DE69129753T2

DE69129753T2 - Zur strahlensynovektomie nützliche radionukleotidmarkierte teilchen

Info

Publication number: DE69129753T2
Application number: DE69129753T
Authority: DE
Inventors: Edward Deutsch; Karen Deutsch; Dennis Nosco
Original assignee: Mallinckrodt Medical Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1990-12-21
Filing date: 1991-04-11
Publication date: 1998-10-22
Anticipated expiration: 2011-04-12
Also published as: JP3140053B2; EP0563042B1; AU659086B2; WO1992011032A1; ES2119778T3; DE69129753D1; JPH06503551A; AU7877391A; EP0563042A1; ATE168015T1; EP0563042A4; CA2097927A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Radiosynovektomie-Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Zusammensetzungen. Bestimmte Zusammensetzungen davon und ihre Herstellungsverfahren sind ebenfalls neu.
Über 2 Mio. Menschen in den Vereinigten Staaten leiden an rheumatoider Arthritis. Die Hauptursache der Schmerzen und der körperlichen Behinderung bei diesen Personen ist die Zerstörung der Synovialgelenke oder der Articulatio synovialis. Die Krankheit befällt bei den meisten dieser Patienten die Hände (Metakarpophalangealgelenke, Mittelhand-Fingergelenke), Ellbogen, Handgelenke, Fußknöchel und Schultern, und über die Hälfte haben beeinträchtigte Kniegelenke. Ohne Behandlung entzündet sich das Gelenkfutter in zunehmendem Masse, was zu Schmerzen, Verlust an Bewegungsfähigkeit und Abbau des Gelenkknorpels führt. Eine bei dieser Krankheit angewandte medizinische Therapie ist die Anwendung von Chemikalien, um die entzündete Synovialmembran anzugreifen und zu zerstören (chemische Synovektomie); die eingesetzten Mittel sind jedoch systemisch und lokal stark giftig und können den Gelenkknorpel zerstören. Ähnliche Toxizität entsteht bei Anwendung wiederholter Injektionen von Kortikoidsteroiden. In mehreren Fällen kommt nach Versagen der chemischen Therapie die Chirurgie zur Anwendung, um das entzündete Gelenkfutter zu entfernen (chirurgische Synovektomie). Die Schwierigkeit der Entfernung der gesamten von Krankheit befallenen Synovialis führt jedoch oft zu erneutem Wachstum mit Wiederauftreten der Symptome. Wenn die Chirurgie erfolgreich ist, dauert das Fehlen der Symptome gewöhnlich zwei bis fünf Jahre. Wenn die Symptome wieder auftreten, ist der erneute chirurgische Eingriff keine Option wegen der Anwesenheit von Fibrose und Narbengewebe, das bei der früheren Chirurgie entstand.
Die Strahlungssynovektomie wurde in Europa viele Jahre angewendet, um die entzündete Synovialis im wesentlichen zu beseitigen oder zu zerstören. Das Verfahren ist einfach und beinhaltet nur die Injektion eines Radionuklids geeigneter Eigenschaften in die Synovialhöhle. Der Hauptnachteil dieser Behandlungstechnik waren die unzulässigen Strahlungsdosen auf die Nicht-Ziel-Organsysteme infolge des Entweichens von radioaktivem Material aus der Höhle und die Schwierigkeit bei der Zuführung eines β-Teilchens geeigneter Energie für das in Behandlung befindliche große Gelenk. Die chemische Natur der gegenwärtigen Radiosynovektomiemittel ist so, daß das entwichene Material tendenziell von der Leber, der Milz und von den Lymphknoten zurückgehalten wird. Das Entweichungsproblem ist oft auf die Schwierigkeit der Formulierung der richtigen Teilchengröße oder das Fehlen einer festen Bindung des Nuklids an das Teilchen zurückzuführen. Ein anderer Nachteil besteht in der Verwendung von Radionukliden, die nicht die zur Behandlung der entzündeten Synovialis geeignete Beta-Energie haben.
Ein Radiosynovektomiemittel, das die vorgenannten Nachteile nicht haben würde, hätte die folgenden Eigenschaften:
1. Das in dem Mittel verwendete Radionuklid sollte eine ausreichende Beta-Energie haben, um in das vergrößerte Synovialgewebe einzudringen und es zu beseitigen, aber die Energie sollte nicht so groß sein, daß der darunter liegende Gelenkknorpel oder die darüber liegende Haut zerstört wird. Jegliche Begleitstrahlung sollte keine unzulässige Außenstrahlungsdosis für den Patienten erzeugen. Das benutzte Nuklid sollte in Abhängigkeit von der Gelenkgröße und der zur Beseitigung des Synovialgewebes in dem Gelenk notwendigen Beta- Energie variieren.
2. Das Radionuklid sollte an ein Teilchen genügender Größe gebunden sein, so daß es nicht in größerem Ausmaß aus dem erkrankten Gelenk entweicht, sondern in der Synovialis des Gelenks phagozytiert werden kann.
3. Die Bindung zwischen dem Radionuklid und dem Teilchen sollte während des Ablaufs der Radiotherapie im wesentlichen irreversibel sein (gewöhnlich wird diese Therapiedauer durch die Halbwertszeit des betreffenden Isotops bestimmt).
4. Das Teilchen sollte vorzugsweise bioabbaubar sein, d. h. es sollte durch normale biologische Abbaumechanismen in dem Gelenk selbst aus diesem entfernbar sein und von dem Körper auf normalen Wegen bei geringen oder fehlenden toxikologischen Wirkungen schnell ausgeschieden werden.
5. Falls radioaktives Material aus der Synovialhöhle entweichen sollte, sollte das Radionuklid in einer chemischen Form freigesetzt werden, das schnell aus dem Körper austritt, wie z. B. als Anion, das durch das Nierensystem wirksam ausgeschieden wird. Vorzugsweise sollte das Radionuklid an ein Chelat oder einen Teil des abgebauten Teilchens gebunden bleiben, wenn dies die Abgabe aus dem Körper erleichtern würde.
US-A-4,752,464 gibt Synovektomieverbindungen zur Behandlung rheumatoider Arthritis an, die eine Aggregatsuspension mit einem darin eingeschlossenen Radionuklid enthalten. Die das Aggregat enthaltende Suspension kann eine PVP-Matrix in Verbindung mit den Radioisotopen enthalten.
In WO-A-90/03803 ist eine mit Metallradionuklid markierte teilchenformige Zusammensetzung beschrieben, die radioaktiv markierte Teilchen auf einer Basis aus Silicagel, einem anderen Siliziumdioxid enthaltenden Material oder einem nicht-quellenden Polymer enthält, wobei organische Liganden kovalent an die Oberfläche des Basismaterials gebunden sind.
US-A-Re-29066 schlägt die Herstellung von Teilchen vor, die aus einer wasserunlöslichen, ein Protein oder Polysaccharid enthaltenden Trägersubstanz bestehen und in denen ein wasserunlöslicher, mit Radioisotopen beladener Träger dispergiert ist.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Radiosynovektomie-Zusammensetzungen, die ein Radiosynovektomiemittel enthalten, das im wesentlichen alle oben genannten Kriterien erfüllt.
Nach der vorliegenden Erfindung wird eine Radiosynovektomie-Zusammensetzung geschaffen zur Behandlung der entzündeten Synovialis mit einem Radionuklid-Komplex als radioaktiv markiertem Synovektomie-Mittel in einer zur Schaffung einer ausreichenden Synovektomie der entzündeten Synovialis ausreichenden Menge zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger, wobei der Radionuklid-Komplex an ein im wesentlichen unlösliches Teilchen gebunden ist und ein Komplex eines β-Strahler-Radionuklids mit einer mittleren β-Energie zwischen 0,25 und 2,75 Mev mit oder ohne eine darstellbare Gammastrahlung mit einer mittleren Weichgewebe-Durchdringung zwischen etwa 0,70 und 25,0 mm und einer Halbwertzeit zwischen 0,05 und 700 Stunden ist und das Teilchen eine Teilchengröße von 1 um bis 50 um hat und unter Hydroxyapatit, Calciumphosphaten und Calciumpyrophosphaten ausgewählt ist.
Diese Erfindung bezieht sich auf eine Radiosynovektomie-Zusammensetzung zur Behandlung, z. B. durch Ablation, der entzündeten Synovialis (Gelenkhaut) eines Synovialgelenks einer an rheumatoider Arthritis leidenden Person. Sie umfaßt einen an ein im wesentlichen unlösliches Teilchen gebundenen Radionuklidkomplex als Radiosynovektomiemittel in einer ausreichenden Menge, um bei Verabreichung mit einem pharmazeutisch zulässigen Radiosynovektomie-Träger eine zufriedenstellende Synovektomie zu schaffen. Das Radionuklid ist ein β- Strahler, der die erkrankte Synovialis im wesentlichen beseitigt oder zerstört, aber die darunterliegenden Gelenkknorpel oder die darüberliegende Haut nicht wesentlich schädigt. Der Radionuklidkomplex ist im wesentlichen kinetisch stabil; wenn aber der Abbau nach der Verabreichung zu einem Entweichen aus dem Gelenk führen sollte, wird das radioaktive Material schnell aus dem Körper ausgeschieden. Ein im wesentlichen kinetisch stabiler Komplex ist - wie dem Fachmann bekannt - ein Komplex, der unter normalen biologischen Bedingungen kinetisch beständig ist, jedoch nicht bei der Anwendung in jedem Patienten notwendigerweise zu 100 Prozent kinetisch beständig ist, da biologische Systeme etwas variieren. Die nötige Stabilität des Komplexes wird jedoch von der Halbwertzeit des eingesetzten Radioisotops bestimmt. Nachdem das Isotop bis zur Bedeutungslosigkeit zerfallen ist, ist die Stabilität des Komplexes nicht mehr wichtig. Die Teilchengröße des Mittels ist genügend groß, so daß sich nach der Verabreichung ein sehr geringes oder kein Entweichen der intakten Radionuklidkomplex-Teilchen-Einheit aus dem Synovialgelenk ergibt. Ferner können Größe und Eigenschaften des Teilchens vor Bindung an den Radionuklid-Komplex begrenzt und kontrolliert werden, so daß ein Mittel mit guten Synovektomieeigenschaften resultiert. Ferner kann die Bindung des Radionuklid- Komplexes gesteuert werden, was eine bessere Reproduzierbarkeit und eine vollständigere Bindung und eine bessere Ausscheidung aus dem Körper zur Folge hat
Ein anderes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist auf neue Radiosynovektomie-Mittel gerichtet. Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, daß durch die Art des Markierungsverfahrens jeglicher Zerfall im Körper, der ein Entweichen aus dem Gelenk bewirkt, radioaktive Materialien in einer Form erzeugt, die schnell aus dem Körper ausgeschieden werden
Wie erwähnt, umfaßt das Strahlungsmittel ein im wesentlichen unlösliches Teilchen von geeigneter Größe, so daß es nach Verabreichung im wesentlichen nicht aus dem Gelenk entweicht. Normalerweise kann die Größe etwa 1 bis 50 um, vorzugsweise 2 bis 5 um betragen. Diese Teilchen sind vorzugsweise bioabbaubar (können aber auch durch andere Mechanismen abbaubar sein) und neigen unter den zur Herstellung oder Aufbewahrung des Radiosynovektomie-Mittels benutzten Bedingungen nicht zur Aggregation. Das Teilchen sollte eine Dichte von etwa 0,7 bis 2,0 g/ml, vorzugsweise von 0,7 bis 1,3 g/ml haben und in pharmazeutisch zulässigen Trägern suspendierbar sein. Einige der Materialien, aus denen diese Teilchen gebildet werden können, sind Hydroxyapatite, Calciumphosphate und Calciumpyrophosphate. Beispiele von Hydroxyapatiten für diese Anwendung sind eine Matrix, die aus Knochen und/oder Zähnen von Tieren hergestellt ist, und eine durch anorganische Synthese hergestellte Matrix, deren Zusammensetzung mehr amorph als kristallin ist. Hierunter fällt Calciumhydroxyhexaphosphat (3(Ca&sub3;(PO&sub4;)&sub2;)Ca(OH)&sub2;, das auch als 2[(Ca&sub5;(PO&sub4;)&sub3;OH)) angegeben wird. Die Teilchen haben Stellen auf der Oberfläche, die die Absorption oder kovalente Bindung des Radionuklids oder Radionuklidkomplexes erlaubt. Diese Stellen können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Calcium, Hydroxyl,Phosphat und ähnliche Stellen sowie hydrophobe oder hydrophile Bereiche oder Taschen. Außer unlöslich müssen die Teilchen ungiftig und vorzugsweise nichtallergenisch sein. Bevorzugte Teilchen umfassen einen Hydroxyapatit und eine hydroxyapatit-artige Matrix.
Wenn eine Hydroxyapatitmatrix oder eine hydroxyapatit-artige Matrix eingesetzt werden, wird ihre Teilchengröße wichtig. Dies deshalb, weil es Berichte gibt, daß Hydroxyapatit-Teilchen durch Zahn- Synovialfibroblasten phagocytisiert und löslich gemacht werden können. Insbesondere ist zu vermuten, daß die Hydroxyapatit-Teilchen durch Phagocytose zuerst löslich gemacht werden und dann in der sauren Umgebung der sekundären Lyposomen aufgelöst werden.
Daher ist es nötig, Mittel zu schaffen, um das Hydroxyapatit des Radiosyovektomie-Mittels eine wirksame Zeitdauer lang in der Synovialhöhle zu halten. Insbesondere sollte die Geschwindigkeit der Löslichmachung des Hydroxyapatits im optimalen Fall viel kleiner als die Halbwertzeit des in dem Radiosynovektomie-Mittel benutzten Radioisotops sein. So kann das Radioisotop vor der Auflösung des Hydroxyapatit- Teilchens vollständig zerfallen. Es wurde festgestellt, daß die Geschwindigkeit der Löslichmachung und Auflösung des Hydroxyapatits eine Funktion der Teilchengröße ist, wobei kleinere Teilchen schneller als größere Teilchen phagocytisiert und gelöst werden. Eine vollständige Untersuchung der Geschwindigkeit der Löslichmachung und Auflösung als Funktion der Teilchengröße wurde bei Hydroxyapatit-Teilchen noch nicht durchgeführt. Frühe Studien zeigen jedoch, daß Hydroxyapatit-Teilchen einer Größe von mehr als 20 um in Zeiträumen von mehr als 24 Stunden nicht wesentlich löslich gemacht oder gelöst werden. Dies ist mehr als ausreichend für den vollständigen Zerfall der meisten Radioisotope, die in dem Radiosynovektomiemittel eingesetzt werden könnten.
Bei Einsatz von Hydroxyapatit-Teilchen als Teilchen der erfindungsgemäßen Radiosynovektomiemittel ist es im Hinblick auf das oben gesagte erwünscht, daß die Hydroxyapatit-Teilchen eine Teilchengröße von etwa 20 um haben.
Die einsetzbaren Radioisotope sind jene, die Beta-Teilchen emittieren und so beschaffen sind, daß sie nach der Verabreichung die erkrankte Synovialis beseitigen, aber den darunter liegenden Gelenkknorpel oder die darüber liegende Haut nicht signifikant schädigen. Diese Isotope sollten eine mittlere Beta- Energie zwischen 0,25 und 2,75 Mev, mit oder ohne eine darstellbare Gammastrahlung mit einer mittleren Weichgewebe-Durchdringung zwischen etwa 0,70 und 25,0 mm und einer Halbwertzeit zwischen 0,05 und 700 Stunden haben. Beispiele bevorzugter β-Strahlen emittierender Isotope sind: 198-Au, 188-Re, 186-Re, 177-Lu, 176m-Lu, 175-Yb, 169-Er, 166-Ho, 165-Dy, 156-Sm, 153-Sm, 115m-In, 105-Rh, 90-Y, 51-Cr, 77-AS, 67-Cu und 32-P, neben anderen Isotopen der Lanthanidenreihe, wie 141-Ce, 144-Pr, 147- Nd, 148-Pm, 152-Eu, 153-Gd, 157-Tb und 170Tm. Vorzugsweise würde das Isotop eine darstellbare Gammastrahlung haben oder es könnte mit einem Isotop dotiert werden, das eine darstellbare Gammastrahlung hat. Dieses Dotierungsisotop könnte ein gleiches oder ein unterschiedliches Element sein, vorausgesetzt, daß seine Chemie dem betastrahlenden Isotop genügend ähnlich ist, so daß seine Bioverteilung bei der vorliegenden Anwendung sehr ähnlich oder identisch mit der des Betastrahlers ist. Bevorzugte Isotope sind: 186-Re, 188-Re, 90-Y, 153- Sm, 77-As und 105-Rh, 177-Lu, 176m-Lu und 166-Ho.
Die verwendbaren Radionuklid-Komplexe sind jene, die vor oder nach Verabreichung an das Synovialgelenk beständig sind. Falls dieser Komplex aus dem Gelenk entweicht, wird er ferner schnell aus dem Körper ausgeschieden. Dies wird selbst dann der Fall sein, wenn sich der Komplex von dem unlöslichen Teilchen trennt. Die Komplexe werden durch Komplexierung des Radionuklids mit einem geeigneten Liganden unter Komplexierungsbedingungen gebildet, um einen Komplex mit den vorgenannten Eigenschaften zu bilden. Verwendbare Liganden sind vorzugsweise mehrzähnig, d. h. sie enthalten mehr als zwei Koordinationsatome je Ligandmolekül. Ein Koordinationsatom ist definiert als ein solches mit einem freien Elektronenpaar, das an ein Radionuklid gebunden werden kann. Dieses Atom ist vorzugsweise durch zwei oder mehr Atome von irgendeinem anderen Koordinationsatom getrennt. Die Koordinationsatome sind unter Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphor oder Kohlenstoff ausgewählt, wobei Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel die bevorzugten Koordinationsatome sind. Beispiele für Chelate sind alle Phosphonat-Carboxylat und Amin-Carboxylat-Liganden, MAG&sub3; (Mercaptoacetylglycylglycylglycin), alle Polycarbonsäure-Amin- Liganden, insbesondere DTPA (Diethylentriaminpentaessigsäure), z. B. EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), DADS (N,N'-bis(Mercaptoacetamido)Ethylendiamin und CO&sub2;-DADS, N,N'- bis(Mercaptoacetamido)2,3-Diaminopropionsäure) und ihre Derivate (europäische Anmeldung 0173424 und US-Patent 4,673,562), Mono- und Polyphosphonate, BATs (N,N'-bis(2- Mercaptoethyl)-ethylendiamin) und Derivate (siehe europäische Anmeldungen 0163119 und 0200211), Thiosemicarbazone, PnAO und andere Amin-Oxim-Liganden (europäische Anmeldungen 0123504 und 0194843), makrozyklische und offenkettige tetra-, penta-, hexa-, hepta- und octakoordinierende, stickstoffhaltige Verbindungen mit und ohne andere Koordinationsatome oder Unsättigung. Beispiele bevorzugter Phosphonat-Liganden umfassen ohne Beschränkung auf sie jene, die beschrieben sind in den US-Patenten Nr. 4,234,562; 3,983,227; 4,497,744; 4,233,284; 4,232,000; 4,229,427 und 4,504,463, vorzugsweise HEDP (Hydroxyethyldiphosphonat), PYP (Pyrophosphat), EDTMP (Ethylendiamintetramethylphosphat) und HMDP (Hydroxymethylendiphosphonat).
Andere Liganden sind Liganden des Typs MAG&sub3;, DTPA, BAT, DADS und PnAO, die so modifiziert wurden, daß sie bifunktionell sind, d. h. das Radionuklid koordinieren können und auch an das Teilchen gekoppelt sind. Bevorzugte Komplexe sind: MAG&sub3;, DADS, Hydroxyapatit oder hydroxyapatitartige Matrix im Komplex mit 186-Re, 105-Rh, 153-Sm oder 156-SM.
Das Strahlungsmittel der Erfindung kann hergestellt werden durch Einfügen oder Binden des gewünschten Isotops unter Standard-Bindungsbedingungen an das Teilchen. Dies beinhaltet die Kupplung eines Liganden (entweder mit oder ohne ein radioaktives Atom) an ein Teilchen mit oder ohne Anwesenheit eines Spacers zwischen den zwei Einheiten. Im allgemeinen kann die Kupplung durch irgendeine an dem Liganden hängende Gruppe oder Gruppen erfolgen, die für die stabile Komplexierung des Radioisotops nicht kritisch sind. Dieser Kupplungsteil des Liganden kann aus irgendeiner Gruppe bestehen, die leicht und spezifisch an funktionelle Gruppen kovalent gebunden werden kann oder die an die Teilchenoberfläche einfach sehr fest adsorbiert werden kann. Beispiele der kovalenten Kupplung umfassen Amino-Carboxylat-, Carboxylat- oder Phosphonat- Liganden, die sich mit Ca²&spplus; an oder in der Nähe der Teilchenoberfläche vereinigen, sowie Tosylate und Säurehalogenide, die sich mit OH-Gruppen vereinigen würden.
Die folgenden Verfahren zur Herstellung des gewünschten Radiosynovektomiemittels können zur Anwendung kommen:
(a) Das Vorformverfahren: Einer der zuvor beschriebenen Radionuklid-Komplexe wird an eins der zuvor beschriebenen, funktionelle Gruppen aufweisenden Teilchen kovalent gebunden. Stufe eins - ein Teilchen von optimaler Größe (z. B. 1 bis 10 um, 5 bis 50 um) und Zusammensetzung (z. B. Hydroxyapatit, hydroxyapatitartige Matrix) und mit geeigneten Resten (Hydroxid, Phosphat) wird ausgewählt. Stufe zwei - ein Radioisotop (von geeigneten Nukleareigenschaften), das in einen Liganden eingebaut wurde (d. h. ein Radionuklid-Komplex), wird an das Teilchen kovalent gebunden.
(b) Das Nachformverfahren: Ein Ligand wird an eins der zuvor beschriebenen Teilchen kovalent gebunden. Danach wird eins der zuvor beschriebenen Radioisotope in den kovalent gebundenen, komplexierenden Liganden eingebaut, nachdem das Radionuklid behandelt wurde, z. B. unter Benutzung eines Transferliganden, wie Citrat oder Tartrat, um den Transfer des Radionuklids an den Liganden zu erleichtern, damit es leichter an den Liganden bindet.
Spezifische Beispiele der obigen Verfahren (a) und (b) sind:
(a) Das Vorformverfahren: ein Stabilisator (Gentisinsäure), ein Reduktionsmittel (Zinn-II) und ein Transfermittel (Citrat) und ein geeigneter Ligand werden unter einer Inertatmosphäre in eine Ampulle gebracht. 188-Re oder 186-Re als Perrhenat werden in die Ampulle eingespritzt. Diese Lösung wird in einem siedenden Wasserbad 15 bis 30 Minuten erhitzt. Der Inhalt der Ampulle wird mit einer Spritze entfernt und in eine zweite Ampulle injiziert, die das gewünschte Teilchen in einer geeigneten Pufferlösung enthält. Der Inhalt der zweiten Ampulle wird in solcher Weise (Erhitzung, pH- Änderung) behandelt, daß eine kovalente Bindung des Metallchelat-Komplexes an das Teilchen hergestellt wird. Mit dem Inhalt dieser zweiten Ampulle werden Qualitätskontrollen (tlc) durchgeführt. Die markierten Teilchen werden in einer Lösung suspendiert, die zur Injektion physikalisch geeignet ist.
(b) Das Nachformverfahren: Teilchen der richtigen Größe werden in einer Pufferlösung mit einem Überschuß des Liganden suspendiert, der in solcher Weise aktiviert ist, daß die Paarung des Liganden mit dem Teilchen erfolgt. Diese Lösung, die die entstandene Teilchen- Ligand-Hälfte enthält, wird in eine Ampulle injiziert, die einen Stabilisator, einen Transferliganden und ein Reduktionsmittel enthält und in die in einer vorhergehenden Stufe Perrhenat eingebracht wurde. Der Inhalt dieser zweiten Ampulle wird in solcher Weise (z. B. Erhitzung) behandelt, daß die kovalente Bindung des Radiorheniums an das teilchengebundene Chelat erfolgt. Die markierten Teilchen werden in einer Lösung suspendiert, die zur Injektion physikalisch zulässig ist.
(c) Das Vorformverfahren: Ein Komplex aus Radiorhenium-HEDP wird hergestellt durch Zusatz eines aliquoten Teils Radiorhenium zu einer Lösung, die ≤ 10 mg HEDP, ≤ 3 mg SnCl&sub2; und ≤ 10 mg Gentisinsäure enthält. Diese Lösung wird entweder in einem Autoklaven auf 120º C oder einem siedenden Wasserbad (oder einem Heizblock) 15 Minuten bis 1 Stunde auf 100º C oder in einem Mikrowellenofen 2 Minuten erhitzt. Ein aliquoter Teil dieser Lösung wird einer Trübe zugesetzt, die 10 bis 100 mg Hydroxyapatit-Teilchen enthält, die in Wasser suspendiert wurden, dem ein 1-prozentiges Dispersionsmittel, wie Triton-X , Tween-80 zugesetzt worden war. Die Trübe wird bei Raumtemperatur bis zu 30 Minuten gerührt, bevor die Teilchen durch Zentrifugieren und/oder Filtrieren gesammelt und gewaschen wurden. Die Teilchen werden vor Verwendung als Synovektomie-Mittel in einer injizierbaren Matrix wieder suspendiert.
(d) Das Vorformverfahren: Ein aliquoter Teil Samarium-153 wird einer Lösung zugesetzt, die einen mehrzähnigen Liganden enthält, z. B. einen Phosphonat-, Aminocarboxylat- oder Carboxylat-Liganden (siehe unten A, B und C). Der pH der Lösung wird dann auf etwa 4 oder 5 erhöht. Die gemessene Menge Hydroxyapatit wird dieser Lösung zugesetzt, und die Trübe wird bei Raumtemperatur bis zu 30 Minuten gerührt, bevor die Teilchen durch Zentrifugieren und/oder Filtrieren gesammelt und gewaschen werden. Die Teilchen werden vor der Verwendung als Synovektomie-Mittel in einer injizierbaren Matrix erneut suspendiert.

A. Herstellung von Citratlösung

100 mg Zitronensäure
4 ml H&sub2;O
Vereinigen und Rühren

B. Herstellung von ¹&sup5;³Sm-Citrat- Übertragungsligand-Komplex

200 ul ¹&sup5;³SmCl&sub3;
600 ul Citratlösung (25 mg/ml, oben hergestellt)
30 Minuten bei Raumtemperatur durchwirbeln und inkubieren
pH auf 4 oder 5 einstellen.

C. Herstellung von ¹&sup5;³Sm-markiertem Hydroxyapatit (HA)

In zwei 15 ml Zentrifugenröhrchen aus Polystyrol mit Rührstäben gebe in der Reihenfolge hinzu:
40 mg HA (Hydroxyapatit) 10-20 um
750 ul H&sub2;O
250 ul ¹&sup5;³Sm-Citrat-Übertragungsligand-Komplex (oben hergestellt)
15 Minuten inkubieren und rühren, zentrifugieren, dekantieren und Teilchen mit Salzlösung waschen.
(e) Das Nachformverfahren: Ein spezifisches Beispiel dieser Zubereitung beinhaltet das folgende Verfahren: Hydroxyapatit-Teilchen werden bis zu 30 Minuten mit einer Lösung aufgeschlämmt, die einen Überschuß an Ligand, entweder Phosphonat, Carboxylat oder Aminocarboxylat enthält (siehe oben z. B. A, B und C). Diese Teilchen werden durch Zentrifugieren oder Fitrieren entfernt und zur Entfernung des überschüssigen Liganden gewaschen. Die an den Ligand gebundenen Teilchen werden dann einer Lösung zugesetzt, die das Radioisotop enthält. Je nach der chemischen Natur des Metall-Radioisotops kann nötigenfalls ein Reduktionsmittel und/oder ein Übertragungsmittel dieser Lösung zugesetzt werden. Nach der Bildung der an den Liganden gebundenen Teilchen/Radioisotop-Zusammensetzung können die Teilchen durch Zentrifugieren und/oder Filtration gesammelt und gewaschen werden. Die Teilchen werden vor der Verwendung als Synovektomie-Mittel in einer injizierbaren Matrix wieder suspendiert.
Die Radiosynovektomiemittel der Erfindung können in irgendeinem pharmazeutisch zulässigen Radiosynovektomieträger eingesetzt werden. Diese umfassen jene, die zur Injektion geeignet sind, wie etwa wässrige Pufferlösungen, z. B.: (Trishydroxymethyl)aminomethan und seine Salze, Phosphat, Citrat, Bicarbonat, z. B. steriles Wasser zur Injektion, physiologische Salzlösung und abgestimmte ionische Lösungen, die Chlorid- und/oder Bicarbonatsalze der normalen Blutplasmakationen, wie Calcium, Natrium, Kalium, Magnesium, enthalten. Andere Pufferlösungen sind in Remington's Practice of Pharmacy, 11. Auflage, z. B. auf Seite 170 beschrieben. Ferner kann der Träger Stabilisatoren, Antioxidationsmittel und andere Zusatzstoffe enthalten. Stabilisatoren umfassen Gelatine oder andere Materialien in stabilisierenden Mengen, um die Aggregation der Teilchen zu verhindern; Antioxidantien in oxidationverhindernden Mengen sind etwa reduzierende Zucker (Fructose oder freie Gentisinsäure oder ihre Metallsalze), Ascorbinsäure und andere Zusatzstoffe, wie Reduktionsmittel, vorzugsweise Zinn (II)-Salze, Zwischenaustauschliganden in Austauschmengen, wie z. B. Metallsalze des Tartrats, Gluconats und Citrats, sowie Füllmittel in Füllmengen, wie etwa Lactose.
Die Zusammensetzung kann in einem einstufigen Arbeitsgang als eine lyophilisierte Ausrüstung, bei der die Radioisotop-Lösung zur Wiederherstellung injiziert wird, oder als eine im Autoklaven behandelte oder strahlungssterilisierte Lösung, die dann mit dem Radioisotop behandelt wird, formuliert werden. In diesem Falle wurde der Ligand schon vor der Lyophylisierung oder Autoklavenbehandlung an das Teilchen gebunden. Das Produkt kann in einem Zwei-Stufen-Schema formuliert werden, bei dem das Radioisotop an den Liganden gebunden wird und dieser Komplex dann je nach Notwendigkeit mit oder ohne Reinigung mit den Teilchen zu der fertigen Radiosynovektomie-Zusammensetzung verbunden wird. Jede dieser Stufen kann eine Erhitzung erfordern, und jede der Zwischenprodukte oder Endprodukte kann vor der Verwendung eine Reinigung erfordern.
Die Konzentration des Radiosynovektomiemittels in dem pharmazeutisch zulässigen Träger variiert mit der speziellen Verwendung. Es ist eine genügende Menge anwesend, um eine zufriedenstellende Radiosynovektomie zu erreichen. Diese Menge variiert mit den physikalischen Eigenschaften des benutzten Isotops. Wenn z. B. 186-Re für die Radiosynovektomie der Hüfte eingesetzt wird, ist eine Konzentration ausreichend, die 2 bis 5 mCi und vorzugsweise 3 bis 4 mCi liefert. Wenn es für die Radiosynovektomie der Handwurzelgelenke eingesetzt wird, wird es in einer Menge von 1 bis 3 mCi und vorzugsweise von 1 bis 2 mCi verwendet. Wenn für die Radiosynovektomie 153-Sm benutzt wird, ist die angewendete Konzentration innerhalb eines Faktors von 2 ungefähr die gleiche wie sie für 186-Re beschrieben wurde.
Die Radiosynovektomie-Zusammensetzung wird so verabreicht, daß sie vorzugsweise im wesentlichen zwanzig Halbwertzeiten des Isotops in dem Gelenk verbleibt, wenngleich kürzere Verweilzeiten zulässig sind, solange das Entweichen des Radionuklids gering ist und das entwichene Radionuklid schnell von dem Körper ausgeschieden wird
Die Radiosynovektomie-Zusammensetzungen können in der üblichen Weise für diese Verfahren benutzt werden. Beispielsweise im Falle der Behandlung eines Kniegelenks wird eine zur Schaffung einer geeigneten Radiosynovektomie ausreichende Menge der Radiosynovektomie-Zusammensetzung in das Kniegelenk injiziert. Es gibt eine Anzahl verschiedener Methoden, die Anwendung finden können, wobei die geeignete Methode mit dem zu behandelnden Gelenk variiert. Ein Beispiel für das Kniegelenk ist unten auszugsweise aus Nuclear Medicine Therapy, J. C. Harbert, J. S. Robertson und K. D. Reid, 1987, Thieme Medical Publishers, Seiten 172-173 abgedruckt.
Eine strikte Keimfreiheit ist wesentlich. Das zu aspirierende und/oder injizierende Gebiet sollte wie für eine Lumbalpunktion gereinigt und vorbereitet werden.
Die Injektionsstelle wird ausgewählt, indem man zuerst Röntgenaufnahmen in zwei Ebenen mit der Gelenklage unter dem Injektionswinkel durchführt. Diese Aufnahmen werden benutzt, um leicht tastbare Knochenmarkierungen als Führung zum Setzen der Nadel aufeinander zu beziehen. Größere Nerven, Gefäße und Sehnen sollten vermieden werden. Oberflächen des Extensormuskels sind die bevorzugten Injektionsstellen. Die spezifische Fläche des Gelenks zum Setzen der Injektion wird dann durch festen Druck durch einen Kugelschreiberstift markiert, bei dem die Schreibspitze zurückgezogen ist. Dies hinterläßt einen Eindruck, der 10 bis 30 Minuten anhält. Der Bereich wird sorgfältig mit Betadin-Lösung gereinigt, und die Injektionsstelle wird mit 1 % Xylocain anästhesiert. Die Injektionsnadel wird dann durch den Kugelschreibereindruck eingesetzt, wobei zu sorgen ist, daß ein Treffen des Knorpels vermieden wird. Nach dem Einsetzen wird die Nadelposition fluoroskopisch unter Benutzung einiger Milliliter Kontrastmaterial geprüft. Alternativ kann vor der Injektion der therapeutischen Dosis 1 mCi (37MBq)99mTc-Schwefelkolloid injiziert werden. Das Gelenk wird dann szintigraphiert, um die Verteilung in dem Gelenkraum sicherzustellen. Dies ist eine wichtige Vorsichtsmaßnahme, da eine fächerartige Verteilung wahrscheinlich eine häufige Ursache von Behandlungsmängeln ist. Die Nadel wird nach Injektion des Radiokolloids mit 10 bis 20 mg Triamcinolon gespült und zurückgezogen. Das Gelenk wird dann geschient oder dem Patienten wird 48 Stunden Bettruhe verordnet, um das Entweichen aus dem Gelenkraum zu minimieren (bei ¹&sup6;&sup5;Dy- Makroaggregaten wird eine Bettruhe von 7 Stunden als ausreichend erachtet).
Das Knie ist das einfachste Gelenk für die Injektion. Der Patient sollte bei vollständig ausgestrecktem Knie in der Rückenlage sein. Die Punktion erfolgt 1 bis 2 cm medial zum medialen Rand der Kniescheibe unter Benutzung einer Kanüle Nr. 18 von 1,5" (3,81 cm), die geringfügig nach unten und zum Gelenkraum hin gerichtet ist. Es sollte Eintritt in den Gelenkraum und eine leichte Aspiration erfolgen. Wenn Osteophyten diese Vorgehensweise erschweren, kann die Injektion am Knie erfolgen, während der Patient sitzt und das Knie festgelegt ist. In diesem Falle wird die Nadel unter dem distalen Rand der Kniescheibe angeordnet und gerade nach hinten oder schwach nach oben zur Gelenkhöhle hin gerichtet.
Nach der Injektion in das Gelenk wird dieses in den meisten Fällen entweder (1) bewegt, um eine homogene Verteilung des Radiosynovektomiemittels zu ermöglichen, und dann ruhig gestellt und mit einem geeigneten Radioaktivitätsschutzschirm während einer auf die Halbwertzeit des Isotops bezogenen Zeitdauer abgeschirmt, oder (2) einfach ohne Arbeiten des Gelenks ruhig gestellt und abgeschirmt.

Claims

1. Radiosynovektomie-Zusammensetzung zur Behandlung der entzündeten Synovialis mit einem Radionuklid-Komplex als radioaktiv markiertes Synovektomiemittel in einer zur Schaffung einer ausreichenden Synovektomie der entzündeten Synovialis ausreichenden- Menge zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger, wobei der Radionuklid-Komplex an ein im wesentlichen unlösliches Teilchen gebunden ist und ein Komplex eines Betastrahler-Radionuklids mit einer mittleren Beta-Energie zwischen 0,25 und 2,75 Mev mit oder ohne eine darstellbare Gammastrahlung mit einer mittleren Weichgewebe-Durchdringung zwischen etwa 0,70 und 25,0 mm und einer Halbwertzeit zwischen 0,05 und 700 Stunden ist und das Teilchen eine Teilchengröße von 1 um bis 50 um hat und unter Hydroxyapatit, Calciumphosphaten und Calciumpyrophosphaten ausgewählt ist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der der Komplex unter einem 188-Re-Komplex, einem 186-Re-Komplex, einem 153-Sm-Komplex und einem 156-Sm-Komplex ausgewählt ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der der Komplex unter 188-Re-MAG&sub3;-Komplex, 186-Re-MAG&sub3;-Komplex, 188-Re-DADS-Komplex, 186-Re-DADS-Komplex, 188-Re-HEDP-Komplex, 186-Re-HEDP-Komplex, 153-Sm-HEDP-Komplex und 156-Sm-HEDP-Komplex ausgewählt ist.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der der Komplex 186-Re-HEDP, 188-Re-HEDP, 153-Sm-HEDP oder 156-Sm-HEDP ist, der durch die anhängende Calciumgruppe kovalent an das Teilchen gebunden ist

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der das Teilchen eine Teilchengröße von etwa 20 um hat.