JPS63287729A - 骨髄抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔従来の技術〕 骨髄を抑制又は除去する薬剤の使用は、白血病、リン／
ＩＰ腫、骨髄腫及びホジキン（Ｈｏｄｇｋｉｎ　）病の
ごとき癌を有する患者並びに鎌形赤血球貧血及びサラセ
ミアのごとき遺伝病を有する患者の治療のために使用さ
れる幾つかの方法の許容される一部となっている。

例えば、急性リンパ芽球性白血病又は急性弁リンノ４芽
球性白血病を有する患者の治療において、サイクロホス
ファミド、ビスクロロエチルニトロソウレア、シトシン
アラピノシド、６−チオグアニン等の薬剤を使用する化
学療法と、全身照射かびこれに続く骨髄移植とを組合わ
せた治療法を用いるのが時として有利である。

患者がサラセミア又は鎌形赤血球貧血のごとき遺伝性疾
患を有する場合、骨髄移植は救済の可能性を提供するで
あろう。サラセミアにおいては、罹患している個体は異
常なヘモグロビンの生産を惹起する遺伝的欠陥を有し、
そして輸血の反復によってのみ生存することが可能であ
る。それにもかかわらず、サラセミアに罹っている子供
は成人になるまで生存するのはまれである。鎌形赤血球
貧血においては、個体は異状ヘモグロビン（すなワチヘ
モグロビンＳ）を生産する。ヘモグロビンＳについてホ
モ接合形の個体は通常の酸素圧において鎌形を呈する赤
血球を有する。これらの鎌形の赤血球は小血管を通って
移動する際に機械的困難に遭遇し、これは血栓及び組織
の酸素欠乏を導くことがある。

骨髄移植は、罹患している個体の欠陥ある骨髄を除去し
、そしてそれを正常で病的でない骨髄で置き換える可能
性を提供する。鎌形細胞貧血又はサラセミアに罹ってい
る個体の異常な骨髄が完全に除去され、そして次に再生
産されそして正常なヘモグロビンを生産することができ
る骨髄によシ置き換えられれば、その個体は救済される
であろう。

〔発明が解決しようとする問題点〕

骨髄移植が治療又は救済において役立つ状況のためには
、全身照射とは独立して又は全白照射を伴わないで骨髄
を選択的に抑制する手段を手にすることが望ましいであ
ろう。

以下余白 ７　〔問題点を解決するための手段〕 この発明は、アミノホスホン酸と錯体を形成した少なく
とも１種の放射性核種を有する少なくとも１種の骨髄抑
制組成物の骨髄抑制量を、そのような治療を必要とする
哺乳類に適用することを含んで成る骨髄抑制法に使用す
るための医薬に関する。この明細書に記載する骨髄抑制
法は化学療法剤及び／又は外部照射との組み合わせにお
いて使用される。この発明は、骨髄の選択的抑制を可能
にする点、すなわち、非標的軟組織、例えば肝臓及び腎
臓に対する最少の損傷のみを伴って骨髄を抑制すること
ができる点において有意な利点を有する。例えば全身照
射が骨髄抑制を得るための唯一の又は主たる手段である
場合のように過剰の非標的軟組織の損傷の懸念のために
価値がないような特定の治療方法を遂行する機会を選択
的骨髄抑制は提供する。骨髄抑制を得るためにこの発明
を使用することにより、非標的軟組織への損傷が有意に
減少し、それによって患者の一般的健康が促進されそし
て患者の回復の期待が増加するので、骨髄抑制は患者に
対する危険を低下せしめる。

〔具体的な説明〕

この明細書に記載するある種の放射性核種の組成物が石
灰化腫瘍（ｃａｌｅｌｆｉｃ　ｔｕｍｏｒ）の治療に有
用であることは知られている（例えば、ヨーロッノ謙特
許出願扁ｏｔｓｉｓ４３）が、しかしながこれらの化合
物を選択的骨髄抑制を得るために使用することは今まで
知られていない。

この発明は誉髄を抑制する方法に使用するための医薬に
関し、この方法は少なくとも１種の骨髄抑制性放射性核
種−アミノホスホン酸組成物の骨髄抑制量をそのような
治療を必要とする哺乳類に投与することを含んで成る。

特に、この発明は、エチレンジアミンテトラメチレンホ
スホン酸（ＥＤＴＭＰ　）　、ジエチレントリアミンペ
ンタメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ　）　、ヒドロキ
シエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸（Ｈ
ＥＥＤＴＭＰ）、ニド）クロトリメチレンホスホン酸（
ＮＴＭＰ　）又はトリス（２−アミノエチル）アミンヘ
キサメチレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ　）の少なくとも
１種と錯体を形成したサマリウム−１５３（Ｓｍ−１５
３）、ガドリニウム−１５９（Ｇｄ−１５９）又はホル
ミウム−１６６（Ｈｏ−１６６）の少なくとも１種の放
射性核種、あるいはこれらの生理的に許容される塩を含
んで成る骨髄抑制剤に関する。この発明の医薬は、他の
薬剤及び／又は照射源との組合わせにおりても使用する
ことができる。

便宜上、上にカッコを付して記載した略号が各放射性核
種及びアミノホスホン酸を示すためにこの明細書におい
てしばしば使用される。さらに、便宜上、放射性核種−
アミノホスホン酸組成物はしばしば６放射性核種組成物
”と称され、そしてアミノホスホン酸誘導体は“リガン
ド”又は“キラン）　（ｃｈｅｌａｎｔ）”と称される
。この明細書において使用する場合、′哺乳類”なる語
はヒトを含み、そして骨髄抑制を必要とする哺乳類を包
含し、ある場合には“患者”なる語が用いられる。

“骨髄抑制”なる用語は骨髄の部分的又は全体的除去、
特に造血幹細胞集団の一時的又は永久的減少に関する。

この発明において使用される放射性核種組成物は該組成
物中に存在する放射能の有意な部分を非標的軟組織にで
はなく骨髄に供給することができる。従って、治療方法
が骨髄抑制を必要とする疾患状態のためにこの発明は特
に有利である。なぜなら、この発明は、全身照射に訴え
ることなく、従って非標的軟組織への損傷を最少にしな
がら、造血幹細胞集団の選択的減少を達成する手段を提
供するからである。さらに、非標的組織に与えられる照
射量が減少する（全身照射の使用に比べて）ので、この
発明は同量又は増加した量の化学療法剤を使用する機会
を提供する。さらに、この明細書に記載する骨髄抑制法
と組み合わせて全身照射を用いることが望ましい場合、
例えば白血病の治療において、全身照射のために使用さ
れる放射量を減少しそしてなお白血病細胞の同じレベル
の減少を得ることができる。

この発明の目的のためには、この明細書に記載する骨髄
抑制放射性核種組成物及びその生理的に許容される塩は
均等であると考えられる。生理的に許容される塩は、ア
ミノホスホン酸の少なくとも１個の酸基と共に塩を形成
しそしてこの明細書に記載するようにして投与された場
合に有意な下部な生理的効果を惹起しない塩基の酸付加
塩を意味する。適当な塩基には、例えばアルカリ金属及
びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、及び炭酸水素
塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
マグネシウム等、アンモニア、第一アミン、第三アミン
及び第三アミン等である。

生理的に許容される塩は適当な塩基によりアミノホスホ
ン酸を処理することによシ製造することができる。

好ましい骨髄抑制放射性核種組成物はＳｍ−１５３、Ｇ
ｄ　−１５９又はＨｏ　−１６６とＥＤＴＭＰである。

特に好ましい骨髄抑制放射性核種組成物はＧｄ−１５９
又はＨａ−１６６とＥＤＴＭＰである。好ましい組成物
においては、過剰のアミノホスホン酸を用いる。

この発明は、この明細書に記載する骨髄抑制放射性核種
組成物と組合わせて使用する場合に骨髄抑制を得ること
を助ける１又は複数の他の薬剤又は治療法の使用を予想
している。

この発明は、骨髄抑制放射性核種組成物を治療を必要と
する哺乳類に投与することを含んでなる骨髄の抑制方法
に使用する医薬に向けられる。この発明は、選択的骨髄
抑制を可能にする点、すなわち非標的軟組織、例えば肝
臓及び腎臓に対する最小の損傷のみを伴って骨髄が抑制
され得る点において有意な利点を有する。後でさらに詳
細に記載するように、放射性核種、アミノホスホン酸及
びこれらから形成される放射性核種−アミノホスホン酸
錯体の性質は、ある特定の治療のためにどの放射性核種
組成物を使用すべきかの決定において重要な考慮事項で
ある。

骨髄抑制を得るために十分な放射能をなお維持しながら
骨髄組織にそれが配置されるように放射性核種の半減期
が十分に長いことが必要である。

一般に、骨髄照射を迅速に達成するように骨髄への放射
性核種の急速な生体局在化（ｂｉｏｌｏｅａｌｉｚａｔ
ｉｏｎ）をもたらす放射性核種錯体を使用するのが好ま
しい。さらに、骨髄朋射が達成された後できるだけ早く
骨髄移植を行って骨髄の定着及び患者の回復を促進する
ことができるように比較的短い半減期を有する放射性核
種を使用するのが有利である。

患者の回復の機会を増加するため、骨髄の再生を促進し
又は増強する顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子
のごとき物質を用いるのが好ましい。

放射性核種組成物において有用々放射性核種はＳｍ−１
５３、Ｇｄ−１５９，及び／又は）（ｏ　−１６６であ
る。

ＥＤＴＭＰ　、　ＤＴＰＭＰ　、　ＨＥＥＤＴＭＰ　、
　ＮＴＭＰ及び／又はＴＴＨＭＰが放射性核種組成物に
おいて使用するために適当なキラントである。これは前
記の放射性核種と錯体を形成するそれらの能力、及び該
放射性核種と前記キラントとの間で形成される放射性核
種錯体の性質による。

この発明において使用するために適当な放射性核種組成
物は適切な骨髄抑制剤としての特定の性質を有しなけれ
ばならない。特定の放射性核種及び特定のりガントの性
質が重要であるが、しかしながらリガンドと放射性核種
との組合せ（すなわち、放射性核種組成物）の性質が特
に重要である。

幾つかの組合せは、１又は複数の不所望の性質のため、
骨髄抑制剤として効果的ではない。例えば、放射性核種
組成物が非標的軟組織例えば肝臓及び腎組織に過大な損
傷を与える場合である。放射性核種は骨髄によって優先
的に取シ込まれ、それによって骨髄に骨髄抑制量の照射
を与えることが可能でなければならない。放射性核種は
血液から迅速に除去されるべきである。

各放射性核種は幾つかの方法で製造することができる。

核反応器中で、核種が中性子に攻撃され、その核に追加
の中性子を有する核が得られる。例えば、 ８ｍ−１５２＋中性子−’）　Ｓｍ−１５３＋γ線典型
的には、適当な標的、例えば金属酸化物を照射すること
によって所望の放射性核種を製造することができる。放
射性核種を得るための他の方法は、直線状加速機又はサ
イクロトロン中で粒子によ多核種を攻撃することによる
。放射性核種を得る他の方法は分裂生成物混合物からそ
れらを単離することである。放射性核種を得る方法は限
定されない。

アミノホスホン酸は多数の既知の合成法にょシ製造する
ことができる。少なくとも１個の反応性アミン水素を含
有す石化合物をカルがニル化合物（アルデヒド又はケト
ン）及び亜リン酸又はその適当な誘導体との反応が特に
重要である。

アミノホスホン酸の製造において使用されるアミン前駆
体は商業的に入手可能な物質であるか、又は有機合成の
技術分野における画業者にょシ知られている方法により
容易に製造される。

金属イオンの水溶液が錯化剤（すなわち、リガンド）を
含有する溶液と混合された場合、該金属イオンとリガン
ドとの間の錯体が次の等式にょシ示されるようにして形
成され得る。

Ｍ＋Ｌ、Ｍ−Ｌ この反応は、金属（Ｍ）及びリガンド（Ｌ）の濃度が溶
液中に存在する種の濃度に影響を与え得る平衡反応であ
ると信じられる。競争的副反応、例えば金属水酸化物の
形成が水溶液中で起こシ得る。

ｘＭ　＋　ｙＯＨ−″　→　Ｍｘ（ＯＨ）ｙ従って、所
望の錯体の形成の際ずに関連するＯＨ−濃度を考慮すべ
きである。−が高すぎる場合には金属はリガンドと結合
しないでむしろ水酸化物を形成する傾向がある。リガン
ドは低ＰＨにょシネ都合な影響を受けるかもしれない。

錯体形成は陽子の喪失を必要とし、従って低声において
は錯化が起こるためには好都合な条件ではない。リガン
ド、金属、及び錯体の溶解特性を考慮しなければならな
い。限定されるわけではないが、錯体形成のためには５
〜１１の範囲の−が好ましい。

放射性核種及びリガンドは、両者が錯体を形成すること
が可能な任意の条件下で混合することができる。一般に
、制御された…（ｐＨの選択はりガント及び放射性核種
の選択に依存する）における水中での混合が必要なすべ
てである。

使用すべきリガンドと金属の比率（すなわち、リガンド
のモル数：金属のモル数）は２つの競争する考慮の結果
である。前記のごとく、りがンド及び金属は錯体と平衡
状態にあると信じられる。

一方において、錯体を形成していない放射性核種は非標
的軟組織に局在することができるから、最少量の遊離の
放射性核種が存在するように過剰量のりガント（Ｌ）を
使用することが好ましく、又は必要である。他方におい
て、多過ぎる遊離リガンドは不都合な効果を有する。例
えば、多過ぎる遊離リガンドは患者に対して毒性であシ
、又は放射性核種の不都合な生体局在化をもたらす。放
射線化学の分野において知られているように、照射され
た金属のわずかの部分のみが放射性である。

放射性核種組成物において、放射性核種が錯化されて非
標的軟組織に対する不必要な損傷を回避することを保証
するのが望ましい。放射性核種の錯化を保証するため、
使用されるリガンドの量が存在す・る金属の総量に対し
て過剰であること、すなわち、放射性金属＋非放射性金
属子リガンドと錯体を形成し得る他のすべての存在する
金属に対して過剰であることが好ましい。従って、この
発明の実施に当っては、過剰のりがンドの存在で錯化さ
れ放射性核種を使用するのが望ましい。リガンドの過剰
量は、非標的軟組織による放射性核種の有意な取シ込み
を阻害するのに十分な量であるべきである。過剰のすが
ンドは、放射性核種を錯化するために使用されるリガン
ドと同一でもよく異っていてもよい。リガンドの過剰量
はまた、投与された後に金属が錯体の状態で維持され、
その結果それが骨組織の領域に選択的に向けられること
をも保証する。

この発明において使用される種々の放射性核種組成物は
次の様にして製造することができる。所望量のリガント
を容器に入れ、そして水を添加して溶解する。幾分高い
リガンド濃度においては、該リガンドを完全に溶解する
ため塩基を添加することが必要である。リガンドを溶解
するために加熱も有用である。このリガンド溶液に適当
量の放射性核種を添加する。次に、得られる溶液の−を
、適当な酸又は塩基の添加によって適当なレベルに調整
する。

骨髄抑制を達成するために投与されるべき放射性核種組
成物の量は患者の年令、体重、健康状態、治療されるべ
き疾患の状態、選択された治療法、及び投与されるべき
特定の放射性核種組成物、のどとき因子に従って異るで
あろう。

骨髄抑制を得るために使用される有効量が一般に血流へ
の投与によシー回投与されるであろう。

骨髄抑制を達成するために投与すべき量は標準的方法を
用いて当業者によシ容易に決定されるであろう。

前記のごとく、使用される放射性核種の量は、選択され
る治療法に部分的に依存するであろう。

例えば、白血病を有する患者において、この明細書に記
載する放射性核種組成物の使用は骨髄中の白血病細胞数
を減少せしめることができるが、しかしながら通常、骨
髄以外の位置に又は骨髄中のを域に存在する白血病細胞
集団を破壊するため、１種又は複数種の他の化学療法剤
、例えばノメチルプスルファン及び／又はシクロホスフ
ァミドを使用する必要があろう。この発明の骨髄抑制法
と組合わせる他の場合においては、例えば２個の対向す
るコバルト−６０源から患者に放射能を与えることによ
シ白血病細胞集団を減少せしめるために使用される治療
のように、化学療法剤を伴って、又は伴わないで全身照
射を用いるのが好ましい。

骨髄移植の一般的方法は当業界においてよく知られてお
シ、そして例えばＦ、Ｒ，Ａｐｐｅｌｂａｕｍ等、”Ｔ
ｈｅ　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｍａｒｒｏｗ　Ｔｒａｎｓｐｌ
ａｎｔａｔｉｏｎ　１ｎｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　
ｏｆ　Ｌｅｕｋｅｍｉａ”、　２２９−２６２ニイ一コ
フ出版、デストン：　Ｅ、Ｄ、Ｔｈｏｍａｓ　＊″Ｃｌ
１ｎｉｃａｌ　Ｔｒｉａｌｓ　ｗｉｔｈ　Ｂｏｎｅ　Ｍ
ａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ”、　２３
９−２５３頁、Ｃｌ１ｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ　ｉｎ　
Ｃａｎｃｅｒ　Ｍｅｄｔｃｌｎｅ　　、　１９８５、ア
カデミツクブレス社：　Ｅ、Ｄ、　Ｔｈｏｍａｓ　、　
”ＭａｒｒｏｗＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｆｏ
ｒ　Ｍａｌｉｇｎａｎｔ　Ｄｅｓｅａａｅｓ”−５１７
−５３１頁、　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＣＩＣｌ１
ｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏ　、　Ｖａｔ、　１　、　Ｎｏ
、９　（９月）　１９８３）；Ｅ　、Ｄ　、　Ｔｈ　ｏ
ｍａｓ等、”Ｍａｒｒｏｗ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔ
ｌｏｎｆｏｒ　Ｔｈａｌａｓｓｅｍｉａ’　、　４１７
−４２７頁、ＡｎｎａｌｓＮｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄ
ｅｍｙ　　ｏｆ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ　＊　４４５　　
。

１９８５を参照のこと。全射麻酔又はを髄麻酔のもとで
、そして標準的骨髄吸引針を用いて、前腸骨稜及び後腸
骨稜、並びに場合によっては提供者の胸骨から多数の吸
引を行う。骨髄をへｉ＋ザリン理された組織培養培地中
に調製し、そして次に金属スクリーンを用いて濾過して
骨片及び脂肪球を除去し、そして単細胞懸濁液を生成せ
しめる。骨髄の所望の投与の際、骨髄を静脈内に注入し
、この後骨髄幹細胞は骨髄空間に移行し、増殖し、そし
て終局的には正常な造血及び免疫機能を回復する。

骨髄の定着を増強するためにはできるだけ多くの骨髄細
胞を与えることが重要である。移植の後、患者は一般に
、移植物対宿主疾患を防止し又は少なくとも変更する試
みにおいてメトトレキセート又はサイクロスポリンの投
与によシある種の免疫抑制を受ける。

次に、例によってこの発明をさらに具体的に説明する。

但し、これによってこの発明の範囲を限定するものでは
ない。

例１ 温度計、マグネチックスターラー、流加漏斗、及び窒素
雰囲気を備えた適当な反応器に亜リン酸（９４，５））
及び脱気水（１００ｄ）を仕込んだ。

攪拌することによシ亜リン酸の溶解を達成し、そして次
に濃塩酸（１１２ｍ／）を加えた。流加漏斗にエチレン
ジアミン（１５７）を入れ、そして前記酸性溶液にエチ
レンジアミンを滴加するように調整した。添加が終了し
た時、加熱マントルを用いて溶液を１時間還流した。１
時間の還流の後、流加漏斗にホルムアルデヒド（３７％
水溶液を８５））を入れ、これを２時間にわたって滴加
した。滴加中連続的に加熱して還流を続けた。すべての
ホルムアルデヒドが添加された後、反応混合物を還流の
もとてさらに２時間攪拌し、次に一夜徐々に放冷した。

この間生成物が沈澱する。真空濾過及びこれに続く冷水
洗浄によジエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸
（ＥＤＴＭＰ　）が得られた。

例２ 温度計、マグネチックスターラー、流加漏斗、及び窒素
雰囲気を備えた適当な反応器に亜リン酸（９４，５７）
及び脱気水（１ｏ　０１ｎｌりを仕込んだ。

攪拌することによシ亜リン酸の溶解を達成し、そして次
に濃塩酸（１１２ｍ）を加えた。流加漏斗にジエチレン
トリアミン（２０，１’）を入れ、そして前記酸性溶液
にジエチレントリアミンを滴加するように調整した。添
加が終了した時、加熱マントルを用いて溶液を１時間還
流した。１時間の還流の後、流加漏斗にホルムアルデヒ
ド（３７チ水溶液を８５ｊ；Ｉ−）を入れ、これを２時
間にわたって滴加した。滴加中連続的に加熱して還流を
続けた。すべてのホルムアルデヒドを添加された後、反
応混合物を還流のもとてさらに２時間攪拌し、次に一夜
徐々に放冷した。この間生成物が沈澱する。真空濾過及
びこれに続く冷水洗浄によシジエチレントリアミンイン
タメチレンホスホン酸（ＤＴＰＭＰ　）が得られた。

例３ 温度計、マグネチックスターラー、流加漏斗、及び窒素
雰囲気を備えた適当な反応器に亜リン酸（ｑ４．ｓ、ｐ
）及び脱気水（１００ｍ／）を仕込んだ。

攪拌することによシ亜リン酸の溶解を達成し、そして次
に濃塩酸（１１２ｍ）を加えた。流加漏斗ＫＮ−ヒドロ
キシエチルエチレンジアミン（３４，６ｉ！−）を入れ
、そして前記酸性溶液にＮ−ヒドロキシエチルエチレン
ジアミンを滴加するようニ調整した。添加が終了した時
、加熱マントルを用いて溶液を１時間還流した。１時間
の還流の後、流加漏斗にホルムアルデヒド（３７チ水溶
液を８５？）を入れ、これを２時間にわたって滴加した
。滴加中連続的に加熱して還流を続けた。すべてのホル
ムアルデヒドが添加された後、反応混合物を還流のもと
てさらに２時間攪拌し、次に一夜徐々に放冷した。この
間生成物が沈澱する。真空済過及びこれに続く冷水洗浄
によジヒドロキシエチルエチレンジアミントリメチレン
ホスホン酸（ＨＥＥＤＴＭＰ）が得られた。

例４ 温度計、マグネチックスターラー、流加漏斗、及び窒素
雰囲気を備えた適当な反応器に亜リン酸（５７，ＦＭ’
）及び脱気水（５０ｎｌ）を仕込んだ。

攪拌することによシ亜リン酸の溶解を達成し、そして次
に濃塩酸（ｓｏｄ）を加えた。流加漏斗にトリス（２−
アミノエチル）アミン（１３，７？）を入れ、そして前
記酸性溶液にトリス（２−アミノエチル）アミンを滴加
するように調整した。添加が終了した時、加熱マントル
を用いて溶液を１時間還流した。１時間の還流の後、流
加漏斗にホルムアルデヒド（３７チ水溶液を５１１Ｐ）
を入れ、これを２時間にわたって湯船した。滴加中連続
的に加熱して還流を続けた。すべてのホルムアルデヒド
が添加された後、反応混合物を還流のもとてさらに２時
間攪拌し、次に一夜徐々に放冷した。

この間生成物が沈澱する。真空濾過及びこれに続く冷水
洗浄によりトリス（２−アミノエチル）アミンヘキサメ
チレンホスホン酸（ＴＴＨＭＰ　）が得られた。

例５ 温度計、マグネチックスターラー、流加漏斗、及び窒素
雰囲気を備えた適当な反応器に亜リン酸（９４，５Ｐ）
及び脱気水（ｔｏｏｍｚ）を仕込んだ。

攪拌することによシ亜リン酸の溶解を達成し、そして次
に濃塩酸（１１２＋１！／）を加えた。流加漏斗に塩化
アンモニウム（水溶液中１７．１Ｆ−）を入れ、そして
前記酸性溶液に塩化アンモニウムを滴加するように調整
した。添加が終了した時、加熱マントルを用いて溶液を
１時間還流した。１時間の還流の後、流加漏斗にホルム
アルデヒド（３７チ水溶液を８５？）を入れ、これを２
時間にわたって滴加した。流加中連続的に加熱して還流
を続けた。

すべてのホルムアルデヒドが添加された後、反応混合物
を還流のもとてさらに２時間攪拌し、次に一夜徐々に放
冷した。この間生成物が沈澱する。

真空濾過及びこれに続く冷水洗浄によシニトリロトリメ
チレンホスホン酸（ＮＴＭＰ　）が得うレタ。

例６ Ｓｍ　−１５３を、反応器、例えばミズリー大学研究用
反応器中で製造することができる。Ｓｍ−１５３は該反
応器の送気管系中で中性Ｓｍ２Ｏ３を短時間（５〜３０
分間）照射することによシ製造することができる。この
方法によシ製造されたＳｍ−１５３の比活性は一般に約
０．５〜約３．　ＯＣｉ／、Ｐであった。

この研究の多くは、９９．０６チ濃縮　　Ｓｍ２Ｏ３を
第−列反射器中で、８Ｘ１０”陽子、冷−・Ｂｆ３ｅの
陽子流において照射することによシ製造されたＳｍ−１
５３を用いて行った。照射は一般に５０〜６０時間行い
、１０００〜１３００ＣｉＡ？のＳｍ−１５３比活性が
得られた。

Ｓｍ２Ｏ３を照射してＳｍ　−１５３を製造するため、
所望量の標的物質をまず石英バイアルに秤シ込み、バイ
アルフレームを真空下で密封し、そしてアルミニウム管
中に溶封した。このカンを所望の時間にわた多照射し、
数時間冷却し、そしてホットセル中で遠隔操作で開いた
。石英バイアルを取シ出し、そしてグローブがックスに
移し、ガラスバイアルに開き、そしてこれを密封した。

次に、適当な量の塩酸溶液を注射器によシパイアルに加
えてＳｍ３０３を溶解した。Ｓｍ２Ｏ３が溶解した後、
このサマリウム溶液を水の添加によシ適当な体積に稀釈
した。石英照射バイアルのカードを含むもとの溶解バイ
アルから溶液を取シ出し、そして注射器によシきれいな
ガラスバイアルに移す。

例７ ＥＤＴＭＰのサンプル２５〜３５■をノ々イアルに秤シ
込み、そしてＱ、７５ｍ／の蒸留水を用いて溶解した。

この溶液に、希塩酸中０．２５■のＳｍ　−１５３（約
１．２　Ｘ　１０−３Ｍサマリウム）を加えた。得られ
る溶液の−を約７〜８に調整し、ＳｍＳｍ−１５３ＥＤ
Ｔ組成物を形成せしめた。

例８ ＤＴＰＭＰのサンプル２０〜３０Ｗをノ々イアルに秤シ
込み、そして０．７５ｍの蒸留水を用いて溶解した。こ
の溶液に、希塩酸中０．２５ｖのＳｍ−１５３（約１．
２　Ｘ　１０−３Ｍサマリウム）を加えた。得られる溶
液の−を約７〜８に調整し、ＳｍＳｍ−１５３ＤＴＰ組
成物を形成せしめた。

例９ ＨＥＥＤＴＭＰのサンプル３０〜４０１１ｖをバイアル
に秤シ込み、そしてｏ、７ｓｍの蒸留水を用いて溶解し
た。この溶液に、希塩酸中０．２５ＷのＳｍ−１５３（
約１．２　Ｘ　１０−３Ｍサマリウム）を加えた。得ら
れる溶液の−を約７〜８に調整し、ＳｍＳｍ−１５３Ｉ
（）ＪＤＴ組成物を形成せしめた。

例１０ ＴＴＨＭＰのサンプル４８〜５３■をバイアルに秤）込
み、そして０．７５１Ｌｌの蒸留水を用いて溶解した。

この溶液に、希塩酸中０．２５■のＳｍ　−１５３（約
１．２　Ｘ　１０−３Ｍサマリウム）を加えた。得られ
る溶液の−を約７〜８に調整し、ＳｍＳｍ−１５３ＴＴ
Ｈ組成物を形成せしめた。

例１１ ホルミウム−１６６を次の様にして製造した。

０．５〜１．　ＯＷのＨＯ２０３を石英バイアルに秤り
込んだ。このバイアルを密封し、そしてアルミニウムカ
ンに入れ、このカンを溶封した。サンプルを反応器（第
一列反射器、８　Ｘ　１０１３中性子１０ｆ−ｓｅｅの
中性子流）中で照射した（通常約２４〜７２時間）。照
射の後、バイアルを開き、この酸化物を４ＮＨＣ１に溶
解した。加熱が必要であろう。次に、水を用いてこのサ
ンプルを適当な体積に稀釈した。

例１２ バイアルを用いて注射用サンプルを調製した。

バイアルは２１０ｑのＥＤＴＭＰ及び１４（ｌｙのＮａ
ＯＨを含み、０．Ｉ　Ｎ　ＨＣ１中６ｄの３　Ｘ　１０
−’　Ｍ　Ｈｏ−１６６溶液の添加によシフ〜８の範囲
の最終−となシ、Ｈｏ　−１６６ＥＤＴＭＰ組成物が形
成される。−をチェックした後、サンプルを取シ出して
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙラットに注射した。ラッ
トに１００　ｐｉの溶液を尾部静脈から注射した。注射
の２時間後、ラットを頚部脱臼によ）殺し、そして解剖
した。

各組織中の放射能の量を、ＮａＩウェルカウンター中で
計数しそして標準と比較することによシ得た。

例１３ ガドリニウム−１５９を次の様にして得た。酸化がトリ
ニウム（１，１■）を石英・々イアル中に密封した。こ
のバイアルをアルミニウムカン内に溶封し、そして反応
器中、８×１０　中性−ＦＡＴＬ２・ｓｅ　ｃの中性子
流において３０時間照射した。石英バイアルの内容物を
ＨＣｌを用いて溶解した。水を加えて０．Ｎ　ＨＣ１中
Ｇｄ　−１５９溶液を得た。

例１４ ＥＤＴＭＰのサンプル４８〜５３Ｗ１？をバイアルに秤
シ込み、そして０．７５ゴの蒸留水を用いて溶解した。

この溶液に、希塩酸中０．２５１ｎｆのＧｄ　−１５９
を加えた。得られる溶液の−を約７〜８に調整し、Ｇｄ
Ｇｄ−１５９ＥＤＴ　組成物を形成せしめた。

例１５ １Ｆ（ＥＥＤＴＭＰのサンプル５５〜６０■をバイアル
に秤シ込み、そして０．７５−の蒸留水を用いて溶解し
た。この溶液に、希塩酸中０．２５■のＧｄ−１５９を
加えた。得られる溶液の…を約７〜８に調整し、Ｇｄ　
−１ち９．１Ｉ４１１’ＥＤＴＭＰ組成物を形成せしめ
た。

例１６ ラットにおける生体分布を次の様にして得た。

５０〜１００ｐＪの放射性核種組成物を麻酔してない実
験室ラットの尾部静脈に注射した。所定の時間の後、頚
部脱臼によシラットを殺し、そして種種の器官及び組織
を取シ出した。次に、組織をすすぎ、吸取シ乾燥し、そ
して秤量した。ＮａＩシンチレーションカウンターを用
いて組織サンプル中の放射能を測定して放射性核種の生
体局在性を決定した。

第１表〜第３表に関し、各側において記載された数値は
投与された量に対する示された組織中に局在する量のチ
を示す。他の器官に対して骨髄中に観察される放射能の
比率を骨髄中及び特定の器官中ｙ−ｓｂ量のチに基いて
計算した。

例７〜１０に記載したようにして調製された組成物の生
体局在性をラットにおいて決定した。これらの組成物に
ついて、ラットにおける２時間の生体局在性を第１表に
示す。

以下余白 第　　　１　　　表 例　　扁 骨格中の量（ト）　　　　５８　　　３０　　　５７　
　２８血液中の量Ｓ）　　　　０．０３２　　０．１６
　０．０３５　０．２５肝臓中の量（イ）　　　０．２
５　　０．２７　　０，４５　　０．１８尿中の量（イ
）　　　　　４９　　　７４　　　５０　　６５骨髄／
血液比　　　１８００　　２２４　１３００　　８０骨
髄／筋肉比　　　１５００　　２２０　　１３００　４
１０例１２に記載したようにして製造した組成物の生体
局在性をラットにおいて決定した。この組成物について
のラットにおける２時間生体局在性を第２表に示す。

以下余白 第２表 例扁 血液中の量（％　）　　　　０．０３ 肝臓中の量（チ）　　　　　０．０５ 筋肉中の量（％）　　　　０．１０ 骨髄／血液比　　　　　１１１４ 例１４及び１５に記載したようにして製造した組成物の
生体局在性をラットにおいて決定した。

これらの組成物についてラットにおける２時間生体局在
性を第３表に示す。

以下余白 第３表 例　　扁 骨格中の量（リ　　　　５７６０ 肝臓中の量（チ）　　　　　０．２５　　　０．５７筋
肉中の量（チ）　　　　０．５６　　　０．７６血液中
の量（チ）　　　　　０．１５　　　０．１４骨髄／血
液比　　　　３０５　　　３３５骨髄／筋肉比　　　　
　５７７　　　５４８例１７ 一連のラットに例７の組成物を注射し、そして種々の間
隔で５匹ずつ殺した。生体局所性のデータを第４表に示
す。このデーターは骨髄への急速な取シ込み、急速な血
液からのクリアランス、及び実験過程を通じての骨格系
からの放射能の有意でないクリアランスを示している。

以下余日 例１８ 例７の組成物をラビットにおいて評価した。ラビットに
１００〜２５０μｌの組成物を耳縁静脈に挿入されたカ
ニー−レを通して注射した。

注射の３時間後心臓穿刺によシ血液サンプルを採取し、
そして次に動物に市販の安楽死溶液を注射することによ
）殺した。得られた生体局在性データ（５匹のラットに
ついて平均したもの）を第５表に示す。

第５表 骨格中の量（チ）６６ 血液中の量（チ）　　　　０．１２ 肝臓中の量（チ）　　　０゜９５ 尿中の量（％）　　　　　　３４ 骨髄／血液比　　　　９００ 骨髄／筋肉比　　　　１２００ 以下余白 （ｑＡ） 例１９ 一連のピーグル犬を例７の組成物の種々の投与レベルに
よ多処理した。血液サンプルを毎週得、そして骨髄抑制
の指標として白血球細胞及び血小板をカウントした。

犬は白血球及び血小板の両者の投与量依存的減少を示し
、骨髄抑制が示された。

例２０ 約２０ｉＩ−のマウスにｉ　９　ｓ　μｃｔのＨａ　−
１６６ＥＤＴＭ組成物を注射した。６日間の後、動物を
殺し、大腿骨及び胸骨の両者を摘出した。同じ骨を未処
理動物（対照）からも得た。標準的組織化学的方法を用
いて組織を固定し、そして蟻酸を用いて脱石灰した。組
織をパラフィンに包埋し、３ミクロンの切片を切シ、ス
ライドグラス上に置き、そしてヘマトキシリン及びエオ
シンで染色した。

光学顕微鏡で観察した場合、対照マウスの骨髄は高密度
の生存造血幹細胞を伴って正常のようであった。他方、
処理されたマウスは、有意の多数の赤血球の間に有意に
低い密度の造血幹細胞を有していた。すなわち、処理さ
れたマウスはＨｏＨｏ−１６６ＥＤＴ組成物による骨髄
の抑制を有していた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸、ジエ
   チレントリアミンペンタメチレンホスホン酸、ヒドロキ
   シエチルエチレンジアミントリメチレンホスホン酸、ニ
   トリロトリメチレンホスホン酸又はトリス（２−アミノ
   エチル）アミンヘキサメチレンホスホン酸の少なくとも
   １つのリガンドと共に錯体を形成したサマリウム−１５
   ３，ガドリニウム−１５９又はホルミウム−１６６の少
   なくとも１つの放射性核種、あるいはこれらの生理的に
   許容される塩を含んで成る骨髄抑制剤。