JPH06501450A - シクロペンタジエニルカルボニル―９９ｍＴｃ錯体、その製造法および診断学への該化合物の使用 - Google Patents

シクロペンタジエニルカルボニル―９９ｍＴｃ錯体、その製造法および診断学への該化合物の使用

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JPH06501450A
JPH06501450A JP3509505A JP50950591A JPH06501450A JP H06501450 A JPH06501450 A JP H06501450A JP 3509505 A JP3509505 A JP 3509505A JP 50950591 A JP50950591 A JP 50950591A JP H06501450 A JPH06501450 A JP H06501450A
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ヴェンツェル，マルティン
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インスティトゥート　フュア　ディアグノスティックフォルシュング　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング　アン　デア　フライエン　ウニヴェルジテート　ベルリン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 シクロペンタジェニルカルボニル−９ＧｌｌＩＴＣ錯体、その製造法および診断 学への該化合物の使用本発明は、請求の範囲に特徴付けられた対象、即ちシクロ ペンタジェニルカルボニル−９９”　７　ｃ錯体、この錯体を含有する薬剤、こ の薬剤の診断剤としての使用ならびにこの錯体および薬剤の製造法に関する。
多（の場合、錯形成剤に結合した放射性金属イオンは、久しく生体内診断学に使 用されている。この中で、テクネシウム−９９ｍ（９°”Ｔ　ｃ　）は、この目 的に対して殆ど理想的な物理的性質、即ち人体内への僅かな吸収と比べて相応す る検出装置（γ−カメラ、５ＰＥＣＴ装置）中での放射線の良好な吸収およびモ リブデン／テクネシウムージエネレータの簡単な使用可能に基づき、臨床核医学 で最も頻繁に使用される放射線核種である。その６．０２時間の短い半減期は、 患者へのほんの僅かなγ線放射の負荷を保証し、とりわけ娘核種テクネシウム− ９９は専ら無視できる量の残留放射のみを有する。しかしながらテクネシウムの 欠点は、複雑で、未だ知り尽くされていない錯体化学である。テクネシウムは、 一連の酸化段階（＋７〜−１）で存在し、この酸化段階は錯体の負荷の変化によ って薬学的性質を著しく変化させることができる。従って、テクネンウムを酸化 段階で結合し、および薬剤を再分布させることができるレドックス反応を阻止す る錯体を合成することが、必要である。そのようなＱ９１１ＴＣ錯体は既に公知 であり、かつ臨床で使用されている。
中性の錯体は、しばしば９°′″Ｔｃが窒素原子２〜４個および硫黄原子０〜２ 個に結合している系（Ｎ２Ｓ２錯体、ＮｓＳ錯体、プロピレンアミンオキシム錯 体、およびイソニトリル錯体）である。しかし、この９９″ＴＣ錯体の不十分な 安定性はしばしば本質的な欠点である（　Ｈｕｎｇ、　Ｊ、　Ｃ，他；Ｊ、　Ｎ ｕｃｌ、　１ｌｅｄ、　２９　＋１５６８　［１９８８］）。従って、臨床で使 用する場合には、例えばＨＭ−ＰＡＯ（ヘキサメチループロピレンアミンオキシ ム）は、診断学的な表現効果を低減させる副生成物の量がそれ程太き（ならない ように、Ｇ１９１１ＴＣ−ペルテクネテートで標識後３０分以内に使用されなけ ればならない。
また他の従来公知の、選択的に増量する物質へキレート形成剤を結合させるため の出発物質は、これまで不満足であったと言ってよい。錯形成剤の官能基が任意 の低分子量分子または高分子量分子に結合するために使用される場合には、頻繁 に錯体安定性の減少が惹起され、即ち診断学的に許容され得ないラジオ−アイソ トープの含量が、接合体から遊離され（Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ、　Ｍ、Ｗ他、Ｉｎ ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、２５　：　２７７２　［１９８６］）、それにより物理的 な測定を妨げ、結果として診断学的価値を乱す。
これまで臨床で使用されてきた化合物（例えばＭＡＧ３　［ＥＰ　０２５００１ ３］　、ＥＣＤ　［ＥＰ　０２７９４１７］またはＨＭ−ＰＡＯ［ＥＰ　０１２ ３５０４］）の場合には、本質的に、γ−放射線を経て物理的測定を可能にする ようにだけ機能すべき錯体が、生体の分布をも決定する。従って、これらの錯体 は、低分子量の、生体内で選択的に増量する分子への結合のためには不適当であ る。加えてこれらの錯形成剤は、生体との望ましくない相互作用を生じ得る官能 基を含有する。
従って、種々の本質的に生体内で選択的に増量する化合物に結合しており、かつ この増量挙動が専らこの低分子量の有機分子によって決定される、安定で、容易 に入手できる錯体が切望される。
本発明により、この課題は一般式１： Ｘはカルボニル基または直接の結合を表わし、Ｒはフェニル基またはベンジル基 を表わすか、または場合によりカルボニル基１〜３個および／またはカルボキシ ル基１〜３個および／または０１〜３−アルキルエステル、フェニルエステルま たはベンジルカルボン酸エステルおよび／またはＮＲ□Ｒ２基を含有する（但し 、Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なっており、かつ水素、デユーチリウム、直 鎖または分枝鎖状Ｃニー〇−アルキル基、デスオキシサツカリド基、またはデス アミノエルゴリン基を表わす）、飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖状Ｃ１− １６−炭化水素基を表わすが、または−（ＣＨ２）ｌＮＲ３Ｒ４基（但し、１は Ｏまたは１であり、Ｒ３、Ｒ４は同一かまたは異なっており、かつ水素を表わす か、場合によっては０１〜３−アルキルエステル、フェニルエステルまたはベン ジルカルボン酸エステルまたはカルボン酸基によって置換されている直鎖または 分枝鎖状、飽和または不飽和Ｃｌ−６−アルキル基を表わすか、または窒素原子 と一緒になって、場合によっては酸素原子、またはＮＲ，基またはＣＨＲ５基（ 但し、Ｒ５は水素、デユーチリウム、直鎖または分枝鎮状Ｃ１−４−アルキル基 を意味する）を含有する、飽和または不飽和５員環または６員環を形成するか、 またはＮＲ３Ｒ４は２−ニトロイミダゾール基、または生体アミン基を表わすか 、 または酸性の（アルコール−）プロトンが減少したアルコール分子を表わすか、 またはこの場合、Ｘ−Ｒが を表わす］で示される化合物によって、解決される。
本発明により有利であるのは、請求の範囲１による化合物（但し、−ＸＲはＣＯ −ＣＨ＝　ＣＨ−Ｃ、Ｈ、。
−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯＨ。
−Ｃｏ−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−Ｃｏ−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ１−Ｃｏ−（ＣＨ２ ）□４　ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝　ＣＨＣｏ−ＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨイソＣ ３Ｈ７）ＣＨ３゜−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨイソＣ３Ｈ７）Ｃ２Ｈ！１．　Ｃ＝ＣＨ 。
−Ｃｏ−Ｃ＝ＣＨ，−Ｃｏ　（ＣＨ２）７ＣＯＯＨを表わすか、またはアルコー ル基ＲＯ−は０１−〇−アルキル基、フェニル基またはベンジルアルコール基、 脂環式アミノアルコール、トロパノール基、キヌクリジノール基、３−コレステ ロール基、３−エストラジオール基または１７−エストラジオール基を表わすか 、またはこの場合に飽和または不飽和、窒素含有５または６員環はビロール、ピ ラゾール、ピラジン、ピリジン、モルホリン、ピロリジン、ピリミジン、ピペリ ジン、ピペラジン、４−Ｒ５−ピペリジン（この場合、Ｒ５は直鎖または分枝鎖 状ＣＩ〜４−アルキル基、有利にメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピルを 表わす）を表わす）である。生体アミンとしては、例えばセロトニン、ヒスタミ ン、γ−アミノ酪酸が挙げられる。
脂環式アミノアルコールの例としては、が挙げられ、この場合Ｒ６はＲ５に記載 された基を表わす。
驚くべきことに、本発明によるシクロペンタジエニル力ルポニル９９ＭＴＣ−錯 体の多く（次のシテクトレン（Ｃｙｔｅｃｔｒｅｎ）で言及される）は、課され た要求プロフィールを充たす。本発明による錯体は、試験しつつある錯体、例え ばＨＭ−ＰＡＯと比較して、脳潅流にとっては明白に高い安定性を有する。使用 される錯体の代謝物からさえ、９９″ＴＣ−テクネシウムは遊離されない。
生化学的研究 本発明による錯体の他の利点としては、器官特異性の融通性を認めることができ る。
テクネシウム標識シテクトレン誘導体から、マウスおよびラットの場合、ならび に部分的にイエウサギの場合の器官への分布を試験した。９９　”　Ｔｃ標標識 シックトレン誘導体器官への分布は、シクロペンタジエニル環系列の置換基に依 存する。
図１は種々のシテクトレン誘導体の器官への分布を示す。比較するため、この表 中にペルテクネテートの器官への分布も取り上げられた。シテクトレン誘導体の 器官への分布が、ペルテクネテートの投与後の分布と激烈な対照をなすことが、 器官濃度から明白に認められる。ペルテクネテートの場合、最も高い放射能濃度 を有する器官は血液（用量２．６％／体重に）である。これに対して、ｌｌＱｍ ＴＣシテクトレン誘導体は、それぞれ異なる別の器官に対して顕著な親和力を示 す。個々の器官に対する親和力は、明らかにシテクトレン化合物の側鎖に依存す る。
実際の使用の例は、ヒップラン（Ｈｉｐｐｕｒａｎ）　Ｎ似のンテクトレン化合 物の場合には、腎臓の診断に明らかであり、キヌクリジノールまたは４−ヒドロ キシ−（Ｎ−メチル）−ピペリジンとのエステルの場合には、脳の表示に明らか である。
このようにラットの試験（図２および図３、参照）は、例えば本発明によるシク ロペンタジェニルカルポン酸−（Ｎ−メチルビペリジノール）−４−エステル− ９９′Ｉテクネシウムート□すカルボニル錯体（例６と同様に製造）について脳 内の濃度が用量約４％／体重％であり、一方公知の化合物、例えば前述のＨＭ− Ｐ　ＡＯ錯体について比較しつる測定の結果、用量１．７％／体重％の値が得ら れた（　Ｌ、　Ｂａｃｃｉｏｔｔｉｎｉ他、Ｅｕｒ。
ｐ、ｌ　Ｎｕｃｌ、　Ｍｅｄ、、１７　（１９９０）　２４２）ことが、明らか になった。更に、脳／血液の濃度の割合は、約１０倍良好である。
この結果は、活性に対して比較可能なＨＭ−ＰＡ○錯体量を用いて、記載した本 発明による化合物１４ＭＢｑの投与後のイエウサギを比較研究することによって 確認することができ（実験の記載参照）、かつ５ＰＥＣＴ試験の場合に目で見て 明らかな境界区分を表わす。
合成 本発明による方法は、初めて、本発明による、側鎖−ＸＲに対して無限の多様性 を有するシテクトレン型の０９１ＴＣ−標識放射線診断剤への道を開いた。本発 明による錯体の製造は、９９″Ｔｃ錯体と、置換基−ＸＲを有する中性または陽 性に負荷した、一般式■二または■： ［式中、Ｍは鉄、クロムまたはコバルトを表わし、−ＸＲは前述の意味を表わす ］で示され４鉄、クロムまたはコバルトのシクロペンタジェニル化合物とを、カ ルボニル基給体、例えばＭｎ（Ｃｏ）５　Ｂｒ、　Ｆｅ２（Ｃｏ）ｇ、またはナ トリウムホルミエート、有利にＥ　Ｆ　ｅＣｐ（ＣＯ）２］　２またはシュウ酸 の存在下に、場合によっては還元剤、例えば塩化第二スズ、ヒドラジン、亜ジチ オン酸塩またはチオ硫酸ナトリウムを添加しながら、有利に溶剤、例えばテトラ ヒドロフラン、メタノール、エタノール、もしくはこれらの混合液中で、場合に よっては触媒、例えばタリウムシクロペンタジェニル、酢酸タリウム、塩化マグ ネシウムまたはシクロペンタジェニルチタンジクロリドを添加しながら、密閉容 器中、または溶融液中で、５０〜２１０℃、有利に１２０〜１７０℃の温度で反 応させることにより行なわれる。
ジェネレータ溶出液として沈澱する９９１１Ｔｃ−ペルテクネテート（酸化段階 ＋７）を、錯体中への導入のために適当な酸化段階（本発明による化合物の場合 ＋１）に還元するため、前述の方法の場合には一般に還元剤の添加が必要である 。驚くべきことにフェロセン誘導体の場合には、本発明による方法では個々の還 元剤の添加はしばしば過剰になる。それというのも、使用されるメタロセン自体 が還元剤として作用することができるからである。
カルボニル給体の中では、マンガン不含のもの、例えば［ＦｅＣｐ　（Ｃｏ）２ 　］またはシュウ酸が有利である。
この給体の使用は、本発明によるシテクトレンの“担体不含の２製造を可能にす る。この“担体不含の”とは、望ましい９９″Ｔｃ−テクネシウム錯体が、同じ 配位子を有する錯体によって汚染されているのではなくて別の中心原子を有する 錯体によって汚染されていることである。このしばしば望ましくない、類似のマ ンガン錯体は、マンガン含有カルボニル給体を使用する場合に副反応で形成され る。この副生成物を、例えばシリカゲルカラムを用いて分離することは、マンガ ンの場合には類似のＲ，値のために成功しないか、もしくは臨床的使用にとって 受け入れられない費用をもってのみ成功する。
これらの副生成物は受容体が蓄積する場合には、放射性種との競争を始めるか、 もしくは９９′″Ｔｃ−テクネシウム錯体を接合位置から駆逐する。
従って担体不含の”＠Ｔ　ｃ−シテクトレン誘導体の合成および分離は、臨床学 で得られた常用の“担体不含の″９９″Ｔｃ−錯体と比較して、決定的な利点を 表わす。即ち、そのために使用される予め準備されたフラスコ中には、錯形成剤 （キレート）が０．５〜２ｍｇの量の過剰量で存在し、この錯形成剤は、９９ｓ ＴＣ−ペルテクネテートの添加後に担体不含のテクネシウム錯体を形成する。生 体に特有のイオンは未使用のキレート形成剤の過剰量を用いて、放射性錯体と同 様に、試験されるべき受容体に結合される同様の錯体をも形成することができる 。これは次のことを意味する：生体内で自然に形成されたイオン錯体は、少なく とも部分的に接合点からテクネシウム錯体を押しのけ、それによって９９１１１ Ｔｃ豊富化の低減をもたらすことがありうる。正しくこの可能性は、本発明によ る方法によって製造されたＯＱ″Ｔｃ−シテクトレンの場合にはあり得ない。
例えば、これまで専らＰＥＴあるいは１２３ヨードー５ＰＥＣＴ撮影技術を介し てのみ可能であったドーパミン受容体を表わすことを初めて可能にする所望の放 射性錯体が、独占的に受容体に接合されることが、“担体不含の”９９１１＋テ クネシウム錯体の合成によって達成される。
試験が明らかにするように、中心原子交換のための。これは例えば、例１により 製造された化合物の放射化学的収率を示す図４によって、証明される。この温度 は臨床学では、例えば蒸気圧減菌装置中で達成されることができる。反応時は１ ５〜６０分の範囲内にある。
テクネシウム標識化合物の放射性副生成物および非放射性随伴物質からの分離は 、最も簡単には薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって達成されること ができる。しかしこれはしばしば、反応添加物を負荷され、引続き異なった溶離 剤で溶出されている小さなシリカゲルカラムを用いても、行なわれる。
本発明による医薬調剤の製造は、自体公知の方法で、本発明によるンテクトレン を場合によっては生薬学で常用の添加剤を添加しながら、水、アルコールまたは その混合物に溶解し、引続き減菌濾過することにより行なわれる。適当な添加剤 は、例えば生理学的に危険のない緩衝剤（例えばトロメタミン）、若干の電解質 （例えば塩化ナトリウム）の添加剤、安定剤（例えばグルコネート、リン酸塩ま たはホスホネート）である。
核医学的生体内使用の場合には、本発明による薬剤は１０−１°モル／体重ｈｇ 未満の量で配量される。７０ｈｇの平均体重から出発して、診断学的使用のため の放射線量は１投与当たり１８０〜１１００ＭＢｑ、有利に５００〜８００ＭＢ 　ｑである。投与は一般に、本発明による薬剤溶液０．１〜２寓ｌの静脈内注射 、動脈内注射、腹腔的注射または腫瘍内注射によって行なわれる。有利なのは静 脈内注射である。
次の例につき、本発明の対象を詳説する。
材料と方法 フェロセン誘導体は、はんの一部分は市販の製品であり、大部分は文献の記載に 相応して合成した。Ｔｃ−９９ｍペルテクネテートはモリブデン・ジェネレータ 夕の常用の溶出液（生理的ＮａＣ１溶液を用いた）であった。放射性薄層板をベ ルトルート薄層スキャナーＬＢ２３２２を用いて直接測定した。
例１ａ） ジアセチル−フェロセンからなるＴｃ−９９ｍアセチルーシテクトレン ガラス製アンプル中Ｉこ、ジアセチルフェロセン３ｍｇ、Ｍｎ（Ｃｏ）５Ｂｒ　 ６＋ｓｙ、ＭｎＣｌ２　１ｍｇ、Ｎａ２Ｓ２０４１　、５　ｍｇ、ＴＣＯ４−１ ００μＣ１（Ｔｃジｚ＊レ−９（Ｄ溶出液１０μｌ中に含有された）ならびにメ タノールＱ　、　ｌ　ｍｌを入れる。融着されたアンプルを１時間１００℃に加 熱する。
引続き、アンプル内容物をメルク社（Ｍｅｒｃｋ）のシリカゲル−〇Ｃ板上に塗 布し、かつシクロヘキサン／酢酸エステル（７・３）を用いてクロマトグラフィ ー処理する。クロマトグラムが示すように、Ｒ，０，３６で、使用された９９Ｎ １ＴＣ活性１６％を有する最大が得られる。
このＲ１値は、組成が次の式： ％式％（） に相応する、その際に形成されるＭｎ含有物質、アセチルーンマントレンのＲ２ 値に一致する。
前述の添加物のなかで還元剤ジチオニットが５ｎＣ１，２０，１ｇｖによって代 替される場合には、９９″Ｔｃ−アセチルシマントレンの収率は６０％以上に上 昇する。
この親油性””Ｔ　ｃ化合物を、相応するシリカゲル留分（Ｒ，＝０．３６）を 例えばエタノールを用いて溶離することによって純粋な形で獲得することができ る。溶出液を再クロマトグラフィー処理することによって放射化学純度が示され る。標識された化合物は化学的に安定であり、従って２４時間後、クロマトグラ フィーによれば壊変は確認できない。
マウスの場合の器官への分布は、９９　”　Ｔｃ−アセチルーンマントレンに対 する肝臓および副腎での有利な増大を示し、従って９９″Ｔｃ−ペルテクネテー トと比較して全く異なった挙動を示す。
例１ｂ） ガラス製アンプル内に ジアセチルフェロセン　３直り、 Ｍｎ（ＣＯ）ａＢ　ｒ　、６　ｖｓｇ、ＭｎＣｌ２　１　ｍｇ、　Ｓ　ｎＣ１２ ０，１＋＋＋ｉ、ＴＣＯ＜−ＣＴｃ−ジェネレータの溶出液１０μｌ中に含有さ れた）１００μＣｉ ならびにメタノールＱ、１ｍ／を入れる。
融着されたアンプルを１時間１３０℃に加熱する引き続き、アンプル内容物をメ ルク社（Ｍｅｒｃｋ）のシリカゲル−ＤＣ−板上に塗布し、かつシクロヘキサン ／酢酸エステル（７・３）を用いてクロマトグラフィー処理する。クロマトグラ ム上で、Ｒ，０，３６で、使用され９９　”　Ｔｃ活性６０％を有する最大が得 られるＲｔ値は、組成が次の式： ％式％（） に相応する、その際に形成されるＭｎ含有物質、アセチルーシマントレンのＲ， 値に一致する（質量スペクトルによって証明）。
この親油性９０″Ｔｃ化合物を、相応するシリカゲル留分（Ｒ，、＝０．３６） を例えばエタノールを用いて溶離することによって純粋な形で獲得することがで きる。溶出液を再クロマトグラフィーすることによって放射化学的な純度が証明 される。標識された化合物は化学的に安定であり、２４時間後、クロマトグラフ ィーによれば壊変は確認できない。
フェロセン前駆体Ｆｃ−Ｃｏ−６−メチルエルゴリンは、活性化フェロセンカル ボン酸エステルと６−メチルエルゴリンとから得られた。
アンプル内には。
Ｆｃ−Ｃｏ−６−メチルエルゴリフ　１．５ｍｇＭｎ（Ｃｏ）５Ｂｒ　４ｍｇ Ｔｌ−酢酸　１真９ ＴＨＦ　２０％Ｈ２００，２ｍｌ中 １７０℃　１ｈ 収率　６４％ を含有した。
未精製の合成添加物の薄層クロマトグラムは図５にまとめ、精製した９９′″テ クネシウム標識化合物のクロマトグラムは図６もしくは図７にまとめた。
例３ ７ｚＯ（？：／−Ｃｏ−（ＣＨ２）１４−ＣＯＯＨからなるＴｃ−９９ｍシテク トレンーＣｏ（ＣＨ２）１４　Ｃ０ＯＨガラス製アンプル内で Ｆｃ−Ｃｏ−（ＣＨ２）１４−ＣＯＯＨ’２　冨すＭｎ（Ｃｏ）５Ｂｒ　４ｍ１ ９ ３０％の水を有するテトラヒドロフランＱ　、　２ｍ１ １１．７ＭＢＱを有するペルテクネテート溶液０．０２ｍ／ を１時間１５０℃に加熱する。引続き、アンプル内容物を定量的にシリカゲル板 上に線状に塗布し、かつクロロホルム／アセトン／ギ酸（７５：　２０　：　１ ．５）中でクロマトグラフィー処理する。Ｒ，０，７４（フェロセン出発物質に よって黄色に染色）を有する放射線最大値を削り落とし、このシリカゲル留分を アセトンを用いて溶離する。同一の流展剤およびシクロヘキサン／酢酸エステル （６０・４０）中で再クロマトグラフィー処理する場合に、Ｔｃ−９９ｍ＝化合 物が単位であることが判明した：この場合、Ｒ７値０．１７はフェロセン−脂肪 酸のＲ，値に一致する。
放射化学的収率・６３％。
例４ フェロセン−ハロペリドールからなるＴｃ−９９ｍ−シテクトレンー“ハロペリ ドール′ ａ）　担体不含のシテクトレン化合物（下記の式、参照）を製造するため、ガラ ス製アンプル内でフェロセン−“ハロペリドール″　２す［Ｆｅｃｐ　（ＣＯ） ２］　２　４　薦ｇＭｇＣ１２・６　Ｈ２Ｏ１１１９ テトラヒドロフラン　０２菖ｌ Ｏ，５ＭＢｑを有するペルテクネテート溶液０．０２薦ｌ を１時間１７０℃に加熱する。引き続きエタノール／アセトン／アンモニア（５ ：　９５　：　０．５）中でＤＣ（＝薄層クロマトグラフィー）、Ｆｃ−ハロペ リドール：Ｒ，＝Ｏ１６０、シテクトレンー“ハロペリドール”（Ｒ，＝０．７ １）の放射化学的収率、４１％。カルボニル給体とじてンユウ酸４ｍ９を選択す る場合には、放射化学的収率は２１％である。
ｂ）　シテクトレン化合物（シマントレンー“ハロペリドール”との混合物で） を製造するため、ガラス製アンプルに フェロセン−“ハロペリドール１　２＊ｇＭｎ（Ｃｏ）５Ｂｒ　４＋＋ｇ エタノール　０　、２　ｍｌ Ｏ，７ＭＢｑを有するペルテクネテート溶液０．０２＋＋ｊ！ を入れ、かつ溶封したアンプルを１時間１５０’Ｃに加熱する。放射化学的収率 ：９３％、溶剤としてＴＨＦを用いた場合９５％。
Ｔｃ−９９ｍシテクトレンー“ハロペリドール“はＵＶ光によって（例えばＵＶ ランプ下で薄層クロマトグラムを長時間観察する場合）緩徐に壊変される。
トラジオール−フェロセン−カルボキンレートからなるエストラジオールとのエ ステル ガラス製アンプル内で ３−エストラジオール−フェロセン カルボキシレート　１１１ｇ Ｍｎ（Ｃｏ）ａＢｒ　２ｍｗ Ｔ１−酢酸　１露９ 水３０％を有するテトラヒドロフラン ０．２冨！ １．０５ＭＢＱを有するペルテクネテート溶液０．０２　麿ｌ を１時間１７０℃に加熱する。シクロヘキサン／酢酸エステル（６Ｃ１４０）中 でＤＣ（＝薄層クロマトグラフィー）、シテクトレンエステル（Ｒ，＝０．３３ ）の放射化学的収率３１％。クロマトグラム図８および図９も参照。
例６ ３−キヌクリジノールーフェロセンーカルボキシレートからなるＴｃ−９９ｍ３ −キヌクリジノールーンテクトレンーカルボキシレート アンプル内で キヌクリノノールーフェロセンー カルボキシレート　２ｗｔｐ Ｍ　ｎ　（Ｃｏ）５Ｂｒ　２ｍ９ 水３０％を有するテトラヒドロフラン　０２ｍ１＋１　、６　Ｍ　Ｂ　Ｑを有す るペルテクネテート溶液０．０２　露！ を１時間１５０℃に加熱する。アンプル内容物をエーテル／ジエチルアミン（９ ５：５）中でＤＣによってクロマトグラフィー処理する。
フェロセンエステルおよびシテクトレンエステルのＲ，は０．２５゜放射化学的 収率：６４％流展剤エタノール／アセトン／ＮＨａ（５：９５２０．５）中での 両エステルの分離は可能である。
それぞれガラス製アンプル（ＡおよびＢ）に次のものを添加するニ ジベンゾイル−フェロセン　３ｍｇ Ｍｎ　（Ｃｏ）５Ｂ　ｒ　３ｇｇ シクロペンタジェニル−タリウム　１ｍｇ水３０％を有するテトラヒドロフラン 　０．２ｍｌＴｃ−９９ｍ５ＭＢｑを有する ペルテクネテート溶液　０．０２ｓ＋Ａ’アンプルＢは付加的に５ｎＣ１２０， ５＊９を含有した 融着したアンプルを１時間１２０℃に加熱し、引続き内容物をシリカゲル−薄層 板上、ノクロヘキサン／酢酸エステル（７：　３）中でクロマトグラフィー処理 する。ジベンソジルーフエロセン：Ｒ，０，３３ペンゾイルーシテクトレン（Ｒ ，＝０．４４）の放射化学的収率、アンプルＡ：１９％、アンプル８２３６％使 用した出発化合物を製造するための文献の記載、ならびに他の例として選択され た本発明による９９′″Ｔｃ錯体は、次の表にまとめた。
表の続き 表の続き Ｆｃ＝フェロセニル 中心原子交換は、３ｎＣ１２不添加、および触媒、例えばＴ１−酢酸またはＭｇ Ｃｌ２不添加で行なわれる（例、参照）。
表の文献記載箇所（）は添付の一覧表中に包括されている。
１）形成されたシテクトレン誘導体はモノ置換だけである。
２）フェロセンと、相応する酸塩化物もしくは無水物とをフリーデル−クラフッ （Ｆｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）により反応させることによって、フェロセン 出発物質が得られた。
３）Ｆｃ−ＣＯＣＩと相応するアミンとの反応によって取得。
４）　（９）と同様のフェロセン化合物の製造。
表の文献 （１）　Ｗｅｎｚｅｌ、　Ｍ、、　Ｍｅｉｎｈｏｌｄ、　Ｂ、および５ｃｈａｃ ｈｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、　Ｇ、、　Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｎｕｃｌ、　１ｌｅｄ、１ ０゜１３８　（１９８５）。
（２）　学位請求論文Ｎ１ｐｐｅｒ、　Ｅ、、　ＦＵ　Ｂｅｒｌｉｎ　１９７７ （３）　個人的報告書、　１．　Ｈ，Ｐａｒｋ　（１９８ｇ）。
（４）　Ｗｅｎｚｅｌ、Ｍ　およびｆｕ、　Ｙ、、＾ｐｐｌ、　Ｒａｄｉａｔ。
ｌ５ｏｔｏｐｅｓ　３９．１２３７（１９８ｇ）。
（５）　５ｃｈｎｅｉｄｅｒ、ｉｌおよびＹｅｎｚｅｌ、　Ｍ、、　Ｊ、Ｌａｂ ｅｌｌｅｄＣａｍｐ、　ａｎｄ　Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃ、　１８．２９３（ １９８１）。
（６）　Ｗｅｎｚｅｌ、　Ｍ、ｊ、　Ｌａｂｅｌｌｅｄ　Ｃｏｍｐ、Ｒａｄｉｏ ｐｈａｒｍａｃ、。
２７、　３６９（１９８９）、 （７）　Ｉ’ｌｏｆｆｍａｎｎ、　Ｋ、、　Ｒｉｅｓｓｅｌｍａｎｎ、　Ｂ、お よびＷｅｎｚｅｌ。
Ｍ、、Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、ＣｈｅＩｌｌ、１１８１（１９８０）。
（１）　Ｙｅｎｚｅｌ、ｋｌ、、　Ｌａｎｇｓｔａｅｄｔｌｅｒ、　Ｍ、および Ｐｒｅｉｓｓ。
Ｄ、、Ｊ、＾ｐｐ１．　Ｒａｄｉａｔ、ｌ５ｏｔ、３９．　１０１０２３−１０ ２７（１９８゜ （９）　ｆｅｎｚｅｌ、Ｍ、、Ｊ、Ｌａｂｅｌｌｅｄ　ＣｏＩａｐ、Ｉ？ａｄｉ ｏｐｈａｒｍａｃ。
２８、　１００１（１９９０） （１０）　５ｔｅｒｚｏ、　Ｃ，および５ｔｉｆｌｅ、　Ｊ、　Ｋ、。
ＯｒｇａｎｏｍｅｔａＬｌｉｃｓ　９，６８７（１９９０）。
（１１）　Ｎ（フェロセニル−メチレン）−２−ニトロ−イミダゾールは、ブロ モ酢酸とニトロイミダゾールとの反応によって生じ、引続き、生じるカルボン酸 は、フリーデル−クラフッによりフェロセンと反応して所望の生成物になる酸塩 化物に移行される。
生体内研究の例 イエウサギにュージーランド産、シエリング社（（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）　、ベル リン）飼育、〜４ｋｇ、雄）の生体内研究で、市販のＨＭ−ＰＡ○およびＮ−メ チル−ピペリジン−４−オールーンテクトレンーカルボン酸エステル（例６と同 様に製造した）の脳の血液供給を比較した。
Ａｐｅｘ　４０９型の５ＰＥＣＴカメラを用いて、この研究を実施した。
動物にネンブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）−麻酔後、等張滅菌水溶液””Ｔ　ｃ 　−ＨＭ　Ｐ　Ａ　Ｏ１ｍｌもしくは前述ノシテクトレン誘導体を静脈内投与し た。
撮影技術および結果は次の一覧表に記載する。
＃思　・ 図１ 図２ ラット（ｎ＝４）は１匹当たりＥｔ、ＯＨＯ，１ｍｌ／ＮａＣ１Ｏ，９％中に溶 解されたＴｃ−９９標識エステル約５μＣ１を静脈内に保持した。ンテクトレン ーカルボン酸と次のものからなるエステル：４−ヒＶロキシーＮ−（メチル）− ピペリジン−４−Ｐｉｐ−エステル３−ヒドロキシ−Ｎ−（メチル）−ピペリジ ン＝３−Ｐｉｐ−エステル図３ シテクトレン〜カルボン酸と次のものからなるエステル：４−ヒドロキシ−Ｎ− （メチル）−ピペリジン＝　４−　Ｐｉｐ−エステル３−ヒドロキシ−Ｎ−（メ チル）−ピペリジン＝　３−　Ｐｉｐ−エステル３−キヌクリジノール　＝Ｃｈ ｉｎ、−エステルＨＭ−ＰＡＯ投与１５分後の脳／血液の商は、１．５：１であ る。
反応時二６０分 図５ 図６ 図８ 溶出液 国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、　ＣＡ 、Ｊ　Ｐ、　Ｎ０９ＵＳ （７２）発明者　シュルツェ、パウルーニーベルハルトドイツ連邦共和国　Ｄ− １０００ベルリン３９　エンデシュトラーセ　１０

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｘはカルボニル基または直接の結合を表わし、Ｒはフェニル基またはベンジル基 を表わすか、または場合によりカルボニル基１〜３個および／またはカルボキシ ル基１〜３個および／またはＣ１−３−アルキルエステル、フェニルエステルま たはベンジルカルボン酸エステルおよび／またはＮＲ１Ｒ２基（但し、Ｒ１およ びＲ２は同一かまたは異なり、かつ水素、デューテリウム、直鎖または分枝鎖状 Ｃ１−６−アルキル基、デスオキシサッカリド基またはデスアミノエルゴリン基 を表わす）を含有する、飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖状Ｃ１−１６炭化 水素基を表わすか、 または−（ＣＨ２）１ＮＲ３Ｒ４基（但し、１は０または１であり、Ｒ３、Ｒ４ は同一かまたは異なり、かつ水素、（場合によりＣ１−３−アルキルエステル、 フェニルエステルまたはベンジルカルボン酸エステルまたはカルボン酸基によっ て置換されている）直鎖または分枝鎖状、飽和または不飽和Ｃ１−６−アルキル 基を表わすか、または窒素原子と一緒になって、場合により酸素原子を含有する か、またはＮＲ５−基またはＣＨＲ５−基（但し、Ｒ５は水素原子またはデュー テリウム原子または直鎖または分枝鎖状Ｃ１−４−アルキル基を意味する）を表 わす飽和または不飽和５員環または６員環を形成するか、またはＮＲ３Ｒ４は２ −ニトロイミダゾール基、または生体アミン基を表わすか、 または酸性の（アルコール−）プロトン減少アルコール分子を表わすか、 またはこの場合、Ｘ−Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす］で示されることを特徴とする、シクロペンタジエニルカルボニル−９ ９ｍＴｃ錯体。
  2. ２．Ｒで示されるアルコールが、Ｃ１−６−アルキルアルコール、フェニルアル コールまたはベンジルアルコール、環状アミンアルコールまたはステロイドアル コールである、請求の範囲１記載の化合物。
  3. ３．環状アミンアルコールがトロパノール、キヌクリジノール、または ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この場合、Ｒ６はＲ５で記載された基を表わす、請求の範囲２記載の 化合物。
  4. ４．生体アミンがセロチン、ヒスタミンまたはγ−アミノ酪酸である、請求の範 囲１記載の化合物。
  5. ５．ステロイドアルコールが３−コレステロール、３−エストラジオールまたは １７−エストラジオールである、請求の範囲２記載の化合物。
  6. ６．Ｒで示される置換炭化水素基がカルボキシ−Ｃ２−１６−アルキレン基であ る、請求の範囲１記載の化合物。
  7. ７．−ＸＲで示される基が−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ５Ｈ６，−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ ２ＣＯＯＨ， −ＣＯ−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ，−ＣＯ−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ−ＣＯ−（ＣＨ２） １４ＣＯＯＨ， −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ３，−ＣＨ２−，ＣＨ（ＮＨイソＣ３Ｈ７）ＣＨ３， ＣＨ（ＮＨイソＣ３Ｈ７）Ｃ２Ｈ５，−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＯ−Ｃキ≡ＣＨ，−ＣＯ −（ＣＨ２）７ＣＯＯＨである、請求の範囲１記載の化合物。
  8. ８．一般式Ｉの化合物を製造する方法において、９９ｍペルテクネテートと、置 換基−ＸＲを有する、鉄、クロムまたはコバルトのシクロペンタジエニル化合物 とを、カルボニル基給体、例えばＦｅ２（ＣＯ）９、［ＦｅＣｐ（ＣＯ）２］２ 、シュウ酸またはナトリウムホルミエート、有利にＭｎ（ＣＯ）５Ｂｒの存在下 に、場合によっては還元剤、例えば塩化第二スズ、ヒドラジン、亜ジチオン酸塩 またはチオ硫酸ナトリウムを添加しながら、有利に（場合により、例えば塩酸を 用いて酸性化されていてよい）溶剤、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、 エタノールもしくはそれらの混合溶液中で、場合によっては触媒、例えばタリウ ムシクロペンタジエニル、塩化マグネシウム、シクロペンタジエニルチタンジク ロリドまたは酢酸タリウムを添加しながら、密閉容器中または溶融液で、５０〜 ２１０℃、有利に１２０〜１７０℃の温度で反応させることを特徴とする、一般 式Ｉの化合物の製造法。
  9. ９．診断学的目的のための請求の範囲１記載のシクロペンタジエニルカルボニル −９９ｍＴｃ錯体の使用。
  10. １０．少なくとも請求の範囲１記載のシクロペンタジエニルカルボニル−９９ｍ Ｔｃ錯体および生薬学による助剤を含有する診断剤。
  11. １１．水または水−アルコール混合液中に溶解された錯体を、場合により生薬学 で常用の添加剤を用いて、使用に適当な形する、請求の範囲７記載の薬剤の製造 法。
  12. １２．使用した放射能が１８０〜１１００ＭＢｑの範囲、有利に５００〜８００ ＭＢｑ９９ｍＴｃの間にある、請求の範囲７記載の診断学的薬剤。
  13. １３．隔壁を用いて密閉した反応容器からなり、この反応容器が置換基ＸＲを有 する、鉄、クロムまたはコバルトのシクロペンタジエニル錯体、カルボニル基給 体および場合により還元剤、ならびに場合により触媒を減菌した形で包含し、こ の反応容器中にカニューレを用いてペルテクネテート溶液が導入され、引き続き 加熱されることができる、請求の範囲１記載のシクロペンタジエニルカルボニル −９９ｍＴｃ錯体を製造するためのキット。
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