JP2007528373A - α放射性ヒドロキシアパタイト粒子 - Google Patents
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Abstract
タを含むヒドロキシアパタイト(HA)を提供する。さらに、本発明はこのようなHAの生成のための方法、HAを含む医薬組成物およびHAまたはその組成物を投与することを含む癌疾患または非癌疾患の医学治療の方法を提供する。
Description
放射性核種またはα放射性核種のためのジェネレータを含む粒状組成物に関する。本発明の組成物は癌疾患および非癌疾患の両方の治療における使用に適している。
満であり、これと等しい直径を有する細胞は僅かしかない。このことよりかかる線源は、放射されたエネルギーが標的の細胞を通り越すことはほとんどなく、それゆえ周囲の健康な組織に与える損傷が最少になるために、微小転移を含む腫瘍の治療に好適となる。これとは対照的に、β粒子は水中で1mm以上の飛程を有する。
のことがα放射性核種の格別の細胞傷害を説明するとともに、許容できない副作用を回避するために必要な放射性核種分布の制御および研究のレベルにも厳しい要求を課する。
量が核崩壊とともに放出された粒子に付与されることをもたらす。結果として、等しいが反対方向の運動量が“核反跳”の形態で、残りの“娘”核に付与される。この反跳はほとんどの化学結合を分解し、新たに生成された娘核種をキレート化から追い出すのに充分に強力である。このことは娘核それ自体がα放射性である場合に極めて重大である。何とならばこの娘核は、親核が投与された粒子またはキレート錯体によりもはや閉じ込められないからであろう。結果として、α放射性薬品を投与するための従来方法における重大な問題は、α放射性娘核種の生体分布をコントロールすることであった。このことはα放射体の選択を、α放射性娘核を含まないものに限定し、あるいは健康な組織の暴露を減少せしめるように用量を制限させるかもしれない。
方法はα放射体を収容し、核反跳が娘核を溶液中に推進することを防止するためにキレート剤を含むリポソームを使用する。しかしながら、リポソームは必ずしも投与方法にとり理想的ではなく、ある場合には望ましくないクリアランス速度および経路を示すかもしれない。
を提供する。
を使用するという利点を有する。さらに、崩壊してさらなるα放射の系列を与えるα放射体が好ましく使用されることが望ましいかもしれない。なぜならば本発明のヒドロキシアパタイトはそのような娘核の運命についての制御を与えるからである。キャリヤーとしてのヒドロキシアパタイト粒状物の唯一知られている従来の使用は、Unniら(Nucl Med Biol 29, 199-209 (2002)およびBrodackら(WO 97/01304)による放射線滑膜切除(radiosynovectomy; 即ち、関節炎による痛みの治療)におけるβ線放出放射性核種についてであった。以前、使用されたβ放射体は、すべて用量分布に関係なく安定核種に崩壊した(即ち、崩壊に際して実質的に反跳がなく、娘生成物が非放射性であり、それゆえその分布が何ら重要ではなかった)。
に高い細胞傷害を与え、β放射体と比べて正常組織の深部領域および周辺領域に損傷を生じにくいからである。これは本発明のHAが、特に局所的な、局部的な、またはターゲッティングされた投与方法において、例えば空洞内の方法、ターゲッティングされた全身の方法、または腫瘍内の方法において使用される場合に当てはまり、α放射線のより短い飛程から生じる。
またはこのようなHAから調製された組成物の投与による、ヒトの患者または動物対象、特に哺乳類(特に治療を要する哺乳類)の治療方法を提供する。
さらに別の局面において、本発明は治療における使用のためのα放出放射性核種またはα放出放射性核種のためのin vivoジェネレータである放射性核種を含むヒドロキシアパ
タイト(HA)を提供する。さらに他の局面において本発明は、癌疾患または非癌疾患(例えば、本明細書で以下に示される疾患のいずれか)の治療のための薬剤(特に注射可能な、注入可能な、または局所適用可能な薬剤)の製造における、α放出放射性核種またはα放出放射性核種のためのin vivoジェネレータである放射性核種を含むヒドロキシアパタイ
ト(HA)の使用方法を提供する。
薬製剤で前もって装填されたシリンジに関する。
(a) α放出放射性核種またはα放出放射性核種のin vivoジェネレータの溶液を、ヒド
ロキシアパタイト粒状物と接触させる工程、および
(b) 必要により工程(a)で調製された標識粒状物のヒドロキシアパタイト被覆物を結晶
化させ、それにより前記放射性核種または前記in vivoジェネレータを粒状物中に封入す
る工程
を含む、α放出放射性核種またはα放出放射性核種のin vivoジェネレータを含むヒドロ
キシアパタイト(HA)の調製方法に関する。
(a) α放出放射性核種またはα放出放射性核種のin vivoジェネレータの溶液を、好ま
しくは約3〜12の範囲のpHで、ヒドロキシアパタイト粒状物に吸収させ、そして
(b) 必要により工程(a)で調製された標識粒状物のヒドロキシアパタイト被覆物を結晶
化させ、それにより前記放射性核種を粒状物中に封入することを含むことが好ましい。
ルシウムヒドロキシアパタイトはすべての脊椎動物における健康な骨の基質成分である。それは人工肢、特に“無セメント(cementless)”骨インサートの材料として現在使用されている。ヒドロキシアパタイトについてのさらなる利用は、カラム中の選択的陽イオン交換体としての例である。ヒドロキシアパタイトは生体適合性かつ生分解性の物質であり、それゆえ、それはin vivo適用には特に有益である。これに関連してさらなる利点は、
それが熱処理またはオートクレーブ処理し得ることである。こうして本発明は通常の条件下でオートクレーブ処理に対し安定である製品および組成物もまた提供する。
たは共結晶化されてもよい。
、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシブチレート、ゼラチン、コラーゲン、キトサン、ホスファゼン(phosphazene)、鉄、鉄酸化物および/または磁性鉄と合わされ、ま
たは共沈されたあらゆるヒドロキシアパタイト化合物を含む。このような組み合わせは、最終HA粒状物に付加的な望ましい性質、例えば、磁性(磁性鉄)またはゲル化能力(ゼラチン、コラーゲン、キトサン)を与えるのに有益である。さらに、上記グループのいくつかは、当業者に公知であるように、HAをより親油性にし、これは本発明に使用されるいずれのHA誘導体または類似体について有利な性質であると考えられる。
から区別する。該HA粒状物は、例えば、結晶、微小球体またはコロイドであってもよい。粒状物の形状、サイズ、多孔度および密度は意図される使用に適合するように選択されるであろう。
ドおよびその他の小さい粒状物(1nm程度に微小な粒状物を含む)が使用されてもよい。
一実施態様において、前記粒状物はそれらが沈降しないで懸濁液中にとどまることができるサイズのものであることが好ましい。この文脈における沈降は、“沈降物”が懸濁液の下部ではなく上部に生成する場合の、浮遊を含むと解される。特に、該粒状物はそれらが医薬上寛容される(特に水性の)溶液の如き液体中に懸濁された場合に少なくとも1時間、好ましくは少なくとも6時間、最も好ましくは少なくとも1ヶ月の期間にわたって貯蔵される場合に沈降しないようなサイズのものであることが好ましい。好適な粒状物のサイズは、こうしてルーチンの沈降実験によりあらゆる特別なHA型について容易に測定できるであろう。
実質的に一様なサイズ分布を有する粒状物を使用することが好ましい。異なるサイズ範囲も好ましく、意図される使用に応じて選ばれるであろう。
く保持すると予想されることである。
本明細書に使用される、粒状物の“サイズ”は、粒状物の最大寸法の平均(モード)サイズを表す。該粒状物は球体、板状体、針状体、ロッドなどを含むあらゆる形状または形状の混合物を有してもよいが、一般に最長寸法が最短寸法の20倍以下、好ましくは5倍以下であろう。粒状物が(特に静脈内または動脈内への)注射または注入のために製剤化される場合、それは一般には粒状物が8μm、好ましくは5μmよりも大きい寸法を有する部分が検出できない粒状体の場合となる。例えば、体腔への、腫瘍内への、皮下または筋肉内への、局所または局部的な感染はこの制限を必要としないかもしれない。
ジェネレータという用語は、それ自体が崩壊し、そうする際に放射性の娘核種を与え、こうして放射性崩壊系列を与える“親”放射性核種を意味し、系列中の核の少なくとも一つがα放射により崩壊する。一般に親核種はβ放射により崩壊するであろう。また崩壊系列中の原子核は、治療上有意義な量のα放射が生体内で種々の核が存在している間に生じるような半減期を典型的には有するであろう。
好ましい核の一つのグループには、下記のグループのα放射性核が挙げられる:211At
、212Bi、223Ra、224Ra、225Ac、227Th、およびこれらのあらゆる組み合わせ。
して225Acを与え、続いて四つのα放射および二つのβ放射により崩壊して最後に安定な209Biを生じる)を含む。一つの特に好ましい例は212Pbであり、これはそのα放射性娘212Biを経て崩壊する。
i) 224Raを調製し(例えば、陰イオン交換クロマトグラフィーにより228トリウム源から)、
ii) 該224Raをf-ブロック特異的バインダー(例えば、特にカラムの形態での、アクチニ
ド/ランタニド特異的樹脂)と接触させることにより精製し、
iii)該212Pbの内部増殖(ingrowth)を可能にし(例えば、224Raを6〜24時間静置するこ
とにより)、そして
iv) 得られる212Pbを鉛特異的バインダー(例えば、特にカラムの形態での、Pb特異的樹
脂)との接触により精製すること
を含む方法により調製してもよい。
ン-6誘導体、具体的にはジ-t-ブチル-シクロヘキサノ-18-クラウン-6(例えば、エイクロムPb特異的樹脂(Eichrom Pb specific resin)を含むPb-B25-Sカートリッジ)が挙げら
れる。放射性核種が使用される場合、シリカの如き非不安定性担体上で特異的バインダーを使用することが好ましいが、樹脂との接触が短い精製については、有機樹脂担体が使用されてもよい。この方法は本明細書で言及される放射性核種を含むHAを生成するためのあらゆる方法と組み合わせてもよい。これらの方法により生成され、また生成できる212Pb
、および212Pbを含むHAは、本発明のさらなる局面を形成する。
た従来得られていたよりも大きい放射性核種純度の212Pbを与えるという利点を有する。
本発明の組成物はHA粒状物からの充填放射性核種の損失に対して安定である。組成物は、37℃で少なくとも20分間にわたる溶液中でのインキュベーション後に、充填された放射性核種からの活性の少なくとも80%が溶液中よりもむしろHA粒状物中に検出できる場合には安定と考えられるかもしれない。この比率は好ましくは少なくとも85%、さらに好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは95%以上であるべきである。
(a) α放出放射性核種の溶液またはα放出放射性核種のin vivoジェネレータの溶液を
、好ましくは約3〜12の範囲のpH、さらに好ましくは5〜10のpHで、ヒドロキシアパタイト粒状物に吸収させ、そして
(b) 必要により工程(a)で調製された標識粒状物のヒドロキシアパタイト被覆物を結晶
化させて前記放射性核種をHA粒状物中に封入することにより実施し得る。
(c) 工程(a)または工程(b)からのHA粒状物を70〜150℃、好ましくは80〜130℃、さらに好ましくは100〜120℃の温度に加熱する工程を含むことが好ましい。
添加されるであろう。
は、あらゆる必要とされる、または望ましい賦形剤および/または添加剤と一緒に、医薬ゲル組成物中に含め得る。好適な添加剤は当業者に公知であり、先に示されたもの、および公知のゲル化剤、例えば、天然および/または合成のポリマーゲルを含んでもよい。ゲル形態の組成物は徐放性を有することが好ましい。
されたHA粒状物から出発して調製し得るあらゆる他の好適な医薬製剤(注射または注入のための液体、ゲル、クリーム、ペースト、ドロップ、パッチ、ワイプ、スプレー、含浸さ
れた膜およびシートなどを含む)が、本発明のさらなる実施態様を形成する。
は注入のための医薬製剤を調製する当業者により知られている。
きい粒状物について特に重要なことである。
典型的な用量はそれぞれの単一投与当り10キロBqから10ギガBqまでの範囲にあり、さらに好ましい範囲はそれぞれの単一投与当り1メガBqから1ギガBqまでであろう。
先に示されたように、本発明は、種々の局面において癌疾患または非癌疾患の治療のための方法、そのような方法において使用される組成物、ならびにこのような治療方法において使用される薬剤製造のための組成物の使用を提供する。本発明のこうした局面に特に適用可能な疾患として、転移性癌疾患および非転移性癌疾患、例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、悪性メラノーマ、卵巣癌、乳癌、骨癌、結腸癌、膀胱癌、子宮頚管癌、肉腫、リンパ腫、白血病および前立腺腫瘍が挙げられる。本発明のこれら局面の適用に特に適用可能である他の疾患として、非癌の、特に増殖性疾患および関節炎を含む疾患(特に骨の疾患)における痛みの軽減のためが挙げられる。
発明のこの実施態様から特に利益を受け得る疾患の例は、充実性腫瘍を生じる疾患、例えば、非小細胞肺癌、悪性メラノーマ、卵巣癌、結腸癌、肉腫、および前立腺腫瘍である。
瘍、あるいは腹腔内もしくは頭蓋内に限局された疾患を治療するための方法に関する。かかる治療は、治療有効量である本発明組成物をこのような治療を要する対象へ、ロコ-リ
ージョナル(loco-regional)注射または注入により適用されることが特に好ましいかも
しれない。
れ、投与は癌、例えば、頭蓋内の癌、腹腔内の癌または心膜滲出および中皮腫により生じた空洞内に位置する癌に適している。
は特に有益であるかもしれない。このような治療はその位置および/その近傍で残存している腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果をさらにまた、または別途に奏し得るかも知れない。この実施態様は活性化合物の懸濁液(例えば、スプレーまたはワイプとして製剤化される)を使用することにより達成し得るであろう。あるいはこの治療の方法に関する場合、本発明の組成物がペースト、パッチ、含浸されたシート(特に吸収性のパッチもしくはシート)、クリームまたはゲルであることが好ましく、そして特に放射性治療薬の徐放性を与える製剤(例えば、ゲル)の形態であることが好ましいかも知れない。
本明細書で使用される“対象(患者)”という用語は、一般にはヒト患者を示すが、非ヒト哺乳類の対象、特にイヌまたはネコの哺乳類対象をまた示し得る。
一般的な材料および方法
使用したヒドロキシアパタイト粒状物は、緩衝化された水性懸濁液のヒドロキシアパタイト、型1(シグマ、セントルイス、MO、USA)またはマクロ-プレプ(Macro-Prep)セラミック ヒドロキシアパタイト 型1、20μm(バイオ・ラド・ラボラトリィズ、ハーキュレス、CA、USA)であった。
ニウム検出器で行なった。一般の放射能カウンティングをマルチウェルNaI検出器(パッ
カード・クリスタルII、パッカード・インストルメント社、ダウナーズ・グルーブ、IL、USA)で行なった。
遠心分離機、エッペンドルフ、ドイツ)、そして0.1Mクエン酸塩溶液1mlでペレットを2
回洗浄した。
DIPEX-2カラムに固定された227Ac/227Th源から223Raを1M HClで溶離することによりラ
ジウム-223を調製した。そのHCl溶離液にpHが5よりも上になるまで0.1M クエン酸Naを添加した。2ml容エッペンドルフ管に40mg/mlのヒドロキシアパタイト分散液250μlおよび前記223Ra/クエン酸塩溶液50μlを添加した。そしてラベリングおよび精製を「材料および
方法」の節に記載したように行なった。ペレットに結合した活性は、平行して行なわれた3回反復実験のすべての三つについて、96%を越えていた。
実施例1に記載された223Ra-HA粒状物を、0.1Mクエン酸ナトリウムまたはウシ血清アルブミン500μlに添加した。その分散液を37℃で一晩インキュベートし、溶液を実施例1に従って遠心分離した。ペレットに結合した活性は20分後に測定したところ、96%を越えていた。2時間後に行なった再測定は、カウント率に有意差を示さず、娘核種の分布が223Raのそれと良く合致することを示していた。
228Thおよび224Raを実質的に含まない鉛-212を調製した。
出発物質として蒸発、乾燥された228Thを用いて、8M HNO3 0.5mlを添加し、その溶液を予備平衡化させた陰イオン交換体(AG1-X8)を含むカラムに移した。ラジウム-224および娘核を8M HNO3 3ml中に抽出した。続いて、その224Ra抽出液を蒸発、乾燥させ、1M HCl 0.5mlに溶解して224RaをDIPEXカラム(AC-樹脂、エイクロム社、ダリエン、IL、USA)で精製した。即ち224Raを1M HCl 700マイクロリットル中で溶離することにより、トリウム-228を含まない生成物を得た。
クロリットルを使用して、鉛-212をPb-樹脂から抽出した。
鉛-212で標識されたHAをウシ胎児血清中で一晩インキュベートし、その後に上記のように遠心分離した。ペレットおよび上澄みに結合した放射能を測定した。93%を越える212Pbおよび212Biの両方がペレットと結合していることがわかった。ペレットに結合した活性フラクションは、セラミック粒状物でわずかに高いようであった。
212Pb標識されたHA(20μm、セラミック)を上記のように調製し、3回、洗浄と遠心
分離し、pH7.4の等張食塩水溶液中の0.01Mクエン酸ナトリウム/クエン酸に溶解した。21〜25gの体重を有する雌性balbCマウス、7匹にHA1.0mgに結合された0.4 MBq 212Pbを含
む懸濁液0.5mlを腹腔内に投与した。これらの動物を1時間(n=3)および24時間(n=4)の時
点で犠死させ、切開した。
結果:生体分布データ(表1)は、放射活性がi.p.空洞ならびにこの空洞内の器官および組織にほぼ定量的に見出されることを示しており、該空洞からの漏出は、極めて僅かであることを示す。遊離212Biと関係する分布パターン、即ち高い腎臓蓄積は、有意な程度に
検出されなかった。
セラミックヒドロキシアパタイト粒状物に標識された212Pbの腹腔内注射の1時間後およ
び24時間後における組織分布
太字印刷中の数字:動物を犠死させた1日後、即ち、娘核種が212Pb母核種と平衡である
ようにする時間後に測定された組織。
括弧中の数字が相当する太字の数字より低い場合には、それは犠死時点での組織中の212Bi娘核種vs. 212Pbの減少を示す(その反対は犠死時点の212Bi vs. 212Pbの濃縮を意味す
るであろう)
Claims (29)
- α放出放射性核種またはα放出放射性核種のためのin vivoジェネレータを含むことを
特徴とするヒドロキシアパタイト(HA)。 - 211At、212Bi、223Ra、224Ra、225Ac、227Thのグループから選ばれたα放出放射性核種を含む請求項1記載のヒドロキシアパタイト。
- α放射性娘核を経て崩壊する、β放射性核種を含む請求項1記載のヒドロキシアパタイト。
- 前記β放射性核種が212Pb、211Pb、213Biまたは225Raである請求項3記載のヒドロキシアパタイト。
- HAが、2価もしくは3価であるカチオンまたはこのようなカチオン混合物を含む請求項1から4のいずれか1項記載のヒドロキシアパタイト。
- 前記カチオンがカルシウム、ストロンチウム、バリウム、ビスマス、イットリウム、ランタン、鉛またはこれらの混合物からなる群より選ばれる請求項5記載のヒドロキシアパタイト。
- 前記HAが粒状であり、1nmから100μmまでの範囲のサイズを有する、請求項1から6のいずれか1項記載のヒドロキシアパタイト。
- 前記HAが1μmから20μmまでの範囲のサイズを有する請求項7記載のヒドロキシアパタイト。
- 前記HAがアミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、炭水化物、ホスホネート、フッ素、磁性物質、葉酸塩類またはこれらの組み合わせで表面修飾される、請求項1から8のいずれか1項記載のヒドロキシアパタイト。
- 前記HAが下記のグループ:金属、酸化物、タンパク質、アミノ酸、炭水化物、ビスホスホネートを含むホスホネートまたは有機化合物から選ばれた物質と結合され、または共沈される、請求項1から9のいずれか1項記載のヒドロキシアパタイト。
- 前記HAがポリラクチド、ポリエチレンケトン、ガラス-セラミック、チタニア、アルミ
ナ、ジルコニア、シリカ、ポリエチレン、エポキシ、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシブチレート、ゼラチン、コラーゲン、キトサン、ホスファゼン、鉄、鉄酸化物、磁性鉄またはこれらの混合物から選ばれた物質と結合され、または共沈される、請求項1から9のいずれか1項記載のヒドロキシアパタイト。 - 放射性核種標識ヒドロキシアパタイト粒状物の調製方法であって、その方法が
(a) α放出放射性核種またはα放出放射性核種のin vivoジェネレータの溶液をヒドロ
キシアパタイト粒状物と接触させ、そして
(b) 必要により工程(a)で調製された標識粒状物のヒドロキシアパタイト被覆物を結晶
化させ、それにより該放射性核種または該in vivoジェネレータを粒状物中に封入するこ
とを含むことを特徴とする調製方法。 - 工程(a)を3〜12の範囲のpHで行なう請求項12記載の方法。
- α放出放射性核種の前記in vivoジェネレータが212Pbであり、前記方法が工程a)およびb)の前に、
i) 224Raを調製し、
ii) f-ブロック特異的バインダーとの接触により224Raを精製し、
iii) 212Pbの内部増殖を可能にし、そして
iv) 得られる212Pbを鉛特異的バインダーとの接触により精製すること
をさらに含む、請求項12または13記載の方法。 - 請求項1から11のいずれか1項記載のヒドロキシアパタイトおよび生理学的に許容されるキャリヤーを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 液体の、注射可能な形態の請求項15記載の医薬組成物。
- ゲル形態の請求項15記載の医薬組成物。
- 癌疾患または非癌疾患の治療に使用される医薬製剤の製造における、ヒドロキシアパタイト(HA)ならびにα放出放射性核種またはα放出放射性核種のためのin vivoジェネレー
タである放射性核種の使用。 - 前記医薬製剤が注射可能、注入可能または局所適用可能な医薬製剤である請求項18記載の使用。
- 前記治療が放射線滑膜切除を含む請求項18または19記載の使用。
- 前記治療が腫瘍内療法を含む請求項18または19記載の使用。
- 前記治療が癌性の器官に対する血液供給への投与を含む請求項18または19記載の使用。
- α放出放射性核種またはα放出放射性核種のためのin vivoジェネレータを含むヒドロ
キシアパタイトを含むことを特徴とする装置。 - 治療を要するヒトまたは非ヒト動物対象の放射化学的治療の方法であって、その方法が前記対象に有効量の請求項1から11のいずれか1項記載のヒドロキシアパタイトまたは請求項15から17のいずれか1項記載の組成物を投与することを特徴とする放射化学的治療の方法。
- 空洞内の原発性または転移性腫瘍の治療のための請求項24記載の方法。
- 放射線滑膜切除のための請求項24記載の方法。
- 腫瘍内療法のための請求項24記載の方法。
- 抗癌療法のための請求項24記載の方法。
- 前記投与が腫瘍の少なくとも一部の手術除去後に行なわれる、腫瘍床および必要により空洞(空洞内腫瘍の場合)の抗癌治療および/または滅菌のための請求項24記載の方法。
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