DE3218859A1 - Amin-derivate des ruthenocens und ferrocens als radiopharmaka - Google Patents

Amin-derivate des ruthenocens und ferrocens als radiopharmaka

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DE3218859A1 DE19823218859 DE3218859A DE3218859A1 DE 3218859 A1 DE3218859 A1 DE 3218859A1 DE 19823218859 DE19823218859 DE 19823218859 DE 3218859 A DE3218859 A DE 3218859A DE 3218859 A1 DE3218859 A1 DE 3218859A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0487—Metallocenes, i.e. complexes based on a radioactive metal complexed by two cyclopentadienyl anions
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Description

Amin-Derivate des Ruthenoceri3 und Ferrocens als Radiopharmaka
Für die szintigraphische Darstellung von Nebennieren sind J-markierte Radiopharmaka - meist Steroid-Derivate - bekannt-. Dabei ist nachteilig, daß Jod-markierte Verbindungen in vivo sehr leicht radioaktives Jod abspalten, das sich als Jodid in der Schilddrüse anreichert. Da außerdem weder J noch andere Radioisotope des Jods für die gegenwärtigen technischen Möglichkeiten der Szintigraphie optimal geeignet sind, wird nach Substanzen gesucht, die sich mit besser geeigneteren -^-Emittern markieren lassen und sich in der Nebenniere anreichern.
Es-,wurde nun gefunden, daß Metallocen-Derivate der allgemeinen Formel (Mc = Metallocenyl),
Mc-CH2-NH-CH2-R
bei denen das Zentralatom durch die Radioisotope Fe, Ru,
97 IQl
?lRu oder ? Os ersetzt sind, sich stark in den Nebennieren anreichern. Alle Isotope der drei Elemente Eisen, Ruthenium oder Osmium, dieg*-Strahlen emittieren, sind für die Szintigraphie geeignet. Weitaus die günstigsten Daten für die nuklearmedizi-
Q7
nische Diagnostik weist 71Ru auf: Es ist ein reiner./V*-Strahler (215 kev) mit einer Halbwertszeit von 2,9 Tagen. Zur Herstellung der radioaktiven Substanzen kann man bei der nicht radioaktiven Verbindung das Zentralatom mit radioaktiven Metall-Salzen (z.B. ^9FcCl3, 103RuCl3 oaer 191UsCl^) bei erhöhter Temperatur austauschen; wobei die Anwesenheit einer geringen Menge von HCl oft die Ausbeute erheblich verbessert.
Il I
lit I · t I ·
I I ' 1 ( ( «I II* · « ■■·
I I * · * lift
Falls die zu markierenden Metallocene thermisch unstabil sind, läßt sich eine Markierung nach folgendem Schema durchführen:
Ferrocen + 31KuCl3 ^- * Ruthenocen
Ruthenocen Vilsmeyer.Formylierung^ * Ruthenocen-aldehyd
Na BH4 oder Na BCNH3 χ Kuthenocenaldehyd ^ Rc-CH2-NH-CH2-R
+ prim. Amin
Es wurde ferner gefunden, daß Amin-Derivate gemäß Formel l,bei denen der Anteil -NH-CH~-R dem Tyramin, Benzylamin oder Histamin entspricht, Substanzen mit besonders hoher Nebennieren-Affinität darstellen.
Die selektive Anreicherung des#» -Strahlers Ru in der Nebenniere von Säugern nach Gabe der erfindungsgemäßen radioaktiven Ruthenocen-Derivate gibt Tabelle 1 wieder.. Wie aus Tab. 1 ebenfalls ersichtlich, zeigen Niere und Leber im Vergleich zur Nebenniere eine 1Ofach geringere Radioaktivitäts-Konzentrationen.
Beispiele für die verschiedenen Synthesen werden im folgenden beschrieben. ;
Analyse gef.% ber.
C 66.3 68.1
H 6.2 6.3
N A.3 A.3
Darstellung der inaktiven Ferrocenamine der |\
allgemeinen Formel Fc-CHg-NH-CHq-R
Beispiel 1: (Rs-(CH2) -'<=[/ -OH)
1 g (A,6 mM) Ferrocenaldehyd und 2 g (11,5 mM) Tyramin ♦ HCl werden §. in 10 ml Methanol 30 Min. bei 600C gerührt. Anschließend wird auf O0C I abgekühlt, mit 90 mg (2,3 mM) NaBH, versetzt, und nach Beendigung der f Gasentwicklung eine Stunde auf 600C erwärmt und heiß filtriert. Nach Zugabe von ein paar Tropfen Wasser fällt die Substanz aus. Es wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert.
Fp = 152°C
Ausbeute: 900mg = 57% d.Th.
Beispiel 2: R=-Ph;- CH2-Ph
720 mg (5 mM) Benzylamin-HCl bzw. 790mg (5 mM) Phenyläthylamin-HCl und 214 mg Ferrocenaldehyd werden in 10 ml Methanol eine Stunde bei 600C erwärmt und gerührt. Danach wird mit Eis gekühlt und mit 19 mg (0,5 mM NaBH^ reduziert. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird eine weitere Stunde bei 60°C gerührt und heiß filtriert. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der braune zähflüssige Rückstand in Ether aufgenommen. Das Hydrochlorid wird durch Versetzen mit etherischer HCl ausgefällt und anschließend aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
-A-
Fp = 158 O C 270 mg = 80% 5 d, .Th. ( % R=-Ph.HCl) HCl) ber. :
Ausbeute •
•		 7 -Ph 6A
Fp = 170 O C 200 mg =X 60% 0 d .Th. ( 6 R=-CH2-Ph. % 5 .9
Ausbeute • R: :-Ph .HCl 1 R = CHp 3 .9
gef. : % ber.: gef.:
Analyse: 63.3
C 6.8
H 5
N 60. 63
6. 5.
7. A.
Beispiel 3: R = -CH2—-.ί
I 860 mg (A mM) Ferrocenaldehyd l,5g (8 mM) Histamin . HCl und
1 160 mg ( 2 mM) NaCNBH3 werden in 5 ml Methanol 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der
> Rückstand in Wasser aufgenommen. Die wässrige Lösung vom pH 6,5
5. wird 3 mal mit je 5 ml Chloroform ausgeschüttelt .Anschließend
'H. wird die wässrige Lösung stark alkalisch gemacht, mehrmals mit
■■{ Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroformextrakte
# mit Na2SO, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Es verbleibt
(i ein dunkelbraunes öl, das in Ether aufgenommen wiiJ. Nach Zusatz
■i von etherischer HCl fällt das reine Hydrochlorid aus.
£ Fp = 174,3°C
I Ausbeute: 750 mg = 55 % d.Th.
\ Analyse: gef.: % ber.: % I C 53.1 55.A
I H 5.8
N 12.0 12.1
32Ί8859
Beispiel 4: ( R= -C
OCH3
1 g (4,6 mM) Ferrocenaldehyd, 2 g ( 16 mM) Glycinmethylester . HCl und 150 mg (2,3 mM) NaCNBH3 werden in 10 ml Methanol 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen und der pH-Wert der Lösung mit Weinsäure auf 2 eingestellt. Die Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformphase verworfen und die wässrige Phase mit NaOH stark alkalisch gemacht, mit NaCl gesättigt und mehrfach mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte werden mit Na2SU^ getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der dunkelbraune Rückstand I wird in Ether aufgenommen und das Hydrochlorid mit etherischer HCl ausgefällt. Fp = 1440C
Ausbeute: 750 mg = 49 % d. Th.
Analyse gef.: % ber.:
C 48.4 51.9
H 6.1 5.3
N 4.2 4.3
Darstellung der radioaktiven Verbindungen
A) Ausgangsverbindungen 103Ruthenocen
400.uCi 103RuCl3 (spez.Akt.: 180/uCi//uM in 3.4 M HCl werden in eino Duranglasampulle überführt und 6.6 mg (37/UM) Ferrocen dazugegeben. Die Suspension wird durch überleiten von Np bis
Zur Trockne eingedampft, die Ampulle unter leichtem Vakuum zugeschmolzen und 30 Minuten bei 180°C erhitzt. Danach wird die Ampulle geöffnet, das Reaktionsgemisch in Chloroform aufgenommen und durch Chromatographie an neutralem Al2O-J getrennt, wobei auf der Säule verbleibt und das radioaktive Ruthenocen und
restliches Ferrocen durch Chloroform eluiert wird. Eine Trennung des radioaktiven Ruthenocens vom inaktiven Ferrocen gelingt durch DUnnschichtchromatographie mit n-Pentan als Laufmittel.
Ausbeute: 23A/uCi d.h. 63,5 % d.Th. Rf. = 0,61 (CHCl^/Aceton - 9:1)
Ruthenocenaldehyd
25O,uCi 103Ruthenocen (spez.Akt.: 7/UCi/^uM) werden mit O1A ml einer 1:1 Mischung aus N-Methylformanilid/POCl3 - eine Stunde vorher ge mischt - 5 Stunden bei 80°C erwärmt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Nach Zusatz von 3 ml Eiswasser wird eine weitere Stunde stehengelassen und so oft mit je 3 ml CHCl3 extrahiert, bis die Radioaktivität in der wässrigen Phase konstant bleibt. Die Chloroformextrakte werden über Na2SO^ getrocknet, auf 100 .ul eingeengt und das Gemisch dünnschichtchromatographisch getrennt .
Rf. = 0.53 . (CHC13/Aceton -9:1)
Ausbeute: 17O7UCi = 67 % d.Th.
Radioaktive Metallocene Beispiel 5:
103Rc-CH0-NH-CH0-R: Rs-CHp-^o"^ -OHj-Ph5-CHp-Ph
dc. C- \^_'
3O.uCi 103Ru (4,3.uM) Ruthenocenaldehyd (spez.Akt.: 7/uCi//uM)
und 40.UM Amin-Hydrochlorid werden mit 2OO.ul Methanol versetzt
und eine Stunde bei 600C belassen. Anschließend wird aui 0 C
(Eisbad; abgekühlt und mit 5 mg NaBH^ versetzt. Nach Beendigung
der Gasentwicklung wird eine weitere Stunde auf 600C erwärmt.
Das Lösungsmittel wird dann verflüchtigt, der Rückstand in Was-
ser aufgenommen und mehrere Male mit Chloroform ausgeschüttelt. I
Die Chloroformextrakte werden eingeengt und mittels DC getrennt. I]
Laufmittel: Essigester/MeOH/ Ameisensäure (80:10:10) |;
Rf. Rf: Ausbeute % d.Th. t
f. Rc-CH2-NH-CH2- -OH 0.55 30 $
Rc-CH2-NH-Ph 0.51 ^O
Rc-CH2-NH-CH2-Ph 0.44 10
Beispiel 6: 103Rc-CH2-NH-CH2-CfZ2-.. V |
Zu 3O.uCi Ruthenocenaldehyd (4,3,uM) (spez.Akt. 7/UCiZ.uM) % 7,5 mg ( 90 uM) Histamine HCl und 3/ug (40/uM) NaCNBH3 werden |
'■$■ 200-ul Methanol gegeben. Es wird kurz erwärmt, bis sich das ?f Histamin·2 HCl aufgelöst hat und dann 2 Tage bei Raumtemperatur | belassen. Anschließend wird wie bei Beispiel 5 verfahren.
Rf = 0,25 Essigester/MeOH/NH3 (170:20:10)
Ausbeute: 7/UCi = 23 % d.Th.
ttllll
103
Beispiel 7: 103Rc-CH2-NH-CH2-CH2- /q\ -OCH3
Zu 3O.uCi
103
-Ruthenocenaldehyd (spez.Akt. 7/uCi//uM) A mg (20.UM) Homoveratrylamin, 3 mg Toluolsulfonsäure und 5 mg NaBH, werden 2OO.ul Methanol gegeben und anschließend eine Stunde auf 600C erwärmt. Es wird dann wie im Beispiel 5 verfahren. Rf: 0,57 Essigester/MeOH/ Ameisensäure (80:10:10) Ausbeute: 6 ,uCi = 20% d.Th.
Tab.l
103
Ru - Organ-Verteilung in Ratten 24 Std. nach i.v. Injektion
von Ru-markierten Substanzen (0,2,uMol/kg)
der Formel Rc-CH2-NH-CH2-R
Rc = Ruthenocenyl
Substanz
R =		 Sex Akt.Konz.(% der inj. Dosis/% des KG) χ 100 Muskel Blut Lunge Leber Niere Neben
niere		 Milz Thymus Ovar Uterus
-CH2-/O).'OH O 1.9 3.3 18.2 27.1 90,6 611 18.1 51.8 218 13.2
o* 1.9 2.2 20.8 62.2 77.9 1881 25.6 45.6 - -
^- Ii r. ·■
|f 		O 2.2 5.3 37.6 102 76.4 1011 42.8 23.9 232 8.6
O* 3.3 4.1 29.1 61 59.8 799 39.8 37.8 - -
O
+ 		2.8 2.7 36.9 69,6 60,1 743 34,8 46.9 127 14,7
3.8 3.98 58.9 145 106 1166 53.1 70.5 - -

Claims (1)

  1. Λ 1
    Anspruch \.l\ Radiopharmaka zur Funktions- und Lokalisations- i' v si
    Diagnostik von Catecholamin-Receptoren gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    Mc-CH2-NH-CH2-R
    wobei Mc einen Metallocen-Rest mit radioaktiven §
    entspricht oder deren Methoxy-Derivaten.
    V^
    η entspricht.
    Isotopen des Eisens, Ruthenocens oder Osmiums als i Zentralatom darstellt. f
    Anspruch 2: Radiopharmaka gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn- f zeichnet, daß R &
    Anspruch 3: Radiopharmaka gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn- | zeichnet, daß R i'
    entspricht. £
    Anspruch A; Radiopharmaka gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn- | zeichnet, daß R
    • It ■
    Anspruch 5: Radiopharraaka genäß Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß der Metallocen-Anteil als Zen-
    97 103 tralatom Ru oder Ru enthält.
    Anspruch 6: Radiopharmaka zur Lokalisations- und Funktions-Diagnostik der Nebenniere, dadurch gekennzeichnet, daß sie die in Anspruch 1-5 genannten chemischen Merkmale aufweisen.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US5538712A (en) * 1990-06-01 1996-07-23 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh/An Der Freien Universitat Berlin Cyclopentadienylcarbonyl 99MTC complexes, process for their production as well as their use in diagnostics
CN113292692A (zh) * 2021-05-26 2021-08-24 广州优润合成材料有限公司 聚氨酯反应型有机金属催化剂及其制备方法与应用

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