JPH0159A

JPH0159A - エチル−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒドラジニウム）−プロピオン酸塩

Info

Publication number: JPH0159A
Application number: JP63-68323A
Authority: JP
Inventors: グナール　アルビドビチ　ブレマニス; フェリクス　ザルマノビチ　メールソン; イバース　ヤノビチ　カルビンシュ; ヌーラン　アブディカリエフ; ペトル　テオドロビチ　トラペンツィール; マヤ　グリゴリエフナ　プシェンニコバ; イレネ　ボリソフナ　アンツェナ; エドムンド　ヤノビチ　ルケビツ; ボリス　ザルマノビチ　シンホビチ
Original assignee: インスティチュト　オルガニチェスコゴシンテザ　アカデミイ　ナウク　ラトビイスコイ　エスエスアール
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-24
Publication date: 1989-01-05
Anticipated expiration: 2009-05-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、有機化学の技術、すなわち医薬製剤の活性源
として薬剤に有用である、抗不整脈効果を有する新規化
合物、エチル−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒ
ドラジニウム）−プロピオン酸塩に関する。　　　　　
　　　　　以下余白〔従来の技術〕血圧降下活性及び抗不整脈活性の両者を有する３−（２
，２，２−三置換のヒドラジニウム）−プロピオネート
は当業界において既知である（アメリカ特許第４６３３
０１４号）。

その化学構造に関して最つども類似する従来技術の化合
物は、不整脈効果を有する３−（２，２゜２−トリメチ
ルヒドラジニウム）−プロピオネート（クアテリン）で
ある（アメリカ特許第４４５１４８５号）。

しかしながら、３−（２，２，２−三置換のヒドラジニ
ウム）−プロピオネートに類似する３−（２，２，２−
）ジメチルヒドラジニウム）−プロピオネートは、毒性
不整脈のモデルに対して効果的であり、ところが心臓臨
床条件下では、毒性不整脈は、むしろめったに見出され
ず、そして実際に源を発する不整脈は、ストレス、虚血
症、再酸素飽和又は心臓硬化症の組合わされた効果の結
果である。毒性不整脈のモデル実験において、３−（２
，２，２−）ジメチルヒドラジニウム）プロピオネート
は、不整脈及び心臓細動の発生の頻度を低めるが、しか
しその効果は、ヒトに適用される場合、相当に長い期間
に相当する１０日間の投与の結果として観察される。さ
らに、この化合物の抗不整脈効果は、急性虚血症の場合
、予防効果の形でのみ現われる。再酸素飽和性不整脈及
び後梗塞心臓硬化症の場合におけるその効果は、研究さ
れなかった。

この製剤は、抗不整脈剤として医薬への適用は不適当で
あることが見出された。

本発明の化合物、すなわちエチル−３−（２−エチル−
２，２−ジメチルヒドラジニウム）−プロピオン酸塩は
新規であり、そして今までのところ知られていない。

〔解決されるべき課題〕

後梗塞心臓硬化症によって引き起こされる虚血性不整脈
及び不整脈症に対する活性を示す新規の化合物を供与す
ることが本発明の目的である。

以下余白〔課題を解決するための手段〕この目的は、本発明によれば、新規化合物、すなわち下
記の一般式：〔式中、ＸはＣ１，Ｉ又はＢｒである〕で表わされるエ
チル−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒドラジニ
ウム）−プロピオン酸塩によって達成される。

本発明の化合物は、水、アルコール及びクロロホルムに
良く溶解し、そして非極性溶媒に不溶性の無色の結晶性
物質である。その融点は７３〜１１２℃である０本発明
の化合物の構造は、元素分析及びＰＭＰ分光写真術のデ
ータにより明らかにされた。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は、動物実験で研究された抗不整脈活性
を有する。

本発明の化合物の抗不整脈効果は、２種のモデルに対し
て連続して研究された。前者のモデルは、次のように存
在する。すなわち、ネンブタールにより麻酔され（５０
ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、そして胸部を切開され、そして
人工的に肺換気をほどこされたビスター系（Ｖｉｓｔａ
ｒ　１ｉｎｅ）のネズミにおいて、心電図を記録し、そ
ルて心臓細動の電気的閾値を下記の方法により決定し、
そして次に急性心筋虚血を、左冠状動脈の連結により刺
激した。虚血が作り出された後４〜６分後、心臓細動の
電気的閾値が再び測定されたその後、虚血の７〜１０分
以内に、進行性心臓リズム障害が、期外収縮から心室頻
拍及び細動に及んだ、これらの不整脈の持続期間を、秒
単位で測定した０次に、冠状動脈閉塞を除去し、そして
心筋層の再潅流（再酸素飽和）を再現した。いわゆる再
潅流に応じて、不整脈がその期間（この期間はまた、秒
で測定された）生じた。

これらの実験において、心臓細動閾値の虚血性低下並び
に虚血性及び再潅流性不整脈の激しさに対する本発明の
化合物の効果を評価した。

２番目のモデルは、次のように存在する。すなわち、ビ
スター系のネズミにおいて、実験的な心筋梗塞を５ｅｌ
ｌｉｅｒの方法に従って、すなわち左冠状動脈の連結に
よって作り出し、そして１．５力月後、明確な後梗塞心
臓硬化症及び１００ｍｇ以上の質量の濃い柔組織癲痕の
存在で、心臓細動及びその異常活性の電気的閾値を決定
した。心臓細動の電気的閾値の決定のために、胸部フィ
ステル形成を行ない、そして心電図のＲ波からエネルギ
ーを付与された刺激物質により、心臓を、右心室の内壁
内に導入された同軸電極を通して１０ｍ５持続期間の１
回のパルスによって刺激した。３−閾値のパルスにより
Ｒ−Ｔ範囲を走査することによって、比較的難治性期間
の起点、すなわち単一の反応が前記刺激に対して生じる
瞬間が見出された。Ｒ波からこの点までの時間は、効果
的な難治性期間として考慮された。心室の細動閾値は、
細動が起こる最小の電流力（ｓ＾）として査定された。

これらの実験において、細動を引き起こした電流の強さ
が、心電図及び冠状動脈の動脈圧と同時に記録された。

心臓の異常活性の決定において、神経の刺激に対するそ
の反応を査定した。そうすることにおいて、首の右側の
神経を単離し、そしてその末梢端な、電気刺激物によっ
て白金電極（持続期間−２ｍ５、遅滞−５ｍ５、周波数
−２０Ｈｚ）を用いて刺激した。０．３〜０．４ｍＡに
等しい閾値電流力が決定された後、刺激に対する反応を
５分の間隔で連続的に評価した。その刺激値は、１，２
．３及び４の閾値に等しかった。これらの実験において
は、心電図がとられ、そして冠状動脈の動脈圧が電気圧
力計によって記録された。

不整脈のすべてのモデルに対する本発明の化合物の不整
脈活性の比較評価のために、類似する化学類似物（クア
テリン）及び既知の抗不整脈製剤（リドカイン）の抗不
整脈効果を研究した。

本発明の化合物、すなわちエチル−３−（２゜２−ジメ
チル−２−エチルヒドラジニウム）−プロピオネートヨ
ージドを、実験の２時間前、２５ｍｇ／ｋｇの１回の投
与量で経口投与した。クアテリンを類似する方法で投与
した。但し１００ｍｇ／ｋｇの投与量。リドカインを、
冠状動脈閉塞又は急性実験の５分前、不整脈を止めるた
めに臨床的に通常使用される５ｍｇ／ｋｇの投与量で投
与した。

試験結果は、下記の第１〜第３表に示される。

第１〜第３表に示されたデータは、研究の第１段階の結
果を示す。この段階においては、細動閾値の虚血性低下
及び虚血性及び再潅流性不整脈に対する本発明の前記化
合物、クアテリン及びリドカインの効果を研究した。

第１表に示されるデータは、本発明の前記化合物の抗不
整脈効果の評価を可能にする。この表から見られるよう
に、冠状動脈閉塞により引き起こされた急性心筋虚血は
、４〜６分以内で常に、対照動物の細動閾値の多くの低
下をもたらす。すなわち細動を引き起すのに必要な閾値
電流値は１ｍ八であり、初期状態におけるように６ｍ八
ではない。

虚血の６〜１０分で、拡大するリズム障害が期外収縮及
び心室頻拍から細動に進展する。第１表から見られるよ
うに、対照動物のためのこれらの不整脈の合計持続期間
は、１，０００秒よりもわずかに短かく、そしてその細
動は４０５秒である。換言すれば、これらの実験におけ
る、同様に他の研究者によって実施される実験における
急性心臓虚血は、初期で、細動閾値の多くの低下、すな
わち不整脈に対する心臓の高い“準備”、及び次に、不
整脈及び細動自体の進展をもたらす。

冠状動脈閉塞の除去の後−再潅流の期間−心臓のリズム
障害は消失し、そしである場合、実際、悪化され、そし
て結果として、５分以上の再潅流における不整脈の合計
持続期間は、虚血の場合におけるのと同じになり、すな
わちｔ、ｏｏｏ秒を越えることが第１表のデータから明
らかである。

従って、本発明者は、重い虚血性及び再潅流性不整脈を
観察するための機会及びそれらを定量測定するための機
会を持った。第１表のデータからさらに見出されるよう
に、上記投与量での本発明の化合物の予備投与が、上記
に論じられ、そして虚血及び心筋の再潅流の場合に通常
生じる心臓障害を実質的に妨げる。この製剤は、細動閾
値の虚血性低下を実質的に妨げる。すなわち、対照にお
いては、その閾値は、虚血の効果下で６倍低下するが、
本発明の化合物を投与された動物においては、この低下
は２．５倍低かった。本発明の化合物の影響下で、心臓
の細動の現象は、実質的に完全に妨げられ、そして虚血
の場合における不整脈の合計持続期間は３倍減少された
。類似する効果が、再潅流性不整脈の場合において、本
発明の化合物により示された。２倍以上及びほぼ２倍、
心臓の細動の発生を減じる本発明の化合物は、再潅流の
場合において不整脈の合計持続期間を減じることが、注
目されるべきである。

第２表に示されたデータは、２番目の研究製剤、すなわ
ち本発明の化合物の構造に最っとも類似する構造を有す
るクアテリンの効果を例示する。第２表から見出される
ように、これらの実験における急性心筋虚血及び続く潅
流は、前記（第１表）の対照動物における研究で得られ
た心臓のリズムの同じ障害の対照動物をもたらした。こ
れは、使用されたモデル及び実験条件の安定性を示す。

同時に、第２表のデータは、冠状動脈閉塞の前、製造さ
れた本発明の化合物の投与量と同等の投与量でのクアテ
リンの予備投与は、虚血性及び再潅流性不整脈の開始及
び特徴に対して実質的に効果を与えないことを示す。第
３表に示されるデータは、急性実験の条件下での虚血性
及び再潅流性不整脈の細動閾値に対する既知の抗不整脈
製剤、リドカインの効果を例示する。この既知の抗不整
脈効果の製剤は、前記不整脈に対して予防効果を実質的
に示さないことがこの表のデータから明らかである。リ
ドカインは不整脈の阻止のためにのみ効果的であるが、
しかしそれは予防効果を持たないことが示される。従っ
て、虚血性及び再潅流性不整脈のモデルに対する本発明
の化合物、クアテリン及びリドカインの抗不整脈効果の
評価のための研究、は、本発明の化合物が、虚血性及び
再潅流性不整脈の両者の場合において、明確な抗不整脈
効果を表わすことを示す。クアテリン及びリドカインは
、類似する効果を持たない。

また、後梗塞心臓硬化症の場合における心臓の電気的安
定性及びその異常活性の障害に対する本発明の製剤によ
って、すなわちこれらの製剤が心臓の電気的安定性の障
害の予防のためにではなく、それを除去するために投与
される条件下で作り出される効果も研究された。そのよ
うな実験的治療は、ストレス及び急性虚血の不在条件下
で行なわれた。この試験の結果は下記の第４〜第６表に
示される。

第４表に示されたデータは、後梗塞心臓硬化症の場合に
おける本発明の化合物の抗不整脈効果を例示し；それら
は、左心室梗塞の誘導の後、１．５力月での実験に使用
された動物から得られた。心臓細動及びその異常活性の
電気的閾値の決定は、上記方法を用いて行なわれた。第
４表に示されるように、神経の陰性変時性効果に対して
実質的な影響を付与しない後梗塞心臓硬化症は、細動閾
値の相当の低下、すなわち不整脈に対する心臓の高めら
れた“準備”をもたらし；それはまた、前記神経の刺激
条件下で期外収縮の形でリズム障害の出現をもたらし：
心臓硬化症の場合における細動閾値は、対照と比べて２
．８倍低くなり、神経の刺激に対して出現する期外収縮
の合計数は４０１であり、ところが健康な動物において
は、リズム障害は同じ条件下で観察されない。また第４
表から見出されるように、本発明の化合物は、心臓の電
気的安定性における上記障害を相当取り除く。本発明の
製剤の効果下で、心臓細動の閾値は、対照値と異ならな
い（統計学的確実性を伴う）値に上昇せしめられ、とこ
ろが期外収縮の合計数は５倍減少する。

従って、本発明の化合物は、後梗塞心臓硬化症の場合に
おいて実質的な抗不整脈効果を提供する。

第５表に示されるデータは、後梗塞心臓硬化症の場合に
おけるクアテリンの抗不整脈効果の評価のための研究の
結果を例示する。これは、本発明の化合物の効果が評価
された前研究において使用された動物の対応するグルー
プにおいて得られた特徴の値への、対照動物及び心臓硬
化症を有する動物についての研究において得られた特徴
の値の類似性を示す、これは、これらの研究において後
梗塞心臓硬化症のモデル及び実験の条件の安定性を示す
、同時に、第５表のデータから示されるように、本発明
の化合物の投与量と等しい投与量で投与されるクアテリ
ンは、後梗塞心臓硬化症における心臓の障害性電気的安
定性の場合において予防治療効果を提供せず、すなわち
、それは抗不整脈効果を示さなかった。

第６表のデータは、心臓の電気的安定性の障害に対する
抗不整脈製剤、リドカインの効果が後梗塞心臓硬化症の
場合において評価された実験の結果を示す、リドカイン
は、心臓の電気的安定性の障害を取り除かず、すなわち
すでに前に記載されたように、この製剤によって作り出
される効果の一般的概念に相当する、不整脈に対するそ
の“準備”の障害を取り除かない。

従って、１回の非毒性投与量で経口投与される場合、本
発明の化合物は、虚血性不整脈及び再潅流性不整脈にお
いて明確な抗不整脈効果を示し；それはまた、心臓の電
気的安定性、すなわち後梗塞心臓硬化症における不整脈
に対するその°゛準備の障害も取り除く、同量の投与量
での同じ投与態様に基すいて、クアテリン及びリドカイ
ンは、虚血及び再潅流の場合において予防性抗不整脈効
果を持たす；それらは、後梗塞心臓硬化症の場合におい
て心臓の電気的安定性の障害を取り除かない。

このようにして行なわれた試験に基すいて、本発明の化
合物は、虚血性及び再酸素飽和性不整脈の場合において
、１回の経口投与で明確な抗不整脈効果を有し、そして
心臓の電気的安定性、すなわち後梗塞心臓硬化症におけ
る、不整脈に対するその“準備”のすでに具体化された
障害の阻止及び除去のために臨床的に有用である。

以下ｒ、Ｊ′ｉ本発明の化合物は低毒性化合物である。白マウスへの腹
腔的投与に基すいて、エチル−３−（２，２−ジメチル−２−エチルヒドラジ
ニウム）−プロビオネートヨージドのＬＤ５゜は１４５
ｍｇ／ｋｇであり、エチル−３−（２，２−ジメチル−
２−エチルヒドラジニウム）−プロピオネートプロミド
のＬＤ、。は１２０ｍｇ／ｋｇであり、そしてエチル−
３−（２，２−ジメチル−２−エチルヒドラジニウム）
−プロピオネートクロリドのＬＤ、ｏは１２０ｍｇ／ｋ
ｇである。

本発明の化合物、すなわちエチル−３−（２゜２−ジメ
チル−２−エチルヒドラジニウム）−プロピオン酸塩は
、溶媒の沸点温度で１０時間、不活性雰囲気下で無水エ
タノール中、エチルハリドによる既知の化合物、エチル
−３−（２，２−ジメチルヒドラジニウム）−プロピオ
ネートのアルキル化により、又はそれぞれクロリド又は
プロミド形でエチル−３−（２，２−ジメチル−２−エ
チルヒドラジニウム）−プロピオネートクロリドの水溶
液をアニオン交換樹脂を通すことにより、それからハロ
アニオンを置換する方法により調製される。

〔具体的な説明〕

本発明をより理解するために、本発明の化合物を調製す
るための方法を例示するいくつかの特定の例が下記に与
えられる。

肛無水エタノール４００ｎ＋１中、エチル−３（２，２−
ジメチルヒドラジノ）−プロピオネート８７ｇ（０，５
４モル）の溶液に、ヨウ化エチル９４ｇ（０，６モル）
を添加する。その得られた混合物を、窒素雰囲気中にお
いて水溶上で１０時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発せ
しめる。アセトンにより処理した後、沈殿物が形成され
、そしてこれをｒ過し、そしてアセトンにより洗浄する
。結晶化が、エタノール−アセトン混合物からもたらさ
れる。所望の生成物、エチル−３−（２，２−ジメチル
−２−エチルヒドラジニウム）−プロビオネートヨージ
ドの収量は１４２ｇ（８３，２％）であり、そしてその
融点は１１０〜１１２℃である。

実測値、％：　Ｃ３４，５０、Ｈ６，８５、Ｎ９．０５
゜Ｃ，Ｈ２，Ｎ２０□Ｉ。

計算値、％：　Ｃ３４，１９、Ｈ６，６９、Ｎ８．８６
゜ＰＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）　：δ１．２Ｂ　（
ｔ　、　３Ｈ。

０ＣＨ２Ｃ１ｌｚ）　：　１．４５（ｔ　、　３８．Ｎ
Ｃｌｌ２ＣＨ，）　；　２．６７（ｔ　、　２Ｈ。

ＣＨ２Ｃ００Ｃ，ｌ＋、）　；　３．２４（ｄｔ　、　
２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ）　；　３．５７（ｓ　、　６８゜Ｎ
（Ｃ１ｌ、）２）　；　３．８Ｈｑ　、　２Ｈ、Ｎ岨２
ＣＨり　；　４．１４　（Ｑ　、　２１゜０Ｃ１１２Ｃ
１１３）　；　６．６４ｐｐｎ＋（ｔ　、　ＩＨ、ＮＨ
）。

鰻λ この方法は、前記例１に記載の方法に類似する態様で行
なわれた。所望の生成物は、エタノール−アセトン混合
物から結晶化される。所望の生成物、エチル−３−（２
，２−ジメチル−２−エチルヒドラジニウム）−プロピ
オネートの収率は９０．５％であり、そしてその融点は
１０８．５℃である。

実測値、％：　Ｃ４０，３５、Ｈ７，２５、Ｎ１０．７
０゜Ｃ，Ｉｔ２．　Ｎ２０□Ｂｒ　。

計算値、％：　Ｃ４０，１６、Ｈ７，０５、Ｎ１０．４
１゜Ｔｈｅ　ＰＭＲスペクトル（ｉｎ　ＣＤＣＩｔ）’
　：δ１．２６（ｔ　、　３１１゜０ＣＨ２ＣＨ：、）
　；　１．４３（ｔ　、　３８　、　ＮＣＨ２ＣＨ３）
　；　２．６６（ｔ　、　２Ｈ。

０ＣＨ２ＣＩ＋３）　；　７．１９ｐｐｍ（ｔ　、　１
１　、　Ｎ１１）　−鮭ｌ水１００ｍｅ中、エチル−３−（２，２−ジメチル−２
−エチルヒドラジニウム）−プロビオネートヨージド１
９−５ｇ（６２ｍモル）の溶液を、強い塩基性イオン交
換樹脂ＩＲ＾−４００を通した（塩化物イオンの形で）
、溶離は水により行なわれる。集められた水溶液を、減
圧下で蒸発せしめる。残渣をアセトンから結晶化する。

所望の生成物、エチル−３−（２，２−ジメチル−２−
エチルヒドラジニウム）−プロピオネートクロリドの収
量は１１．８ｇ　（８９，９％）であり、そしてその融
点は７３〜７４℃である。

実測値、％：　Ｃ４５，３６、ＨｌＧ、０５　、　Ｎ１
３．３２゜Ｃ，Ｈ２，Ｎ２０□Ｃ１゜計算値、％：　Ｃ４５，１７、Ｈ９，９５、Ｎ１３．１
７゜Ｔｈｅ　ＰＭＲスペクトル（ｉｎ　ＣＤＣｌ、）　
：δ１．２６（ｔ　、　３Ｈ。

０ＣＨ２ＣＨ，）　：　１．４３（ｔ　、　３ＦＩ　、
　ＮＣＲ，ＣＦＩｚ）　；　２．６２（ｔ　、　２）１
　。

ＣＨ２Ｃ００Ｃ２Ｈ２）　；　３．１８（ｔ　、　２Ｈ
、ＣＩ（２ＮＨ）　；　３．５３（ｓ　、　６Ｈ。

０Ｃ１１２ＣＩ＋３）　；　７．４ｐｐｍ（ｓ　、　Ｉ
ＩＩ　、　ＮＨ）　。

千１−昨の検問ｒ戸本発明の化合物は、虚血性再酸素飽和及び後梗塞心臓硬
化症に関する活性を示し、そして低毒性化合物を含んで
成る。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記の一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＣｌ、Ｉ又はＢｒである〕で表わされるエ
チル−３−（２−エチル−２，２−ジメチルヒドラジニ
ウム）−プロピオン酸塩。