JPH0637450B2 - エチル−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒドラジニウム）−プロピオン酸塩 - Google Patents
エチル−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒドラジニウム）−プロピオン酸塩Info
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- JPH0637450B2 JPH0637450B2 JP63068323A JP6832388A JPH0637450B2 JP H0637450 B2 JPH0637450 B2 JP H0637450B2 JP 63068323 A JP63068323 A JP 63068323A JP 6832388 A JP6832388 A JP 6832388A JP H0637450 B2 JPH0637450 B2 JP H0637450B2
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、有機化学の技術、すなわち医薬製剤の活性源
として薬剤に有用である、抗不整脈効果を有する新規化
合物、エチル−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒ
ドラジニウム）−プロピオン酸塩に関する。
として薬剤に有用である、抗不整脈効果を有する新規化
合物、エチル−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒ
ドラジニウム）−プロピオン酸塩に関する。
〔従来の技術〕 血圧降下活性及び抗不整脈活性の両者を有する３−
（２，２，２−三置換のヒドラジニウム）−プロピオネ
ートは当業界において既知である（アメリカ特許第4633
014号）。
（２，２，２−三置換のヒドラジニウム）−プロピオネ
ートは当業界において既知である（アメリカ特許第4633
014号）。
その化学構造に関して最っとも類似する従来技術の化合
物は、抗不整脈効果を有する３−（２，２，２−トリメ
チルヒドラジニウム（−プロピオネート（クアテリン）
である（アメリカ特許第4451485号）。
物は、抗不整脈効果を有する３−（２，２，２−トリメ
チルヒドラジニウム（−プロピオネート（クアテリン）
である（アメリカ特許第4451485号）。
しかしながら、３−（２，２，２−三置換のヒドラジニ
ウム）−プロピオネートに類似する３−（２，２，２−
トリメチルヒドラジニウム）−プロピオネートは、毒性
不整脈のモデルに対して効果的であり、ところが心臓臨
床条件下では、毒性不整脈は、むしろめったに見出され
ず、そして実際に源を発する不整脈は、ストレス、虚血
症、再酸素飽和又は心臓硬化症の組合わされた効果の結
果である。毒性不整脈のモデル実験において、３−
（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネ
ートは、不整脈及び心臓細動の発生の頻度を低めるが、
しかしその効果は、ヒトに適用される場合、相当に長い
期間に相当する１０日間の投与の結果として観察され
る。さらに、この化合物の抗不整脈効果は、急性虚血症
の場合、予防効果の形でのみ現われる。再酸素飽和性不
整脈及び後梗塞心臓硬化症の場合におけるその効果は、
研究されなかった。
ウム）−プロピオネートに類似する３−（２，２，２−
トリメチルヒドラジニウム）−プロピオネートは、毒性
不整脈のモデルに対して効果的であり、ところが心臓臨
床条件下では、毒性不整脈は、むしろめったに見出され
ず、そして実際に源を発する不整脈は、ストレス、虚血
症、再酸素飽和又は心臓硬化症の組合わされた効果の結
果である。毒性不整脈のモデル実験において、３−
（２，２，２−トリメチルヒドラジニウム）プロピオネ
ートは、不整脈及び心臓細動の発生の頻度を低めるが、
しかしその効果は、ヒトに適用される場合、相当に長い
期間に相当する１０日間の投与の結果として観察され
る。さらに、この化合物の抗不整脈効果は、急性虚血症
の場合、予防効果の形でのみ現われる。再酸素飽和性不
整脈及び後梗塞心臓硬化症の場合におけるその効果は、
研究されなかった。
この製剤は、抗不整脈剤として医薬への適用は不適当で
あることが見出された。
あることが見出された。
本発明の化合物、すなわちエチル−３−（２−エチル−
２，２−ジメチルヒドラジニウム）−プロピオン酸塩は
新規であり、そして今までのところ知られていない。
〔解決されるべき課題〕 後梗塞心臓硬化症によって引き起こされる虚血性不整脈
及び不整脈症に対する活性を示す新規の化合物を供与す
ることが本発明の目的である。
２，２−ジメチルヒドラジニウム）−プロピオン酸塩は
新規であり、そして今までのところ知られていない。
〔解決されるべき課題〕 後梗塞心臓硬化症によって引き起こされる虚血性不整脈
及び不整脈症に対する活性を示す新規の化合物を供与す
ることが本発明の目的である。
この目的は、本発明によれば、新規化合物、すなわち下
記の一般式： 〔式中、ＸはCl，Ｉ又はBrである〕で表わされるエチル
−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒドラジニウ
ム）−プロピオン酸塩によって達成される。
記の一般式： 〔式中、ＸはCl，Ｉ又はBrである〕で表わされるエチル
−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒドラジニウ
ム）−プロピオン酸塩によって達成される。
本発明の化合物は、水、アルコール及びクロロホルムに
良く溶解し、そして非極性溶媒に不溶性の無色の結晶性
物質である。その融点は73〜112℃である。本発明の化
合物の構造は、元素分析及びＰＭＰ分光写真術のデータ
により明らかにされた。
良く溶解し、そして非極性溶媒に不溶性の無色の結晶性
物質である。その融点は73〜112℃である。本発明の化
合物の構造は、元素分析及びＰＭＰ分光写真術のデータ
により明らかにされた。
本発明の化合物は、動物実験で研究された抗不整脈活性
を有する。
を有する。
本発明の化合物の抗不整脈効果は、２種のモデルに対し
て連続して研究された。前者のモデルは、次のように存
在する。すなわち、ネンブタールにより麻酔され（５０
mg/kg、腹腔内）、そして胸部を切開され、そして人工
的に肺換気をほどこされたビスター系（Vistar Iine）
のネズミにおいて、心電図を記録し、そして心臓細動の
電気的闘値を下記の方法により決定し、そして次に急性
心筋虚血を、左冠状動脈の連結により刺激した。虚血が
作り出された後４〜６分後、心臓細動の電気的闘値が再
び測定された。その後、虚血の７〜１０分以内に、進行
性心臓リズル障害が、期外収縮から心室頻拍及び細動に
及んだ。これらの不整脈の持続期間を、秒単位で測定し
た。次に、冠状動脈閉塞を除去し、そして心筋層の再潅
流（再酸素飽和）を再現した。いわゆる再潅流に応じ
て、不整脈がその期間（この期間はまた、秒で測定され
た）生じた。これらの実験において、心臓細動闘値の虚
血性低下並びに虚血性及び再潅流性不整脈の激しさに対
する本発明の化合物の効果を評価した。
て連続して研究された。前者のモデルは、次のように存
在する。すなわち、ネンブタールにより麻酔され（５０
mg/kg、腹腔内）、そして胸部を切開され、そして人工
的に肺換気をほどこされたビスター系（Vistar Iine）
のネズミにおいて、心電図を記録し、そして心臓細動の
電気的闘値を下記の方法により決定し、そして次に急性
心筋虚血を、左冠状動脈の連結により刺激した。虚血が
作り出された後４〜６分後、心臓細動の電気的闘値が再
び測定された。その後、虚血の７〜１０分以内に、進行
性心臓リズル障害が、期外収縮から心室頻拍及び細動に
及んだ。これらの不整脈の持続期間を、秒単位で測定し
た。次に、冠状動脈閉塞を除去し、そして心筋層の再潅
流（再酸素飽和）を再現した。いわゆる再潅流に応じ
て、不整脈がその期間（この期間はまた、秒で測定され
た）生じた。これらの実験において、心臓細動闘値の虚
血性低下並びに虚血性及び再潅流性不整脈の激しさに対
する本発明の化合物の効果を評価した。
２番目のモデルは、次のように存在する。すなわち、ビ
スター系のネズミにおいて、実験的な心筋梗塞をSellie
rの方法に従って、すなわち左冠状動脈の連結によって
作り出し、そして1.5カ月後、明確な後梗塞心臓硬化症
及び100mg以上の質量の濃い柔組織瘢痕の存在で、心臓
細動及びその異常活性の電気的闘値を決定した。心臓細
動の電気的闘値の決定のために、胸部フィステル形成を
行ない、そして心電図のＲ波からエネルギーを付与され
た刺激物質により、心臓を、右心室の内壁内に導入され
た同軸電極を通して１０ms持続期間の１回のパルスによ
って刺激した。３−闘値のパルスによりＲ−Ｔ範囲を走
査することによって、比較的難治性期間の起点、すなわ
ち単一の反応が前記刺激に対して生じる瞬間が見出され
た。Ｒ波からこの点までの時間は、効果的な難治性期間
として考慮された。心室の細動闘値は、細動が起こる最
小の電流力(mA)として査定された。これらの実験におい
て、細動を引き起こした電流の強さが、心電図及び冠状
動脈の動脈圧と同時に記録された。
スター系のネズミにおいて、実験的な心筋梗塞をSellie
rの方法に従って、すなわち左冠状動脈の連結によって
作り出し、そして1.5カ月後、明確な後梗塞心臓硬化症
及び100mg以上の質量の濃い柔組織瘢痕の存在で、心臓
細動及びその異常活性の電気的闘値を決定した。心臓細
動の電気的闘値の決定のために、胸部フィステル形成を
行ない、そして心電図のＲ波からエネルギーを付与され
た刺激物質により、心臓を、右心室の内壁内に導入され
た同軸電極を通して１０ms持続期間の１回のパルスによ
って刺激した。３−闘値のパルスによりＲ−Ｔ範囲を走
査することによって、比較的難治性期間の起点、すなわ
ち単一の反応が前記刺激に対して生じる瞬間が見出され
た。Ｒ波からこの点までの時間は、効果的な難治性期間
として考慮された。心室の細動闘値は、細動が起こる最
小の電流力(mA)として査定された。これらの実験におい
て、細動を引き起こした電流の強さが、心電図及び冠状
動脈の動脈圧と同時に記録された。
心臓の異常活性の決定において、神経の刺激に対するそ
の反応を査定した。そうすることにおいて、首の右側の
神経を単離し、そしてその末梢端を、電気刺激物によっ
て白金電極（持続期間−２ms、遅滞−５ms、周波数−２
０Hz）を用いて刺激した。0.3〜0.4mAに等しい闘値電流
力が決定された後、刺激に対する反応を５分の間隔で連
続的に評価した。その刺激値は、１，２，３及び４の闘
値に等しかった。これらの実験においては、心電図がと
られ、そして冠状動脈の動脈圧が電気圧力計によって記
録された。
の反応を査定した。そうすることにおいて、首の右側の
神経を単離し、そしてその末梢端を、電気刺激物によっ
て白金電極（持続期間−２ms、遅滞−５ms、周波数−２
０Hz）を用いて刺激した。0.3〜0.4mAに等しい闘値電流
力が決定された後、刺激に対する反応を５分の間隔で連
続的に評価した。その刺激値は、１，２，３及び４の闘
値に等しかった。これらの実験においては、心電図がと
られ、そして冠状動脈の動脈圧が電気圧力計によって記
録された。
不整脈のすべてのモデルに対する本発明の化合物の不整
脈活性の比較評価のために、類似する化学類似物（クア
テリン）及び既知の抗不整脈製剤（リドカイン）の抗不
整脈効果を研究した。
脈活性の比較評価のために、類似する化学類似物（クア
テリン）及び既知の抗不整脈製剤（リドカイン）の抗不
整脈効果を研究した。
本発明の化合物、すなわちエチル−３−（２，２−ジメ
チル−２−エチルヒドラジニウム）−プロピオネートヨ
ージドを、実験の２時間前、２５mg/kgの１回の投与量
で経口投与した。クアテリンを類似する方法で投与し
た。但し100mg/kgの投与量。リドカインを、冠状動脈閉
塞又は急性実験の５分前、不整脈を止めるために臨床的
に通常使用される５mg/kgの投与量で投与した。
チル−２−エチルヒドラジニウム）−プロピオネートヨ
ージドを、実験の２時間前、２５mg/kgの１回の投与量
で経口投与した。クアテリンを類似する方法で投与し
た。但し100mg/kgの投与量。リドカインを、冠状動脈閉
塞又は急性実験の５分前、不整脈を止めるために臨床的
に通常使用される５mg/kgの投与量で投与した。
試験結果は、下記の第１〜第３表に示される。第１〜第
３表に示されたデータは、研究の第１段階の結果を示
す。この段階においては、細動闘値の虚血性低下及び虚
血性及び再潅流性不整脈に対する本発明の前記化合物、
クアテリン及びリドカインの効果を研究した。
３表に示されたデータは、研究の第１段階の結果を示
す。この段階においては、細動闘値の虚血性低下及び虚
血性及び再潅流性不整脈に対する本発明の前記化合物、
クアテリン及びリドカインの効果を研究した。
第１表に示されるデータは、本発明の前記化合物の抗不
整脈効果の評価を可能にする。この表から見られるよう
に、冠状動脈閉塞により引き起こされた急性心筋虚血
は、４〜６分以内で常に、対照動物の細動闘値の多くの
低下をもたらす。すなわち細動を引き起すのに必要な闘
値電流値は１mAであり、初期状態におけるように６mAで
はない。虚血の６〜１０分で、拡大するリズム障害が期
外収縮及び心室頻拍から細動に進展する。第１表から見
られるように、対照動物のためのこれらの不整脈の合計
持続期間は、1,000秒よりもわずかに短かく、そしてそ
の細動は405秒である。換言すれば、これらの実験にお
ける、同様に他の研究者によって実施される実験におけ
る急性心臓虚血は、初期で、細動闘値の多くの低下、す
なわち不整脈に対する心臓の高い“準備”、及び次に、
不整脈及び細動自体の進展をもたらす。
整脈効果の評価を可能にする。この表から見られるよう
に、冠状動脈閉塞により引き起こされた急性心筋虚血
は、４〜６分以内で常に、対照動物の細動闘値の多くの
低下をもたらす。すなわち細動を引き起すのに必要な闘
値電流値は１mAであり、初期状態におけるように６mAで
はない。虚血の６〜１０分で、拡大するリズム障害が期
外収縮及び心室頻拍から細動に進展する。第１表から見
られるように、対照動物のためのこれらの不整脈の合計
持続期間は、1,000秒よりもわずかに短かく、そしてそ
の細動は405秒である。換言すれば、これらの実験にお
ける、同様に他の研究者によって実施される実験におけ
る急性心臓虚血は、初期で、細動闘値の多くの低下、す
なわち不整脈に対する心臓の高い“準備”、及び次に、
不整脈及び細動自体の進展をもたらす。
冠状動脈閉塞の除去の後−再潅流の期間−心臓のリズム
障害は消失し、そしてある場合、実際、悪化され、そし
て結果として、５分以上の再潅流における不整脈の合計
持続期間は、虚血の場合におけるのと同じになり、すな
わち、1,000秒を越えることが第１表のデータから明ら
かである。
障害は消失し、そしてある場合、実際、悪化され、そし
て結果として、５分以上の再潅流における不整脈の合計
持続期間は、虚血の場合におけるのと同じになり、すな
わち、1,000秒を越えることが第１表のデータから明ら
かである。
従って、本発明者は、重い虚血性及び再潅流性不整脈を
観察するための機会及びそれらを定量測定するための機
会を持った。第１表のデータからさらに見出されるよう
に、上記投与量での本発明の化合物の予備投与が、上記
に論じられ、そして虚血及び心筋の再潅流の場合に通常
生じる心臓障害を実質的に妨げる。この製剤は、細動闘
値の虚血性低下を実質的に妨げる。すなわち、対照にお
いては、その闘値は、虚血の効果下で６倍低下するが、
本発明の化合物を投与された動物においては、この低下
は2.5倍低かった。本発明の化合物の影響下で、心臓の
細動の現象は、実質的に完全に妨げられ、そして虚血の
場合における不整脈の合計持続期間は３倍減少された。
類似する効果が、再潅流性不整脈の場合において、本発
明の化合物により示された。２倍以上及びほぼ２倍、心
臓の細動の発生を減じる本発明の化合物は、再潅流の場
合において不整脈の合計持続期間を減じることが、注目
されるべきである。
観察するための機会及びそれらを定量測定するための機
会を持った。第１表のデータからさらに見出されるよう
に、上記投与量での本発明の化合物の予備投与が、上記
に論じられ、そして虚血及び心筋の再潅流の場合に通常
生じる心臓障害を実質的に妨げる。この製剤は、細動闘
値の虚血性低下を実質的に妨げる。すなわち、対照にお
いては、その闘値は、虚血の効果下で６倍低下するが、
本発明の化合物を投与された動物においては、この低下
は2.5倍低かった。本発明の化合物の影響下で、心臓の
細動の現象は、実質的に完全に妨げられ、そして虚血の
場合における不整脈の合計持続期間は３倍減少された。
類似する効果が、再潅流性不整脈の場合において、本発
明の化合物により示された。２倍以上及びほぼ２倍、心
臓の細動の発生を減じる本発明の化合物は、再潅流の場
合において不整脈の合計持続期間を減じることが、注目
されるべきである。
第２表に示されたデータは、２番目の研究製剤、すなわ
ち本発明の化合物の構造に最っとも類似する構造を有す
るクアテリンの効果を例示する。第２表から見出される
ように、これらの実験における急性心筋虚血及び続く潅
流は、前記（第１表）の対照動物における研究で得られ
た心臓のリズムの同じ障害の対照動物をもたらした。こ
れは、使用されたモデル及び実験条件の安定性を示す。
同時に、第２表のデータは、冠状動脈閉塞の前、製造さ
れた本発明の化合物の投与量と同等の投与量でのクアテ
リンの予備投与は、虚血性及び再潅流性不整脈の開始及
び特徴に対して実質的に効果を与えないことを示す。第
３表に示されるデータは、急性実験の条件下での虚血性
及び再潅流性不整脈の細動闘値に対する既知の抗不整脈
製剤、リドカインの効果を例示する。この既知の抗不整
脈効果の製剤は、前記不整脈に対して予防効果を実質的
に示さないことがこの表のデータから明らかである。リ
ドカインは不整脈の阻止のためにのみ効果的であるが、
しかしそれは予防効果を持たないことが示される。従っ
て、虚血性及び再潅流性不整脈のモデルに対する本発明
の化合物、クアテリン及びリドカインの抗不整脈効果の
評価のための研究は、本発明の化合物が、虚血性及び再
潅流性不整脈の両者の場合において、明確な抗不整脈効
果を表わすことを示す。クアテリン及びリドカインは、
類似する効果を持たない。
ち本発明の化合物の構造に最っとも類似する構造を有す
るクアテリンの効果を例示する。第２表から見出される
ように、これらの実験における急性心筋虚血及び続く潅
流は、前記（第１表）の対照動物における研究で得られ
た心臓のリズムの同じ障害の対照動物をもたらした。こ
れは、使用されたモデル及び実験条件の安定性を示す。
同時に、第２表のデータは、冠状動脈閉塞の前、製造さ
れた本発明の化合物の投与量と同等の投与量でのクアテ
リンの予備投与は、虚血性及び再潅流性不整脈の開始及
び特徴に対して実質的に効果を与えないことを示す。第
３表に示されるデータは、急性実験の条件下での虚血性
及び再潅流性不整脈の細動闘値に対する既知の抗不整脈
製剤、リドカインの効果を例示する。この既知の抗不整
脈効果の製剤は、前記不整脈に対して予防効果を実質的
に示さないことがこの表のデータから明らかである。リ
ドカインは不整脈の阻止のためにのみ効果的であるが、
しかしそれは予防効果を持たないことが示される。従っ
て、虚血性及び再潅流性不整脈のモデルに対する本発明
の化合物、クアテリン及びリドカインの抗不整脈効果の
評価のための研究は、本発明の化合物が、虚血性及び再
潅流性不整脈の両者の場合において、明確な抗不整脈効
果を表わすことを示す。クアテリン及びリドカインは、
類似する効果を持たない。
また、後梗塞心臓硬化症の場合における心臓の電気的安
定性及びその異常活性の障害に対する本発明の製剤によ
って、すなわちこれらの製剤が心臓の電気的安定性の障
害の予防のためにではなく、それを除去するために投与
される条件下で作り出される効果も研究された。そのよ
うな実験的治療は、ストレス及び急性虚血の不在条件下
で行なわれた。この試験の結果は下記の第４〜第６表に
示される。
定性及びその異常活性の障害に対する本発明の製剤によ
って、すなわちこれらの製剤が心臓の電気的安定性の障
害の予防のためにではなく、それを除去するために投与
される条件下で作り出される効果も研究された。そのよ
うな実験的治療は、ストレス及び急性虚血の不在条件下
で行なわれた。この試験の結果は下記の第４〜第６表に
示される。
第４表に示されたデータは、後梗塞心臓硬化症の場合に
おける本発明の化合物の抗不整脈効果を例示し；それら
は、左心室梗塞の誘導の後、1.5カ月での実験に使用さ
れた動物から得られた。心臓細動及びその異常活性の電
気的闘値の決定は、上記方法を用いて行なわれた。第４
表に示されるように、神経の陰性変時性効果に対して実
質的な影響を付与しない後梗塞心臓硬化症は、細動闘値
の相当の低下、すなわち不整脈に対する心臓の高められ
た“準備”をもたらし；それはまた、前記神経の刺激条
件下で期外収縮の形でリズム障害の出現をもたらし；心
臓硬化症の場合における細動闘値は、対照と比べて2.8
倍低くなり、神経の刺激に対して出現する期外収縮の合
計数は401であり、ところが健康な動物においては、リ
ズム障害は同じ条件下で観察されない。また第４表から
見出されるように、本発明の化合物は、心臓の電気的安
定性における上記障害を相当取り除く。本発明の製剤の
効果下で、心臓細動の闘値は、対照値と異ならない（統
計学的確実性を伴う）値に上昇せしめられ、ところが期
外収縮の合計数は５倍減少する。従って、本発明の化合
物は、後梗塞心臓硬化症の場合において実質的な抗不整
脈効果を提供する。
おける本発明の化合物の抗不整脈効果を例示し；それら
は、左心室梗塞の誘導の後、1.5カ月での実験に使用さ
れた動物から得られた。心臓細動及びその異常活性の電
気的闘値の決定は、上記方法を用いて行なわれた。第４
表に示されるように、神経の陰性変時性効果に対して実
質的な影響を付与しない後梗塞心臓硬化症は、細動闘値
の相当の低下、すなわち不整脈に対する心臓の高められ
た“準備”をもたらし；それはまた、前記神経の刺激条
件下で期外収縮の形でリズム障害の出現をもたらし；心
臓硬化症の場合における細動闘値は、対照と比べて2.8
倍低くなり、神経の刺激に対して出現する期外収縮の合
計数は401であり、ところが健康な動物においては、リ
ズム障害は同じ条件下で観察されない。また第４表から
見出されるように、本発明の化合物は、心臓の電気的安
定性における上記障害を相当取り除く。本発明の製剤の
効果下で、心臓細動の闘値は、対照値と異ならない（統
計学的確実性を伴う）値に上昇せしめられ、ところが期
外収縮の合計数は５倍減少する。従って、本発明の化合
物は、後梗塞心臓硬化症の場合において実質的な抗不整
脈効果を提供する。
第５表に示されるデータは、後梗塞心臓硬化症の場合に
おけるクアテリンの抗不整脈効果の評価のための研究の
結果を例示する。これは、本発明の化合物の効果が評価
された前研究において使用された動物の対応するグレー
プにおいて得られた特徴の値への、対照動物及び心臓硬
化症を有する動物についての研究において得られた特徴
の値の類似性を示す。これは、これらの研究において後
梗塞心臓硬化症のモデル及び実験の条件の安定性を示
す。同時に、第５表のデータから示されるように、本発
明の化合物の投与量と等しい投与量で投与されるクアテ
リンは、後梗塞心臓硬化症における心臓の障害性電気的
安定性の場合において予防治療効果を提供せず、すなわ
ち、それは抗不整脈効果を示さなかった。
おけるクアテリンの抗不整脈効果の評価のための研究の
結果を例示する。これは、本発明の化合物の効果が評価
された前研究において使用された動物の対応するグレー
プにおいて得られた特徴の値への、対照動物及び心臓硬
化症を有する動物についての研究において得られた特徴
の値の類似性を示す。これは、これらの研究において後
梗塞心臓硬化症のモデル及び実験の条件の安定性を示
す。同時に、第５表のデータから示されるように、本発
明の化合物の投与量と等しい投与量で投与されるクアテ
リンは、後梗塞心臓硬化症における心臓の障害性電気的
安定性の場合において予防治療効果を提供せず、すなわ
ち、それは抗不整脈効果を示さなかった。
第６表のデータは、心臓の電気的安定性の障害に対する
抗不整脈製剤、リドカインの効果が後梗塞心臓硬化症の
場合において評価された実験の結果を示す。リドカイン
は、心臓の電気的安定性の障害を取り除かず、すなわち
すでに前に記載されたように、この製剤によって作り出
される効果の一般的概念に相当する、不整脈に対するそ
の“準備”の障害を取り除かない。
抗不整脈製剤、リドカインの効果が後梗塞心臓硬化症の
場合において評価された実験の結果を示す。リドカイン
は、心臓の電気的安定性の障害を取り除かず、すなわち
すでに前に記載されたように、この製剤によって作り出
される効果の一般的概念に相当する、不整脈に対するそ
の“準備”の障害を取り除かない。
従って、１回の非毒性投与量で経口投与される場合、本
発明の化合物は、虚血性不整脈及び再潅流性不整脈にお
いて明確な抗不整脈効果を示し；それはまた、心臓の電
気的安定性、すなわち後梗塞心臓硬化症における不整脈
に対するその“準備”の障害も取り除く。同量の投与量
での同じ投与態様に基ずいて、クアテリン及びリドカイ
ンは、虚血及び再潅流の場合において予防性抗不整脈効
果を持たず；それらは、後梗塞心臓硬化症の場合におい
て心臓の電気的安定性の障害を取り除かない。このよう
にして行なわれた試験に基ずいて、本発明の化合物は、
虚血性及び再酸素飽和性不整脈の場合において、１回の
経口投与で明確な抗不整脈効果を有し、そして心臓の電
気的安定性、すなわち後梗塞心臓硬化症における、不整
脈に対するその“準備”のすでに具体化された障害の阻
止及び除去のために臨床的に有用である。
発明の化合物は、虚血性不整脈及び再潅流性不整脈にお
いて明確な抗不整脈効果を示し；それはまた、心臓の電
気的安定性、すなわち後梗塞心臓硬化症における不整脈
に対するその“準備”の障害も取り除く。同量の投与量
での同じ投与態様に基ずいて、クアテリン及びリドカイ
ンは、虚血及び再潅流の場合において予防性抗不整脈効
果を持たず；それらは、後梗塞心臓硬化症の場合におい
て心臓の電気的安定性の障害を取り除かない。このよう
にして行なわれた試験に基ずいて、本発明の化合物は、
虚血性及び再酸素飽和性不整脈の場合において、１回の
経口投与で明確な抗不整脈効果を有し、そして心臓の電
気的安定性、すなわち後梗塞心臓硬化症における、不整
脈に対するその“準備”のすでに具体化された障害の阻
止及び除去のために臨床的に有用である。
本発明の化合物は低毒性化合物である。白マウスへの腹
腔内投与に基ずいて、 エチル−３−（２，２−ジメチル−２−エチルヒドラジ
ニウム）−プロピオネートヨージドのＬＤ50は145mg/kg
であり、エチル−３−（２，２−ジメチル−２−エチル
ヒドラジニウム）−プロピオネートブロミドのＬＤ50は
120mg/kgであり、そしてエチル−３−（２，２−ジメチ
ル−２−エチルヒドラジニウム）−プロピオネートクロ
リドのＬＤ50は120mg/kgである。
腔内投与に基ずいて、 エチル−３−（２，２−ジメチル−２−エチルヒドラジ
ニウム）−プロピオネートヨージドのＬＤ50は145mg/kg
であり、エチル−３−（２，２−ジメチル−２−エチル
ヒドラジニウム）−プロピオネートブロミドのＬＤ50は
120mg/kgであり、そしてエチル−３−（２，２−ジメチ
ル−２−エチルヒドラジニウム）−プロピオネートクロ
リドのＬＤ50は120mg/kgである。
本発明の化合物、すなわちエチル−３−（２，２−ジメ
チル−２−エチルヒドラジニウム）−プロピオン酸塩
は、溶媒の沸点温度で１０時間、不活性雰囲気下で無水
エタノール中、エチルハリドによる既知の化合物、エチ
ル−３−（２，２−ジメチルヒドラジニウム）−プロピ
オネートのアルキル化により、又はそれぞれクロリド又
はブロミド形でエチル−３−（２，２−ジメチル−２−
エチルヒドラジニウム）−プロピオネートヨージドの水
溶液をアニオン交換樹脂に通すことにより、それからハ
ロアニオンを置換する方法により調製される。
チル−２−エチルヒドラジニウム）−プロピオン酸塩
は、溶媒の沸点温度で１０時間、不活性雰囲気下で無水
エタノール中、エチルハリドによる既知の化合物、エチ
ル−３−（２，２−ジメチルヒドラジニウム）−プロピ
オネートのアルキル化により、又はそれぞれクロリド又
はブロミド形でエチル−３−（２，２−ジメチル−２−
エチルヒドラジニウム）−プロピオネートヨージドの水
溶液をアニオン交換樹脂に通すことにより、それからハ
ロアニオンを置換する方法により調製される。
本発明をより理解するために、本発明の化合物を調製す
るための方法を例示するいくつかの特定の例が下記に与
えられる。
るための方法を例示するいくつかの特定の例が下記に与
えられる。
例１ 無水エタノール400ml中、エチル−３（２，２−ジメチ
ルヒドラジノ）−プロピオネート８７ｇ（0.54モル）の
溶液に、ヨウ化エチル９４ｇ（0.6モル）を添加する。
その得られた混合物を、窒素雰囲気中において水浴上で
１０時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発せしめる。アセ
トンにより処理した後、沈殿物が形成され、そしてこれ
を過し、そしてアセトンにより洗浄する。結晶化が、
エタノール−アセトン混合物からもたらされる。所望の
生成物、エチル−３−（２，２−ジメチル−２−エチル
ヒドラジニウム）−プロピオネートヨージドの収量は14
2g(83.2%)であり、そしてその融点は110〜112℃であ
る。
ルヒドラジノ）−プロピオネート８７ｇ（0.54モル）の
溶液に、ヨウ化エチル９４ｇ（0.6モル）を添加する。
その得られた混合物を、窒素雰囲気中において水浴上で
１０時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発せしめる。アセ
トンにより処理した後、沈殿物が形成され、そしてこれ
を過し、そしてアセトンにより洗浄する。結晶化が、
エタノール−アセトン混合物からもたらされる。所望の
生成物、エチル−３−（２，２−ジメチル−２−エチル
ヒドラジニウム）−プロピオネートヨージドの収量は14
2g(83.2%)であり、そしてその融点は110〜112℃であ
る。
実測値、％：Ｃ34.50；H6.85；N9.05.C9H21N2O2I。
計算値、％：Ｃ34.19；H6.69；N8.86.ＰＭＲスペクトル
(CDCl3)：δ1.28(t,3H,OCH2CH3)； 2.67(t,2H,CH2COOC2H5)；3.24(dt,2H,CH2NH)； 4.14(q,2H,OCH2CH3)；6.64ppm(t,1H,NH)。
(CDCl3)：δ1.28(t,3H,OCH2CH3)； 2.67(t,2H,CH2COOC2H5)；3.24(dt,2H,CH2NH)； 4.14(q,2H,OCH2CH3)；6.64ppm(t,1H,NH)。
例２ この方法は、前記例１に記載の方法に類似する態様で行
なわれた。所望の生成物は、エタノール−アセトン混合
物から結晶化される。所望の生成物、エチル−３−
（２，２−ジメチル−２−エチルヒドラジニウム）−プ
ロピオネートの収率は90.5％であり、そしてその融点は
108.5℃である。
なわれた。所望の生成物は、エタノール−アセトン混合
物から結晶化される。所望の生成物、エチル−３−
（２，２−ジメチル−２−エチルヒドラジニウム）−プ
ロピオネートの収率は90.5％であり、そしてその融点は
108.5℃である。
実測値、％：C40.35；H7.25；N10.70.C9H21N2O2Br. 計算値、％：C40.16；H7.05；N10,41.The PMRスペクト
ル(CDCl3)：δ1.26(t,3H,OCH2CH3)； 2.66(t,2H,CH2COOC2H5)；3.22(dt,2H,CH2NH)； 4.13(q,2H,OCH2CH3)；7.19ppm(t,1H,NH). 例３ 水100ml中、エチル−３−（２，２−ジメチル−２−エ
チルヒドラジニウム）−プロピオネートヨージド19.5g
(6.2mモル）の溶液を、強い塩基性イオン交換樹脂IRA-4
00に通した（塩化物イオンの形で）。溶離は水により行
なわれる。集められた水溶液を、減圧下で蒸発せしめ
る。残渣をアセトンから結晶化する。
ル(CDCl3)：δ1.26(t,3H,OCH2CH3)； 2.66(t,2H,CH2COOC2H5)；3.22(dt,2H,CH2NH)； 4.13(q,2H,OCH2CH3)；7.19ppm(t,1H,NH). 例３ 水100ml中、エチル−３−（２，２−ジメチル−２−エ
チルヒドラジニウム）−プロピオネートヨージド19.5g
(6.2mモル）の溶液を、強い塩基性イオン交換樹脂IRA-4
00に通した（塩化物イオンの形で）。溶離は水により行
なわれる。集められた水溶液を、減圧下で蒸発せしめ
る。残渣をアセトンから結晶化する。
所望の生成物、エチル−３−（２，２−ジメチル−２−
エチルヒドラジニウム）−プロピオネートクロリドの収
量は11.8g(89.9%)であり、そしてその融点は73〜74℃で
ある。
エチルヒドラジニウム）−プロピオネートクロリドの収
量は11.8g(89.9%)であり、そしてその融点は73〜74℃で
ある。
実測値、％：C45.36；H10.05；N13.32.C9H21N2O2Cl. 計算値、％：C45.17；H9.95;N13.17.The PMRスペクトル
(CDCl3)：δ1.26(t,3H,OCH2CH3)； 2.62(t,2H,CH2COOC2H5)；3.18(t,2H,CH2NH)； 4.14(q,2H,OCH2CH3)；7.4ppm(s,1H,NH). 本発明の化合物は、虚血性再酸素飽和及び後梗塞心臓硬
化症に関する活性を示し、そして低毒性化合物を含んで
成る。
(CDCl3)：δ1.26(t,3H,OCH2CH3)； 2.62(t,2H,CH2COOC2H5)；3.18(t,2H,CH2NH)； 4.14(q,2H,OCH2CH3)；7.4ppm(s,1H,NH). 本発明の化合物は、虚血性再酸素飽和及び後梗塞心臓硬
化症に関する活性を示し、そして低毒性化合物を含んで
成る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イバース ヤノビチ カルビンシュ ソビエト連邦，サラスピルス，ウリツァミ エラ，17，クバルチーラ ８ (72)発明者 ヌーラン アブディカリエフ ソビエト連邦，アルマーアタ，ウリツァジ ャンブラ，66，クバルチーラ 22 (72)発明者 ペトル テオドロビチ トラペンツィール ソビエト連邦，リガ，ウリツァ エフ．エ ンゲルサ，40，クバルチーラ 24 (72)発明者 マヤ グリゴリエフナ プシェンニコバ ソビエト連邦，モスコー，パンフィロフス キペレウロク，５，クバルチーラ 42 (72)発明者 イレネ ボリソフナ アンツェナ ソビエト連邦，リガ，ウリツァ アーデグ ラバ，106／３，クバルチーラ 16 (72)発明者 エドムンド ヤノビチ ルケビツ ソビエト連邦，リガ，ウリツァ イエリキ ュ，43，クバルチーラ 10 (72)発明者 ボリス ザルマノビチ シンホビチ ソビエト連邦，リガ，ウリツァ アボツ, ４，クバルチーラ 57 (56)参考文献 特開 昭59−222459（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】下記の一般式： 〔式中、ＸはCl，Ｉ又はBrである〕で表わされるエチル
−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒドラジニウ
ム）−プロピオン酸塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4217356 | 1987-03-25 | ||
| SU874217356A SU1680693A1 (ru) | 1987-03-25 | 1987-03-25 | Этил-3-(2,2-диметил-2-этилгидразиний)пропионат иодистый, про вл ющий антиаритмическую активность |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0159A JPH0159A (ja) | 1989-01-05 |
| JPS6459A JPS6459A (en) | 1989-01-05 |
| JPH0637450B2 true JPH0637450B2 (ja) | 1994-05-18 |
Family
ID=21293660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63068323A Expired - Lifetime JPH0637450B2 (ja) | 1987-03-25 | 1988-03-24 | エチル−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒドラジニウム）−プロピオン酸塩 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5017611A (ja) |
| JP (1) | JPH0637450B2 (ja) |
| CH (1) | CH674360A5 (ja) |
| DE (1) | DE3810264A1 (ja) |
| FR (1) | FR2612922A1 (ja) |
| GB (1) | GB2203147B (ja) |
| SU (1) | SU1680693A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1856461A (zh) * | 2003-07-28 | 2006-11-01 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为雌激素受体调节剂的亚环烷基化合物 |
| JP4634380B2 (ja) | 2003-08-04 | 2011-02-16 | “ジョイント ストック カンパニー グリンデクス” | メルドニウム（Ｍｅｌｄｏｎｉｕｍ）塩、メルドニウム塩の調製方法、およびメルドニウム塩を主成分とする薬学的組成物 |
| LV14345B (lv) * | 2009-10-22 | 2011-07-20 | Grindeks, A/S | 4-[Etil(dimetil)amonija]butanoāts un tā izmantošana kardiovaskulāro slimību ārstēšanai |
| PT2702033T (pt) * | 2011-04-27 | 2016-08-17 | Grindeks Jsc | Utilização de sais de 3-carboxi-n-etil-n,n-dimetilpropan-1-amínio no tratamento de doença cardiovascular |
| RU2458690C1 (ru) * | 2011-05-31 | 2012-08-20 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
| CN109879773A (zh) * | 2019-03-08 | 2019-06-14 | 东力（南通）化工有限公司 | 一种3-（2-乙基-2,2-二甲基肼基）丙酸乙酯碘盐原料药制备技术的改进方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU997646A1 (ru) * | 1978-11-27 | 1983-02-23 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Кормова добавка |
| IT1210935B (it) * | 1981-09-17 | 1989-09-29 | Inst Orch Sinteza Akademi Nauk | Composizione farmaceutica per il trattamento di malattie cardiovascolari. |
| CA1224490A (en) * | 1983-05-18 | 1987-07-21 | Gunar A. Bremanis | 3(2,2,2-trisubstituted hydrazinium) propionates |
| SU1247012A1 (ru) * | 1983-07-13 | 1986-07-30 | Ордена Трудового Красного Знамени Институт Органического Синтеза Ан Латвсср | Замещенные 3-гидразинопропионаты или их фармацевтически пригодные соли,обладающие антиаритмической активностью |
-
1987
- 1987-03-25 SU SU874217356A patent/SU1680693A1/ru active
-
1988
- 1988-03-24 GB GB8807042A patent/GB2203147B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-24 JP JP63068323A patent/JPH0637450B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-24 CH CH1118/88A patent/CH674360A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 FR FR8803888A patent/FR2612922A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-03-25 DE DE3810264A patent/DE3810264A1/de active Granted
-
1989
- 1989-10-30 US US07/428,901 patent/US5017611A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2203147A (en) | 1988-10-12 |
| SU1680693A1 (ru) | 1991-09-30 |
| GB2203147B (en) | 1991-07-03 |
| DE3810264C2 (ja) | 1990-06-28 |
| GB8807042D0 (en) | 1988-04-27 |
| DE3810264A1 (de) | 1988-10-13 |
| JPS6459A (en) | 1989-01-05 |
| FR2612922A1 (fr) | 1988-09-30 |
| US5017611A (en) | 1991-05-21 |
| CH674360A5 (ja) | 1990-05-31 |
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