JPH06503551A - 照射滑膜切除術に有用な放射性標識粒子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ′　、に　を 発明の背景 本発明は新しい照射滑脱切除組成物、及びその種の組成物の使用に関するもので ある。その組成物の若干及びそれらの製法も新規である。 米国の２００万Å以上の人々がリュウマチ性関節炎にかかっている。これらの人 々の痛み及び身体的無能力の主な原因は、可動関節又は溝膜性関節の破壊からく る。これら患者の大部分で、疾患は手（中手手指関節）、肘、腕、足首及び肩を 巻き込み、半数以上か膝関節を侵されている。治療しなければ、関節内膜がどん どん炎症をおこし、その結果疼痛、運動不能及び関節軟骨破壊をもたらす。この 疾患に適用されるひとつの薬物治療は、炎症溝膜を攻撃し、壊死せしめる化学物 質を使用することである（化学的滑層切除術）ニジかしながら用いられる化学物 質は全身的にも局所的にも非常に毒性があり、関節軟骨を損傷することがある。 コルチコイドステロイドを反復注射したときにも同様な毒性の不安がある。化学 療法が失敗したいくつかの症例では、炎症をおこした関節内膜を除去するための 手術が行われる（外科的滑脱切除術）。しかしながら疾患溝膜をすべて除去する ことはむすかしく、菌が再び増殖して症状が再発することが多い。手術が成功し た場合、普通は２ないし５年は無症状である。症状が再発した場合は、前の手術 に起因する線維症及び痔痕組織の存在のため、再手術は選択できない。 照射溝膜切除術は、ヨーロッパでは、炎症溝膜を実質上除去又は壊死せしめるた めに何年も前から用いられている。方法は簡単で、適した特性をもった放射性核 種を滑脱腔に注射するだけである。この方法の主な欠点は、放射性物質が腔から 漏れるために、非標的器官系が許容不可能の放射線量を浴びることと、治療する 関節の大きさに適したエネルギーをもったβ−粒子を配給することがむすがしい ことである。現在の照射滑脱切除剤は漏出した物質が肝、牌及び「ルバ節に貯留 するような化学的性質をもつ。漏出の問題は、正しい粒度を作ることがむずがし いか、核種と粒子との強固な結合に欠けるかどちらかのためであることが多い。 もう一つの不都合は、炎症溝膜を治療するのに適したβエネルギーをもたない放 射性ＭＭ！の使用である。 上記の欠点をもたない照射滑脱切除剤は下記の特徴をもつ・■、その切除剤に使 用される放射性核種は、浸透し、拡張した滑脱組織を除去するのに十分な、だが 基礎にある関節軟骨又は上を覆う皮膚を損傷する程は大きくないβ−エネルギー をもっていなければならない。付随するいかなる照射も患者に許容不可能の外米 放射線量を発生してはならない。使用核種は、関節の大きさ及びその関節の滑脱 組織を除去するのに必要なβエネルギーによって、変わる。 ２、放射性核種は、疾患関節から大量に漏れないように十分に大きく、だが食作 用により関節の滑脱中に取り込まれるような大きさをもった粒子に付着しなけれ ばならない。 ３、放射性核種と粒子との結合は照射療法中本質的には非可逆的でなければなら ない（普通はこの治療期間は特定の同位体の半減期によって決まる）。 ４、粒子は好適には生体内分解可能でなければならない、すなわちそれは、その 関節そのものの正常な生物学的分解メカニズムによって関節から除去されなけれ ばならず、はとんど又は全（毒物学的効果を残さずに標準的方法で速やかに体内 から除去されなければならない。 ５、もしも放射性物質が滑脱腔から漏れた場合には、放射性核種を、体内から速 やかに出て行（化学的形、例えば腎臓系から効率的に排出されるアニオンの形に 遊離させなければならない。好適には放射性核種はキレートに、又はその分解粒 子の成る部分に（この方が体内からのクリアランスが容易であるならば）付着し たままである。 本発明の目的は、上記のクリテリアのほとんどすべてに合う照射滑脱切除剤を含 む照射滑脱切除組成物を提供することである。 本発明はリュウマチ性関節炎にかかっている人の滑脱性関節の炎症滑脱を、例え ば除去（ａｂｌａｔｉｏｎ）によって治療するための照射滑脱切除組成物に関す るものである。それは、照射滑脱切除剤として実質上不溶性の粒子に結合した放 射性核種又は放射性核種錯化合物を、薬物学的に容認される照射滑脱切除賦形剤 と共に用いたときに満足すべき滑脱切除術を十分提供する量含む。放射性核種は 、疾患滑脱を実質上除去又は壊死させるが、Ｊ！礎にある関節軟骨又は上を覆う 皮膚は著しくはｎ１傷しないβエミッターである。放射性核種錯化合物は実質上 動力学的には安定であるか、投与後分解の結果関節から漏れるようなことが起き れば、放射性物質はからだから速やかに除去される。熟練せる当業者には公知の 実質」力学的に安定な錯化合物は、正常の生物学的条件下では動力学的に安定で あるが、生物学的系は幾らか変動するから、各々の、あらゆる患者への投与にお いて必ずしも１００パーセント動力学的安定でなくともよい錯化合物である。　 しかしながら錯化合物の必要な安定性は、使用する放射性同位体の半減期を決め る。同位体が無意味な点まで崩壊した後は、錯化合物の安定性はもはや重要でな い。切除剤の粒子の大きさは、投与後、完全無傷の放射性核種錯化合物−粒子か 滑脱性関節から実質上はとんど又は全く漏れないような十分な大きさである。さ らに、その粒子の大きさ及び特性は、それが放射性核種錯化合物に結合し、良い 滑脱切除特性を有する切除剤が生成する前に決められ、コントロールされ得る。 また、放射性核種錯化合物の結合は、より良い再現性、より完全な結合及びより 良い１ｎｖｉｖｏ（生体内）クリアランスを得るようにコントロールされ得る。 本発明のその他の特徴は、照射滑脱切除組成物を用いてリュウマチ性関節炎患者 の炎症をおこした滑脱を治療することである。本発明のもうひとつの特徴は、新 規の照射滑脱切除剤に関するものである。本発明のまた別の特徴は、標識法の性 質によって、関節漏出を生ずるｉｎ　ｖｉｖｏ分解産物が、体内から速やかに除 去される形の放射性物質を生成することである。 上述のように、照射剤は投与後間節から著しくは漏れないような適切な大きさの 、実質上不溶性の粒子から成る。通常、その大きさは約１ないし５０ミクロン、 より好適には２ないし５ミクロンである。これらの粒子は好適には生体内分解可 能で（その他のメカニズムによっても分解できる）、照射滑脱切除剤の製造又は 貯蔵に用いられる条件下では凝集する傾向をもたない。粒子は約０．７ないし２ ．Ｏｇｍ／ｍ１．より好適には０．７ないし１．３ｕ／■１の密度をもち、薬物 学的に容認される賦形剤中に懸濁され得る。このような粒子を作る材料の若干は 、ラテックス、ポリスチレン誘導体、シリカ、アルミナ、アルブミン（例えばア ルブミン微小球）、その他の蛋白質、ポリカルボネート、セルロース及び無機物 、例えば硫黄（コロイド）　ガラス（ビーズ）、ヒドロキシアパタイト、燐酸カ ルシウム又はビロリン酸カルシウムを含む。これに使用するためのヒドロキシア パタイトの例は、動物の骨及び又は歯から作られる基質及び無機合成によって作 られる基質−これらはどちらも組成物中では結晶よりは無晶形である−を含む。 これはカルノウｌ、−ヒドロキシ−へキサホスフェート（３（ｃａ３（ＰＯ４） ２）Ｃａ　（ＯＨ）ｚを含む；　２　［Ｃａｓ　（ＰＯ４）、ｏＨ３としても与 えられる。粒子は表面に、放射性核種又は放射性核種錯化合物を吸収又は共有結 合させる部位を有する。このような部位は、制限的テハないが、−ＮＨ，、−３ Ｈ，−ＯＨ，＞Ｃ＝Ｏ、カルシウム、ヒドロキシル、燐酸塩及びこれに類似の部 位、及び疎水性又は親水性部分又はポケットを含む。不溶性である上に、粒子は 無毒で、より好適には非アレルギー性でなければならない。好適粒子としてはア ルブミン微小球、コロイド硫黄、ヒドロキシアパタイト及びヒドロキシアパタイ ト様基質がある。 ヒドロキシアパタイト又はヒドロキシアパタイト様基質を用いる場合、それらの 粒子サイズが重要になる。これは、ヒドロキシアパタイトがネコ滑脱の線維芽細 胞によって取り込まれ（食作用）、可溶化される、という報告に基づいている。 詳細に言うならば、ヒドロキシアパタイト粒子は食作用によって先ず可溶化され 、それから二次的リポソームの酸性環境に溶けると考えられる。 そこで、照射滑脱切除剤のヒドロキシアパタイトを、成る有効期間、滑脱腔に保 持する手段を講することが必要である。より詳細に言うならば、ヒドロキシアパ タイトの可溶化速度は、照射滑脱切除術に用いられる放射性同位元素の半減期よ りずっと遅いことが適している。こうして、放射性同位体は、ヒドロキシアパタ イト粒子が溶解する前に完全に崩壊する。ヒドロキシアパタイトの可溶化及び溶 解速度は、粒子サイズの関数であり、大きい粒子に比べてより小さい粒子の方が 早く食作用を受用溶解する。ヒドロキシアパタイト粒子の、粒子サイズの関数と しての可溶化及び溶解速度の完全な研究はまだ行われていない。しかしながら初 期の研究は、２０ミクロン以上のヒドロキシアパタイト粒子は２４時間以上経っ ても顕著には可溶化又は溶解しないことを示した。これは、照射滑脱切除剤に用 いられる大部分の放射性同位体の完全崩壊のためには十分過ぎる程である。 上記のことに照らして、本発明によるヒドロキシアパタイト粒子を照射滑脱切除 剤の粒子として用いる場合、ヒドロキシアパタイト粒子が約２０ミクロンの粒子 サイズをもつことが所望である。 使用できる放射性同位体は、β粒子を放出し、投与後、疾患の滑脱を除去はする が基礎にある関節軟骨又は上を覆う皮膚を著しくは損傷しないようなものである 。これらの同位体は０．２５　２．７５　Ｍｅｖの平均βエネルギーをもち、画 像化回位のガンマ線はもっていてもいなくてもよく、平均軟組織透過度は約　０ ．７０ないし２５．０關で、０．０５ないし７００時間の半減期を有する。好適 β放出同位体の例としては１９８−Ａｕ、１８８−Ｒｅ、＋８６−Ｒｅ、１７７ −ＬｕＳ　１７６ｍ−ルｕ、１７５−Ｙｂ。 ＋８９−Ｅ　ｒ、　＋６６−Ｈａ、　１６５−Ｄ　Ｙ、　１５６−３ｍ、　１５ ３−３ｍ、　１１５−１　ｎ％＋０５−Ｒｈ、　９０−Ｙ、５ｌ−Ｃｒ、　７７ −Ａｓ、　６７−Ｃｕ、及び３２−Ｐ、さらにランタニド群のその他の同位体、 例えば１４１−Ｃｅ、　＋４４−Ｐｒ、　＋４７−Ｎｄ、ｌ４８−Ｐｍ１１５２ −Ｅｕ、　１５３−Ｇｄ、　１５７−Ｔｂ及び１７０−　Ｔ　ｍなどがある。同 位体は画像化可能のガンマ線をもつか、又は画像化可能のガンマ線を含む同位体 を混ぜる（ドーピング）ことができるのが好適である。このドーピング同位体は 、その化学がβ放出同位体に十分に近（、本発明の使用におけるその生体内分布 がβエミッターのそれに近いか同じであるならば、同じ元素であっても異なる元 素であってもよい。好適同位体には下記のものがある：　１８６−Ｒｅ、　＋８ ８−Ｒｅ、　９０−Ｙ、　１５３−５ｍ、　７７−Ａｓ、　１０５−Ｒｈ、　＋ ７７−Ｌｕ、　１７６ｍ−Ｌｕ及び１６６−Ｈｏ。 使用できる放射性核種錯化合物は、滑脱性関節への投与前及び投与後安定である ものである。その上、もしもこのような錯化合物が関節から漏れた場合、それは 速やかに体内から除去される。その錯化合物が不溶性粒子から分離する場合でも 、そうである。錯化合物は、放射性核種と錯化合物に上記特性を与える適切なリ ガンドとを、錯化合物生成条件下で錯化させることによって作られる。使用でき るリガンドは、好適にはポリデンテート、すなわちリガンド１分子につき２つ以 上の配位原子を含むものである。配位原子とは、放射性核種にに結合できる遊離 電子対を有する原子と定義づけられる。この原子は好適には２個以上の原子によ って他の配位原子から分けられる。配位原子は窒素、酸素、硫黄、燐又は炭素か ら選ばれ、窒素及び／又は酸素及び／又は硫黄が好適配位原子である。キレート の例としてはすべてのホスホネートカルボキシレート及びアミンカルボキシレー ト　リガンド、ＭへＧユ（メルカプトアセチルグリシルグリシルグリシンすべて のポリカルボン酸−アミン　リガンド、特にＤＴＰ八（ジエチレントリアミン五 酢酸）、例えばＥＣＴ八（エチレンジアミン四酢酸）、［）八ＤＳ　（Ｎ。 Ｎｏ　ビス（メルカプトアセタミド）　エチレンノアミン）及びＣｏ．　ＤΔＤ Ｓ　（Ｎ．　Ｎ’　ビス（メルカプトアセタミド）２、３　ノアミノプロパン酸 ）及びそれらの誘導体（欧州特許出願第０１７３４２４号及び米ｒＥＪ特許第４ ６７３５６２号参照）、モノー及びポリホスホネート、ＢＡＴｓ　（Ｎ、　Ｎ’ 　−ビス（２−メルカプトエチル）エチレンジアミン）及び誘導体（欧州特許出 願０１６３１１９及び０２００２１１号参照）、チオセミカルバゾン、　ＰｎＡ Ｏ及びその他のアミン−オキシムリガンド（欧州特許出願第０１２３５０４及び ０１９４８４３号）、その他の配位原子又は不飽和をもつ又はもたない巨大環状 及び開鎖四、五、六、七及びへ配位窒素含有化合物がある。好適ホスホネート　 リガンドの例としては−これに制限されるわけではないが一米国特許第４２３４ ５６２号、第３９８３２２７号、第４４９７７４４号、第４２３３２８４号、第 ４２３２０００号：第４２２９４２７号：第４５０４４６３号に明記されるもの 、より好適にはＨＥＤＰ　（ヒドロキシメチレンジホスホネート）、ＰＹＰ（ピ ロホスフェ−１−）　、ＥＤＴＭＰ　（エチレンジアミンテトラメチルホスフェ ート）、及びＨＭＤＰ　（ヒドロキシメチレンジホスホネート）がある。 その他のりガントのなかには、二官能性であるように、すなわち放射性核種に配 位することができ、粒子に結合することもできるように変形されたＭ　Ａ　Ｇ　 ３、ＤＴＰＡ、ＢＡＴ、ＤＡＤＳ及びＰｎＡＯ型リガンドがある。好適錯化合物 としては＋　１８６−Ｒｅ、　１８８−Ｒｅ％１０５−Ｒｈ、　１５３−８ｍ又 は１５６−　Ｓ　ｍと錯化したＭへＧ、、ＤＡＤＳ、ヒドロキシアパタイト又は ヒドロキシアパタイト様基質が島本発明の照射剤は、標準的付着条件下で粒子と 所望同位体とを付着又は結合することによって作られる。これは、リガンド（放 射性原子があってもな（でもよい）と粒子とを、二構成分子間スペーサーの存在 下又は不在下で結合することを含む。概して、カップリングは、安定的やり方で 放射性同位体を錯体化するためには重要でない基をリガンドに結合することによ って行われ得る。リガンドのこのカップリング部分は、粒子上の官能基に容易に 且つ特異的に共有結合できる基、又は粒子表面ｌこ単に強力ｔこ吸着する基から 成る。共有結合の例は、粒子表面、又はその近くのＣａ”と結合するアミノ−カ ルボキシレート、カルボキシレート又はホスホネート　リガンド、アミン基に共 有結合する活性化カルボン酸エステル、ＯＨｉと結合するトルレート及び酸ハラ イド、及び粒子表面の又はその近くにあると予想されるチオール基、チオール、 アミン及びｏＩＩ基と結合するマレイミド所望の照射滑脱切除剤を製造する下記 の方法が用いられる：（ａ）前形成法、これまでに記載した放射性核種錯化合物 の一つは、官能基を有する上記粒子の一つに共有結合する。段階１−最適のサイ ズ（例えば１−１０ミクロン、５−５０　ミクロン）及び組成（例えば、ヒドロ キシアパタイト、ヒドロキシアパタイト様基質、アルブミン、ポリカルボネート 、セルロース、ガラス、ラテックス）を有し、適切な残基（アミン、ヒドロキシ ル、ヒドロキシド、ホスフェート、カルボキシレート、チオール）をもつ粒子か 選択される。段階２−リガンド（すなわち放射性核種錯化合物）に挿入された放 射性同位体（適性な核特性をもつ）を粒子に共有結合させる。 （ｂ）後形成法：リガンドを上２粒子の一つに共有結合させる。その後、例えば クエン酸塩又は酒石酸塩などの転移リガンドを用いて放射性核種のりガントへの 転移を容易にし、それをより速やかにリガンドに結合させるという方法によって 放射性ＭＭを処理した後に、上記放射性同位体の一つを、共有結合した錯体化リ ガンドに挿入する。 上の方法（ａ）及び（ｂ）の特殊な例とンｊｚ　＋−北ｆ・（ａ）前形成法：安 定剤（ゲンチシン酸）、還元剤（ｊｉ）及び転移剤（クエン酸塩）及び適切なリ ガンドを不活性ガス気流中でバイアルに入れる。１８８−　Ｒｅ又は１８６−Ｒ ｅを過レニウム酸塩としてそのバイアルに注入する。この溶液を沸騰水浴中で１ ５ないし３０分間加熱する。バイアルの内容物を注射器で取り出し、所望粒子と 適した緩衝溶液を含む第二のバイアルに注入する。第二のバイアルの内容を何ら かの方法（加熱、ｐＨ変化）で処理して、金属キレート錯化合物と粒子との共有 結合をおこさせる。この第二のバイアルの内容に対して品質コントロール（ｔｌ ｃ）が行われる。その標識粒子を注射用として物理的に容認される溶液に懸濁さ れる。 （ｂ）後形成法、正当な大きさの粒子を、リガンドと粒子との結合がおこるよう に活性化した過剰のリガンドを含む緩衝液でスラリーにする。生成した粒子リガ ンド部分を含むこの溶液を、安定剤、転移リガンド及び還元剤を含み、前段階で 過レニウム酸塩を加えたバイアルに注入する。この第二のバイアルの内容を何ら かのやり方（例えば加熱）で処理し、放射性レニウムを粒子結合キレートに共有 結合せしめる。標識粒子を注射用として物理的に容認される溶液にＮ濁させる。 好適照射剤は下記の通りである：１８６−　Ｒｅ−Ｍ　Ａ　Ｇ　）−アルブミン 微小球Ｉａｓ−Ｒｅ　ＭＡＧｓ−アルブミン微小球１８６−Ｒｅ−ＭへＧ、−硫 黄コロイド１８８　Ｒｅ　ＭＡＧ３−硫黄コロイド１８６−Ｒｅ−ＤＡＤＳ−− アルブミン微小球１８ｇ−Ｒｅ−ＤＡＤＳ−アルブミン微小球＋８６−Ｒｅ−Ｄ ＡＤＳ−−硫黄）Ｏイド１８８−Ｒｅ−ＤＡＤＳ−−硫黄コロイド（ｃ）前形成 法　放射性レニウム−ＨＥＤＰ錯化合物は、標識レニウムの一部を、ＨＥＤＰ≦ ｌ０ｍｇ、５ｎＣＩ２≦３ｍｇ及びゲンチシン酸≦ＩＯＩＩｇを含む溶液に加え ることによって作られる。この溶液はオートクレーブ中で１２０℃に加熱される か、沸騰水浴中で（又は加熱ブロック中で’Ｉ　１００℃で１５分間ないし１時 間、又は電子レンジ中で２分間加熱される。この溶液の一部を、１％分散剤、例 えばトライトン−Ｘｌ　トウィーン−８０を加えた水にヒドロキシアパタイト１ ０−１００＋ｇ懸濁させたスラリーに加える。スラリーを室温で３０分まで撹拌 し、その後粒子を遠心分離及び／又は濾過によって集め、洗う。滑脱切除剤とし て用いる前にその粒子を注射用基質に再懸濁する。 （ｄ）前形成法、サマリウム−１５３の一部を、マルチデンテート　リガンド、 例えばホスホネート、アミノカルボキシレート又はカルボキシレートリガンドを 含む溶液に加える。（下のＡ、　Ｂ、　（参照）　それから溶液のｐＨを約４又 は５に上げる。計量したヒドロキシアパタイトをこの溶液に加え、そのスラリー を室温で３０分間まで撹拌し、それから粒子を遠心分離及び／又は濾過によって 集め、洗う。滑脱切除剤として用いる前にその粒子を注射用基質に再懸濁する。 Ａ、クエン酸塩溶液のｒＡ製 クエン酸　１００　ｍｇ Ｈ，０４−１ 一緒にして撹拌する。 ３、１１１８ｍ　クエン酸塩転移リガンド錯化合物の製法”ＳｍＣｌ、２００　 ｘｉ ９ｘンａ＃１ｆｌｉｐｆｉ　６００　ｉｌ　（２５ａｘ／ｍ１．　上テ調Ｗ）撹 拌し、室温で３０分間インキュベートする。ｐＨを４又は５に調節する。 ｃ、”Ｓｍａｌｌ識とドロキシアパタイト（ＨＡ）の製法撹拌棒を入れた１５■ ｌポリスチレン製遠沈管２本に、下記のものを順次加える。 ４０■ｇ　ＨＡ　１Ｇ−２０π ７５０πＩ　Ｈ，０ ”Ｓｍ−クエン酸塩転移リガンド錯化合物（上で調製）２５０π１インキユベ一 トシ１５分間撹拌する。遠心分離し、傾瀉し、食塩水で粒子を洗う。 （ｅ）後形成法：この製法の特異的例は下記の製法を含む：ヒドロキシアバタイ ト粒子を、過剰のりガント、ホスホネート、カルボキシレート又はアミンカルボ キシレート（例えば上記Ａ、Ｂ、Ｃ参照）を含む溶液で３０分間までスラリー化 する。粒子を遠心分離又は濾過により取り出し、洗って過剰のリガンドを除去す る。それから、リガンド結合粒子を放射性同位体含有溶液に加える。必要ならば 、金属放射性同位体の化学的性質によって還元剤及び／又は転移剤をこの溶液に 加えることができる。リガンド結合粒子−放射性同位体組成物の生成後、粒子を 集め、遠心分離及び／又は濾過によって洗うことができる。その粒子は、滑脱切 除剤として使用する前に注射用基質に再懸濁される。 本発明の照射滑脱切除剤は薬物学的ミニ容認されるあらゆる照射滑脱切除剤用賦 形剤に加えて用いることができる。　これらには、注射に適したもの、例えば緩 衝水溶液例えば（トリスヒドロキシメチル）アミノメタン及びその塩、ホスフェ ート、クエン酸塩、重炭酸塩、例えば注射用滅菌水、生理的食塩水、及び正常血 漿カチオン例えばカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどの塩化 物、及び／又は重炭酸塩を含む平衡イオン溶液がある。その他の緩ｍ溶液は、レ ミントン実地調剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈ ａｒｍｃｙ）　、第１Ｉ版の例えば！７０ページに記載されている。その他に、 賦形剤は安定剤、抗酸化剤及びその他の添加剤を含む。安定剤には、粒子の凝集 を阻止するための安定量のゼラチン又はその他の材料、酸化防止量の例えば’１ ｊ２ｙｃ）Ｉ！ｔなどの抗酸化剤、（例えばフルクトース、ゲンチシン酸の遊離 酸又は金属塩）、アスコルビン酸及びその他の添加剤、例えば還元剤、好適には 錫塩、交換量の中間交換リガンド、例えば酒石酸、グルコン酸又はクエン酸の金 属塩、並びに増量のための増量剤、例えば乳糖がある。 組成物は、凍結乾燥されたキット（この場合は放射性同位体溶液を注入して元の 形に戻す）と１７、て一段階法で形成されるか、オートクレーブ処理した又は照 射滅菌した溶液をその後放射性同位体で処理するという方法で形成される。この 場合には、リガンドは、凍結乾燥又はオートクレーブ処理の前にすでに粒子に付 着される５、生成物は二段階で形成、されてもよく、この場合放射性同位体をリ ガンドに結合させ、その後この錯化合物を、必要に応じて精製徒、又は精製せず に粒子に結合させて最終的照射溝膜切除組成物を与える。これらの段階のいずれ も加熱を必要とし、中間体又は最終製品のいずれらが使用前に精製を必要とする 。 薬物学的に容認される賦形剤中の照射滑脱切除剤濃度は特定の用途では変動する 。満足すべき照射滑脱切除を行うのに十分な量が存在する。この量は使用同位体 の物理特性によって変わる。例えば、腰の照射溝膜切除術のために１８６−Ｒｅ を使用する場合は、十分の濃度は２ないし５〆１で、好適には３ないし４１Ｉｃ ｌである。手関節の照射溝膜切除術のためにそれを用いる場合は、工ないし３１ １、好適には１ないし２ＩＩＣ１の線量が用いられる。＋５３−３ｍを照射溝膜 切除術のために用いる場合には、使用濃度は大ざっばに言って、１８６−　Ｒｅ で記載した濃度とファクター２以内で同じである。 照射溝膜切除組成物は、好適にはそれが本質的に関節に同位体の半減期の２０倍 の期間残るように投与される。但し放射性核種の漏れが小さく、漏れた放射性核 種が速やかに体内から除去されるならば、より短い滞留時間でも許容される。 照射溝膜切除組成物は、このような方法で普通に用いられる。例えば膝関節治療 の場合は、適切な照射溝膜切除術を行うのに十分な量の照射溝膜切除組成物が膝 関節に注入される。使用できる種々の方法が多数あり、適した方法は治療すべき 関節によって異なる。膝関節の場合の一例を、以下に、バーバート（Ｊ、　Ｃ， ｌ１ａｒｂｅｒｔ）　、ｏバートジン（Ｊ、Ｓ、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）、レイド （に、　Ｄ、　Ｒａ１ｄ）著、核医学治療（Ｎｕｃｌｅａｒｌｌｅｄｉｃｉｎｅ 　Ｔｈｅｒａｐｙ）　、＋９８７、Ｔｈ１ｅａ＋ｅ　１ｌｃｄｉｃａｌ　Ｉ’ｕ ｂｌｉｓｈｃｒｓ、　１７２　３ベーノ■辷■ 用する。 ゛厳密な無菌状態が必要である。吸引及び／又は注射すべき領域は、を椎穿刺の 場合のように清潔にし、ＩＱ！備しなければならない。″注入部位は、先ず注入 角度で注入場所の二面のラジオグラフを得ることによって選択される。このラジ オグラフを用いれば、針を差し込む指標として、触知し得る骨の境界点を容易に 相関づけることかできる。主要な神経、血管及び展は避けなければならない。伸 筋表面は好適注入部位である。注入すべき関節の特異的領域を、先端を引っ込め たボールペンで強く圧し付けて印をつける。この印は１０な（ル３０分間は残る 。この領域を注意深くベタジン溶液で清浄にし、注入部位を１％キシロカインで 麻酔する。それから注射針を、軟骨に当たらないように注意しながらボールペン の印のところに挿入する。挿入後、数ミリリッターの造影剤を用いて針の位置を Ｘ線透視検査する。さもなければ、治療線量を注入する前に１＠Ｃｉ　（３７１ １Ｂｑ）の””Ｔｃ−硫黄コロイドを注射してもよい。それから関節を走査して 、関節腔全体に分布していることを確認する。これは重要な前処置である、なぜ ならば小区画に限られた分布は多分治療失敗の一般的原因となるからである。 放射性コロイドの注入後、針に１０ないし２０■ｇのトリアムシノロンをばっと かけ、針を抜（。それから関節に副木を施すか、又はその患者を４８時間ベッド に安静に保ち、関節腔からの漏れを最小にする（＋＠５（）ｙ−巨大凝集体の場 合は７時間の安静で十分であるようにみえる）。 膝は注入が最も簡単な関節である。患者は膝を完全に伸ばして仰向けに横たわる 。穿刺は、１８ゲージ、１．５インチ針を用いて、原型の内側端から１ないし２ ｃｍ内側に、少し下方に向けて関節腔に向かって行われる。関節腔に入り、容易 に吸引されなければならない。もし青線のためにこのアプローチがむずかしけれ ば、患者を座らせ、膝を曲げて膝に注射する。この場合は針を原型の遠位端の下 に置き、真っすぐ後方に向けるか又は少し上方に向けて関節腔に挿入する。 関節に注入した後、大抵の場合は（１）関節を動かして照射滑脱切除剤を一様に 分布させて、その後固定し、同位体の半減期に関連する時間、適当な放射線遮蔽 物で遮蔽するか、又は（２）関節を動かすことなく、単に固定し、遮蔽する。 発明はここに示され、記載された正確な手術の詳細又は正確な化合物、組成物又 は方法に制限されるものではなく、明白な変更及び等傷物は熟練せる当業者にと っては当然であり、したがって本発明は添付の請求の範囲によってのみ制限され る。 国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　ドイツチェ、カレン・エフアメリカ合衆国、６３１４６　ミズ ーリ州、セント・ルイス、アパートメント　ケイ、クラーセント・クロッシング ・コート　８（７２）発明者　ノスコ、デニス・エルアメリカ合衆国、６３０３ １　ミズーリ州、フロリッサント、ドリフトウッド・トレイルズ・ドライブ　１ ０２６

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. １．実質上不溶性の粒子に結合した放射性核種を放射線標識滑膜切除剤として、 炎症滑膜の満足すべき切除を可能とする十分重を薬物学的に容認される賦形剤と 共に含む照射滑膜切除組成物であって、上記放射性核種は炎症滑膜を実質上破壊 するが基礎にある関節軟骨を著しくは損傷しないβエミッターであり、上記放射 性核種錯化合物は実質上動力学的に安定であり、上記放射性核種又は放射性核種 錯化合物が関節から漏出した場合はそれは体内から速やかに排出され、上記滑膜 切除剤は、投与後関節から放肘性核種錯化合物の漏出を実質上ほとんど又は全く おこさないような粒度をもつ照射滑膜切除組成物。
2. ２．粒子がアルブミン微小球、硫黄コロイド、ガラスビーズ、アルブミン、ラテ ックス、ヒドロキシアパタイト及びヒドロキシアパタイト様基質から成る群から 選択される請求の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．錯化合物が１８８−Ｒｅ錯化合物、１８６−Ｒｅ錯化合物、１５３−Ｓｍ錯 化合物及び１５６−Ｓｍ錯化合物から成る群から選択される請求の範囲第２項記 載の組成物。
4. ４．錯化合物が１８８−ＲｅＭＡＧ３錯化合物、１８６−ＲｅＭＡＧ３錯化合物 、１８８−ＲｅＤＡＤＳ錯化合物、１８６−ＲｅＤＡＤＳ錯化合物、１８８−Ｒ ｅＨＥＤＰ錯化合物、１８６−ＲｅＨＥＤＰ錯化合物、１５３−ＳｍＨＥＤＰ錯 化合物及び１５６−ＳｍＨＥＤＰ錯化合物から成る群から選択される請求の範囲 第３項記載の組成物。
5. ５．粒子がアルブミン微小球、硫黄コロイド、ガラスビーズ、アルブミン及びラ テックスから成る群から選択される請求の範囲第２項記載の組成物。
6. ６．錯化合物が１８８−Ｒｅ錯化合物及び１８６−Ｒｅ錯化合物から成る群から 選択される請求の範囲第５項記載の組成物。
7. ７．錯化合物が１８８−ＲｅＭＡＧ３錯化合物、１８６−ＲｅＭＡＧ３錯化合物 、１８８−ＲｅＤＡＤＳ錯化合物及び１８６−ＲｅＤＡＤＳ錯化合物から成る群 から選択される請求の範囲第６項記載の組成物。
8. ８．粒子がアルブミンで、錯化合物がペンダントカルボキシレート基によってア ルブミンに共有結合した１８８ＲｅＭＡＧ３錯化合物又は１８６ＲｅＭＡＧ３錯 化合物である請求の範囲第５項記載の組成物。
9. ９．粒子がヒドロキシアパタイト及びヒドロキシアパタイト様基質から成る群か ら選択される請求の範囲第２項記載の組成物。
10. １０．錯化合物が１８８−Ｒｅ錯化合物、１８６−Ｒｅ錯化合物、１５３−Ｓｍ 錯化合物及び１５６Ｓｍ錯化合物から成る群から選択される請求の範囲第９項記 載の組成物。
11. １１．錯化合物が１８８−ＲｅＨＥＤＰ錯化合物、１８６−ＲｅＨＥＤＰ錯化合 物、１５３−ＳｍＨＥＤＰ錯化合物及び１５６−ＳｍＨＥＤＰ錯化合物から成る 群から選択される請求の範囲第１０項記載の組成物。
12. １２．錯化合物がペンダントカルシウム基によってヒドロキシアパタイト又はヒ ドロキシアパタイト様基質に共有結合した１８６−ＲｅＨＥＤＰ、１８８−Ｒｅ ＨＥＤＰ、１５３−ＳｍＨＥＤＰ又は１５６−ＳｍＨＥＤＰである請求の範囲第 １０項記載の組成物。
13. １３．ヒドロキシアパタイト又はヒドロキシアパタイト様基質の粒子が約２０ミ クロンの粒度をもつ請求の範囲第９項記載の組成物。
14. １４．薬物字的に容認される照射滑膜切除剤用賦形剤中に照射滑膜切除剤を含む 照射滑膜切除組成物を照射滑膜切除を提供するのに十分な量、炎症滑膜に投与す る炎症滑膜の照射滑膜切除法であって、照射滑膜切除組成物として、実質上不溶 性の粒子に結合した放射性核種を放射線標識滑膜切除剤として、炎症滑膜の効果 的滑膜切除を提供するのに十分な量を薬物学的に容認される賦形剤とともに含む 組成物を用い、上記核種は、炎症滑膜を実質上破壊するが基礎にある関節軟骨を 著しくは損傷しないβエミッターであり、上記放射性核種錯化合物は実質上動力 学的に安定であり、上記放射性核種又は放射性核種錯化合物が関節から漏出した 場合はそれは体内から速やかに排出され、上記滑膜切除剤は、投与後関節から放 射性核種錯化合物の漏出を実質上ほとんど又は全くおこさないような粒度をもつ という改良点を有する照射滑膜切除法。
15. １５．粒子がアルブミン微小球、硫黄コロイド、ガラスビーズ、アルブミン、ラ テックス、ヒドロキシアパタイト及びヒドロキシアパタイト様基質から成る群か ら選択される請求の範囲第１４項記載の方法。
16. １６．錯化合物が１８８Ｒｅ錯化合物、１８６−Ｒｅ錯化合物、１５３−Ｓｍ錯 化合物及び１５６−Ｓｍ錯化合物から成る群から選択される請求の範囲第１５項 記載の方法。
17. １７．錯化合物が１８８．ＲｅＭＡＧ３錯化合物、１８６ＲｅＭＡＧ３錯化合物 、１８８ＲｅＤＡＤＳ錯化合物、１８６ＲｅＡＤＳ錯化合物、１８８ＲｅＨＥＤ Ｐ錯化合物、１８６ＲｅＨＥＤＰ錯化合物、１５３ＳｍＨＥＤＰ錯化合物及び１ ５６ＳｍＨＥＤＰ錯化合物から成る群から選択される請求の範囲第１６項記載の 方法。
18. １８．粒子がアルブミン微小球、硫黄コロイド、ガラスビーズ、アルブミン及び ラテックスから成る群から選択される請求の範囲第１５項記載の方法。
19. １９．錯化合物が１８８−Ｒｅ錯化合物及び１８６−Ｒｅ錯化合物から成る群か ら選択される請求の範囲第１８項記載の方法。
20. ２０．錯化合物が１８８−ＲｅＭＡＧ３錯化合物、１８６−ＲｅＭＡＧ３錯化合 物、１８８−ＲｅＤＡＤＳ錯化合物及び１８６−ＲｅＤＡＤＳ錯化合物から成る 群から選択される請求の範囲第１９項記載の方法。
21. ２１．粒子がアルブミンで、錯化合物がペンダントカルボキシレート基によって アルブミンに共有持合した１８８−ＲｅＭＡＧ３錯化合物又は１８６−ＲｅＭＡ Ｇ３錯化合物である請求の範囲第１９項記載の方法。
22. ２２．粒子がヒドロキシアパタイト及びヒドロキシアパタイト様基質から成る群 から選択される請求の範囲第１５項記載の方法。
23. ２３．錯化合物が１８８−Ｒｅ錯化合物、１８６−Ｒｅ錯化合物、１５３−Ｓｍ 錯化合物及び１５６−Ｓｍ錯化合物から成る群から選択される請求の範囲第２２ 項記載の方法。
24. ２４．錯化合物が１８８−ＲｅＨＥＤＰ錯化合物、１８６−ＲｅＨＥＤＰ錯化合 物、１５３−ＳｍＨＥＤＰ錯化合物及び１５６−ＳｍＨＥＤＰ錯化合物から成る 群から選択される請求の範囲第２３項記載の方法。
25. ２５．錯化合物がペンダントカルシウム基によってヒドロキシアパタイト又はヒ ドロキシアパタイト様基質に共有結合した１８８−ＲｅＨＥＤＰ、１８６−Ｒｅ ＨＥＤＰ、１５３−ＳｍＨＥＤＰ又は１５６−ＳｍＨＥＤＰである請求の範囲第 １０項記載の組成物。
26. ２６．錯化合物がヒドロキシアパタイト又はヒドロキシアパタイト様基質に結合 した１８８−ＲｅＨＥＤＰ、１８６−ＲｅＨＥＤＰ、１５３−ＳｍＨＥＤＰ又は １５６−ＳｍＨＥＤＰである請求の範囲第２３項記載の方法。
27. ２７．ヒドロキシアパタイト又はヒドロキシアパタイト様基質の粒子が約２０ミ クロンの粒度をもつ請求の範囲第２２項記載の方法。