JPH06504996A - ６〜１２個の炭素原子を有するジカルボン酸の誘導体および経腸および非経口栄養剤組成物の製造におけるこれらの誘導体ならびにジカルボン酸単独の使用 - Google Patents

６〜１２個の炭素原子を有するジカルボン酸の誘導体および経腸および非経口栄養剤組成物の製造におけるこれらの誘導体ならびにジカルボン酸単独の使用

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は炭素数６〜１２個の新規ジカルボン酸誘導体、および経腸および非経口 栄養用医薬組成物の製造におけるＣ６〜Ｃ１２ジカルボン酸ならびにその新規誘 導体の使用に関するものである。
セバシン酸（Ｃ１０）、セバシン酸の薬理学的に許容しうる塩、セバシン酸のト リグリセリドおよびセバシン酸のトリグリセリドの薬理学的に許容しつる塩は、 ０６〜Ｃ１２ジカルボン酸およびその誘導体から除外されるとみなすべきである 。
従って、便宜上、０６〜Ｃ１２ジカルボン酸およびその誘導体と記載するが、そ れらは、セバシン酸およびその上記誘導体を除いたものを意味する。
全非経口栄養剤（ＴＰＮ）への、脂質の導入は、過去２０年間において重要な臨 床的躍進を示した。その主要な利点としては、ａ）使用されるエマルジョンが血 漿と等張液であり、それゆえに末梢静脈から投与することができること；ｂ）高 いカロリー当量を有すること：Ｃ）脂肪酸の酸化において、呼吸商（ＲＱ）が１ ７であり、従って、もちろんこれは肺疾患の患者にとって重要なことであるが、 ＣＯ２の生産が少ないこと、およびｄ）その代謝がインシュリン依存性でないこ とが挙げられる。
しかし、これらの主要な利点は、リポ蛋白質リパーゼ（Ｌ　Ｐ　Ｌ）の機能が変 更されることによる血漿トリグリセリドの浄化値が減少する可能性、および大脳 および肺末梢血管レベルにおける微小塞栓が結果として生じるという弊害を有し ている。結果として生じる高脂血症は、免疫学的および顆粒球応答の抑制、さら にしばしば、肝臓内の胆汁分泌停止を引き起こす。
代償障害の糖尿病、高脂血症、未熟児における酵素の不完全成熟、ストレスに起 因する過異化状態、外傷、火傷および進行した敗血症などの、通常の基質［グル コースおよび長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）］の組織利用度の減少がみられるい くつかの病的状態において、新規基質の導入によって、効果的なエネルギー産出 および初期の代謝ブロックの矯正の点においてより良い結果を得ることができる 。
これらの理由から、炭素数６〜１２個の中鎖モノカルボキシ脂肪酸（ＭＣＦＡ） を含む中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）が提案され、ＴＰＮに導入されている。Ｌ ＰＬによって加水分解されるＬＣＴとは異なって、ＭＣＴは肝臓内で加水分解さ れてグリセロールと中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）になる。ＭＣＦＡのごく一部分は再 エステル化されてトリグリセリドになるが、８０％はβ酸化され、カルニチンの 存在にかかわりなく、ミトコンドリアの膜を通過する。しかし、ＭＣＦＡの急速 なβ酸化は、アセチル−ＣｏＡの蓄積およびその結果として、たとえばケトアシ ド−シスなどを誘き起すケトン体の形成をもたらす。
驚くべきことに、炭素数６〜１２の中鎖ジカルボン酸およびその誘導体は、以下 に示すように、同じ炭素数を有するモノカルボン酸の不利点を示すことなく、経 腸および非経口栄養剤として用いる組成物の製造用の優れた基質となることが発 見された。
本発明の中鎖（Ｃ６〜Ｃｌ２）モノカルボン酸は末端に２個のカルボキシル基を 有する直鎖酸である。これらの酸は、実験動物において、いかなる毒性または催 奇形作用も示さない。実験動物およびヒトにおいて、これらのジ酸はβ酸化され 、マロン酸（奇数鎖ジカルボン酸の場合）またはこはく酸（偶数鎖ジカルボン酸 の場合）になるまで毎回２個の炭素ユニットずつ鎖は短縮される。β酸化（モノ カルボキシ脂肪酸の酸化と同じ酵素経路で行われる）は、カルニチン非依存性メ カニズムを経てミトコンドリア内およびベルオキシソーム内の両方において起こ る。
従って、本発明の目的は炭素数６〜１２のジカルボン酸の新規直鎖誘導体、特に 、 ａ）グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、リジン 、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、システィン、メチオニン、セリンお よびトレオニン、ヒドロキシプロリンから選ばれるアミノ酸または脂肪族モノア ミンもしくはジアミン化合物と上記酸のアミドおよびその薬理学的に許容しうる 塩； ｂ）セリン、トレオニンおよびヒドロキシプロリンと上記酸のエステル（セリン 、トレオニンおよびヒドロキシプロリンの水酸基（−ＯＨ）と上記酸のカルボキ シル基とでエステルを形成）およびその薬理学的に許容しつる塩：ｃ）Ｌ−カル ニチンと上記酸のエステルおよび／またはカルニチン分子中のアミノ基とジカル ボン酸の他のカルボキシル基とのアミノ−酸性結合化合物およびその薬理学的に 許容しつる塩； ｄ）遊離型またはタウロもしくはグリコ複合のいずれかの胆汁酸（コール酸、デ オキシコール酸およびリソコール酸）と上記酸のエステルおよびその薬理学的に 許容しつる塩； ｅ）第１、第２および第３脂肪族アルコールと上記酸のエステルおよびその薬理 学的に許容しうる塩： ｆ）セバシン酸のトリグリセリドおよびその薬理学的に許容しつる塩を除いた上 記酸のトリグリセリドおよびその薬理学的に許容しつる塩：ｇ）上記酸と脂肪族 ジアミンのポリアミド、たとえば、下記式％式％［ で示されるポリアミド： ｈ）上記酸とグリコール、特にエチレンおよびプロピレングリコールまたはグリ セロールのポリエステル、たとえば、下記式・−０−Ｃｔ１２−ＣＨ２−０−Ｃ Ｏ−（ＣＨｔ　）ｎ−Ｃｏ−０−ＣＨ２−Ｃ［１２−０−ＣＯ−（ＣＩ１２　） ｎ−Ｃｏ−０−Ｃ［Ｉ　＊@−Ｃｌ　２−０− で示されるポリエステル； を提供することである。
化合物（ａ）〜（ｆ）の好ましい薬理学的に許容しうる塩はナトリウム塩および カリウム塩である。
本発明の他の目的は、上記化合物（ａ）〜（ｆ）、ジカルボン酸それ自体および その薬理学的に許容しうる塩（セバシン酸およびその薬理学的に許容しつる塩を 除く）を、経腸および非経口栄養剤に適する医薬組成物の製造において使用する ことである。
本発明のさらに他の目的は、上記化合物（ａ）〜（ｆ）および上記酸およびその 薬理学的に許容しつる塩を、経口投与しつる食事調整剤およびエネルギー調整剤 として有用な組成物の製造において使用することである。
本発明のさらに他の目的は、上記化合物（ａ）〜（ｆ）および上記酸およびその 薬理学的に許容しうる塩を、経口または非経口投与しうる神経の伝達性および／ または筋肉の運動性を改良する医薬組成物の製造において使用することである。
エステル（ｄ）の特殊な使用例のひとつに、経口投与して胆嚢または胆管結石を 溶解する医薬組成物の製造における使用が挙げられる。
ポリアミド（ｇ）とポリエステル（ｈ）は合成繊維、特に外科および医薬用の繊 維の製造に有用である。
従って、本発明の目的は、化合物（ａ）〜（ｆ）または上記ジカルボン酸または その薬理学的に許容しつる塩の少なくともひとつが活性物質として、治療上のゴ ールに到達するために有効な量で含有される経口または非経口で投与される医薬 組成物を提供することでもある。
水溶液で製造する場合、前述の化合物（ａ）〜（ｆ）またはジカルボン酸または ジカルボン酸の薬理学的に許容しつる塩を０．２〜１モル／Ｌの濃度範囲で使用 する。
経口投与に適する組成物は、単位投与剤形当たり、ジカルボン酸の誘導体または 塩を０．　５〜２５ｇ含有し、正常状態あるいは肥満、高脂血症、アテローム性 動脈硬化および老化などの病的状態の両方におけるエネルギー調整剤として使用 しうる。これらの病的状態（特に肥満）において、これらの物質を薬剤として使 用することができる。
ジ酸とＮａＯＨまたはＫＯＨを、その塩基の２モル量を用いて、上記ジカルボン 酸の塩が得られる。上記ジカルボン酸のモノエステルのナトリウム塩またはカリ ウム塩を製造するために、水酸化リチウムまたはアルミニウム上で新たに蒸留し たジオキサンに溶かした塩化チオニル（ｂｐ７９℃）（ジカルボン酸：塩化チオ ニルのモル比１　：　２．ｗｏｗ）を加え、触媒として塩化セシウムを用い、混 合物を４〜８時間沸騰させることによってあらかじめジカルボン酸の酸クロリド を合成してお（ことが必要である。ジオキサンを減圧除去し、必要とされるジカ ルボン酸の酸クロリドを得る。
ジカルボン酸のエステルの合成はショツテン−バウマン法によって行われ、溶液 のｐＨを８付近に維持するための適当なアルコールを含有する水酸化ナトリウム 水溶液とともに、該酸クロリドを振盪する。反応終了時、該エステルは酸クロリ ドと塩化水素は含まず、すぐに抽出・乾燥を行うことができる。試薬が少量の場 合、反応は約３０〜６０分間で完了する。次いで、溶液を２倍量の蒸留水にて２ ４時間透析してＮａＣ１を除去する。
塩基性溶媒中で、アミン（第１、第２または第３アミン）とジカルボン酸の酸ク ロリドを反応させることにより、ジカルボン酸のアミドが合成される。たとえば 、トリエチルアミンなどの第３アミンの場合：ＣＩＣ０−（Ｃ１１２）ｎ−ＣＯ ＣＩ　＋３Ｒ−ＮＵ　２　＋ｎ　２０→ＢＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−Ｒ ＋２Ｒ−ＮＨ３ｃｔジカルボン酸の酸クロリドを用いたジカルボン酸のカルニチ ン誘導体は下記式％式％ 上記ジカルボン酸の塩またはその誘導体の塩は、実験動物では、少なくとも経口 または腹腔内ルートでの急性毒性に関する限り、毒性は認められな（１゜しかし 、毒性は投与されたナトリウムまたはカリウムの量に依存する。
アミノ酸、カルニチンおよびグリセロールとのジカルボン酸誘導体（ジカルボン 酸トリグリセリド）ならびにそのナトリウム塩またはカリウム塩は非経口栄養剤 に用いることができる。事実、それらは尿排泄による損失が少なく、尿中に排泄 されたジカルボン酸の量は、それらの鎖の長さに逆比例している。すなわち、長 い鎖はど尿への排泄が少ない（ただし、Ｃ１２よりも長い鎖のジカルボン酸は水 不溶性である）。さらに、 ｍ−炭素数が偶数のジカルボン酸は完全に酸化されてＨ！ＯとＣＯ２になり、奇 数のジカルボン酸はβ酸化されてマロニルＣｏＡになり、これはそれ以上酸化さ れず、脂肪酸の合成における出発物質に相当するため、ジカルボン酸は組織内利 用度が良好である。
ｍ−ジカルボン酸はカルニチン非依存経路を経てミトコンドリア内に輸送され、 β酸化される。
一一ジカルボン酸はベルオキシソームのレベルで素早く酸化される。
−一ジカルボン酸はＬＰＬのレベル（ＬＣＴと同様に）または肝臓のレベル（Ｍ ＣＴと同様に）で加水分解ステップを必要としないので、直接細胞バイオデイス ポニビリティ（ｂｉｏｄｉｓｐｏｎｉｂｉｌｉｔｙ）を示す。
−一ジカルボン酸は塩型において水溶性が大きいので、末梢静脈を通して直接投 与することができ、複雑で費用のかかる工業的製造を必要としない。
補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. １．炭素数６〜１２の直鎖ジカルボン酸と（ｉ）グリシン、アラニン、バリン、 ロイシン、イソロイシン、プロリン、リジン、アルギニン、アスパラギン、グル タミン、システイン、メチオニン、セリン、トレオニンおよびヒドロキシプロリ ンから選ばれるアミノ酸；（ｉｉ）脂肪族モノおよびジアミン； とのアミドおよびその薬理学的に許容しうる塩。
  2. ２．Ｃ６〜Ｃ１２直鎖ジカルボン酸とセリン、トレオニン、ヒドロキシプロリン のエステルおよびその薬理学的に許容しうる塩。
  3. ３．Ｃ６〜Ｃ１２直鎖ジカルボン酸とＬ−カルニチンのエステルおよびその薬理 学的に許容しうる塩。
  4. ４．Ｃ６〜Ｃ１２直鎖ジカルボン酸と遊離型またはタウロもしくはグリコ複合型 のいずれかのコール酸、デオキシコール酸またはリソコール酸のエステルおよび その薬理学的に許容しうる塩。
  5. ５．Ｃ６〜Ｃ１２直鎖ジカルボン酸と脂肪族第１、第２または第３アルコールの エステルおよびその薬理学的に許容しうる塩。
  6. ６．セバシン酸のトリグリセリドおよびその薬理学的に許容しうる塩を除いた、 Ｃ６〜Ｃ１２直鎖ジカルボン酸のトリグリセリドおよびその薬理学的に許容しう る塩。
  7. ７．ナトリウム塩またはカリウム塩である請求項１〜６記載の化合物。
  8. ８．経腸および非経口栄養用医薬組成物の製造におけるセバシン酸を除いたＣ６ 〜Ｃ１２直鎖ジカルボン酸およびその薬理学的に許容しうる塩の使用。
  9. ９．経腸および非経口栄養用医薬組成物の製造における請求項１〜７に記載の化 合物の使用。
  10. １０．活性物質が、セバシン酸を除いたＣ６〜Ｃ１２直鎖ジカルボン酸またはそ の薬理学的に許容しうる塩である経腸および非経口投与に適する医薬組成物。
  11. １１．活性物質が請求項１〜７記載の化合物である経腸および非経口投与に適す る医薬組成物。
  12. １２．活性物質を０．２〜１モル／リットル含有する水溶液の形態にある請求項 １０または１１記載の組成物。
  13. １３．単位投与剤形当たり、活性物質を０．５〜２５ｇ含有し、経口投与に適す る請求項１０または１１記載の組成物。
  14. １４．単位投与剤形あたり、請求項１〜７記載の化合物またはＣ６〜Ｃ１２直鎖 ジカルボン酸またはその薬理学的に許容しうる塩を０．５〜２５ｇ含有する食事 調整剤および／またはエネルギー調整剤としての経口投与用組成物。
  15. １５．経口投与しうる胆嚢結石の溶解用医薬組成物の製造における請求項４記載 のエステルの使用。
  16. １６．経口および非経口投与しうる神経の伝達性および／または筋肉の運動性強 化用の医薬組成物の製造における請求項１〜７に記載の化合物またはＣ６〜Ｃ１ ２直鎖ジカルボン酸またはその薬理学的に許容しうる塩のひとつの使用。
  17. １７．Ｃ６〜Ｃ１２直鎖ジカルボン酸とジアミンのポリアミド。
  18. １８．Ｃ６〜Ｃ１２直鎖ジカルボン酸とグリコール、特にエチレングリコールま たはプロピレングリコールまたはグリセロールとのポリエステル。
  19. １９．合成繊維、特に外科用または医薬用繊維の製造における請求項１７記載の ポリアミドまたは請求項１８記載のポリエステルの使用。
JP4503593A 1991-01-29 1992-01-28 ６〜１２個の炭素原子を有するジカルボン酸の誘導体および経腸および非経口栄養剤組成物の製造におけるこれらの誘導体ならびにジカルボン酸単独の使用 Expired - Fee Related JP3011458B2 (ja)

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