PT86020B - Metodo para a supressao sa medula ossea utilizando uma composicao de radionuclidos - Google Patents

Metodo para a supressao sa medula ossea utilizando uma composicao de radionuclidos Download PDF

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Description

THE DOW CHEMICAL COMPANY
MÉTODO PARA A SUPRESSÃO DA MEDULA OSSEA UTILIZANDO UMA COMPOSIÇÃO DE RADIONUCLIDOS t
menos um de entre acido etileno-diamino-tetrametileno-fosfónico, ácido dietileno-triamino-pentametileno-fosfónico, ácido hidroxieti1-etileno-diamino-trimeti1-fosfónico, ácido nitrilo-trimetileno-fosfónico ou ácido tris(2-aminoe ti 1 )-amino-hexametileno-fosfónico ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
I
A utilização de agentes que suprimem ou erradiam a medula óssea tornou-se um facto aceite em certos processos usados para o tratamento de doentes com cancros tais como leucemias, linfomas, mielomas e doenças de Hodgkin assim como no tratamento de doen | tes sofrendo de alterações genéticas tais como anemia por células falciformes e talassémia.
Por exemplo, no tratamenI to de doentes com leucemia 1infoblástica aguda e leucemia não 1infoblástica aguda, é por vezes benéfico utilizar um regime terapêutico que combina a quimioterapia usando medicamentos tais como ciclofosfamida, biscloroetil-nitroso-ureia, citosina-arabinósido, 6-tioguanina, etc., e irradiação corporal total, seguindo-se transplantação de medula óssea.
Em situações em que o doente sofre de uma perturbação genetica tal como talassémia ou anemia por células falciformes, a transplantação de medula óssea pode oferecer a possibilidade de uma cura. Na talassémia, o indivíduo atingido sofre de uma perturbação genetica que leva à produção de uma hemoglobina anormal, podendo apenas sobreviver por meio de repetidas transfusões de sangue. Todavia, as crianças atingidas | por talassémia grave raramente sobrevivem até â idade adulta. Na anemia por células falciforme o indivíduo produz uma hemoglobina anormal (isto é, hemoglobina S). 0 indivíduo homozigótico em relação â hemoglobina S tem glóbulos vermelhos sanguíneos que assumem uma configuração de foice sob tensões habituais de oxigénio.
Estes glóbulos vermelhos com a configuração de foice encontram dificuldades mecânicas para se movimentarem através dos vasos sanguíneos de pequenos dimensões o que pode levar a tromboses e a anoxia tecidual.
A transplantação de medula óssea oferece a possibilidade de erradicar a medula Óssea defeituosa do indivíduo atingido e de a substituir por medula óssea, não patogénica, normal. Se a medula óssea anormal de um indivíduo sofrendo de anemia por células falciformes ou atingido por talassémia puder ser erradicada e em seguida substituída por uma medula ossea que se fixe, se reproduza e seja capaz de produzir hemoglobina normal, o indivíduo pode ser curado.
Para essas situações em que a transplantação de medula óssea pode auxiliar a terapêutica ou pode curar, seria desejável ter um meio de selectividade que suprimisse a medula óssea independentemente de sem irradiação total do corpo.
presente invento relacio na-se com um método para a supressão da medula óssea que consiste em se administrar a um mamífero necessidade desse tratamento uma quantidade supressora da medula óssea de pelo menos uma composição supressora da medula óssea tendo pelo menos um radionuclido complexado com um ácido aminofosfóníco. 0 método de supressão da medula óssea aqui descrito pode ser usado em combinação com medicamentos quimioterapêuticos e/ou irradiações externa. 0 presente invento apresenta vantagens significativas pelo facto de permitir uma supressão selectiva da medula óssea,isto é, a medula óssea pode ser suprimida com apenas lesões mini mas dos tecidos moles em relação aos quais as radiações não são dirigidas, por exemplo, o fígado e o rim.
A supressão selectiva da medula óssea oferece a oprotunidade de realizar regimes particulares de tratamento que seriam de outro modo impossíveis devido aos problemas originando por excessivas lesões dos tecidos moles me relação aos quais as radia ções não são dirigidas, por exemplo, quando a irradiação corporal total constitui o meio único ou principal para se obter a supressão da medula óssea. Usando o presente invento para se obter a supressão da medula óssea reduz-se o risco que o doente corre visto as lesões dos tecidos moles em relação aos quais as radiações não são dirigidas serem significativamente reduzidas promovendo desse modo asaude geral do doente e aumentando as prespectivas da recuperação do doente.
Saba-se que algumas das composições de radionuclidos aqui descritas são uteis para o tratamento de tumores calcíficos, ver Requerimento da Patente Europeia No.0164843; contudo, a utilização desses compostos para se obter supressão selectiva d-a medula ossea é até hoje desconhecida.
invento refere-se a um método para a supressão da medula óssea que consiste em administrar a um maifero necessitado desse tratamento uma quantidade supressora da medula óssea tendo pelo menos uma composição de radionuclido-ácido amino-fosfónico. Em particular, o presente invento é dirigido a um método
-6para suprimir a medula óssea que consiste em administrar a um mamífero necessitando desse tratamento uma quantidade supressora da medula óssea de pelo menos uma composição supressora de medula óssea tendo pelo menos um radionuclido de Samário-153 (Sm-153), Gadolínio-159 (Gd-159), ou Hólmio-166 (Ho-166) complexado com pelo menos um ligando de acido etileno-diamino-tetrametileno-fosfónico (EDTMF), ácido dietileno-triamino-pentametileno-fosfónico (DTPMF), ácido hidroxieti1-etileno-diamino-trimetileno-fosfónico (HEEDTMF), ácido nitri lo-trimetileno-fosfonico (NTMF) ou ácido tris(2-aminoeti1)-amino-hexametileno-fosfonico (TTHMF), ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
invento também inclui a utilização de método de supressão da medula óssea em combinação com outros medicamentos e/ou fontes de irradiação. 0 presente invento também inclui a composição atras referida para utilização como agente de supressão da medula óssea.
Por motivos de conveniência,as abreviaturas indicadas atras entre parenteses serão usadas frequentemente aqui a seguir para indicar os respec_ tivos radionuclidos e respectivamente ácidos amino-fosfónicos. Também por motivos de conveniência as composições de radionuclidos-ácido aminofosfónico serão frequentemente mencionadas como composições de radionuclidos, sendo o derivado de acido amino-fosfónico mencionado como ligando ou quelante. Tal como é aqui usada, a expressão mamífero inclui os seres humanos, e pretende incluir mamíferos necessitados de supressão da medula óssea, sendo nalguns casos a expressão doente usada alternativamente. A expre_s são supressão da medula óssea refere-se a uma erradicação
parcial ou total da medula óssea, em particular uma redução temporária ou permanente da população celular da linhagem hematopoiética.
As composições de radionuclido utilizadas no método de presente invento são capazes de fornecer uma porção significativa da radioactividade presente na composição ao tecido ósseo e não ao tecido moles em relação aos quais a irradiação não é dirigida. Assim para esses estados patológicos em que o regime de tratamento requere supressão da medula óssea, o presente invento é particularmente vantajoso visto fornecer um meio para se conseguir uma redução selectiva na população celular da linhagem hematopoietica sem se recorrer a uma irradiação corporal total, resultando assim em lesões mínimas dos tecidos moles em relação aos quais a irradiação não é dirigida. Além disso, visto haver uma redução na dose de irradiação administrada aos tecidos em relação aos quais a irradiação não é dirigida (em comparaçao com a utilização da irradiação corporal total), o presente invento oferece a oportunidade para se utilizar dosagens quimioterapêuticas iguais ou aumentadas. Além disso, se for desejável utilizar a irradiação corporal total em conjunto com o método de supressão da medula óssea aqui descrito, por exemplo, no tratamento da leucemia, pode ser possível reduzir a dosagem de radiação usada para a irradia^ ção corporal total obtendo-se ainda o mesmo nível de redução das células leucémicas.
Tendo em vista o presente invento, as composições de radionuclidos supressoras da medula óssea aqui descritas e os seus sais fisiologicamente aceitáveis são considerados equivalentes.
-8Os sais fisiológicamente aceitáveis referem-se a sais de adição de ácidos das bases que vão formar um sal com pelo menos um grupo ácido do ácido aminofosfónico e que vão não causar efeitos fisiológicos adversos significativos quando administrados tal como é aqui descrito. Bases apropriadas incluem, por exemplo os hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino e de metal alcalino terroso, tais como hidroxido de sodio, hidroxido de potássio, hidroxido de cálcio, carbonato de potássio, bicarbonato de sodio, carbonato de magnésio e outros, amoníaco, aminas primarias, secundarias e terciárias e outras. Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser preparados por tratamento de acido amino-fosfónico com uma base apropriada.
As composições preferidas de radionuclidos supressoras da medula óssea são Sm-153, Gd-159, ou Ho-166 com EDTMF. As composições particularmente preferidas de radionuclidos supressoras da medula óssea são Gd-159 ou Ho-166 com EDTMF. Nas composições preferidas, é preferido usar um excesso do acido amino-fosfónico.
presente invento contem pia a utilização de um ou mais outros agentes ou tratamento que ajudam na obtenção da supressão da medula óssea quando usados em conjunção com as composições de radionuclido aqui descritas supressoras da medula óssea.
presente invento ê dirig do a um método para a supressão da medula óssea que consiste em administrar a um mamifero necessitado desse tratamento uma composição de radionuclidos supressora da da medula Óssea. 0 presente invento apresenta vantagens significativas pelo facto de permitir uma supressão selectiva da medula óssea, isto é, medula ossea pode ser suprimida com lesões mínimas dos tecidos moles em relação aos quais as radiações não são dirigidas, por exemplo, por exemplo o fígado e os rins. Tal como será discutido com maior pormenor aqui a seguir, as propriedades do radionuclido do addo amino-fosfónico e do complexo radionuclido-ácido fosfónico formado a partir deles contituem importantes considerações para determinar qual composição de radionuclidos deve ser utilizada para um determinado tratamento.
E importante que a semi-vida do radionuclido seja suficientemente longa para permitir a sua localização no tecido ósseo mantendo entre tanto ainda uma radioactividade suficiente para se obter supressão da medula óssea. Geralmente é preferido utilizar um complexo de radionuclidos que resulte numa biolocalização rápida do radionuclido no tecido ósseo de modo a conse guir-se rapidamente a irradiação de medula óssea. E também benefico utilizar um radionuclido tendo uma semi-vida relativemente curta, de modo a que a seguir à terminação da irradiação da medula óssea, seja possível proceder â transplantação da medula óssea o mais depressa possível a fim de aumentar as expectativas do enxerto de medula óssea e de restablecimento do doente. A fim de aumentar as hipóteses de restabelecimento do doente, pode ser benéfico utilizar materiais tais como factor estimulador de colónias de granulocitos-macrófagos, o qual estimula ou aumenta a regeneração da medula óssea. Os radionuclidos uteis nas composições de radionuclidos são Sm-153, Gd-159, e/ou
Ho-166, EDTMF, DTPMF, HEEDTMF, NTMF e/ou TTHMF são quelantes apropriados para utilização nas composições de radionuclidos devido à sua capacidade para se complexa-10rem com os radionuclidos atrás referidos e â natureza dos complexos de radionuclidos que são formados entre o radionuclido e o quelante.
As composições de radionu clidos apropriados para utilização no presente invento devem possuir propriedades particulares para serem agentes apropriados de supressão da medula óssea. As propriedades do radionuclido particular e do ligando particular são importantes; contudo, as propriedades das combinações do ligando e o radionuclido (isto é, as composições de radionuclidos) são particularmente importantes. Certas combinações, devido a uma ou mais propriedades indesejáveis podem não ser agentes de supressão da medula óssea eficazes, por exemplo, em situações em que a composição de radionuclidos resulta em demasiadas lesões dos tecidos moles em relação aos quais as radiações não são dirigidas, por exemplo, o tecido hepático e renal. 0 radionuclido deve ser, preferencialmente, fixado por osso de modo a ser possivel administrar a medula óssea uma dose supressora da medula óssea. 0 radionuclido deve ser eliminado rápida mente do sangue.
Os radionuclidos respecti vos podem ser produzidos de diversos modos. Num reactor nuclear, um nuclido é bombardeado com neutrões para se obter um nuclido com neutrões adicionais no seu núcleo.
por exemplo, Sm-152 + neutrão —* Sm-153 + grama
Tipicamente o radionuclido desejado pode ser preparado irradiando um alvo apropria· do, tal como o oxido de metal. Um outro método para se obter radionuclidos consiste em bombardear nuclidos com partículas num acelerador linear ou ciclotrão. Ainda um outro modo para se obter radionuclidos consiste em isolálos a partir de misturas de produtos de cisão. 0 método pa ra se obter o radionuclido não é de importância crítica.
Os ácidos amino-fosfõnicos podem ser preparados por meio de uma serie de técnicas sintéticas conhecidas. E de particular importância a reacção de um composto contendo pelo menos um hidrogénio amínico reactivo com um composto carbonilo (aldeído ou cetona) e ácido fosforoso ou um seu derivado apropriado .
Os precursores da amina utilizados para a formação de ácidos amino-fosfõnicos são materiais disponíveis comercialmente ou podem ser preparados rapidamente por métodos conhecidos pelos especia_ listas na técnica da síntese organica.
Quando as soluções aquosas de iões metálicos são misturadas com soluções contendo agente(s) de complexação (isto é, o ligando), pode ser formado um complexo entre o ião metálico e o ligando tal como é indicado pela equação que se segue.
M + L M. L
Pensa-se que a reacção seja um equilíbrio tal que a concentração de metal (M) e de ligando (L) pode afectar a concentração de especies presentes na solução. Podem também ocorrer em solução aquosa reacções secundárias concorrentes, tais como a formação de hidroxido de metal.
xM + yOH ---> Μχ(0Η)γ
Assim, a concentração de OH, que se relaciona com o pH, deve ser considerada quando se forma o complexo desejado. Se o pH for demasiadamente elevado, o metal tem tendência para formar o hidroxido em vez de ser complexado com o ligando. Os ligandos podem ser afectados prejudicialmente por um pH baixo. A complexação pode requerer a perda de protão (protões); assim, com um pH baixo, as condições podem não ser favoráveis para a ocorrência de complexação. Deve ter-se em consideração as características de solubilidade do ligando, do metal e do complexo. Embora não se limite aesses valores, é preferido para a complexação um pH com valores variando entre 5 e 11.
radionuclido e o ligando podem ser combinados em quaisquer condições que permitam que os dois formem um complexo. Geralmente, a mistura em água com um pH controlado (a escolha do pH depende da escolha do ligando e do radionuclido) é tudo quanto é necessário.
A relação entre o ligando e o metal (isto é, moles de ligando por moles de metal) a ser utilizada é o resultado de duas considerações concorrentes. Tal como foi atras indicado pensa-se que o ligando e o metal se encontram em equilíbrio com o complexo.
Por outro lado pode ser desejável ou necessário ter uma quantidade em excesso de ligando (L), -de modo a haver uma quantidade mínima de radionuclido livre, visto que o radionuclido não complexado pode localizar-se em tecidos moles em relação aos quais as radiações não são dirigidas.
Por outro lado, demasiado ligando livre pode ter efeitos prejudiciais, por exemplo, de masiado ligando livre pode ser tóxico para o doente ou pode resultar numa biolocalização do radionuclido menos favorável. Tal como pode ser apreciado por um especialista na técnica da radioquimica, apenas será radioactiva uma porção do metal que é irradiado, nas composições de radionuclidos, é desejável assegurar que o radionuclido seja complexado para evitar lesões desnecessárias dos tecidos moles em relação aos quais as radiações não são dirigidas. Para assegurar a complexação do radionuclido, é preferível que a quantidade do ligando usado seja em excesso em relação à quantidade total de metal presente, isto ê, metal radioactivo mais metal não-radioactivo mais qualquer outros metais presentes que se possam complexar com o ligando. Assim, na pratica do invento é desejável utilizar o radionuclido complexado na presença de um excesso de ligando. A quantidade do excesso de ligando deve ser suficiente para inibir uma fixação significativa do radionuclido pelos tecidos moles em relação aos quais as radiações não são dirigidas. 0 ligando em excesso pode ser igual ou diferente do usado para complexar o radionuclido. Quantidades excessivas de ligando podem também assegurar que o metal fique complexado após administração de modo a ser preferencialmente administrado â área do tecido ósseo.
-14As varias composições de radionuclidos utilizadas no invento podem ser preparadas como se segue. A quantidade desejada de ligando é colocada num recipiente e dissolvida por adição de água. Com concentrações a fim de dissolver completamente, o ligando. 0 aquecimento pode ser também útil para a dissolução do ligando. A quantidade apropriada do radionuclido é adicionada â solução de ligando.
pH da solução resultante é então ajustada até ao nivel apropriado pela adição de um ácido ou base apropriados.
A quantidade de composição de radionuclidos a ser administrada para se conseguir a supressão da medula óssea variará de acordo com factores tais como a idade, o peso e a saude do doente, a situação patológica a ser tratada, o regime de tratamento seleccionado assim como a natureza da composição particular de radionuclidos a ser administrada.
A quantidade eficaz usada para se obter a supressão da medula ossea será tipicamente administrada, geralmente por administração na corrente sanguínea, numa dose unica. As quantidades a serem administradas para se conseguir a supressão da medula óssea são rapidamente determinadas por qualquer especialista nesta técnica utilizando processos padrão.
Tla como foi indicado anteriormente, a quantidade da composição de radionuclidos usa da dependerá, em parte, do regime de tratamento que for selec cionado. Por exemplo, no tratamento de um doente tendo leucemia, a utilização das composições de radionuclido aqui descritas pode reduzir a população de células leucemicas na medula óssea; contudo, será habitualmente necessário usar um ou mais agentes quimioterapêuticos, tais como dimeti1-bussulfano e/ou ciclo-fosfamida , para destruir a população de células leucemicas em localizações diferentes da medula óssea ou em santuários (núcleos) no interior da medula óssea. Noutros casos em conjunção com o método de supressão da medula óssea do presente invento, pode ser desejável utilizar irradiação corporal total, com ou sem agentes quimioterapêuticos, como um tratamento usado para reduzir a população de células leucémicas, tal como pela administração de radiação do doente a partir de duplas fontes em oposição de cobalto-60.
As técnicas gerais de trans plantação da medula óssea são bem conhecidas nesta técnica ver por exemplo, F.R. Appelbaum et al., The Role of Marrow Transplantation in the Treatment of Leukemia, (pp.229262), C.D.Bloomfield (ed)., Chronic and Acute Leukemias in Adults, 1985, Martinus Nijhoff Publishers, Boston; E.D. Thomas, Clinicai Trials with Bone Marrow Transplantation (pp. 239-253), Clinicai Trials in Câncer Medicina, 1985, Academic Press, Inc; E.D. Thomas, Marrow Transplantation for Malignant Diseases (pp. 516-531), Journal of Clinicai Oncology, Vol .1 , No.9, (September) 1983; E.D. Thomas et. al, Marrow Transplantation for Thalassemia, (pp.417-427) Annals New York Academy of Sciences, 445, 1985.
Sob anestesia geral ou espinhal e utilizando agulhas padrão para aspiração da medula, são realizadas múltiplas aspirações a partir das cristãs ilíacas anterior e posterior e, ocasionalmente, a
-16partir do esterno do dador. A medula é colocada em meio de cultura de tecidos heparinizado, sendo em seguida, usando filtros, metálicos, filtrada para remover as espículas Ósseas e os globulos gordos (adiposos) e para criar uma suspensão monocelular. Na altura de administração desejada da medula óssea, a medula é infundida intravenosamente e em seguida as células da linhagem medular migram para o espaço medular, proliferam, e eventualmente restauram a hematopoiese e a função imunitária normais. E provavelmente importante administrar tantas células de medula ósssea quanto possível para aumentar as prespectivas de enxerto da medula. A seguir ao transplante o doente recebe usualmente uma certa forma de imunosupressão como por exemplo administrando-lhe metotrexato ou ciclosporina, numa tentativa de evitar ou pelo menos de modificar a doença enxerto-versus-hospedeiro.
São incluídos os exemplos que se seguem para ajudar a compreender o invento não tendo esses exemplos a finalidade de por qualquer modo limitar o invento.
Exemplo 1
Num recipiente de reacção apropriado com um termómetro, uma barra para agitação magne tica, um funil de gotejamento, e uma atmosfera de azoto introduziu-se ácido fosforoso (94,5 gramas (g), e água desgaseifiçada (100 mililitros (ml). A dissolução do acido fosforoso foi conseguida por meio de agitação sendo então adicionados ácido clorídrico concentrado (112 ml).
funil de gotejamento foi carregado com etileno-diamina (15 g) e ajustado para permitir adição gota a gota de etileno-diamina â olução acidica.
Quando a adição ficou completa, a solução foi submetida a refluxo durante uma hora usando uma almofada de aquecimento. No final de um periodo de refluxo de uma hora, o funil de gotejamento foi carregado com formaldeído ( 85 g de uma solução aquosa a 37 por cento (%) o qual foi adicionado a gota a gota durante um periodo de duas horas com aquecimento continuado para se manter o refluxo durante a adição.
Depois de se ter adicionado todo o formaldeído, a mistura de reacção foi agitada sob refluxo durante duas horas adicionais, sendo então deixada arrefecer lentamente ao longo da noite e durante esse tempo o produto precipita. Filtração pelo vácuo seguida por lavagem com agua fria deu origem ao ácido etileno-diamino-tetrametilenofosfonico (EDTMF).
-18Exemplo 2
Num recipiente de reacção apropriado equipado com um termómetro, uma barra de agitação magnética, um funil de gotejamento, e uma atmosfera de azoto introduziu-se acido fosforoso (94,5 g) e água desgaseificadao (100 ml). A dissolução do acido fosforoso foi conseguida por agitação e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (112 ml). 0 funil de gotejamento foi carregado com dietileno-triamina (20,6 g) e ajustado para permitir adição gota a gota da dietileno-triamina à solução acidica.
Quando a adição ficou completa, a solução foi submetida a refluxo durante uma hora usando uma cobertura de aquecimento.
No final do período de refluxo de uma hora, o funil de gotejamento foi carregado com formaldeido (85 g de solução aquosa a 37%) o qual foi adicionado gota a gota durante um periodo de duas horas com aquecimento continuado para se manter o refluxo durante a adição. Depois de se ter adicionado todo o formaldeido, a mistura da recção foi agitada Sob refluxo durante duas horas adicionais, sendo então deixada arrefecer .
Foi isolado ácido dietileno-triamino-pentametileno-fosfónico (DTPMF) a partir da mistura da reacção.
-19Exemplo 3
Num recipiente de reacção apropriado equipado com um termómetro, barra de agitação mag netica, funil de gotejamento, e uma atmosfera de azoto introduziu-se acido fosforoso (94,5 g) e água desgaseifiçada (100 ml). A dissolução do acido fosforoso foi conseguida por agitação e adicionou-se acido clorídrico concentra_ do (112 ml).
funil de gotejamento foi carregado com N-hidroxietil-etileno-diamina (34,6 g) e ajustado apara permitir adição gota a gota da N-hidroxietij_ -etileno-diamina â solução acídica. Qunado a adição ficou completa, a solução foi submetida a refluxo durante uma hora usando uma cobertura de aquecimento. Ao fim de um período de refluxo de uma hora, o funil de gotejamento foi carregado com formaldeído (85 g de uma solução aquosa a 37%) o qual foi adicionada gota a gota durante um período de duas horas com aquecimento continuado para manter o refluxo durante a adição.
Depois de se ter adicionado todo o formaldeído, a mistura da reacção foi agitada sob refluxo durante duas horas adicionais, sendo então deixada arrefecer. 0 acido hidroxietiletilenodiamino-trimetileno-fosfónico (HEEDTMF) foi isolado a partir da mistura da reacção.
-20Exemplo 4
Num recipiente de reacção apropriado com um termómetro, uma barra de agitação magnética, um funil de gotejamento, e uma atmosfera de azoto introduziu-se acido fosforoso (57,7 g) e água desgaseificada (50 ml). A dissolução do acido fosforoso foi conseguida por agitação e adicionou-se acido clorídrico concentrado (50 ml). 0 funil de gotejamento foi carregado com tris(2-aminoeti1)amina (13,7 g) e ajustado para per?itir a adição gota a gota da tris(2-aminoeti1)-amina à solução acídica.
Quando a adição ficou com pleta, a solução foi submetida a refluxo durante uma hora usando como uma almofada de aquecimento. Ao fim de um periodo de refluxo de uma hora, o funil de gotejamento foi carregado com formaldeido (51 g de uma solução aquosa a 37%) o qual foi adicionado gota a gota durante um perio do de duas horas com aquecimento continuado para se manter o refluxo durante a adição.
Depois de se ter adicionado todo o formaldeido, a mistura de reacção foi agitada sob refluxo durante duas horas adicionais, sendo então deixada arrefecer.
Isolou-se ácido tris(2aminoeti1 )amino-hexametilenofosfonico (TTHMP) a partir da mistura da reacção.
Exemplo 5
Num recipiente de reacção apropriado equipado com um termómetro, uma barra de agitação magnética, um funil de gotejamento, e uma atmosfera de azoto introduzoiu-se acido fosforoso (94,5 g) e agua desgaseifiçada (100 ml).
| A dissolução do acido fosfo roso foi conseguida por agitação e adicionou-se acido clorídrico concentrado (112 ml). 0 funil de gotejamento foi carregado com cloreto de amonio (17,2 g) numa solução aquosa) e ajustado para permitir a adição gota a gota do cloreto de amonio â solução acidica. Quando a adição ficou completamente, a solução foi submetida a refluxo durante uma hora usando uma cobertura de aquecimento.
No final do período de reflu xo de uma hora, o funil de gotejamento foi carregado com formaldeido (85 g de uma solução aquosa a 37%) o qual foi adicionado gota a gota durante um periodo de duas horas com aquecimento continuado para se submeter o refluxo durante a adição.
Depois de se ter adicionado todo o formaldeido, a mistura da reacção foi agitada sob refluxo durante duas horas adicionais, sendo então deixada arrefecer, o que deu origem a ácido nitrilo-trimetileno-fosfónico (NTMF).
Exemplo 6
Sm-153 pode ser produzido num reactor tal como o University of Missouri Research Reactor. 0 Sm-153 pode ser produzido por meio de irradia_ ções curtas (5 a 30 minutos) de Sn^O^natural, no sistema do tubo pneumático do reactor.
A actividade especifica do Sm-153 produzido por este método foi geralmente de cerca de 0,5 a cerca de 3,0 Ci/g.
A maior parte deste trabalho foi realizado usando Sm-153 produzido por irradiação
152 de Sm90o enriquecido no reflector de primeira fila
13 o com um fluxo de neutrões de 8 χ 10 neutrões/cm .
As irradiações foram geralmente realizadas durante 50 a 60 horas, proporcionando uma actividade especifica de Sm-153 de 1.000-1.300 Ci/g.
Para irradiar Sn^O^ para produção de Sm-153, a quantidade desejada de produto dirj_ gido foi primeiro pesada num recipiente de quartzo, sendo o recipiente selado por meio de chama sob vacuo e soldado no interior de uma lata de alumínio. A lata foi irradiada durante o periodo de tempo desejado, arrefecida durante varias horas e aberta â distancia numa célula quente.
recipiente de quartzo foi removido e transferido para uma luveira, aberto para
selado. Foi antão apropriada de uma uma seringa a SmgOg dissolvido fim um recipiente de vidro o qual foi então adicionada ao recipiente uma quantidade solução de acido clorídrico por meio de de dissolver o Sn^Og. Uma vez de o a solução de Samário foi diluída até ao volume apropriado por adição de água. A solução foi removida a partir do recipiente da dissolução original o qual contem os resíduos do recipiente de irradiação de quartzo, e transfe rida por meio de uma seringa vidro com soro.
limpo de para um recipiente
Exemplo 7
Uma amostra de 25 a 35 miligramas (mg) de EDTPF foi pesada para um recipiente e dissolvida usando 0,75 ml de agua destilada. A esta solução adicionou-se 0,25 ml de Sm-153 (aproximadamente
O
1,2 x 10 M de Samário) em ácido clorídrico diluído.
pH da solução resultante foi entã ajustado para cerca de 7 a 8, formando-se a composição Sm-153 EDTMF.
-24Exemplo 8
Uma amostra de 20 a 30 mg de DTPMF foi pesada para um recipiente e dissolvida usando 0,75 ml de agua destilada. A esta solução adicionou-se _3
0,25 ml de Sm-153 (aproximadamente 1,2 χ 10 M em Samário) em HC1 diluído.
pH da solução resultante foi então ajustado para cerca de 7 a 8, formando-se a composição Sm-153 DTPMF.
Exemplo 9
Uma amostra de 30 g a 40 g de HEEDTMF foi pesada para um recipiente e dissolvida usando 0,75 ml de agua destilada. A esta solução adicionou-se 0,25 ml de Sm-153 (aproximadamente 1,2 χ 10 em Samário) em HC1. diluído. 0 pH da solução resultante foi então ajustado para cerca de 7 a 8, formando-se a com posição Sm-153 HEE DTMF.
Exemplo 10
..... · ’
Uma amostra de 48 a 53 mg de TTHMF foi pesada para um recipiente e dissolvida usanI do 0,75 ml de agua destilada. A estas soluções, adicionou _3 ~
-se 0,25 ml de Sm-153 (aproximadamente 1,2 χ 10 M em
Samário) em HC1 diluído. 0 pH da solução resultante foi ajustado para cerca de 7 a 8, formando-se a composição Sm-153 TTHMF.
Exemplo 11
Foi preparado Hólmio-166 pesando 0,5-1,0 de H0203 para um recipiente de quartzo. 0 recipiente foi selado e colocado numa lata de alumínio a qual foi fechada por soldagem. A amostra foi irradiada (usualmente durante cerca de 24-72 horas) no reactor (reflector de primeira fila, fluxo de neutrões de 8 χ 10 o neutrões/cm , seg. Após irradiação, o recipiente foi aberto e o oxido foi dissolvido usando HC1 4 Normal (N). Foi então usada água para diluir a amostra até se obter um volume apropriado.
Exemplo 12
Foi usado um recipiente para preparar a amostra para injecção. 0 recipiente continha 210 mg de EDTMF e 140 mg de NaOH de tal modo que a adição de 6 ml de uma solução de Ho-166 3 χ 10-4 em HC1 031M deu origem a um pH final variando entre 7-8, for mando a composição Ho-166 EDTMF. Após avaliação do pH foram preparadas amostras para injecção a ratazanas Sprague-Dawley. As ratazanas foram injectadas com 100 microlitros da solução pela veia da cauda. Duas horas após a injecção as ratazanas foram mortas por luxação cervical e foram dissecados. A quantidade de radiação em cada tecido foi obtida por contagem num contador de ra. diações de Nal e comparação com valores padrão.
Exemplo 13 gadolínio-159 foi preparado selando oxido de gadolínio (1,1 mg) num recipiente de quartzo. 0 recipiente foi fixado no interior de uma lata de alumínio e irradiado durante 30 horas num
2 reactor com um fluxo de neutrões de 8 χ 10 neutrões/cm .
Os conteúdos do recipiente de quartzo foram dissolvidos usando HC1. Adicionou-se ãgua para se obter uma solução de Gd-159 em HC1 0,1N.
-27Exemplo 14
Uma amostra de 48 a 53 mg de EDTMF foi pesada para um recipiente e dissolvida com 0,75 ml de agua destilada. A esta solução adicionou-se 0,25 ml de Gd-159 em HC1 diluído. 0 pH da solução resultan te foi ajustado para cerca de 7 a 8 formando-se a composição Gd-159 EDTMF.
Exemplo 15
Uma amostra de 55 a 60 mg de HEEDTMF foi pesada para um recipiente e dissolvida com 0,75 ml de agua destilada. A esta solução, adicionou-se 0,25 ml de Gd-159 em HC1 diluído. 0 pH da solução resultante foi então ajustado para cerca de 7 a 8, formando-se a composição Gd-159 HEEDTMF.
Exemplo 16
Foram obtidas biodistribuições quantitativas em ratazanas injectando 50-100 micro litros ( ul) da composição de radionuclidos na veia de cauda da ratazana de laboratorio não anestesiados. Após um determinado periodo de tempo, as ratazanas foram sacrificadas por luxação cervical sendo removidos vários orgãos e tecidos.
As amostras de tecidos foram então lavadas, secas (por absorção) com mata-borrão e pasadas. A radioactividade nas amostras de tecidos foi medida usando um contador de cintilação de Nal a fim de determinar a biolocalização do radionuclido.
Os numeros indicados para cada Exemplo, no que se refere aos Quadros I, II e III representam a percentagem da dose administrada que se localizou no tecido indicado. A taxa de radioactividade observada nos ossos em relação a outros orgãos foi calculada tendo como base a dose percentual por grama no osso e num determinado orgão.
A biolocalização de composições preparadas tal como foi descrito nos Exemplos 7, 8, 9 e 10 foi determinada em ratos. Os dados de biolo calização no rato para duas horas para estes composições são indicadas no Quadro I.
-29QUADRO I
Exemplo Nos.
8 9 10
% de dose no
Esqueleto 58 30 57 28
% de Dose no Sangue 0,0032 0,16 0,035 0,25
% de dose no Figado 0,25 0,27 0,45 0,18
% de dose na Urina 49 74 50 65
Relação Osso/ sangue
1800 224
1300 80
Relação Osso/
Músculo
220
1300
Os numeros indicados no Qua dro I representam a média dos resultados de cinco ratos por Exemplo
Foi determinada em rataza nas a biolocalização da composição preparada tal como foi descrita no Exemplo 12. Os dados de biolocalização na ratazana ao fim de duas horas para esta composição são indicados no Quadro II.
1 QUADRO II Exemplo No.
12
% de dose no Esqueleto 48
I % de Dose no Sangue 0,03
% de dose no Figado 0,05
% de dose no Músculo 0,10
Relação Osso/ Sangue 1114
Relação Osso/
Musculo
2292
-31Os numeros indicados no
Quadro II representam a média dos resultados dos ensaios em tres ratazanas.
A biolocalização das composições preparadas tal como foi descrito nos Exemplos e 15 determinada em ratazanas.
Os dados da biolocalização na ratazana ao fim de duas horas para estas composições são indicados no Quadro III.
QUADRO III
Exemplos Nos.
15 % de dose no
Esqueleto % de dose no
Figado % do Dose no Músculo
0,25
0,56
0,57
0,76 % de dose
Sangue
Relação Osso/
Sangue
Relação Osso/ musculo
0,15 0,14
305 335
577 548
Os numeros indicados no Quadro III representam a média dos resultados de conco ratazanas por Exemplo.
-33Exemplo 17
Uma serie de ratazanas foi injectada com a composição de Exemplo 7 e foi sacri ficada em grupos de cinco com vários intervalos.
Os dados de biolocalização são resumidos no Quadro IV. Estes dados revelam uma fixação rapida no osso e uma repida libertação no sangue, assim como nenhuma libertação significativa da radioactividade do sistema esquelético no decurso da experiência.
ο 04
Q □ Ο
ω ο cu < Q <
ω Η ζ Η
S
Q <
Μ ω ο Q
Q
Ο < Ε-ι Ζ
Η υ
í. o cn CJ o O
X o a CJ cn o O
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tn Ή Μ W tn
Η ω 04 X ο Ο
-35Exemplo 18
A composição do Exemplo foi também avaliada em coelhos. Os coelhos foram injectados com 100-250 microlitros da composição por meio de uma cânula colocada na veia marginal da orelha.
Tres horas após a injecção, | foi recolhida uma amostra de sangue por punção cardíaca e o animal foi então sacrificado por injecção de uma solução comercial para eutanásia.
Os dados de biolocalização obtidos (médias calculadas para 5 coelhos) são resumidas no Quadro V.
QUADRO V % de dose no
Esqueleto % de dose no
Sangue
0,12 % de dose no
Figado
0,95 % de dose na
Urina
Relação Osso/
Sangue
Relação Osso/
Musculo
900
1200
37Uma serie de bigles normais foi tratada com vários níveis de doses da composição do
Exemplo 7. As amostras de sangue foram obtidas semanalmeiq } te com contagens dos glóbulos brancos sanguíneos e contagens das plaquetas tendo como finalidade monitorizar os sinais de supressão da medula óssea.
Exemplo 19
Os cães revelaram uma redu ção dependente da dose, tanto nos glóbulos brancos como nas plaquetas, indicativa da supressão da medula óssea.
Exemplo 20
I
Um ratinho pesando cerca de 20 g foi injectado com 198 uCi de uma composição Ho-166EDTM. Após seis dias, o animal foi sacrificado e | ambos os fémures o esterno foram removidos, foram também removidos os mesmos ossos de um animal não tratado (controlo).
Os tecidos foram fixados usando processos histoquimicos padrão e descalcifiçados usando ácido fórmico. Os tecidos foram embebidos em para-38fina, submetidos a três secções micrométricas, colocados em lâminas de vidro, e corados com hematoxi1ina e eosina. Quando observada com microscópico luminoso, a medula do ratinho de controlo apareceu normal com uma elevada densidade de células viáveis da linhagem hematopoiética.
Pelo contrario, o ratinho tratado apresentava uma densidade significativamente inferj_ or das células da linhagem hematopoietica disseminadas entre um numero significativamente mais elevado de glóbulos vermelhos. Assim, o ratinho tratado apresentava supressão da medula pela composição Ho-166 EDTMF.

Claims (12)

  1. Método para a supres^ se administrar a um uma quantidade supre£
    12.são da medula óssea caracterizado por mamífero necessitado sora da medula óssea sora da medula óssea samário-153, desse tratamento de pelo menos uma composição suprestendo pelo menos um radionuclido de
    Gadolínio-159, ou HÓlmio-166, complexado com pelo menos um ligando de acido etileno-diamino- te trametileno-fosfónico, acido dietileno-triamino-pentametile no-fosfónico, ácido hidroxietil-etileno-diamino-trimetileno-fosfónico, acido nitrilo-trimetileno-fosfónico ou acido tris(2-aminoeti1)-amino-hexametileno-fsofónico, ou um seu sal fisiologicamente aceitavel sendo a gama de dosagem de 0,1 a
    60 mCi/kg/dose.
    com a reivindicação Samário-153 e a gama
  2. 23.- Método de acordo , caracterizado por o radio nuclido ser de dosagem ser de 0,1 a mCi/kg/dose.
    com a reivindicação a
    1, ser Hólmio-166 e kg/dose.
    gama
    Metodo de acordo caracterizado por o radionuclido a
    33.de dosagem ser de 0,1
    20 mCi/
  3. 4â.- Método caracterizado por o radio gama de dosagem ser de 0,2 acordo com de nuclido ser a 60 mCi/kg/
    -405a.- Método de acordo com a reivindicação 1,2,3 ou 4, caracterizado por o ligando ser acido etileno-diamino-tetrametileno-fosfónico ou um seu sal fisiologicamente aceitavel.
  4. 6a.- Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o ligando ser ácido hidroxieti1-etileno-diamino-trimeti1eno-fosfónico ou um seu sal fisiologicamente aceitavel.
  5. 7a.- método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o ligando ser acido dietileno-triamino-pentametileno-fosfónico ou um seu sal fisiologicamente aceitavel.
  6. 8a.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser usado em conjunção com um ou mais regimes terapêuticos para o tratamento da leucemia, linfoma, mieloma ou doença de Hodgkin.
  7. 9a.- Método de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por ser usado em conjunção com um regime de tratamento adicional usando pelo menos um de (a) um ou mais agentes supressores da medula óssea, e/ou (b) um ou mais agentes quimiòterapêuticos e/ou (c) um ou mais agentes radioterapeuticos ou métodos radioterapêuticos.
  8. 10®.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser usado em conjunção com irradiação corporal total ou irradiação externa dirigida.
  9. 11®.- Método de acordo com a reivindicação 1 ou 10, caracterizado por ser usado em conjunção com um tratamento utilizando pelo menos um agente quimioterapeutico.
  10. 12®.- Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o agente quimioterapêutico ser dimeti1-bissulfano, ciclofosfamida , biscloroe ti 1-nitroso-ureia citosina-arabinósido, ou 6-tioguanina.
  11. 13®.- Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir o passo adicional de transplantação de medula óssea após se alcançar suficiente supressão da medula óssea.
  12. 14®.- Processo para a preparação, de uma composição, caracterizado por se incluir na referida composição pelo menos um radionuclido de Samário-153, Gadolínio-159, ou Hólmio-166, com pelo menos um li-42gando de acido etileno-diamino-tetrametileno-fosfónico, ácido dietileno-triemino-pentametileno-fosfónico, acido hidroxieti1-etileno-diamnio-trimetileno-fosfónico , ácido nitrilo-trimetileno-fosfónico, ou ácido tris(2-aminoetil) -amino-hexametileno-fosfónico ou um seu sal fisiologicamente aceitavel sendo a referida composição utilizada como agente supressor da medula óssea.
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