JP3140053B2 - 照射滑膜切除術に有用な放射性標識粒子 - Google Patents
照射滑膜切除術に有用な放射性標識粒子Info
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- JP3140053B2 JP3140053B2 JP03509135A JP50913591A JP3140053B2 JP 3140053 B2 JP3140053 B2 JP 3140053B2 JP 03509135 A JP03509135 A JP 03509135A JP 50913591 A JP50913591 A JP 50913591A JP 3140053 B2 JP3140053 B2 JP 3140053B2
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- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新しい照射滑膜切除組成物、及びその種の組
成物の使用に関するものである。その組成物の若干及び
それらの製法も新規である。
成物の使用に関するものである。その組成物の若干及び
それらの製法も新規である。
米国の200万人以上の人々がリュウマチ性関節炎にか
かっている。これらの人々の痛み及び身体的無能力の主
な原因は、可動関節又は滑膜性関節の破壊からくる。こ
れら患者の大部分で、疾患は手（中手手指関節）、肘、
腕、足首及び肩を巻き込み、半数以上が膝関節を侵され
ている。治療しなければ、関節内膜がどんどん炎症をお
こし、その結果疼痛、運動不能及び関節軟骨破壊をもた
らす。この疾患に適用されるひとつの薬物治療は、炎症
滑膜を攻撃し、壊死せしめる化学物質を使用することで
ある（化学的滑膜切除術）；しかしながら用いられる化
学物質は全身的にも局所的にも非常に毒性があり、関節
軟骨を損傷することがある。コルチコイドステロイドを
反復注射したときにも同様な毒性の不安がある。化学療
法が失敗したいくつかの症例では、炎症をおこした関節
内膜を除去するための手術が行われる（外科的滑膜切除
術）。しかしながら疾患滑膜をすべて除去することはむ
ずかしく、菌が再び増殖して症状が再発することが多
い。手術が成功した場合、普通は２ないし５年は無症状
である。症状が再発した場合は、前の手術に起因する線
維症及び瘢痕組織の存在のため、再手術は選択できな
い。
かっている。これらの人々の痛み及び身体的無能力の主
な原因は、可動関節又は滑膜性関節の破壊からくる。こ
れら患者の大部分で、疾患は手（中手手指関節）、肘、
腕、足首及び肩を巻き込み、半数以上が膝関節を侵され
ている。治療しなければ、関節内膜がどんどん炎症をお
こし、その結果疼痛、運動不能及び関節軟骨破壊をもた
らす。この疾患に適用されるひとつの薬物治療は、炎症
滑膜を攻撃し、壊死せしめる化学物質を使用することで
ある（化学的滑膜切除術）；しかしながら用いられる化
学物質は全身的にも局所的にも非常に毒性があり、関節
軟骨を損傷することがある。コルチコイドステロイドを
反復注射したときにも同様な毒性の不安がある。化学療
法が失敗したいくつかの症例では、炎症をおこした関節
内膜を除去するための手術が行われる（外科的滑膜切除
術）。しかしながら疾患滑膜をすべて除去することはむ
ずかしく、菌が再び増殖して症状が再発することが多
い。手術が成功した場合、普通は２ないし５年は無症状
である。症状が再発した場合は、前の手術に起因する線
維症及び瘢痕組織の存在のため、再手術は選択できな
い。
照射滑膜切除術は、ヨーロッパでは、炎症滑膜を実質
上除去又は壊死せしめるために何年も前から用いられて
いる。方法は簡単で、適した特性をもった放射性核種を
滑膜腔に注射するだけである。この方法の主な欠点は、
放射性物質が腔から漏れるために、非標的器官系が許容
不可能の放射線量を浴びることと、治療する関節の大き
さに適したエネルギーをもったβ−粒子を配給すること
がむずかしいことである。現在の照射滑膜切除剤は漏出
した物質が肝、脾及びリンパ節に貯留するような化学的
性質をもつ。漏出の問題は、正しい粒度を作ることがむ
ずかしいか、核種と粒子との強固な結合に欠けるかどち
らかのためであることが多い。もう一つの欠点は、炎症
滑膜を治療するのに適したβエネルギーがもたない放射
性核種の使用である。
上除去又は壊死せしめるために何年も前から用いられて
いる。方法は簡単で、適した特性をもった放射性核種を
滑膜腔に注射するだけである。この方法の主な欠点は、
放射性物質が腔から漏れるために、非標的器官系が許容
不可能の放射線量を浴びることと、治療する関節の大き
さに適したエネルギーをもったβ−粒子を配給すること
がむずかしいことである。現在の照射滑膜切除剤は漏出
した物質が肝、脾及びリンパ節に貯留するような化学的
性質をもつ。漏出の問題は、正しい粒度を作ることがむ
ずかしいか、核種と粒子との強固な結合に欠けるかどち
らかのためであることが多い。もう一つの欠点は、炎症
滑膜を治療するのに適したβエネルギーがもたない放射
性核種の使用である。
上記の欠点をもたない照射滑膜切除剤は下記の特徴を
もつ： 1.切除剤に使用される放射性核種は、浸透し、拡張した
滑膜組織を除去するのに十分な、だが基礎にある関節軟
骨又は上を覆う皮膚を損傷する程は大きくないβ−エネ
ルギーをもっていなければならない。付随するいかなる
照射も患者に許容不可能の外来放射線量を発生してはな
らない。使用核種は、関節の大きさ及びその関節の滑膜
組織を除去するのに必要なβエネルギーによって、変わ
る。
もつ： 1.切除剤に使用される放射性核種は、浸透し、拡張した
滑膜組織を除去するのに十分な、だが基礎にある関節軟
骨又は上を覆う皮膚を損傷する程は大きくないβ−エネ
ルギーをもっていなければならない。付随するいかなる
照射も患者に許容不可能の外来放射線量を発生してはな
らない。使用核種は、関節の大きさ及びその関節の滑膜
組織を除去するのに必要なβエネルギーによって、変わ
る。
2.放射性核種は、疾患関節から大量に漏れないように十
分に大きく、だが食作用により関節の滑膜中に取り込ま
れるような大きさをもった粒子に付着しなければならな
い。
分に大きく、だが食作用により関節の滑膜中に取り込ま
れるような大きさをもった粒子に付着しなければならな
い。
3.放射性核種と粒子との結合は照射療法中本質的には非
可逆的でなければならない（普通はこの治療期間は特定
の同位体の半減期によって決まる）。
可逆的でなければならない（普通はこの治療期間は特定
の同位体の半減期によって決まる）。
4.粒子は好適には生体内分解可能でなければならない、
すなわちそれは、その関節そのものの正常な生物学的分
解メカニズムによって関節から除去されなければなら
ず、ほとんど又は全く毒物学的効果を残さずに標準的方
法で速やかに体内から除去されなければならない。
すなわちそれは、その関節そのものの正常な生物学的分
解メカニズムによって関節から除去されなければなら
ず、ほとんど又は全く毒物学的効果を残さずに標準的方
法で速やかに体内から除去されなければならない。
5.もしも放射性物質が滑膜腔から漏れた場合には、放射
性核種は、体内から速やかに出て行く化学的形、例えば
腎臓系から効率的に排出されるアニオンの形に遊離され
なければならない。好適には放射性核種はキレートに、
又はその分解粒子の或る部分に（この方が体内からのク
リアランスが容易であるならば）付着したままである。
性核種は、体内から速やかに出て行く化学的形、例えば
腎臓系から効率的に排出されるアニオンの形に遊離され
なければならない。好適には放射性核種はキレートに、
又はその分解粒子の或る部分に（この方が体内からのク
リアランスが容易であるならば）付着したままである。
本発明の目的は、上記のクリテリアのほとんどすべて
に合う照射滑膜切除剤を含む照射滑膜切除組成物を提供
することである。
に合う照射滑膜切除剤を含む照射滑膜切除組成物を提供
することである。
本発明はリュウマチ性関節炎にかかっている人の滑膜
性関節の炎症滑膜を、例えば除去（ablation）によって
治療するための照射滑膜切除組成物に関するものであ
る。それは、照射滑膜切除剤として実質上不溶性の粒子
に結合した放射性核種又は放射性核種錯化合物を、薬物
学的に容認される照射滑膜切除賦形剤と共に用いたとき
に満足すべき滑膜切除術を十分提供する量含む。放射性
核種は、疾患滑膜を実質上除去又は壊死させるが、基礎
にある関節軟骨又は上を覆う皮膚は著しくは損傷しない
βエミッターである。放射性核種錯化合物は実質上動力
学的には安定であるが、投与後分解の結果関節から漏れ
るようなことが起きれば、放射性物質はからだから速や
かに除去される。熟練せる当業者には公知の実質上動力
学的に安定な錯化合物は、正常の生物学的条件下では動
力学的に安定であるが、生物学的系は幾らか変動するか
ら、各々の、あらゆる患者への投与において必ずしも10
0パーセント動力学的安定でなくともよい錯化合物であ
る。しかしながら錯化合物の必要な安定性は、使用する
放射性同位体の半減期を決める。同位体が無意味な点ま
で崩壊した後は、錯化合物の安定性はもはや重要でな
い。切除剤の粒子の大きさは、投与後、完全無傷の放射
性核種錯化合物−粒子が滑膜性関節から実質上ほとんど
又は全く漏れないような十分な大きさである。さらに、
その粒子の大きさ及び特性は、それが放射性核種錯化合
物に結合し、良い滑膜切除特性を有する切除剤が生成す
る前に決められ、コントロールされ得る。また、放射性
核種錯化合物の結合は、より良い再現性、より完全な結
合及びより良いin vivo（生体内）クリアランスを得る
ようにコントロールされ得る。
性関節の炎症滑膜を、例えば除去（ablation）によって
治療するための照射滑膜切除組成物に関するものであ
る。それは、照射滑膜切除剤として実質上不溶性の粒子
に結合した放射性核種又は放射性核種錯化合物を、薬物
学的に容認される照射滑膜切除賦形剤と共に用いたとき
に満足すべき滑膜切除術を十分提供する量含む。放射性
核種は、疾患滑膜を実質上除去又は壊死させるが、基礎
にある関節軟骨又は上を覆う皮膚は著しくは損傷しない
βエミッターである。放射性核種錯化合物は実質上動力
学的には安定であるが、投与後分解の結果関節から漏れ
るようなことが起きれば、放射性物質はからだから速や
かに除去される。熟練せる当業者には公知の実質上動力
学的に安定な錯化合物は、正常の生物学的条件下では動
力学的に安定であるが、生物学的系は幾らか変動するか
ら、各々の、あらゆる患者への投与において必ずしも10
0パーセント動力学的安定でなくともよい錯化合物であ
る。しかしながら錯化合物の必要な安定性は、使用する
放射性同位体の半減期を決める。同位体が無意味な点ま
で崩壊した後は、錯化合物の安定性はもはや重要でな
い。切除剤の粒子の大きさは、投与後、完全無傷の放射
性核種錯化合物−粒子が滑膜性関節から実質上ほとんど
又は全く漏れないような十分な大きさである。さらに、
その粒子の大きさ及び特性は、それが放射性核種錯化合
物に結合し、良い滑膜切除特性を有する切除剤が生成す
る前に決められ、コントロールされ得る。また、放射性
核種錯化合物の結合は、より良い再現性、より完全な結
合及びより良いin vivo（生体内）クリアランスを得る
ようにコントロールされ得る。
本発明のその他の特徴は、照射滑膜切除組成物を用い
てリュウマチ性関節炎患者の炎症をおこした滑膜を治療
することである。本発明のもうひとつの特徴は、新規の
照射滑膜切除剤に関するものである。本発明のまた別の
特徴は、標識法の性質によって、関節漏出を生ずるin v
ivo分解産物が、体内から速やかに除去される形の放射
性物質を生成することである。
てリュウマチ性関節炎患者の炎症をおこした滑膜を治療
することである。本発明のもうひとつの特徴は、新規の
照射滑膜切除剤に関するものである。本発明のまた別の
特徴は、標識法の性質によって、関節漏出を生ずるin v
ivo分解産物が、体内から速やかに除去される形の放射
性物質を生成することである。
上述のように、照射剤は投与後関節から著しくは漏れ
ないような適切な大きさの、実質上不溶性の粒子を含
む。通常、その大きさは約１ないし50ミクロン、より好
適には２ないし５ミクロンである。これらの粒子は好適
には生体内分解可能で（その他のメカニズムによっても
分解できる）、照射滑膜切除剤の製造又は貯蔵に用いら
れる条件下では凝集する傾向をもたない。粒子は約0.7
ないし2.0gm/ml,より好適には0.7ないし1.3gm/mlの密度
をもち、薬物学的に容認される賦形剤中に懸濁され得
る。このような粒子を作る材料の若干は、ラテックス、
ポリスチレン誘導体、シリカ、アルミナ、アルブミン
（例えばアルブミン微小球）、その他の蛋白質、ポリカ
ルボネート、セルロース及び無機物、例えば硫黄（コロ
イド）ガラス（ビーズ）、ヒドロキシアパタイト、燐酸
カルシウム又はピロリン酸カルシウムを含む。これに使
用するためのヒドロキシアパタイトの例は、動物の骨及
び又は歯から作られる基質及び無機合成によって作られ
る基質−これらはどちらも組成物中では結晶よりは無晶
形である−を含む。これはカルシウム−ヒドロキシ−ヘ
キサホスフェート（３（Ca3（PO4）２）Ca（OH）３を含
む;2［Ca5（PO4）3OH］としても与えられる。粒子は表
面に、放射性核種又は放射性核種錯化合物を吸収又は共
有結合させる部位を有する。このような部位は、制限的
ではないが、−NH2、−SH,−OH、＞Ｃ＝Ｏ、カルシウ
ム、ヒドロキシル、燐酸塩及びこれに類似の部位、及び
疎水性又は親水性部分又はポケットを含む。不溶性であ
る上に、粒子は無毒で、より好適には非アレルギー性で
なければならない。好適粒子としてはアルブミン微小
球、コロイド硫黄、ヒドロキシアパタイト及びヒドロキ
シアパタイト様基質がある。
ないような適切な大きさの、実質上不溶性の粒子を含
む。通常、その大きさは約１ないし50ミクロン、より好
適には２ないし５ミクロンである。これらの粒子は好適
には生体内分解可能で（その他のメカニズムによっても
分解できる）、照射滑膜切除剤の製造又は貯蔵に用いら
れる条件下では凝集する傾向をもたない。粒子は約0.7
ないし2.0gm/ml,より好適には0.7ないし1.3gm/mlの密度
をもち、薬物学的に容認される賦形剤中に懸濁され得
る。このような粒子を作る材料の若干は、ラテックス、
ポリスチレン誘導体、シリカ、アルミナ、アルブミン
（例えばアルブミン微小球）、その他の蛋白質、ポリカ
ルボネート、セルロース及び無機物、例えば硫黄（コロ
イド）ガラス（ビーズ）、ヒドロキシアパタイト、燐酸
カルシウム又はピロリン酸カルシウムを含む。これに使
用するためのヒドロキシアパタイトの例は、動物の骨及
び又は歯から作られる基質及び無機合成によって作られ
る基質−これらはどちらも組成物中では結晶よりは無晶
形である−を含む。これはカルシウム−ヒドロキシ−ヘ
キサホスフェート（３（Ca3（PO4）２）Ca（OH）３を含
む;2［Ca5（PO4）3OH］としても与えられる。粒子は表
面に、放射性核種又は放射性核種錯化合物を吸収又は共
有結合させる部位を有する。このような部位は、制限的
ではないが、−NH2、−SH,−OH、＞Ｃ＝Ｏ、カルシウ
ム、ヒドロキシル、燐酸塩及びこれに類似の部位、及び
疎水性又は親水性部分又はポケットを含む。不溶性であ
る上に、粒子は無毒で、より好適には非アレルギー性で
なければならない。好適粒子としてはアルブミン微小
球、コロイド硫黄、ヒドロキシアパタイト及びヒドロキ
シアパタイト様基質がある。
ヒドロキシアパタイト又はヒドロキシアパタイト様基
質を用いる場合、それらの粒子サイズが重要になる。こ
れは、ヒドロキシアパタイトがネコ滑膜の線維芽細胞に
よって取り込まれ（食作用）、可溶化される、という報
告に基づいている。詳細に言うならば、ヒドロキシアパ
タイト粒子は食作用によって先ず可溶化され、それから
二次的リポソームの酸性環境に溶けると考えられる。
質を用いる場合、それらの粒子サイズが重要になる。こ
れは、ヒドロキシアパタイトがネコ滑膜の線維芽細胞に
よって取り込まれ（食作用）、可溶化される、という報
告に基づいている。詳細に言うならば、ヒドロキシアパ
タイト粒子は食作用によって先ず可溶化され、それから
二次的リポソームの酸性環境に溶けると考えられる。
そこで、照射滑膜切除剤のヒドロキシアパタイトを、
或る有効期間、滑膜腔に保持する手段を講ずることが必
要である。より詳細に言うならば、ヒドロキシアパタイ
トの可溶化速度は、照射滑膜切除術に用いられる放射性
同位元素の半減期よりずっと遅いことが適している。こ
うして、放射性同位体は、ヒドロキシアパタイト粒子が
溶解する前に完全に崩壊する。ヒドロキシアパタイトの
可溶化及び溶解速度は、粒子サイズの関数であり、大き
い粒子に比べてより小さい粒子の方が早く食作用を受
け、溶解する。ヒドロキシアパタイト粒子の、粒子サイ
ズの関数としての可溶化及び溶解速度の完全な研究はま
だ行われていない。しかしながら初期の研究は、20ミク
ロン以上のヒドロキシアパタイト粒子は24時間以上経っ
ても顕著には可溶化又は溶解しないことを示した。これ
は、照射滑膜切除剤に用いられる大部分の放射性同位体
の完全崩壊のためには十分過ぎる程である。
或る有効期間、滑膜腔に保持する手段を講ずることが必
要である。より詳細に言うならば、ヒドロキシアパタイ
トの可溶化速度は、照射滑膜切除術に用いられる放射性
同位元素の半減期よりずっと遅いことが適している。こ
うして、放射性同位体は、ヒドロキシアパタイト粒子が
溶解する前に完全に崩壊する。ヒドロキシアパタイトの
可溶化及び溶解速度は、粒子サイズの関数であり、大き
い粒子に比べてより小さい粒子の方が早く食作用を受
け、溶解する。ヒドロキシアパタイト粒子の、粒子サイ
ズの関数としての可溶化及び溶解速度の完全な研究はま
だ行われていない。しかしながら初期の研究は、20ミク
ロン以上のヒドロキシアパタイト粒子は24時間以上経っ
ても顕著には可溶化又は溶解しないことを示した。これ
は、照射滑膜切除剤に用いられる大部分の放射性同位体
の完全崩壊のためには十分過ぎる程である。
上記のことに照らして、本発明によるヒドロキシアパ
タイト粒子を照射滑膜切除剤の粒子として用いる場合、
ヒドロキシアパタイト粒子が約20ミクロンの粒子サイズ
をもつことが所望である。
タイト粒子を照射滑膜切除剤の粒子として用いる場合、
ヒドロキシアパタイト粒子が約20ミクロンの粒子サイズ
をもつことが所望である。
使用できる放射性同位体は、β粒子を放出し、投与
後、疾患の滑膜を除去はするが基礎にある関節軟骨又は
上を覆う皮膚を著しくは損傷しないようなものである。
これらの同位体は0.25 2.75Mevの平均βエネルギーを
もち、画像化可能のガンマ線はもっていてもいなくても
よく、平均軟組織透過度は約0.70ないし25.0mmで、0.05
ないし700時間の半減期を有する。好適β放出同位体の
例としては198−Au、188−Re、186−Re、177−Lu、176m
−Lu、175−Yb,169−Er、166−Ho,165−Dy、156−Sm、1
53−Sm、115−In、105−Rh,90−Y,51−Cr、77−As、67
−Cu,及び32−Ｐ、さらにランタニド群のその他の同位
体、例えば141−Ce,144−Pr、147−Nd,148−Pm、152−E
u,153−Gd,157−Tb及び170−Tmなどがある。同位体は画
像化可能のガンマ線をもつか、又は画像化可能のガンマ
線を含む同位体を混ぜる（ドーピング）ことができるの
が好適である。このドーピング同位体は、その化学がβ
放出同位体に十分に近く、この使用におけるその生体内
分布がβエミッターに近いか同じであるならば、同じ元
素であっても異なる元素であってもよい。好適同位体に
は下記のものがある:186−Re、188−Re、190−Y,153−S
m、77−As、105−Rh,177−Lu、176m−Lu及び166−Ho。
後、疾患の滑膜を除去はするが基礎にある関節軟骨又は
上を覆う皮膚を著しくは損傷しないようなものである。
これらの同位体は0.25 2.75Mevの平均βエネルギーを
もち、画像化可能のガンマ線はもっていてもいなくても
よく、平均軟組織透過度は約0.70ないし25.0mmで、0.05
ないし700時間の半減期を有する。好適β放出同位体の
例としては198−Au、188−Re、186−Re、177−Lu、176m
−Lu、175−Yb,169−Er、166−Ho,165−Dy、156−Sm、1
53−Sm、115−In、105−Rh,90−Y,51−Cr、77−As、67
−Cu,及び32−Ｐ、さらにランタニド群のその他の同位
体、例えば141−Ce,144−Pr、147−Nd,148−Pm、152−E
u,153−Gd,157−Tb及び170−Tmなどがある。同位体は画
像化可能のガンマ線をもつか、又は画像化可能のガンマ
線を含む同位体を混ぜる（ドーピング）ことができるの
が好適である。このドーピング同位体は、その化学がβ
放出同位体に十分に近く、この使用におけるその生体内
分布がβエミッターに近いか同じであるならば、同じ元
素であっても異なる元素であってもよい。好適同位体に
は下記のものがある:186−Re、188−Re、190−Y,153−S
m、77−As、105−Rh,177−Lu、176m−Lu及び166−Ho。
使用できる放射性核種錯化合物は、滑膜性関節への投
与前及び投与後安定であるものである。その上、もしも
このような錯化合物が関節から漏れた場合、それは速や
かに体内から除去される。その錯化合物が不溶性粒子か
ら分離する場合でも、そうである。錯化合物は、放射性
核種と錯化合物に上記特性を与える適切なリガンドと
を、錯化合物生成条件下で錯化させることによって作ら
れる。使用できるリガンドは、好適にはポリデンテー
ト、すなわちリガンド１分子につき２つ以上の配位原子
を含むものである。配位原子とは、放射性核種にに結合
できる遊離電子対を有する原子と定義づけられる。この
原子は好適には２個以上の原子によって他の配位原子か
ら分けられる。配位原子は窒素、酸素、硫黄、燐又は炭
素から選ばれ、窒素及び／又は酸素及び／又は硫黄が好
適配位原子である。キレートの例としてはすべてのホス
ホネートカルボキシレート及びアミンカルボキシレート
リガンド、MAG3（メルカプトアセチルグリシルグリシル
グリシン）、すべてのポリカルボン酸−アミン リガン
ド、特にDTPA（ジエチレントリアミン五酢酸）、例えば
EDTA（エチレンジアミン四酢酸）、DADS（N,N′−ビス
（メルカプトアセタミド）−エチレンジアミン）及びCO
2−DADS（N,N′−ビス（メルカプトアセタミド）２、３
−ジアミノプロパン酸）及びそれらの誘導体（欧州特許
出願第0173424号及び米国特許第4673562号参照）、モノ
−及びポリホスホネート、BATs（N,N′−ビス（２−メ
ルカプトエチル）エチレンジアミン）及び誘導体（欧州
特許出願0163119及び0200211号参照）、チオセミカルバ
ゾン、PnAO及びその他のアミン−オキシムリガンド（欧
州特許出願第0123504及び0194843号）、その他の配位原
子又は不飽和をもつ又はもたない巨大環状及び開鎖四、
五、六、七及び八配位窒素含有化合物がある。好適ホス
ホネートリガンドの例としては−これに制限されるわけ
ではないが−米国特許第4234562号；第3983227号；第44
97744号；第4233284号；第4232000号；第4229427号；第
4504463号に明記されるもの；より好適にはHEDP（ヒド
ロキシエチルッジホスホネート）、PYP（ピロホスフェ
ート）、EDTMP（エチレンジアミンテトラメチルホスフ
ェート）、及びHMDP（ヒドロキシメチレンジホスホネー
ト）がある。
与前及び投与後安定であるものである。その上、もしも
このような錯化合物が関節から漏れた場合、それは速や
かに体内から除去される。その錯化合物が不溶性粒子か
ら分離する場合でも、そうである。錯化合物は、放射性
核種と錯化合物に上記特性を与える適切なリガンドと
を、錯化合物生成条件下で錯化させることによって作ら
れる。使用できるリガンドは、好適にはポリデンテー
ト、すなわちリガンド１分子につき２つ以上の配位原子
を含むものである。配位原子とは、放射性核種にに結合
できる遊離電子対を有する原子と定義づけられる。この
原子は好適には２個以上の原子によって他の配位原子か
ら分けられる。配位原子は窒素、酸素、硫黄、燐又は炭
素から選ばれ、窒素及び／又は酸素及び／又は硫黄が好
適配位原子である。キレートの例としてはすべてのホス
ホネートカルボキシレート及びアミンカルボキシレート
リガンド、MAG3（メルカプトアセチルグリシルグリシル
グリシン）、すべてのポリカルボン酸−アミン リガン
ド、特にDTPA（ジエチレントリアミン五酢酸）、例えば
EDTA（エチレンジアミン四酢酸）、DADS（N,N′−ビス
（メルカプトアセタミド）−エチレンジアミン）及びCO
2−DADS（N,N′−ビス（メルカプトアセタミド）２、３
−ジアミノプロパン酸）及びそれらの誘導体（欧州特許
出願第0173424号及び米国特許第4673562号参照）、モノ
−及びポリホスホネート、BATs（N,N′−ビス（２−メ
ルカプトエチル）エチレンジアミン）及び誘導体（欧州
特許出願0163119及び0200211号参照）、チオセミカルバ
ゾン、PnAO及びその他のアミン−オキシムリガンド（欧
州特許出願第0123504及び0194843号）、その他の配位原
子又は不飽和をもつ又はもたない巨大環状及び開鎖四、
五、六、七及び八配位窒素含有化合物がある。好適ホス
ホネートリガンドの例としては−これに制限されるわけ
ではないが−米国特許第4234562号；第3983227号；第44
97744号；第4233284号；第4232000号；第4229427号；第
4504463号に明記されるもの；より好適にはHEDP（ヒド
ロキシエチルッジホスホネート）、PYP（ピロホスフェ
ート）、EDTMP（エチレンジアミンテトラメチルホスフ
ェート）、及びHMDP（ヒドロキシメチレンジホスホネー
ト）がある。
その他のリガンドのなかには、二官能性であるよう
に、すなわち放射性核種に配位することができ、粒子に
結合することもできるように変形されたMAG3、DTPA、BA
T、DADS及びPnAO型リガンドがある。好適錯化合物とし
ては:186−Re、188−Re、105−Rh、153−Sm又は156−Sm
と錯化したMAG3、DADS、ヒドロキシアパタイト又はヒド
ロキシアパタイト様基質がある。
に、すなわち放射性核種に配位することができ、粒子に
結合することもできるように変形されたMAG3、DTPA、BA
T、DADS及びPnAO型リガンドがある。好適錯化合物とし
ては:186−Re、188−Re、105−Rh、153−Sm又は156−Sm
と錯化したMAG3、DADS、ヒドロキシアパタイト又はヒド
ロキシアパタイト様基質がある。
本発明の照射剤は、標準的付着条件下で所望同位体を
粒子に付着又は結合することによって作られる。これ
は、リガンド（放射性原子があってもなくてもよい）を
粒子に、二構成分子間スペーサーの存在下又は不在下で
結合することを含む。概して、カップリングは、安定的
やり方で放射性同位体を錯体化するためには重要でない
基をリガンドに結合することによって行われ得る。リガ
ンドのこのカップリング部分は、粒子上の官能基に容易
に且つ特異的に共有結合できる基、又は粒子表面に単に
強力に吸着する基から成る。共有結合の例は、粒子表
面、又はその近くのCa2+と結合するアミノーカルボキシ
レート、カルボキシレート又はホスホネートリガンド、
アミン基に共有結合する活性化カルボン酸エステル、OH
基と結合するトシレート及び酸ハライド、及び粒子表面
の又はその近くにあると予想されるチオール基、チオー
ル、アミン及びOH基と結合するマレイミドなどである。
粒子に付着又は結合することによって作られる。これ
は、リガンド（放射性原子があってもなくてもよい）を
粒子に、二構成分子間スペーサーの存在下又は不在下で
結合することを含む。概して、カップリングは、安定的
やり方で放射性同位体を錯体化するためには重要でない
基をリガンドに結合することによって行われ得る。リガ
ンドのこのカップリング部分は、粒子上の官能基に容易
に且つ特異的に共有結合できる基、又は粒子表面に単に
強力に吸着する基から成る。共有結合の例は、粒子表
面、又はその近くのCa2+と結合するアミノーカルボキシ
レート、カルボキシレート又はホスホネートリガンド、
アミン基に共有結合する活性化カルボン酸エステル、OH
基と結合するトシレート及び酸ハライド、及び粒子表面
の又はその近くにあると予想されるチオール基、チオー
ル、アミン及びOH基と結合するマレイミドなどである。
所望の照射滑膜切除剤を製造する下記の方法が用いら
れる： （ａ）前形成法：これまでに記載した放射性核種錯化合
物の一つは、官能基を有する上記粒子の一つに共有結合
する。段階１−最適のサイズ（例えば１−10ミクロン、
５−50ミクロン）及び組成（例えば、ヒドロキシアパタ
イト、ヒドロキシアパタイト様基質、アルブミン、ポリ
カルボネート、セルロース、ガラス、ラテックス）を有
し、適切な残基（アミン、ヒドロキシル、ヒドロキシ
ド、ホスフェート、カルボキシレート、チオール）をも
つ粒子が選択される。段階２−リガンド（すなわち放射
性核種錯化合物）に挿入された放射性同位体（適正な核
特性をもつ）を粒子に共有結合させる。
れる： （ａ）前形成法：これまでに記載した放射性核種錯化合
物の一つは、官能基を有する上記粒子の一つに共有結合
する。段階１−最適のサイズ（例えば１−10ミクロン、
５−50ミクロン）及び組成（例えば、ヒドロキシアパタ
イト、ヒドロキシアパタイト様基質、アルブミン、ポリ
カルボネート、セルロース、ガラス、ラテックス）を有
し、適切な残基（アミン、ヒドロキシル、ヒドロキシ
ド、ホスフェート、カルボキシレート、チオール）をも
つ粒子が選択される。段階２−リガンド（すなわち放射
性核種錯化合物）に挿入された放射性同位体（適正な核
特性をもつ）を粒子に共有結合させる。
（ｂ）後形成法：リガンドを上記粒子の一つに共有結合
させる。その後、例えばクエン酸塩又は酒石酸塩などの
転移リガンドを用いて放射性核種のリガンドへの転移を
容易にし、それをより速やかにリガンドに結合させると
いう方法によって放射性核種を処理した後に、上記放射
性同位体の一つを、共有結合した錯体化リガンドに挿入
する。
させる。その後、例えばクエン酸塩又は酒石酸塩などの
転移リガンドを用いて放射性核種のリガンドへの転移を
容易にし、それをより速やかにリガンドに結合させると
いう方法によって放射性核種を処理した後に、上記放射
性同位体の一つを、共有結合した錯体化リガンドに挿入
する。
上の方法（ａ）及び（ｂ）の特殊な例を次に記す： （ａ）前形成法：安定剤（ゲンチジン酸）、還元剤
（錫）及び転移剤（クエン酸塩）及び適切なリガンドを
不活性ガス気流中でバイアルに入れる。188−Re又は186
−Reを過レニウム酸塩としてそのバイアルに注入する。
この溶液を沸騰水浴中で15ないし30分間加熱する。バイ
アルの内容物を注射器で取り出し、所望粒子と適した緩
衝溶液を含む第二のバイアルに注入する。第二のバイア
ルの内容を何らかの方法（加熱、pH変化）で処理して、
金属キレート錯化合物と粒子との共有結合をおこさせ
る。この第二のバイアルの内容に対して品質コントロー
ル（tlc）が行われる。その標識粒子を注射用として物
理的に容認される溶液に懸濁される。
（錫）及び転移剤（クエン酸塩）及び適切なリガンドを
不活性ガス気流中でバイアルに入れる。188−Re又は186
−Reを過レニウム酸塩としてそのバイアルに注入する。
この溶液を沸騰水浴中で15ないし30分間加熱する。バイ
アルの内容物を注射器で取り出し、所望粒子と適した緩
衝溶液を含む第二のバイアルに注入する。第二のバイア
ルの内容を何らかの方法（加熱、pH変化）で処理して、
金属キレート錯化合物と粒子との共有結合をおこさせ
る。この第二のバイアルの内容に対して品質コントロー
ル（tlc）が行われる。その標識粒子を注射用として物
理的に容認される溶液に懸濁される。
（ｂ）後形成法：正当な大きさの粒子を、リガンドと粒
子との結合がおこるように活性化した過剰のリガンドを
含む緩衝液でスラリーにする。生成した粒子リガンド部
分を含むこの溶液を、安定剤、転移リガンド及び還元剤
を含み、前段階で過レニウム酸塩を加えたバイアルに注
入する。この第二のバイアルの内容を何らかのやり方
（例えば加熱）で処理し、放射性レニウムを粒子結合キ
レートに共有結合せしめる。標識粒子を注射用として物
理的に容認される溶液に懸濁させる。好適照射剤は下記
の通りである： 186−Re−MAG3−アルブミン微小球 188−Re−MAG3−アルブミン微小球 186−Re−MAG3−硫黄コロイド 188−Re−MAG3−硫黄コロイド 186−Re−DADS−アルブミン微小球 188−Re−DADS−アルブミン微小球 186−Re−DADS−硫黄コロイド 188−Re−DADS−硫黄コロイド （ｃ）前形成法：放射性レニウム−HEDP錯化合物は、標
識レニウムの一部を、HEDP≦10mg、SnCl2≦3mg及びゲン
チジン酸≦10mgを含む溶液に加えることによって作られ
る。この溶液はオートクレーブ中で120℃に加熱される
か、沸騰水浴中で（又は加熱ブロック中で）100℃で15
分間ないし１時間、又は電子レンジ中で２分間加熱され
る。この溶液の一部を、１％分散剤、例えばトライトン
−Ｘ、トゥイーン−80を加えた水にヒドロキシアパタイ
ト10−100mg懸濁させたスラリーに加える。スラリーを
室温で30分まで撹拌し、その後粒子を遠心分離及び／又
は濾過によって集め、洗う。滑膜切除剤として用いる前
にその粒子を注射用基質に再懸濁する。
子との結合がおこるように活性化した過剰のリガンドを
含む緩衝液でスラリーにする。生成した粒子リガンド部
分を含むこの溶液を、安定剤、転移リガンド及び還元剤
を含み、前段階で過レニウム酸塩を加えたバイアルに注
入する。この第二のバイアルの内容を何らかのやり方
（例えば加熱）で処理し、放射性レニウムを粒子結合キ
レートに共有結合せしめる。標識粒子を注射用として物
理的に容認される溶液に懸濁させる。好適照射剤は下記
の通りである： 186−Re−MAG3−アルブミン微小球 188−Re−MAG3−アルブミン微小球 186−Re−MAG3−硫黄コロイド 188−Re−MAG3−硫黄コロイド 186−Re−DADS−アルブミン微小球 188−Re−DADS−アルブミン微小球 186−Re−DADS−硫黄コロイド 188−Re−DADS−硫黄コロイド （ｃ）前形成法：放射性レニウム−HEDP錯化合物は、標
識レニウムの一部を、HEDP≦10mg、SnCl2≦3mg及びゲン
チジン酸≦10mgを含む溶液に加えることによって作られ
る。この溶液はオートクレーブ中で120℃に加熱される
か、沸騰水浴中で（又は加熱ブロック中で）100℃で15
分間ないし１時間、又は電子レンジ中で２分間加熱され
る。この溶液の一部を、１％分散剤、例えばトライトン
−Ｘ、トゥイーン−80を加えた水にヒドロキシアパタイ
ト10−100mg懸濁させたスラリーに加える。スラリーを
室温で30分まで撹拌し、その後粒子を遠心分離及び／又
は濾過によって集め、洗う。滑膜切除剤として用いる前
にその粒子を注射用基質に再懸濁する。
（ｄ）前形成法：サマリウム−153の一部を、マルチデ
ンテートリガンド、例えばホスホネート、アミノカルボ
キシレート又はカルボキシレートリガンドを含む溶液に
加える。（下のA,B,C参照）それから溶液のpHを約４又
は５に上げる。計量したヒドロキシアパタイトをこの溶
液に加え、そのスラリーを室温で30分間まで撹拌し、そ
れから粒子を遠心分離及び／又は濾過によって集め、洗
う。滑膜切除剤として用いる前にその粒子を注射用基質
に再懸濁する。
ンテートリガンド、例えばホスホネート、アミノカルボ
キシレート又はカルボキシレートリガンドを含む溶液に
加える。（下のA,B,C参照）それから溶液のpHを約４又
は５に上げる。計量したヒドロキシアパタイトをこの溶
液に加え、そのスラリーを室温で30分間まで撹拌し、そ
れから粒子を遠心分離及び／又は濾過によって集め、洗
う。滑膜切除剤として用いる前にその粒子を注射用基質
に再懸濁する。
A.クエン酸塩溶液の調製 クエン酸 100mg H2O 4ml 一緒にして撹拌する。
B.153Sm クエン酸塩転移リガンド錯化合物の製法 153SmCl3 200πｌ クエン酸塩溶液 600πｌ（25mg/ml、上で調製） 撹拌し、室温で30分間インキュベートする。pHを４又
は５に調節する。
は５に調節する。
C.153Sm標識ヒドロキシアパタイト（HA）の製法 撹拌棒を入れた15mlポリスチレン製遠沈管２本に、下
記のものを順次加える： 40mg HA 10−20π 750πl H2O 153Sm−クエン酸塩転移リガンド錯化合物（上で調
製）250πｌ インキュベートし15分間撹拌する。遠心分離し、傾瀉
し、食塩水で粒子を洗う。
記のものを順次加える： 40mg HA 10−20π 750πl H2O 153Sm−クエン酸塩転移リガンド錯化合物（上で調
製）250πｌ インキュベートし15分間撹拌する。遠心分離し、傾瀉
し、食塩水で粒子を洗う。
（ｅ）後形成法：この製法の特異的例は下記の製法を含
む：ヒドロキシアパタイト粒子を、過剰のリガンド、ホ
スホネート、カルボキシレート又はアミノカルボキシレ
ート（例えば上記A,B,C参照）を含む溶液で30分間まで
スラリー化する。粒子を遠心分離又は濾過により取り出
し、洗って過剰のリガンドを除去する。それから、リガ
ンド結合粒子を放射性同位体含有溶液に加える。必要な
らば、金属放射性同位体の化学的性質によって還元剤及
び／又は転移剤をこの溶液に加えることができる。リガ
ンド結合粒子−放射性同位体組成物の生成後、粒子を集
め、遠心分離及び／又は濾過によって洗うことができ
る。その粒子は、滑膜切除剤として使用する前に注射用
基質に再懸濁される。
む：ヒドロキシアパタイト粒子を、過剰のリガンド、ホ
スホネート、カルボキシレート又はアミノカルボキシレ
ート（例えば上記A,B,C参照）を含む溶液で30分間まで
スラリー化する。粒子を遠心分離又は濾過により取り出
し、洗って過剰のリガンドを除去する。それから、リガ
ンド結合粒子を放射性同位体含有溶液に加える。必要な
らば、金属放射性同位体の化学的性質によって還元剤及
び／又は転移剤をこの溶液に加えることができる。リガ
ンド結合粒子−放射性同位体組成物の生成後、粒子を集
め、遠心分離及び／又は濾過によって洗うことができ
る。その粒子は、滑膜切除剤として使用する前に注射用
基質に再懸濁される。
本発明の照射滑膜切除剤は薬物学的に容認されるあら
ゆる照射滑膜切除剤用賦形剤に加えて用いることができ
る。これらには、注射に適したもの、例えば緩衝水溶液
例えば（トリスヒドロキシメチル）アミノメタン及びそ
の塩、ホスフェート、クエン酸塩、重炭酸塩、例えば注
射用滅菌水、生理的食塩水、及び正常血漿カチオン例え
ばカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムな
どの塩化物、及び／又は重炭酸塩を含む平衡イオン溶液
がある。その他の緩衝溶液は、レミントン実地調剤（Re
mington's Practice of Pharmacy）、第11版の例えば17
0ページに記載されている。その他に、賦形剤は安定
剤、抗酸化剤及びその他の添加剤を含む。安定剤には、
粒子の凝集を阻止するための安定量のゼラチン又はその
他の材料、酸化防止量の例えば還元糖などの抗酸化剤、
（例えばフルクトース、ゲンチジン酸の遊離酸又は金属
塩）、アスコルビン酸及びその他の添加剤、例えば還元
剤、好適には錫塩、交換量の中間交換リガンド、例えば
酒石酸、グルコン酸又はクエン酸の金属塩、並びに増量
のための増量剤、例えば乳糖がある。
ゆる照射滑膜切除剤用賦形剤に加えて用いることができ
る。これらには、注射に適したもの、例えば緩衝水溶液
例えば（トリスヒドロキシメチル）アミノメタン及びそ
の塩、ホスフェート、クエン酸塩、重炭酸塩、例えば注
射用滅菌水、生理的食塩水、及び正常血漿カチオン例え
ばカルシウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムな
どの塩化物、及び／又は重炭酸塩を含む平衡イオン溶液
がある。その他の緩衝溶液は、レミントン実地調剤（Re
mington's Practice of Pharmacy）、第11版の例えば17
0ページに記載されている。その他に、賦形剤は安定
剤、抗酸化剤及びその他の添加剤を含む。安定剤には、
粒子の凝集を阻止するための安定量のゼラチン又はその
他の材料、酸化防止量の例えば還元糖などの抗酸化剤、
（例えばフルクトース、ゲンチジン酸の遊離酸又は金属
塩）、アスコルビン酸及びその他の添加剤、例えば還元
剤、好適には錫塩、交換量の中間交換リガンド、例えば
酒石酸、グルコン酸又はクエン酸の金属塩、並びに増量
のための増量剤、例えば乳糖がある。
組成物は、凍結乾燥されたキット（この場合は放射性
同位体溶液を注入して元の形に戻す）として一段階法で
形成されるか、オートクレーブ処理した又は照射滅菌し
た溶液をその後放射性同位体で処理するという方法で形
成される。この場合には、リガンドは、凍結乾燥又はオ
ートクレーブ処理の前にすでに粒子に付着される。生成
物は二段階で形成されてもよく、この場合放射性同位体
をリガンドに結合させ、その後この錯化合物を、必要に
応じて精製後、又は精製せずに粒子に結合させて最終的
照射滑膜切除組成物を与える。これらの段階のいずれも
加熱を必要とし、中間体又は最終製品のいずれもが使用
前に精製を必要とする。
同位体溶液を注入して元の形に戻す）として一段階法で
形成されるか、オートクレーブ処理した又は照射滅菌し
た溶液をその後放射性同位体で処理するという方法で形
成される。この場合には、リガンドは、凍結乾燥又はオ
ートクレーブ処理の前にすでに粒子に付着される。生成
物は二段階で形成されてもよく、この場合放射性同位体
をリガンドに結合させ、その後この錯化合物を、必要に
応じて精製後、又は精製せずに粒子に結合させて最終的
照射滑膜切除組成物を与える。これらの段階のいずれも
加熱を必要とし、中間体又は最終製品のいずれもが使用
前に精製を必要とする。
薬物学的に容認される賦形剤中の照射滑膜切除剤濃度
は特定の用途では変動する。満足すべき照射滑膜切除を
行うのに十分な量が存在する。この量は使用同位体の物
理特性によって変わる。例えば、腰の照射滑膜切除術の
ために186−Reを使用する場合は、十分の濃度は２ない
し5mCiで、好適には３ないし4mCiである。手関節の照射
滑膜切除術のためにそれを用いる場合は、１ないし3mC
i、好適には１ないし2mCiの線量が用いられる。153−Sm
を照射滑膜切除術のために用いる場合には、使用濃度は
大ざっぱに言って、186−Reで記載した濃度とファクタ
ー２以内で同じである。
は特定の用途では変動する。満足すべき照射滑膜切除を
行うのに十分な量が存在する。この量は使用同位体の物
理特性によって変わる。例えば、腰の照射滑膜切除術の
ために186−Reを使用する場合は、十分の濃度は２ない
し5mCiで、好適には３ないし4mCiである。手関節の照射
滑膜切除術のためにそれを用いる場合は、１ないし3mC
i、好適には１ないし2mCiの線量が用いられる。153−Sm
を照射滑膜切除術のために用いる場合には、使用濃度は
大ざっぱに言って、186−Reで記載した濃度とファクタ
ー２以内で同じである。
照射滑膜切除組成物は、好適にはそれが本質的に関節
に同位体の半減期の20倍の期間残るように投与される；
但し放射性核種の漏れが小さく、漏れた放射性核種が速
やかに体内から除去されるならば、より短い滞留時間で
も許容される。
に同位体の半減期の20倍の期間残るように投与される；
但し放射性核種の漏れが小さく、漏れた放射性核種が速
やかに体内から除去されるならば、より短い滞留時間で
も許容される。
照射滑膜切除組成物は、このような方法で普通に用い
られる。例えば膝関節治療の場合は、適切な照射滑膜切
除術を行うのに十分な量の照射滑膜切除組成物が膝関節
に注入される。使用できる種々の方法が多数あり、適し
た方法は治療すべき関節によって異なる。膝関節の場合
の一例を、以下に、ハーバート（J.C.Harbert）、ロバ
ートソン（J.S.Robertson）、レイド（K.D.Reid）著、
核医学治療（Nuclear Medicine Therapy）、1987、Thie
me Medical Publishers、172 3ページから引用する。
られる。例えば膝関節治療の場合は、適切な照射滑膜切
除術を行うのに十分な量の照射滑膜切除組成物が膝関節
に注入される。使用できる種々の方法が多数あり、適し
た方法は治療すべき関節によって異なる。膝関節の場合
の一例を、以下に、ハーバート（J.C.Harbert）、ロバ
ートソン（J.S.Robertson）、レイド（K.D.Reid）著、
核医学治療（Nuclear Medicine Therapy）、1987、Thie
me Medical Publishers、172 3ページから引用する。
“厳密な無菌状態が必要である。吸引及び／又は注射す
べき領域は、脊椎穿刺の場合のように清潔にし、準備し
なければならない。” 注入部位は、先ず注入角度で注入場所の二面のラジオ
グラフを得ることによって選択される。このラジオグラ
フを用いれば、針を差し込む指標として、触知し得る骨
の境界点を容易に相関づけることができる。主要な神
経、血管及び腱は避けなければならない。伸筋表面は好
適注入部位である。注入すべき関節の特異的領域を、先
端を引っ込めたボールペンで強く圧し付けて印をつけ
る。この印は10ないし30分間は残る。この領域を注意深
くベタジン溶液で清浄にし、注入部位を１％キシロカイ
ンで麻酔する。それから注射針を、軟骨に当たらないよ
うに注意しながらボールペンの印のところに挿入する。
挿入後、数ミリリッターの造影剤を用いて針の位置をＸ
線透視検査する。さもなければ、治療線量を注入する前
に1mCi（37MBq）の99mTc−硫黄コロイドを注射してもよ
い。それから関節を走査して、関節腔全体に分布してい
ることを確認する。これは重要な前処置である、なぜな
らば小区画に限られた分布は多分治療失敗の一般的原因
となるからである。放射性コロイドの注入後、針に10な
いし20mgのトリアムシノロンをぱっとかけ、針を抜く。
それから関節に副木を施すか、又はその患者を48時間ベ
ッドに安静に保ち、関節腔からの漏れを最小にする（
165Dy−巨大凝集体の場合は７時間の安静で十分である
ようにみえる）。
べき領域は、脊椎穿刺の場合のように清潔にし、準備し
なければならない。” 注入部位は、先ず注入角度で注入場所の二面のラジオ
グラフを得ることによって選択される。このラジオグラ
フを用いれば、針を差し込む指標として、触知し得る骨
の境界点を容易に相関づけることができる。主要な神
経、血管及び腱は避けなければならない。伸筋表面は好
適注入部位である。注入すべき関節の特異的領域を、先
端を引っ込めたボールペンで強く圧し付けて印をつけ
る。この印は10ないし30分間は残る。この領域を注意深
くベタジン溶液で清浄にし、注入部位を１％キシロカイ
ンで麻酔する。それから注射針を、軟骨に当たらないよ
うに注意しながらボールペンの印のところに挿入する。
挿入後、数ミリリッターの造影剤を用いて針の位置をＸ
線透視検査する。さもなければ、治療線量を注入する前
に1mCi（37MBq）の99mTc−硫黄コロイドを注射してもよ
い。それから関節を走査して、関節腔全体に分布してい
ることを確認する。これは重要な前処置である、なぜな
らば小区画に限られた分布は多分治療失敗の一般的原因
となるからである。放射性コロイドの注入後、針に10な
いし20mgのトリアムシノロンをぱっとかけ、針を抜く。
それから関節に副木を施すか、又はその患者を48時間ベ
ッドに安静に保ち、関節腔からの漏れを最小にする（
165Dy−巨大凝集体の場合は７時間の安静で十分である
ようにみえる）。
膝は注入が最も簡単な関節である。患者は膝を完全に
伸ばして仰向けに横たわる。穿刺は、18ゲージ、1.5イ
ンチ針を用いて、膝蓋の内側端から１ないし2cm内側
に、少し下方に向けて関節腔に向かって行われる。関節
腔に入り、容易に吸引されなければならない。もし骨棘
のためにこのアプローチがむずかしければ、患者を座ら
せ、膝を曲げて膝に注射する。この場合は針を膝蓋の遠
位端の下に置き、真っすぐ後方に向けるか又は少し上方
に向けて関節腔に挿入する。
伸ばして仰向けに横たわる。穿刺は、18ゲージ、1.5イ
ンチ針を用いて、膝蓋の内側端から１ないし2cm内側
に、少し下方に向けて関節腔に向かって行われる。関節
腔に入り、容易に吸引されなければならない。もし骨棘
のためにこのアプローチがむずかしければ、患者を座ら
せ、膝を曲げて膝に注射する。この場合は針を膝蓋の遠
位端の下に置き、真っすぐ後方に向けるか又は少し上方
に向けて関節腔に挿入する。
関節に注入した後、大抵の場合は（１）関節を動かし
て照射滑膜切除剤を一様に分布させて、その後固定し、
同位体の半減期に関連する時間、適当な放射線遮蔽物で
遮蔽するか、又は（２）関節を動かすことなく、単に固
定し、遮蔽する。
て照射滑膜切除剤を一様に分布させて、その後固定し、
同位体の半減期に関連する時間、適当な放射線遮蔽物で
遮蔽するか、又は（２）関節を動かすことなく、単に固
定し、遮蔽する。
発明はここに示され、記載された正確な手術の詳細又
は正確な化合物、組成物又は方法に制限されるものでは
なく、明白な変更及び等価物は熟練せる当業者にとって
は当然であり、したがって本発明は添付の請求の範囲に
よってのみ制限される。
は正確な化合物、組成物又は方法に制限されるものでは
なく、明白な変更及び等価物は熟練せる当業者にとって
は当然であり、したがって本発明は添付の請求の範囲に
よってのみ制限される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドイッチェ，カレン・エフ アメリカ合衆国、63146 ミズーリ州、 セント・ルイス、アパートメント ケ イ、クラーモント・クロッシング・コー ト ８ (72)発明者 ノスコ，デニス・エル アメリカ合衆国、63031 ミズーリ州、 フロリッサント、ドリフトウッド・トレ イルズ・ドライブ 1026 (56)参考文献 特許2941941（ＪＰ，Ｂ２) 特表 平４−505023（ＪＰ，Ａ) 米国特許4889707（ＵＳ，Ａ) 国際公開91／9622（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 51/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】放射線標識滑膜切除剤として実質上不溶性
の粒子に結合した放射性核種錯化合物を、薬物学的に容
認される賦形剤と共に、炎症滑膜の満足すべき滑膜切除
を十分提供する量含む炎症滑膜を治療するための照射滑
膜切除組成物であって、 上記放射性核種は炎症滑膜を実質上破壊するが基礎にあ
る関節軟骨を著しくは損傷しないβエミッターであり、 上記放射性核錯化合物は実質上動力学的に安定であり、 上記放射性核種又は放射性核種錯化合物が関節から漏出
した場合はそれは体内から速やかに排出され、 上記滑膜切除剤は投与後関節から放射性核種錯化合物の
漏出を実質上ほとんど又は全く起こさないような粒度を
もち、 上記粒子はヒドロキシアパタイト及びヒドロキシアパタ
イト様基質から成る群から選択され、 上記錯化合物はHEDP錯化合物である照射滑膜切除組成
物。 - 【請求項２】錯化合物が188−Re HEDP錯化合物、186−
Re HEDP錯化合物、153−Sm HEDP錯化合物及び156−Sm
HEDP錯化合物から成る群から選択される請求の範囲第
１項記載の組成物。 - 【請求項３】錯化合物がペンダントカルシウム基によっ
てヒドロキシアパタイト又はヒドロキシアパタイト様基
質に共有結合した186−Re HEDP、188−Re HEDP、153
−Sm HEDP又は156−Sm HEDPである請求の範囲第１項
記載の組成物。 - 【請求項４】ヒドロキシアパタイト又はヒドロキシアパ
タイト様基質の粒子が約20ミクロンの粒度をもつ請求の
範囲第１項記載の組成物。
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