DE3445782A1 - Metallocen-derivate zur gehirn- und lungendiagnostik - Google Patents

Metallocen-derivate zur gehirn- und lungendiagnostik

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DE3445782A1
DE3445782A1 DE19843445782 DE3445782A DE3445782A1 DE 3445782 A1 DE3445782 A1 DE 3445782A1 DE 19843445782 DE19843445782 DE 19843445782 DE 3445782 A DE3445782 A DE 3445782A DE 3445782 A1 DE3445782 A1 DE 3445782A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0487—Metallocenes, i.e. complexes based on a radioactive metal complexed by two cyclopentadienyl anions
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Description

Metallocen-Derivate zur Gehirn- und Lungen-Diagnostik
Die Messung der Organ-Durchblutung z.B. von Gehirn oder Lunge ist eine wichtige diagnostische Fragestellung. Für die Praxis kommen dafür nur nicht-invasive, nuklearmedizinische Verfahren in Frage. Jedoch gibt es nur sehr wenige Substanzen, die die Blut-Liquor-Schranke durchdringen k-e-rvn-en—-und-damit das Gehirn darstellbar machen. Man hat versucht, mit Hilfe radioaktiver Gase, z.B. mit dem radioaktiven Edelgas Xenon die regionale Durchblutung von Organen zu messen.' Auch andere radioaktive Gase wurden verwendet. Jedoch hat die Verwendung flüchtiger radioaktiver Verbindungen erhebliche technische und methodische Nachteile. Eine weitere Möglichkeit zur Messung der cerebralen Durchbltung besteht in der Ver· Wendung von Glukose, die mir Fluor-18 markiert ist. Flour-18 markierte Verbindungen haben jedoch den Nachteil, daß ihre Halbwertszeit sehr kurz ist, so daß ihre Verwendung nur in der Nähe eines Cyclotrons in Frage kommt. In letzter Zeit wurden auch mit radioaktiven Jod-Atomen markierte Amphetamin-Derivate verwendet. Diese Produkte, und a uch mit Jod oder mit radioaktivem Brom markierte Antipyrine, haben deutliche Nachteile, wegen der nicht optimalen Eigenschaften der verwendeten radioaktiven Halogene, wie ungünstige Strahlungseigenschaften, ungünstige Halbwertszeit u.s.w.. Auch ist die chemische Bindung der Halogen-Atome an die organischen Moleküle unter in vivo Bedingungen teilweise labil. So reichert sich die Schilddrüse z.B. mit Jod-123 an, falls mit diesem Isotop markierte J-Amphetamin für die Diagnostik eingesetzt wird.
COPY
Es wurde n-un gefunden, daß Metallocen-Derivate mit relativ kurzen Seitenketten, die eine methylierte oder freie Amino-Gruppe tragen, ausgezeichnete Diagnostika zur Messung der Durchblutung von Gehirn und Lunge darstellen. Man kann -dazu'verschiedene Metallocen-Amin-Derivate verwenden. Als Beispiele seien genannt: Dimethyl aminomethyl-ruthenocen, Iso-Propylamino-ruthenocen oder die entsprechenden Methyl-ruthenocen-Derivate. Natürlich sind statt der freien Amine auch deren Salze als Diagnostika verwendbar.
Bei den erfindungsgemäßen Metallocen-Derivaten ist das Zentral-Atom - z.B. das Ruthenium oder Osmium - radioaktiv. Als radioaktive Ruthenium-Isotope lassen sich z.B. verwenden: Ru-103, Ru-97 und der Positronen-Strahler Ru-95. Mit welchem Radioisotop man auch immer mar- r' kiert, auf jeden Fall zeigen diese Radiodiagnostika einen außerordentlichen schnellen Einstrom in das Gehirn. Dabei werden Quotienten der Radioaktivitäts-Konzentration zwischen Gehirn und Blut von 17:1 erreicht. Die Radioaktivitäts-Relation zwischen Gehirn und Muskel ist ca. 5:1. Wie bei den Jod-markierten Amphetamin-Derivaten findet man daneben auch eine Aktivitäts-Anreicherung in Lunge, Leber und Niere. Im Gegensatz zu den Jod-markierten Ampetamin-Derivaten findet man jedoch keine Anreicherung in der Schilddrüse.
Die hohe Anfangs-Konzentration in der Lunge läßt ebenfalls die Verwendung der erfindungsgemäßen Ruthenocen-Derivate für die Lungen-Scintigraphie zu. Jedoch wird sowohl aus dem Gehirn als auch aus der Lunge die radioaktive Verbindung sehr schnell abtransportiert. Daher findet man einige Stunden nach der Injektion der erfindungsgemäßen Ruthenocen-Derivate die höchste Radioaktivitäts-Konzentration in „,.-Niere und Leber.
Die erfindungsgemäßen radioaktiven Ruthenocen- und Osmocen-Derivate haben weiter den Vorteil, iafi_s_i.e__nach einem einfachen Verfahren gewonnen werden können. Man erwärmt in der Schmelze oder in einer Lösung die analoge nicht radioaktive Ferrocen-^ferbindung mit Salzen des Ruthe niums bzw. Osmiums, deren Metallsalze radioaktiv, sind. Bei erhöhten Temperaturen kommt es dann—z-utn—Austausch der Zentral-Atome und man erhält die dem eingesetzten Ferrocen-Derivaten analogen radioaktiven Ruthenocen- oder Osmocen-Derivate.
Beispiel : Herstellung von tRu-1033-Ruthenocenyi-iso-propyiamin
In eine kleine Glasampulle gibt man 8 mg Ferrocenyl-iso-propylamin-Bernsteinsäure und 5O,uCi einer salzsauren Lösung von Ru-103-chlorid (RuCl3). Nach Verflüchtigen des Lösungsmittels setzt man dem Gemisch 0,15 ml Methanol mit 6 % Salzsäure dazu. Die Ampulle wird unter Vakuum abgeschmolzen und 1 Stunde auf 12O0C erhitzt. Danach wird der Ampulleninhalt auf eine Kieselgel-Dünnschichtplatte aufgetragen und Ethanol/Aceton/Ammoniak (5:95:2,5) chromatographiert.
Das Radioaktivitäts-Maximum, mit dem gleichen Rp-Wert wie das. gelbe Ferrocenyl-iso-propylamin (Rpvon 0,56) wird abgeschabt und vom Kieselgel mit Aceton eluiert. Bei Rechromatographie der eluierten radioaktiven Verbindung im gleichen Laufmittel und in einem weiteren Laufmittel (Ethanol/Acetonitri1/Ammoniak (5:95:2,5 mit Rp 0,21) erwies sich die Substanz als radiochemisch rein. Ausbeute: 30 %. Spezifische Aktivität: 2,uCi/,uMol Metallocen-
copy
1 03
"\nalog läßt sich Ru markiertes N-Dimethylaminomethyl-ruthenocen
aus Ν,-Dimethylaminomethyl-f errocen und radioaktivem RuCl3 herstellen. Im Laufmittel: Ethanol/ Ac-eton/Ammoni ak ( 5 :95:2,5) Rp= 0,35.
Organ-Verteilung von (Ru-1033-Ruthenocenyl-iso-propylamin
Einer Gruppe von je 5 Mäusen (pro Zeitpunkt) werden je Maus ungefähr 0,01,uCi von Ru-103 markiertem Ruthenocenyl-iso-propylamin i.v. injiziert (Dosis 0,3/UMol pro kg). Zu bestimmten Zeiten werden die Tiere getötet, die Organe entnommen, gewogen und ihre Radioaktivität "~ ■ bestimmt. Wie nachstehendes Diagramm zeigt, findet man im Zeitraum 0 -'0,5 Stunden eine starke Anreicherung in Lunge und Gehirn sowie Leber und Niere. Das Radioaktivitätsverhältnis Gehirn/Blut liegt maximal bei 5:1. Aus Abbildung 1 läßt sich entnehmen, daß die radioaktive Verbindung Lunge und Gehirn schnell wieder verläßt, auch der Abfall der Radioaktivitäts-Konzentration im Blut erfolgt relativ !' rasch.
Bei analogen Versuchen mit Ratten ergeben sich Quotienten für eine Radioaktivitäts-Konzentration Gehirn/Blut von 17:1, und für das Verhältnis Lunge/Blut von 84:1. Diese Konzentrations-Verhältnisse zwischen Zielorgan und Umgebung erlauben eine gute Darstellung von Gehirn bzw. Lunge.
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Leerte-
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Claims (10)

Ansprüche
1)/Diagnostika bestehend aus
Metallocen-Amin-Derivaten oder deren Salze gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
Mc-(CH2)n -— χ " CH3
mit χ = -N(R)- oder -C(R) -
Mc = Metallocen oder 1'-Methylmetallocen R=H oder Methyl
η = 0-2, vorzugsweise 1
2) Diagnostika gemäß Anspruch 1
gekennzeichnet durch die Verwendung von Ferrocen, Ruthenocen, Osmocen bzw. deren Methyl-Derivate für den Metallocen-Rest Mc.
3) Diagnostika gemäß Anspruch 1 oder 2,
bei denen das Zentral-Atom des Metallocens einen radioaktiven Strahler darstellt.
4) Diagnostika ge-mäß Anspruch 1 oder 2,
bei denen das Zentral-Atom des Metallocens einen für die NMR-Tomographie geeignetes Metallatom mit entsprechendem magnetischen Moment darstellt.
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5) Diagnostika gemäß Anspruch 1 -.4,
.--'- dadurch" gekennzeichnet, daß sie als Metal locen-Rest einen Ruthenocen-Rest oder 1'-Methylruthenocen-Rest enthalten.
6) Diagnostika gemäß Anspruch 5,^.-—
gekennzeichnet durch die Verwendung von Ru-97 als Zentral-At om.
7) Diagnostika gemäß Anspruch 3 und 5,
gekennzeichnet durch die Verwendung eines Positronenstrahlers als Zentral-Atom des Metallocens vorzugsweise von Ru-95.
8) Radioaktive Diagnostika gemäß Anspruch 1-4 sowie 6 oder 7, gekennzeichnet durch die Formel
Mc-CH2-CH(NR2)-CH3
wobei R=H und/oder -CH3
Mc = Metallocen, vorzugsweise Ruthenocen.
9) Radioaktive Diagnostika gemäß Anspruch 1-4 sowie 6 oder 7, gekennzeichnet durch die Formel
Mc-CH2-N(CH3)-R
wobei R=H oder CH3
Mc = Metallocen oder 1'-Methylmetallocen vorzugsweise
Ruthenocen.
10) Radiodiagnostikon gemäß Anspruch 1
zur Gehirn- und Lungen-Darstellung, gekennzeichnet durch die Formel
Rc-CH2-CH(NH2)-CH3
mit Rc = mit Ru-97 oder Ru-95 markiertes Ruthenocen oder 1'-Methylruthenocen.
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Π) Verfahren zur Herstellung der Diagnostika gemäß Anspruch 1-10, dadurch gekennzeichnet, daß ein nicht radioaktives Metallocen-Derivat vorzugsweise ein Ferrocen-Derivat der Formel gemäß
Anspruch 1 mit radioaktiven Metallsalzen des gewünschten Metal locens in Schmelze oder in Lösung erwärmt wird.
Ί COPY
DE19843445782 1984-12-12 1984-12-12 Metallocen-derivate zur gehirn- und lungendiagnostik Withdrawn DE3445782A1 (de)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5538712A (en) * 1990-06-01 1996-07-23 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh/An Der Freien Universitat Berlin Cyclopentadienylcarbonyl 99MTC complexes, process for their production as well as their use in diagnostics

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5538712A (en) * 1990-06-01 1996-07-23 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh/An Der Freien Universitat Berlin Cyclopentadienylcarbonyl 99MTC complexes, process for their production as well as their use in diagnostics

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