JPH06506703A - ２−アリールベンズイミダゾール−５−スルフォニックアシッドの改良された製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−アリールベンズイミダゾール−５−スルフォニックアシッドの改良された製 造方法本発明は式Ｉの２−アリールベンズイミダゾール−５−スルフオニツタア シッドの改良された製造方法に関係し、 この式においてはＡｒは置換されてないフェニルあるいはｌあるいはそれ以上の Ｃ１Ｃｓアルキルあるいはアルコキシグループで置換されたフェニルであり、ｍ はｌ、２あるいは３であり、 この方法では０−フェニレンジアミンが硫酸の存在下で室温および２５０℃間の 温度で式ＩＩのベンゾイックアシッド誘導体と反応するのである。

Ａｒ（−Ｘ）−ＩＩ ただし、式ＩＩにおいては、Ａｒおよびｍは上記の通りであり、ＸはＣＯＯ−ア ルキル、さらにそのアルキルは１から６個までの炭素原子を有するｎ−アルキル であり、ＣＯＯＨｌＧＯＣｌ、Ｃ０ＢｒあルイはＣＮである。

２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルフオニツクアシッド（ユーソレック ス（Ｅｕｓｏｌｅｘ）２３２）は化粧品に広い利用範囲を持つ重要な水溶性のＵ Ｖ−Ｂ光線フィルターである。ＵＶ光線フィルターとしてのその使用は例えばド イツ帝国特許６７６１０３番に記載されている。

例えば、Ｖ、Ｇ、サヤピン等著、ＫｈＧＣ［ペテロ環化合物の化学］６，１９７ ０．６３０−６３２による２段階反応による合成ではまず２−フェニルベンズイ ミダゾールが１．２−フェニレンジアミンおよびベンズアルデヒドの亜硫酸水素 塩付加物あるいはフェニレンジアミンおよび安息香酸からポリ燐酸の存在下で合 成され、その後にクロールスルフオニツクアシッドと反応して進行する。２−置 換ベンズイミダゾールの合成の調査が例えばケミカルレビュー（Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ　Ｒｅｖｉｅｗ）７４巻３号１９７４年２７９頁以下に見いだすことができる 。

＋１０３５ この方法はしかしながら大きな欠点を持っている。

ａ）　この反応は２段階方法であり、したがって極めて複雑であり、かつ経費が 罹る。

ｂ）　クロロスルフオニツクアシッドの工業的な処理は問題を持っており、その 理由は２−フェニルベンズイミダゾールジスルフォニックアシッドが発生し、こ れの分離が極めて困難だからである。

Ｃ）　フェニールベンズイミダゾールのための最初の方法では、亜硫酸水素ナト リウムが大過剰に使用され、その結果二酸化硫黄が加工処理中に大量に放出され る。１−ベンジル−２−フェニルベンズイミダゾールが副生成物として製造され 、これの分離は極めて困難である。安忘香酸からフェニルベンズイミダゾールを 合成するための第二の方法では、燐酸が廃水に入り、このことは水路および湖の 富栄養化のために好ましくない。

上記の方法の欠点は好都合なことには回避することができる。高温での硫酸中の １．２−フェニレンジアミンと安息香酸との縮合反応では、中間生成物が直接に スルフォン化され、その結果２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルフオニ ツクアシッドが中間体を分離することなく直接に形成される。

ＤＥ　１２　８２　８５５は水溶性のＵＶ光線フィルターとして１．３−ビス＝ （５−スルフォペンズイミダゾールー２−イル）ベンゼンの使用を記載している 。

その製造は２−フェニルベンズイミダゾールの製造に類似して２段階で進行する 。

従って本発明は式Ｉの２−アリールベンズイミダゾール−５−スルフオニツクア シッドを製造するための改良された方法に関係し、 この式においては Ａｒは置換されてないフェニルかあるいは１あるいはそれ以上のＣ＋　Ｃｅアル キルあるいはアルコキシグループで置換されたフェニルであり、 ｍは１．２あるいは３であり、 この反応ではＯ−フェニレンジアミンが硫酸の存在下で室温および２５０℃間の 温度で式ＩＩのベンゾイックアシッド誘導体と反応するのである。

Ａｒ（−Ｘ）、　ＩＩ ただし、式ＩＩにおいてはＡｒおよびｍは上記の通りであり、ＸはＣ００−アル キル、さらにそのアルキルは１から６個までの炭素原子を有するｎ−アルキルで あり、Ｃ０ＯＨ，ＣＯＣｌ、Ｃ０ＢｒあるいはＣＮであり、特に０−フ二二しン ジアミン１モル当たりｌから１０モルまで、好ましくは３から８モルまで、特に ４から７モルまでの硫酸が使用される。

本発明は更に安息香酸誘導体が硫酸中に導入され、式ＩＴの○−フェニレンジア ミンがその後に添加され、その混合物が１５０℃から２２０℃に加熱される方法 に関係し、あるいは０−フェニレンジアミンおよび安息香酸誘導体が一緒になっ て硫酸中に導入される方法に関係している。

さらに好ましい実施態様は硫酸を溶媒に使用し、特に５０−１００％硫酸を使用 する方法および／または溶媒が１から５０％の水を含有する方法である。

本発明の方法の特に好ましい実施態様では、反応物の混合物が８０および１４０ ℃間の温度で約１から５時間攪拌され、その後に１７０および２５０℃間の温度 で加熱されて、しかも更に０．５ないし５時間攪拌される。

本発明の方法を実行すること自体は簡単である。＠酸が、好ましくは５０−１０ ０％の溶液の形で、特に約９６％の濃厚溶液として最初の投入物になる。一般に １から１０モル、好ましくは３から８モル、特に４から７モルの硫酸がフェニレ ンジアミン１モルあたりに使用される。

反応物である安息香酸およびフェニレンジアミンを添加する方法は決定的ではな い。一般的には２種の反応物の１種を室温で添加し、このことは一般的には混合 物が８０および１４０℃に上昇することの原因になる。第二の反応物がゆっくり この温度で添加され、その間に反応混合物の温度は更に上昇することもある。

反応混合物はその後に徐々に１６５および２５０℃間の温度に加熱され、好まし くは１７５および２００℃間、特に混合物の沸点にまで加熱され、１時間から５ 時間この温度に維持され、場合によっては攪拌もする。反応混合物はその後に冷 却され、好ましくは１００と１５０℃間の温度に冷却され、水が添加される。

短時間の攪拌後に、好ましくは２０分から２時間迄の間、５０℃から８０℃の温 度まで、固体成分を分離し、好ましくは温水で洗浄し、さらに乾燥する。

式■の化合物の一部は公知であり、また一部は新規である。本発明は式Ｉの新規 な化合物にも関係し、特係し、ここでＲはＣ３−６−アルキルあるいはアルコキ シであり、しかもｎが０、ｌ、２．３あるいは４である。驚くべきことに式Ｉａ の化合物は水溶性のＵＶ−Ａフィルターとして妥当であることが見いだされ、一 方類似の公知の化合物はＵＶ−Ｂフィルターである。

乾燥した未精製の生成物を精製するためには、この未精製品を好ましくは水中に 懸濁し、希薄な塩基で中和する。このようにして得られた溶液の精製後に、好ま しくは活性炭で精製後に、好ましくは５０および１００℃間の温度に加熱し鉱酸 で、好ましくは濃厚塩化水素酸で酸性にする。沈殿したスルフオニツクアシッド を分離し、好ましくは温水で洗浄し、乾燥する。

式■では、Ａｒは置換されてないフェニルあるいは１あるいはそれ以上のＣ３− ６アルキルグループあるいはアルコキシグループで置換されたフェニルであり、 好ましくは置換されてないフェニルあるいは１個あるいは２個のＣ１−Ｃｓアル キルあるいはアルコキシグループで置換されたフェニル、特に４−５３−１３゜ ４−あるいは３．５−位置で置換されたフェニルであり、特に置換されてないフ ェニルである。ｍ　＝　２である場合には、Ａｒは好ましくは１．３−あるいは １゜４−フェニレンであり、特に１．４−フェニレンである０ｍ＝３である場合 には、Ａｒは好ましくはベンゼン−１，３，５−トリイルである。式ＩＩではＸ はＣＯＯアルキルであり、この式においてはアルキルは１個から６個までの、好 ましくは１個あるいは２個の炭素原子を有するｎ−アルキルであり、Ｃ０ＯＨ， ＣＣＣ１あるいはＣＮであり、好ましくは七ＯＯＨ，Ｃ０ＯＣＨ３、ＣＯＣｌあ るいはＣＮであり、特にＣ０ＯＨあるいはＣＮである。

上記の方法より本方法の優れた点は ａ）単純な単一の方法、ｐＨコントロールの困難がないこと。

ｂ）生成品に１−ベンジル−２−フェニルベンズイミダゾール−６−スルフオニ ツクアシッドおよび２−フェニルベンズイミダゾールジスルフオニツタアシツド の汚染がないこと。

Ｃ）元素状の硫黄が生成しないこと、その結果廃水が十分に低いＣＯＤ値を有す ること。

ｄ）中間体生成物が極めて簡単にしかも速やかに遠心分離および洗浄可能なこと 。

ｅ）その収率が先行技術による公知の方法と比較して匹敵出来るかあるいはより 大きいこと。

ｆ）亜硫酸水素ナトリウムの添加が不要なこと、その結果二酸化硫黄の処理も不 要なこと。

本発明はさらに化粧品に妥当な担体の中に式Ｉａの少なくとも１種の化合物を有 効量含有する化粧品製品に関係する。

式Ｉａの少なくとも１種の化合物を０．１から１０重量％、好ましくは０．４か ら１．０重量％、特に約０．５重量％含有する化粧品、特にＵＶ−Ｂフィルター を更に追加して含有する製品に関係している。

本発明はさらに式１ａの化合物を化粧品あるいは薬物として使用することにも関 係している。

本発明はさらに皮膚の炎症およびアレルギーの予防処置およびある種の癌の予防 に式Ｉａの化合物を使用することに関係している。

本発明は同様に生理的に耐容可能な担体あるいは賦形剤中で、特に局所投与用に 式Ｉａの少なくとも１種の化合物を有効量含有する医薬品にも関係する。

本発明は式Ｉａの化合物を薬物として使用ることにも関係している。

これ以上の説明が無くても当業者は上記の記載を最も広い範囲で使用することが 出来ると考えられる。好ましい実施態様は従って説明するだけであって、決して 制限をする開示であると考えてはならない。

以上および以下に引用した全ての出願、特許、公告および１９９２年２月４日に 出願し、１９９２年７月３日にドイツ特許ＤＥ−４２０３０７２Ｃとして特許付 与された対応する出願Ｐ　４２　０３　０７２の完全な開示を引用文献としてこ の出願に引用する６以下の実施例は発明を説明するためである。

実］Ｌ泗」− １１の三つロフラスコにまず９６％硫酸２７５ｇ　（２，７０モル）を導入し、 その後に１．２−フェニレンジアミン５４．１ｇ　（０，５０モル）を注意深く 導入する。安息香酸８５．５ｇ　（０，７０モル）をこの懸濁液に添加し、懸濁 液はこの特約１２０℃の温度を有している。この混合物を攪拌しながら（約１３ ０”Ｃから透明な溶液）５時間２００℃に加熱する。その間に少量の安７色香酸 が昇華する。混合物を１５０’Ｃに冷却し、さらに冷水ｌｌ中に注ぎ出す、更に その水を約６５℃に加熱する。混合物を６５℃でさらに１時間攪拌し、沈殿物を 吸引濾過し、８０℃の水で硫酸塩が無くなるまで洗浄した。乾燥した未精製品（ ８３ｇ）は水８３０ｍ１中に懸濁し、ｐＨを３２％の水酸化ナトリウム溶液で８ に調節した。活性炭６．５ｇの添加後に、混合物を室温で更に３０分間攪拌し、 その後に濾過によって透明になった。濾液を８０”Ｃに加熱し、ｐＨを濃厚塩化 水素酸で３に調節した。沈殿したユーソレックス２３２は加熱吸引濾過し、９０ ’Ｃの水２１で洗浄し、７５℃および２０ミリバールの真空乾燥ボクッス中で一 定重量になるまで乾燥した。２−フェニレンベンズイミダゾール−５−スルフオ ニツタアシッド６７．０ｇ　（２４５ミリモル、理論値の４９％）が得られた。

４１０℃で分解した。

以下の化合物が同様に合成された： ２−（４°−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−スルフオニツクアシ ッド、 ２−（３°−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−スルフオニツタアシ ッド、 ２−（４°−エトキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−スルフオニツタアシ ッド、 ２−（３“　−エトキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−スルフオニツクア シッド、 ２−　（３’　、５’−ジメトキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−スルフ オニツクアシッド、２−（３’、４°−ジメトキシフェニル）ベンズイミダゾー ル−５−スルフオニツクアシッド、２−（３°、５°−ジェトキシフェニル）ベ ンズイミダゾール−５−スルフオニツクアシッド、２−　（３’　、４°−ジェ トキシフェニル）ベンズイミダゾール−５−スルフオニツクアシッド。

及１ユ・ 方法は実施例１と同様であるが、しかしながら安息香酸のかわりにベンゾニトリ ル７２．２ｇ　（０，７０モル）を使用した。２−フェニル−ベンズイミダゾー ル−５−スルフオニツクアシッド７２．０ｇ　（２６３ミリモル、理論値の５３ ％）が得られた。

１１旦ユ・ 方法は実施例１と同様であるが、しかしながら安息香酸のかわりにメチルベンゾ ニー１−９５．３ｇ　（０゜７０モル）を使用した。２−フェニル−ベンズイミ ダゾール−５−スルフオニツクアシッド６４．０ｇ　（２３３ミリモル、理論値 の４７％）が得られた。

及血旦」・ １１の三つロフラスコにまず９６％硫酸２７５ｇ　（２，７０モル）を導入し、 その後に安息香酸８５５ｇ　（０，７０モル）を導入し、この懸濁液に１．２− フェニレンアミン５４゜Ｉｇ　（０，５０モル）を注意深く導入し、その間に混 合物は約１００℃になっている。この混合物を攪拌しながら（約１３０℃から透 明な溶液）２時間１８０℃に加熱する。その間に少量の安息香酸が昇華する。混 合物を冷水１１中に注ぎ出す。その際にその水は約６５℃になっている。混合物 を６５℃でさらに１時間攪拌し、沈殿物を吸引濾過し、８０℃の水で硫酸塩が無 くなるまで洗浄し、た。乾燥した未精製品（８３ｇ）は水８３０ｍ１中に懸濁し 、ｐＨを３２％の水酸化ナトリウム溶液で８に調節した。

活性炭６．５ｇの添加後に混合物を室温で更に３０分間攪拌し、その後に濾過に よって透明になった。濾液を８０℃に加熱し、ｐＨを濃厚塩化水素酸で３に調節 した。沈殿したユーソレックス２３２は加熱吸引濾過し、９０℃の温水２１で洗 浄し、７５℃および２０ミリバールの真空乾燥ボクッス中で一定重量になるまで 乾燥した。２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルフオニツタアシッド６７ ．０ｇ　（２４５ミリモル、理論値の４９％）が得られた。

夫立里ｊ： ２１の４０フラスコに蒸留水１８２ｍ１を導入し、ついで９６％硫酸１５３３ｍ ｌ　（１５モル）を注意深く添加した。安息香酸３６７ｇ　（３，０モル）をこ の特約１００℃になっている硫酸溶液に激しく攪拌しながら約１０分間以内に添 加する。（この間に温度は約８０℃に低下する。）引き続き内部の温度を１００ ℃にまで加熱し、安息香酸がほぼ完全に溶解する。ｌ。

２−フェニレンジアミン３２５ｇ　（３，０モル）を添加するが、その添加速度 は混合物の温度を１２５℃以上に上昇させないことである。添加終了後に混合物 をリフラックス温度（約１７８℃）に加熱し、この温度でさらに６時間攪拌し、 その間に少量の安息香酸が昇華する。混合物を１００℃の水６１に攪拌しながら 注ぎ出し、１００℃でさらに３０分攪拌し、沈殿物を吸引濾過し８０℃の水２１ で硫酸塩が無くなるまで洗浄した。乾燥した未精製品（５８０ｇ、理論値の７０ ％）を水２．５１中に懸濁し、３２％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨを８に調節 した。活性炭２０ｇを添加した後に、混合物をさらに６０分間室温で攪拌し、そ の後濾過によって　透明になった。濾液を８０℃に加熱し、ｐＨを濃厚硫酸溶液 によって３に調節した。沈殿した製品は加熱吸引濾過し、９０℃の水４１で洗浄 し、７５℃２０ミリバールの真空乾燥ボックス中で一定重量になるまで乾燥した 。２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルフオニツタアシッド４９３ｇ　（ １゜８モル、理論値の６０％）が得られた。

及監■ｊ： ２１の４０フラスコに９６％の硫酸１０２２ｍ１　（１０モル）を導入する。激 しく攪拌しながらこの中にテレフタール酸１８８．１ｇ（１モル）を約１０分以 内に導入した。１．２−フェニレンジアミン２１６．６ｇ　（２，０モル）を完 全脱イオン水１４０ｍ１に溶解した８０℃の溶液を硫酸中に注ぎ、その時混合物 の温度が１３０℃以上にならないようにする。添加完了後に、混合物を１７５か ら１８０℃に加熱し、この温度で約４時間加熱する。この間に水は減圧下で蒸発 する０反応終了時に熱混合物を８０℃の水４１の中に注ぐ。混合物を再び８０℃ に冷却し、沈殿物を吸引濾過し８０℃の水２Ｉで洗浄した。未精製品を水２．５ １中に懸濁し、３２％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨを８に調節した。活性炭２ ０ｇを添加した後に混合物をさらに６０分間室温で攪拌し、その後濾過によって 透明になった。濾液をｐＨを濃厚硫酸溶液によって６゜０に調節し、その後に８ ０”Ｃに加熱した。濃厚硫酸溶液によってｐＨをその後に２．○に調節した（温 度は約１００℃に上昇した）。混合物を再び８０℃に冷却させて、沈殿を吸引濾 過し、８０℃の水１１で洗浄した。最終製品を７５℃、約２０ミリバールの真空 乾燥ボックス中で一定重量になるまで乾燥した。１．４−ビス−（５−スルフオ ベンズイミダゾール−２°−イル）ベンゼン３０６ｇ　（６５％）がこのように して得られた。新規化合物のスペクトルは予想通りであったλ□ｘ　；３４９　 ｎｍ）　。

以下の化合物が同様にして合成された：イソフタル酸から： １．３−ビス−１（５−スルフオベンズイミダゾール−２′−イル）ベンゼン（ λｗａｎｔ　＝　３ｏ　７ｎ　ｍ　）。

１．３．５−ベンゼントリカルボキシリックアシッドから： １．３．５−）−リス（５−スルフオペンズイミダゾール−２°−イル）ベンゼ ン。

フロントページの続き （７２）発明者　フェヒテル、ウルリヒドイツ連邦共和国　デー−６１０５オー バーーラムシュタット　ポツジーマー　シュトラーセ　２０ （７２）発明者　カスット、ミヒヤエルドイツ連邦共和国　デー−６１４８ヘツ ペンハイム　ネルケンヴエーク　１９ （７２）発明者　ファラー、ゲラルト ドイツ連邦共和国　デー−６１４０ペンスハイム　エルレンハウプトシュトラー セ　１２（７２）発明者　へルトナー、ハルトムードドイツ連邦共和国　デー− ６１０９ミュールタール　マチルデンヴエーク　９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式Ｉの２−アリルベンズイミダゾール−５−スルフォニックアシッドの製造 方法、 ▲数式、化学式、表等があります▼ この式においてはＡｒは置換されてないフェニルあるいは１あるいはそれ以上の Ｃ１−Ｃ６アルキルあるいはアルコキシグループで置換されたフェニルであり、 ｍは１、２あるいは３であり、 その特徴とするところはｏ−フェニレンジアミンが硫酸の存在下で室温および２ ５０℃間の温度で式ＩＩのベンゾイックアシッド誘導体と反応し、▲数式、化学 式、表等があります▼ＩＩただし、式ＩＩにおいては、Ａｒおよびｍは上記の通 りであり、ＸはＣＯＯ−アルキル、さらにそのアルキルはＩから６個までの炭素 原子を有するｎ−アルキルであり、ＣＯＯＨ、ＣＯＣｌ、ＣＯＢｒあるいはＣＮ である。 ２　ｏ−フェニレンジアミンおよび安息香酸誘導体が一緒に硫酸中に導入される ことを特徴とする請求項１による方法。 ３　硫酸が溶媒として使用されることを特徴とする請求項１あるいは２による方 法。 ４　その溶媒が１から５０％迄の水を含んでいることを特徴とする請求項１ない し３の１項による方法。 ５　反応物の混合物が８０と１４０℃の間の温度で約１から５時間撹拌され、そ の後に１７０と２５０℃の間に加熱されさらに０．５ないし５時間撹拌されるこ とを特徴とする請求項１ないし４の１項による方法。 ９　ｍが１である請求項１乃至８の１項による方法。 １０　ｍは２であり、Ａｒは置換されてない１，３−あるいは１、４−フェニレ ングループあるいは１個から４個までのＣ１−Ｃ６アルキルあるいはアルコキシ グループで置換された１，３−あるいは１，４−フェニレングループである請求 項１ないし８の１項による方法。 １１　ｍは３であり、 Ａｒが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１ないし８の１項による 方法。 １２　式Ｉａのアリールベンズイミダゾール−５−スルフォニックアシッド ▲数式、化学式、表等があります▼ この式において ＲはＣ１−Ｃ６アルキルあるいはアルコキシであり、ｎは０、１、２、３あるい は４である。 １３　化粧品が化粧品用の妥当な担体中に請求項１２による式Ｉａの化合物を少 なくとも１種有効量含有していることを特徴とする化粧品。 １４　化粧品が式Ｉａの化合物を少なくとも１種０．１ないし１０重量％、好ま しくは０．４ないし１．０重量％、特に約０．５重量％含有していることを特徴 とする化粧品。 １５　化粧品が追加としてＵＶ−Ｂフィルターを含有していることを特徴とする 請求項１３あるいは１４による化粧品。 １６　請求項１２による式Ｉａの化合物の化粧品としての使用。 １７　薬物として使用するための請求項１２による式Ｉａの化合物。 １８　皮膚の炎症およびアレルギー予防処置に使用するための式Ｉａの化合物。 １９　ある種の癌の予防処置に使用するための式Ｉａの化合物。 ２０　医薬品が生理学的に耐容できる担体或は賦形剤中に請求項１２による式Ｉ ａの少なくとも１種の化合物を有効量含有していることを特徴とする医薬品。 ２１　医薬品が局所的に投与されることを特徴とする請求項２０による医薬品。 ２２　薬物として請求項１２による式Ｉａの化合物の使用。