカプロン酸を用いたこと以外は実施例２と同様に
した。
（アミノエチル）グリシンおよびアプロチニンの代わり
に、１・２・３−トリケトヒドロインデンの鉄錯体、ポ
リカチオン（（XVI）式で示される化合物）およびε−
アミノカプロン酸を用いたこと以外は実施例２と同様に
した。
実施例６ テトラデシルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにド
デシルトリメチルアンモニウムクロライドを用いたこと
以外は実施例２と同様にした。
デシルトリメチルアンモニウムクロライドを用いたこと
以外は実施例２と同様にした。
実施例７ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりに１・４−ジ
（３・４−ジヒドロキシフェニル）２・３−ジメチルブ
タン酸化物の鉄錯体およびポリカチオン（（XV）式で示
される化合物）を用いたこと以外は実施例２と同様にし
た。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりに１・４−ジ
（３・４−ジヒドロキシフェニル）２・３−ジメチルブ
タン酸化物の鉄錯体およびポリカチオン（（XV）式で示
される化合物）を用いたこと以外は実施例２と同様にし
た。
実施例８ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のコバルト錯体およびポリカチオン（（XV）
式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例２と同
様にした。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のコバルト錯体およびポリカチオン（（XV）
式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例２と同
様にした。
実施例９ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のニッケル錯体およびポリカチオン（（XV）
式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例２と同
様にした。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のニッケル錯体およびポリカチオン（（XV）
式で示される化合物）を用いたこと以外は実施例２と同
様にした。
実施例１０ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体およびテトラデシ
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のアルミニウム錯体およびポリカチオン
（（XV）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施
例２と同様にした。
ルジ（アミノエチル）グリシンの代わりにエラジン酸酸
化物（Ｖ）のアルミニウム錯体およびポリカチオン
（（XV）式で示される化合物）を用いたこと以外は実施
例２と同様にした。
比較例１ 没食子酸ｎ−プロピル酸化物の鉄錯体テトラデシルジ
（アミノエチル）グリシンをそれぞれ０．５重量％、
０．５重量％の濃度で含有する生理食塩水分散液を調製
した。市販の５mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを
１．０IU／mlの濃度で含む人新鮮血２mlを注入し、次い
で上記分散液を５０μｌ添加した後、実施例１と同様に
処理し評価を行った。
（アミノエチル）グリシンをそれぞれ０．５重量％、
０．５重量％の濃度で含有する生理食塩水分散液を調製
した。市販の５mlポリエチレン製スピッツにヘパリンを
１．０IU／mlの濃度で含む人新鮮血２mlを注入し、次い
で上記分散液を５０μｌ添加した後、実施例１と同様に
処理し評価を行った。
実施例１１ 各実施例１〜１０における血液凝固促進剤の調整及び採
血用スピッツの準備と該スピッツへのヘパリン含有人新
鮮血の注入を行い、緩やかに撹拌後、２０℃で放置し
て、全血が完全に流動しなくなるまでに要する時間、す
なわち血液凝固時間を測定した所、いずれの実施例でも
３５〜４０分で凝固した。又、血液凝固後、直ちに3000
回転／分の回転速度で５分間遠心分離し、血清分離状態
を観察すると共にピペットによる血清の採取状況を調べ
た所、いずれの実施例においても血清分離性及び血清収
量は良好な結果を示した。
血用スピッツの準備と該スピッツへのヘパリン含有人新
鮮血の注入を行い、緩やかに撹拌後、２０℃で放置し
て、全血が完全に流動しなくなるまでに要する時間、す
なわち血液凝固時間を測定した所、いずれの実施例でも
３５〜４０分で凝固した。又、血液凝固後、直ちに3000
回転／分の回転速度で５分間遠心分離し、血清分離状態
を観察すると共にピペットによる血清の採取状況を調べ
た所、いずれの実施例においても血清分離性及び血清収
量は良好な結果を示した。
（発明の効果） 本発明によれば、このように、通常の血液検体のみなら
ずヘパリンを含有する血液をも速やかに凝固させうる血
液凝固促進剤が得られる。血清と血餅との分離状態も良
好であり、しかも、血液凝固促進剤が血清成分を変化さ
せることがないため、血清を用いた各種検査の検査値が
常時正確かつ安定に得られうる。血液凝固促進剤に含有
される金属鎖体は比較的熱に安定であるため、血液凝固
促進剤の長期保存も容易である。さらに凝固後における
凝固状態を安定に保つことが出来る。このような血液凝
固促進剤は、ヘパリン投与を受けている人工透析患者や
血栓症患者の血液検査時の血清の分取に好適に用いられ
る。
ずヘパリンを含有する血液をも速やかに凝固させうる血
液凝固促進剤が得られる。血清と血餅との分離状態も良
好であり、しかも、血液凝固促進剤が血清成分を変化さ
せることがないため、血清を用いた各種検査の検査値が
常時正確かつ安定に得られうる。血液凝固促進剤に含有
される金属鎖体は比較的熱に安定であるため、血液凝固
促進剤の長期保存も容易である。さらに凝固後における
凝固状態を安定に保つことが出来る。このような血液凝
固促進剤は、ヘパリン投与を受けている人工透析患者や
血栓症患者の血液検査時の血清の分取に好適に用いられ
る。
Claims (1)
- 【請求項１】(a)下記一般式で示され、かつ、該式中の
隣接するカルボニル基が実質的に同一平面上に存在する
環式有機化合物(I)を配位子とする金属錯体、(b)アミン
塩および／または第４級窒素を有する有機化合物、およ
び(c)抗線溶剤又は抗プラスミン剤を含有する血液凝固
促進剤。 （ここで、Ａは環式化合物の残基を示す。）
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23047886A JPH065230B2 (ja) | 1986-09-29 | 1986-09-29 | 血液凝固促進剤 |
| AU71424/87A AU619442C (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | An accelerator of the activity of hydrolase |
| US07/036,886 US5041558A (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Accelerator of the activity of hydrolase |
| DE3750344T DE3750344T2 (de) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Beschleuniger der Aktivität von Hydrolase. |
| EP87303182A EP0241314B1 (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | An accelerator of the activity of hydrolase |
| CA000534473A CA1313997C (en) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | Accelerator of the activity of hydrolase |
| KR1019870003408A KR950006614B1 (ko) | 1986-04-11 | 1987-04-10 | 혈액응고 촉진방법 |
| US08/135,755 US5413786A (en) | 1986-04-11 | 1993-10-13 | Method of accelerating blood coagulation using a metal complex of oxidized ellagic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23047886A JPH065230B2 (ja) | 1986-09-29 | 1986-09-29 | 血液凝固促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6383669A JPS6383669A (ja) | 1988-04-14 |
| JPH065230B2 true JPH065230B2 (ja) | 1994-01-19 |
Family
ID=16908435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23047886A Expired - Fee Related JPH065230B2 (ja) | 1986-04-11 | 1986-09-29 | 血液凝固促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH065230B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4526152B2 (ja) * | 2000-03-08 | 2010-08-18 | シスメックス株式会社 | プロトロンビン時間測定試薬 |
-
1986
- 1986-09-29 JP JP23047886A patent/JPH065230B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6383669A (ja) | 1988-04-14 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |