SU1120654A1 - Соли мезидидов @ -пиперидинкарбоновых кислот, обладающие местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилл торной активностью, и мезидиды @ -пиперидинкарбоновых кислот в качестве промежуточных продуктов дл синтеза солей мезидидов @ -пиперидинкарбоновых кислот - Google Patents

Abstract

1. Соли .мезидидов -пиперидинкарбоновых кислот общей формулы а СН,- НХ CONH -N I R где R - н-бутил или изобутил; X - хлор или бром, обладающие местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилл торной активностью. 2. Мезидиды о(.-пиперидинкарбоновых кислот общей формулы CL К) CONH ®) R з СП где R - н-бутил или изобутил, 4 в качестве промежуточных продуктов дл  синтеза солей мезидидов о6-пиперидинкарбоновых кислот.

Description

Насто щее изобретение относитс  к новым производным сС-пиперидинкарбоновых кислот, обладающим биологической :активностью, и промежуточным продуктам дл  их синтеза, которые могут. найти применение в йедицине и химико фармацевтической промышленности. Известно использование кокаина в качестве местного анестетика. Недостатком этого известного сред ства  вл етс  его высока  токсичность; Известно применение новокаина в Качестве местного анестетика. Недостатки этого анестетика - его мала  активность, кратковременность действи , способность вызывать аллер гические реакции. Известна применение тримекаина (гидрохлорнд мезидида диэтиламиноуксусной кислоты) в качестве местно-, анестезирующего средства. Тримекаин имеет недостаточную дпи тельность действи . Известны противоаритмические сред ства, такие как хинидин, новокаинамид (гидрохлорид R-диэтиламиноэтиламида п-аминобензойной кислоты), мар каин, лидокаин. Однако хинидин и маркаин обладают высокой токсичностью, новокаинамид сравнительно малоэффективен, лидокаин труднодоступен. Наиболее близким по структуре и биологическому действию к предложенным соединени м  вл етс  пиромекаин (гидрохлор1щ мезидида N-бутилпирролидин-2-карбоновой кислоты), используемый в качестве местноанестезирующего средства. Пиромекаин имеет недостаточную длительность анестезирующего действи ., Цель изобретени  - новые произврд ные о4-пиперидинкарбоновой кислоты, обладающие более высокой длительностью местноанестезирующего и антиарит мического действи  и большей широтой терапевтического действи , а также промежуточные продукты дл  синтеза этих новых производных ci-пиперидинкарбоновой кислоты. Поставленна  цель достигаетс  сол ми мезидидов (ki -пиперидинкарбоновых кислот общей формулы I у CHj HX R СНз н-бутил или изобутил; хлор или бром. обладающими местноанестезирующей, антиаритмической и антифибрилл торной активностью, и мезидидамиой-пиперидинкарбоновых кислот общей формулы II а j CONH где R - н-бутил или изобутил, в качестве проме.жуточных продуктов рд  синтеза солей мезидидов ci-пиперидинкарбоновых кислот. Способ получени  соединений общей формулы I включает взаимодействие мезидидов с6-пиперидинкарбоновых кислот с водными или ацетоновыми растворами хлористоводородной или бромистоводородной кислоты и аналогичен известному способу. Промежуточные соединени  общей формулы II получают циклизацией мезидидов oi ,СО-дигалогенкапроновых кислот при действии бутиламина или изобутиламина аналогично известной циклизации мезидидов ot ,М-дигалогенвалериановых кислот. Пример 1. Хлоргидрат мезидида N-бyтил-ci-пипepидинкapбoнoвoй кислоты (1а). 0,5 г мезидида Ы-бутил-о.-пиперидинкарбоновой кислоты раствор ют при нагревании в водном растворе сол ной кислоты (1 МП концентрированной сол ной кислоты в 30 мл воды). К гор чему раствору прибавл ют .0,05 г активированного угл  и смесь кип т т 5 мин. Уголь отфильтровывают. При охлаждении выпадает белый кристаллический осадок. Осадок отф шьтровывают, промывают водой и высушивают при . Выход 0,38 г (76,1%), т.пл. 248-250С (с разл.). Найдено, %: G 67,21j Н 9,13; N 8,46; С1 10,51. С, Н,, ClNgO. Вычислено, %: С 67,33; Н 9,22; N 8,27; С1 10,46. Пример 2. Хлоргидрат мезидида М-бутил-Л-пиперидинкарбоновой кислоты (1а) . К раствору 1,65 мл концентрированной сол ной кислоты в 22 мл ацетона прибавл ют раствор 3,25 г мезидида Н-бутил-()6-пипериди 1карбоновой кислоты в 26 мл ацетона и вьдерживают 2 ч.

51

Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при ЮОС. Выход 2,75 г (76,2%), т.пл. 248-250С (с разд.).

Пример 3. Бромгидрат мезидид& Ы-бутил-в4-пиперидинкар6оновой кислоты (16) .

0,5 г мезидида N-бутил-й- пиперидинкарбоновой кислоты раствор ют при нагревании в водном растворе бромистоводородной кислоты (1 мл 40%-ной бромистоводородной кислоты в 20 мл воды), к гор чему раствору прибавл ют 0,05 г активированного угл  и кип т т 5 мин. Уголь отфильтровывают. При охлаждении выпадает белый кристаллический осадок. Осадок отфильтровывают , промывают водой и высушивают при ЮОС. Выход 0,44 г (73,3%), г т.пл. 237-238С.

Найдено, %: С 59,50; Н 8,13; N 7,19; Вг 21,09.

С,Нэ, .

Вычислено, %: С 59,52; Н 8,15; N 7,30; Вг 20,84.

Пример 4. Хлоргидрат мезидида Ы-изобутил-о6-пиперидинкарбоновой кислоты (IB).

1 г мезидида Н-изобутил-о -пиперидинкарбоновойкислоты раствор ют при нагревании в водном растворе сол ной кислоты (4 мл концентрированной сол ной кислоты и 65 мл воды). К гор чему раствору добавл ют 0,1 г активированного угл  и смесь кип т т 5 мин. Уголь отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 100°С. Выход 0,75 г (72%), т.пл. 244-245 0 (с разл,).

Найдено, %: С 67,49; Н 9,23; N 8,33; С1 10,32.

C qH ClNgO.

Вычислено, %: С 67,33; Н 9,22; N 8,27; С1 10,46.

Пример 5. Бромгидрат. мезидида Ы-изобутил-о -пиперидинкарбоновой кислоты (1г).

1 г мезидида Ы-изобутил-с6 Пиперидинкарбоновой кислоты раствор ют при нагревании в водном растворе бромистоводородной кислоты (2 мл 40%-ной бромистоводородной кислоты в 50 мл воды), к гор чему раствору прибавл ют 0,1 г активированного угл  и кип т т 5 мин. Уголь отфильтровывают.Приь

охлаждении выпадает белый кристаллический осадок. Осадок отфильтровывают , промывают водой и высушивают

06546

при 00°С. Выход 1 г (83,3%), т.пл 245-246 С (с разл.).

Найдено, %: С 59,08; И 5 N 7,38; Вг 20,99. С „HgtBrN G.

Вьмислено, %: С 59.,52; Н 8,15; N 7,30; Вг 20,84.

Пример 6. Мезидид N-бутил10 14-пиперидинк.арбоновой кислоты.

К 3,02 г (0,01 моль) мезидида ot ь)дихлоркапроновой кислоты прибавл ют 10,95 г (0,15 моль) н-бутиламина.и реакционную смесь кип т т 5 ч. После 15 охлаждени  реакционную массу вьтивают в 0,5 л воды и вьщерживают 1 сут. Кристаллическое вещество отфильтровывают , промыщ,ают водой, сушат и кристаллизуют из водного спирта. Выход 2,2 г (72,8%), т.пл. 96-98°С.

Найдено, %: С 75, Н 9,81; . N 9,24.

.

Вычислено, %: С 75,455 Н 10,00; 25 N 9,26.

Пример 7. Мезидид N-бутил с6-пипёридинкарбоновой кислоты.

К раствору 3,46, г (0,01 моль) ме30 зидида об-бром-О-хлоркапроновой кислоты в 50 МП абсолютного спирта прибавл ют раствор 2,93 г (0,04 моль) нбутиламина в.25 мл абсолютного спир .та. Реакционную смесь кип т т 25 ч, JC охлаждают и выливают в 0,5 л холод- . ной воды. Выпавшее масло, при сто нии закристаллизовываетс . ОсадокОтфильтровывают , промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из 70%-ного 40 спирта. Выход 2,1 (69,5%), т. пл. 97-98 С.

П р и ме р 8. Мезидид N-бутилoL-пиперидинкарбоновой кислоты. 5 Смесь 1-3,84 г (0,04 моль) мезидида оС-бром-йЬхлоркапроновой кислоты и 50 мл н-бутиламина кип т т 5 ч. После .охлаждени  к реакционной массе добав-. л ют 4,0 г (0,1 моль) мелко растер- , . 0 того едкого натра и отгон ют избыток бутиламина. К остатку при-, бавл ют 50 мл воды и экстрагируют дихлорэтаном . Дихлорэтановый раствор промывают водой, упаривают. Остаток е перекристаллизовывают из 80%-ного спирта. Выход 6,5 г (54%), т.пл. 9798С , . .

Пример 9. Мезидид N-изобу- тш1-с4-пиперидинкарбоновоЙ кислоты.

Смесь 6,92 г (0,02 моль) мезидида е6-бром-М-хлоркапроновой кислоты и 25 мЛ изобутиламина кип т т 5 ч. Реакционную смесь охлаждают, прибавл ют 2,8 г (0,05 моль) растертого едкого кали и отгон ют при слабом вакууме избыток изобутиламина. К остатку прибавл ют 25 мл воды и экстрагируют дихлорэтаном . Дихлорэтанрвый раствор промывают водой и упаривают досуха. В остатке - .6 г маслообразного вещества , которое при сто нии закристаллизовываетс . Выход 3,58 г (60%), т.пл. 101-102°С (из 80%-ного спирта).

Найдено, %: С 75,27; Н 10,10; N 9,31,

C gH5oN20.

Вычислено, %: С 75,15; Н 10,00; N 9,26.

Фармакологические исследовани  соединений 1а-1г проводили в сравнении с эталонными препаратами - новокаином , кокаином, тримекаином, лидокаин .ом, пиромекаином, хинидином, новoкaинa шдoм , маркаином, дл  чего использов ,али следующие методики.

1. Поверхностна  анестези .

Изучение способности соединений вызывать поверхностную анестезию проводили на кроликах по методу Ренье. Определ ли врем  наступлени  анестезии , ее глубину (вычисл ли индекс Ренье) и длительность. Анестезирующее действие вещества в растворах каждой концентрации оценивали по результатам 8 опытов.

Целевые соединени  la-Ir в растворах 0,25-1% концент)ации обладают активностью при поверхностной анестезии (табл. 1). Все вещества в растворах 0,5 и 1% концентрации превосход т по действию кокаин и тримекаин. Эта разница наиболее отчетливо выражена при сравнении целевых продуктов и эталонного препарата кокаина в растворах 1% концентраций. Наиболее активно соединение 1а (индекс Ренье 1300,0), которое превосходит в 2 раза кокаин и тримекаин. Врем  наступлени  поверхностной анестезии, вызванной целевыми соединени ми (% растворы) - ,OiO,03 мин; эталонными препаратами: кокаином (1% раствор) 2 ,5±0,05 мин, тримекаином (% раствор ) - 5,0±0,5 мин, т.е. при применении предлагаемых веществ анестези  наступает в 2,5-5 раз быстре.е. Дли- тельность действи , мин: соединени  la 60, кокаина ЗО, тримекаина 40.

2. Проводникова  анестези  была исследована с помощью трех методов:

а)на л гушках путем воздействи  раствора испытуемого препарата на обнаженгшй седалищный нерв (по Тюрку);

б)на зубах кроликов с помощью прибоQ ра злектроодонтотестера (ЭОТ-1) и в)

болевым методом. В качестве критериев активности использовали врем  наступлени  анестезии, ее глубину изменение порога электрического раз5 дражени-  и длительность обезболивани .

а) В опытах на л гушках (по. Тюрку) установлено, что целевые соединени  имеют кшнимальную блокирующую нерв

0 концентрацию, равную 4,0-4,4 ммоль, т.е. такую же как новокаин и триме . каин, и несколько превосход т новокаин по времени наступлени  анестезии . Врем  наступлени  анестезии сое5 динений 1а 12,3±1,4 мин; 16 13,OJr ±0,8 мин; IB 14,0±1,0 мин; 1г 14,Of +0,9 мин; новокаина 14,0±0,3 мин; тримекаина 7,OtO,3 мин. Существенное различие с новокаином наблюдаетс 

0 при определении длительности анестезирующего эффекта предлагаемых веществ: целевые соединени  (1% растворы ) действуют в течение 3 ч, т.е. как тримекаин, и в 3 раза длительнее,

чем новокаин.

б) В опытах на зубах кроликов целевые соединени  в виде растворов 1% концентрации в дозе 4,3 мг/кг вызывают анестезию практически сразу (че0 рез 1,0-1,5 мин), на игле, новокаин - через 2 мин. Вещества 1а и 1в увеличивают порог электровозбудимости зуба кролика через 2 мин в 3-4 раза (т.е. с 20 до 60-80 В).; новокаин в

5 этих же услови х опыта - в 1,4 раза (т.е. с 20 до 28 В). Длительность действи  целевых соединений (1% растворы ) 120-140 мин, новокаина 40 мин, т.е. по длительности действи  предлаQ гаемые. вещества превосход т новокаин в 3 раза (табл. 2).

в) При проводниковой анестезии в опытах на кроликах, проведенных болевым методом, предлагаемые соедине-

е ни  1% растворы) в дозе 5 мг/кг вызывают обезболивание через 5-6 мин, через 30 мин его глубина достигает 00%, длительность действи  7-9 ч, Пиромекаин (l% раствор) в дозе 5 мг/кг

вызывает анестезию через 12iO,5 мин, через 30 мин ее глубина з остигает 100%, длительность действи  3-3,5 ч, т.е. по длительности действи  предлагаемые вещества превосход т пиромекаин в 2 раза.

3. Инфильтрационна  анестези  была исследована на зубах кроликов с помощью прибора электроодонтотестеpa (ЭОТ-1) и болевым методом. В качестве критериев использовали врем  наступлени  ан1встезии, ев;глубину (изменение порога электрического раздражени ) и длительность анестезии.

а)В опытах аА зубах кроликов найдено , что целевые соединени  (1 % растворы ) в дозе 4,5 мг/кг вызывают анестезию через 2-2,5 мин, новокаин через 2-3 мин. В э.той же дозе вещестза значительно, в 2,5-3 раза, повышают порог злектровозбудимости зуба

и действуют при этом длительно - 23 ,5 ч. Эталонный препарат новокаин в дозе 4,5 мг/кг вызывает повышение порога в 1,5 раза и действует всего в течение 40±2,5 мин (табл. 2).

б)В опытах на кроликах, проведенных при помощи болевого метода, установлено , что целевые соединени  (1% растворы) в дозе 5 мг/кг вызывают анестезию сразу, через.30 мин ее глубина достигает 80-100%, длительность .действи  5-6 ч. Соединени  1а

и IB (0,5% растворы) в дозе 3 и 5 мг/кг вызывают анестезию через 35 .мин, глубина ее .через 30 мин достигает 60-80% и остаетс  неизменной в течение 4-5 ч. Новокаин в этих же услови х опыта при введении в виде 0,5% раствора в дозе 5 мг/кг вызывает анестезию через 10 мин, глубина ее через 30 мин достигает 40%, длительность анестезирующего эффекта 4050 мин; тримекаин (0,5% раствор) вызы .вает анестезию практически сразу (на игле), глубина ее через 30 мин равна 60%, длительность действи  . . 140 мин; пиромекаин (1% раствор) в , дозе 5 мг/кг вызывает анестезию через 15+0,9 мин, через 30 мин ее глубина достигает 80%, длительность дейсти  120-150 мин (табл. 3).

Таким образом, соединени  la-Ir особенно 1а и 1в, обладают выраженной местноанестезирующей активностью при поверхностной, проводниковой и инфильтрационной анестезии, выгодно отлича сь от эталонных препаратов новокаина и кокаина быстротой наступлени , глубиной и длительнос.тью действи ; соединени  1а и 1в действуют в два раза длительнее тримекаика. Они относительно малотоксичны и превосход т кокаин и новокаин по широте терапевтического эффекта.

При изучении антиаритничес1;ой и антифибрилл торной активности в качестве эталонов использовали лидокаи , новокаинамид, хинидин и маркаин.

Фармакологическое исследование указанных соединений проводили иа следующих эксперимеитапьных модел х нарушений сердечного ритма; аконитинов а  модель аритмии; усвоение ритма при электрическом раздражении желудочков сердца; вли ние иа порог электрической фибрилл ции. Эти исследовани  позволили судить о противоаритмической и противофибрилл торной активности полученных соединений.

1. Смешанную форму нарушений сердечно г.о ритма, вызванных аконитином, изучали на бодрствующих крысах массой г. Аконитин вводили внутривенно (в/в) в дозе 40 мкг/кг, при этом возникали нарушени  ритма смешанного характера, заканчиваю.щиес  фибрилл цией. Целевые соединени  1а1г в различных дозах вводили внухривенно за 1-3 мин до введени  аконитина .

Соединени  1а-1г в дозах 3-8 мг/кг полностью купируют аритмию, вызванную аконитином.

Соединени  1а и 1в уступают в активности хийидину, но почти в 2 раза активнее лидокаина ив 12 раз - новокаинамида . Целевые .соединени  обладают более длительным антиаритмическим эффектом, чем хинидин, лидокаин и нр- вокаинамид соответственно .в 3; 2 и 3,5 раза (табл. 4).

Соединени  16 и 1г в тех же дозах, что и лидокаин, предупреждают аконитиновые аритмии, но в 2 и 3 раза соответственно уступают хинидину и в 57 раз активнее новокаинамида. По длительности эффекта соединени  16 и 1г в 2 раза превосход т хинидин и лидокаин ив 2,5 раза - новокаинамид (табл. 4).

Таким образом, соединени  1а и 1в по эффективности близки к хинидину,. несколько активнее лидокаина и значительно эффективнее новокаинамида.

Соединени  16 и Ir уступают по антиаритмической активности хинидину, равноценны лидокаину и существенно активнее новокаинамида. Важным преимуществом целевых соединений по сравнению с эталонными препаратами  вл етс  их более продолжительное антиаритмнческое действие.

2.Эффективность соединений 1а-1г на модели желудочковых форм аритмии сравнивали с действием эталонных препаратов . В опытах на кошках массой 3-4 кг, анестезированных нембуталом (35 мг/кг), в услови х вскрытой грудной клетки и искусственного дыхани  нарушени  ритма создавали электрическим раздражением желудочков сердца различной частотой, превышающей исходный ритм сердца. Через подшитые к правому или левому желудочкам бипол рные электроды электрическим раздражением создавали эктопический очаг возбуждени .

Соединени  1а-1г в дозах 1 мг/кг уменьшают максимально воспроизводимую частоту нав занных возбуждений желудочков за счет увеличени  эффективного рефрактерного периода. По данному тесту соединени  1а, 1в эффективнее эталонных препаратов: лидокаина - в 4 раза, хинидина - в 2,5 раза, а новокаинамида - в 25 раз.

Соединени  16 и 1г несколько активнее хинидина и превосход т по активности лидокаин в 2 раза, а новокаинамид в 10 - 15 раз.

По длительности антиаритмического эффекта целевые соединени  превосходили эталонные препараты (табл. 4).

Полученные данные об уменьшении, под вли нием соединений максимально воспроизводимой частоты свидетельствуют о выраженных антиаритмических свойствах этих соединений в отно .шении желудочковых форм нарушений сердечного ритма.

3.Вли ние соединений 1а-1г на порог электрической фибрилл ции желудочков . В опытах на кошках создавали эктопический очаг возбуждени  в желудочках миокарда в услови х, описанных в п.2 (см. выше). Порог фибрилл ции желудочков определ ли сканированием у звимого периода серией из

90 пр моугольных импульсов длительностью 4 мс и следующих с частотой 50 Гц. За -порог электрической фибрилл ции желудочков принимали минимальную интенсивность раздражени  (ток в мА), котора  вызывала фибрилл цию

желудочков.

Соединени  1а и 1в дозах 1-3 мг/кг вызывают резкое повышение порога фибрилл ции желудочков в течение 6090 мин. Эти вещества в первые 1520 мин увеличивают порог фибрилл ции более чем в 10 раз, превосход  значительно эталонные препараты не только по длительности, но и силе антифибрилл торного эффекта (табл. 4).

Соединени  16 и 1г также вызывают мощное и длительное повышение порога фибрилл ции желудочков, превосход  по длительности эффекта лидокаин, хини0 дин и новокаинамид в 1,5-2 раза.

4.Дл  сравнительной оценки антиаритмической активности целевых соединений 1а-1г и эталонных препаратов вычисл ли антиаритмический индекс,

5  вл ющийс  отношением ОД g к Щ оДл  модели аконитиновой аритмии ДЦ „ вычисл ли по данньм острой токсичности . Результаты, представленные в табл. 4, свидетельствуют о большей

0 терапевтической широте целевьпс соединений 1а-1г по сравнению с эталонными препаратами (их антиаритмические шздексы в основном выше, чем у лидокаина , хинидина и новокаинамида).

5 Лишь на модели смешанной формы наруШЕ Ний сердечного ритма, вызванных аконитином, антиаритмические индексы целевых соединчзний несколько уступают таковому хинидина, но превосход т

0 антиаритмические индексы лидокаина и новокаинамида,

5.С целью вы снени  электрофизнологического механизма действи  целе5 вых соединений 1а-1г изучали их вли ние на трансмембранные ионные токи миокардиальных клеток трабекулы предсерди  л гушки в услови х двойного сахарозного мостика методом фиксации

Q потенциала. Целевые соединени  1а-1г вызывают подавление быстрого вход щего , блокируемого тетродотоксином, натриевого тока, следовательно, могут быть отнесены к I-и группе- антиарит- мических веществ с хинидино-подобным эффектом. Их более выраженное вли ние на быстрый вход щий натриевый ток в депол ризованных волокнах может свидетельствовать об их высокой антиаритмической активности в услови х ишемии миокарда.

Таким образом, проведенные фармакологические исследовани  показали, что соединени  1а-1г предупретвдают смешанные и желудочковые формы нарушений сердечного ритма на экспериментальных модел х аритмии. На.указанных модел х эти соединени  значительно активнее новокаинамида, превосход т по эффективности и длительности лидокаин и хинидин, действу  в сравнительно небольших дозах (1-3 мг/кг)

Строение и сравнительна  активность при поверхностной анестезии солей.мезидидов N-бутил- и N-изoбyтил-oi-пипepидинкapбoнoвыx кислот,

кокаина и тримекаина

в течение длительного времени (более 1 ч).

Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о том, что хлори бромгидраты мезидидов Ы-бутил- или Ы-изобутил-ой-пиперидинкарбоновых кислот  вл ютс  перспективными в плане применени , и лечени  желудочковых, предсердных форм нарушений сердечного ритма, в том числе дл  предупреждени  фибрилл ции желудочков.

Соединени  насто щего изобретени  могут найти применение в медицине.

Таблица 1

Примечание.

Сравнительна  активность при проводниковой и инфильтрационной анестезии соле|1 мезидидов N-бутил- и Ы-изобутил-а -пиперидинкарбоновых

кислот и новокаина

. Т а б л и ц а 2 Представлены средние данные из 8 опытов со стандартной ошибкой средней. 1г изо-О Вг I,OiO,4150 Ново-. 120i7;o 2,0±0,4 200 180t8,0

Claims (2)

1. <claim-text><ul style="list-style:none;"><li> <claim-text>4. Для сравнительной оценки антиаритмической активности целевых соединений 1а-1г и эталонных препаратов вычисляли антиаритмический индекс, являющийся отношением ЛД ₅₀ к ЕД^. Для модели аконитиновой аритмии ЯД вычисляли по данным острой токсичности. Результаты, представленные в табл. 4, свидетельствуют о большей терапевтической широте целевых соединений 1а-1г по сравнению с эталонными препаратами (их антиаритмические индексы в основном выше, чем у лидокаина, хинидина и новокаинамида). Лишь на модели смешанной формы нарушений сердечного ритма, вызванных аконитином, антиаритмические индексы целевых соединений несколько уступают таковому хинидина, но превосходят антиаритмические индексы лидокаина и новокаинамида.</claim-text></li><li> <claim-text>5. С целью выяснения электрофизиологического механизма действия целевых соединений 1а-1г изучали их влияние на трансмембранные ионные токи миокардиальных клеток трабекулы предсердия лягушки в условиях двойного сахарозного мостика методом фиксации потенциала. Целевые соединения 1а-1г вызывают подавление быстрого входящего, блокируемого тетродотоксином, натриевого тока, следовательно, могут быть отнесены к 1-й группе- антиаритмических веществ с хинидино-подобным эффектом. Их более выраженное влия·¹ние на быстрый входящий натриевый ток в деполяризованных волокнах может - ί свидетельствовать об их высокой анти</claim-text> <claim-text>13</claim-text> <claim-text>1120654 Μ</claim-text> <claim-text>аритмической активности в условиях ишемии миокарда.</claim-text> <claim-text>Таким образом, проведенные фарма</claim-text> <claim-text>в течение длительного времени (более 1ч).</claim-text> <claim-text>Следовательно, полученные резулькологические исследования показали, $ что соединения 1а-1г предупреждают смешанные и желудочковые формы нарушений сердечного ритма на экспериментальных моделях аритмии. На.указанных моделях эти соединения значитель- эд но активнее новокаинамида, превосходят по эффективности и длительности лидокаин и хинидин, действуя в сравнительно небольших дозах (1-3 мг/кг)</claim-text> <claim-text>15 </claim-text> <claim-text>тэты свидетельствуют о том, что хлори бромгидраты мезидидов ^!Ы-бутил- или Ν-изобутил-ой-пиперидинкарбоновых кислот являются перспективными в плане применения, и лечения желудочковых, предсердных форм нарушений сердечного ритма, в том числе для предупреждения фибрилляции желудочков.</claim-text> <claim-text>Соединения настоящего изобретения могут найти применение в медицине.</claim-text> <claim-text>Таблица 1</claim-text> <claim-text>Строение и сравнительная активность при поверхностной анестезии солей.мезидидов Ν-бутил- и Ы-изобутил-о0~пиперидинкарбоновых кислот, кокаина и тримекаина</claim-text> <table border="1"> <tbody><tr><td rowspan="2"> Соединение</td><td colspan="2"> Структура</td><td colspan="3"> Индекс Ренье при концентрации растворов веществ, %</td><td rowspan="2"> Время наступления анестезии, мин (1% растворы)</td><td rowspan="2"> Длительность анестезии , мин</td></tr> <tr><td> К</td><td> X</td><td> 0,25</td><td> 0,5</td><td> 1,0</td></tr> <tr><td> 1а</td><td> ^С4^Н&lt;5</td><td> С1</td><td> 185+4,0</td><td> 578+3,2</td><td> 1300+0,0</td><td> 1,0+0,03</td><td> 60+0,0</td></tr> <tr><td> 16</td><td> с₄н,</td><td> Вг</td><td> 834+5,0</td><td> 1077+8,2</td><td> 1112+6,6</td><td> 1,0+0,03</td><td> 40+2,1</td></tr> <tr><td> 1в</td><td> изо-С^Н^</td><td> С1</td><td> 713+5,8</td><td> 920+8,2</td><td> 96.2+7,5</td><td> 1,0+0,02</td><td> 35+1 ,2</td></tr> <tr><td> 1г</td><td> изо-С₄Нд</td><td> Вг</td><td> 661+4,0</td><td> 762+5,0</td><td> 1093±5,0</td><td> 1,0±0',02</td><td> 40*1,8</td></tr> <tr><td> Кокаин</td><td></td><td></td><td> 215+5,0</td><td> 507+6,1</td><td> 590+8,7</td><td> 2,5+0,05</td><td> 30+1 ,0</td></tr> <tr><td> Триме-</td><td></td><td></td><td> 210+3,5</td><td> 469,8+</td><td> 559,0 +</td><td> 5,0+0,50</td><td> 40+2,0</td></tr> <tr><td> каин</td><td></td><td></td><td></td><td> ±12,4</td><td> ±16,1</td><td></td><td></td></tr> </tbody></table> <claim-text>Примечание. Представлены средние данные из 8 опытов со стандартной ошибкой средней.</claim-text> <claim-text>Т а б л и ц а
2. 2 Сравнительная активность при проводниковой и инфильтрационной анестезии солей мезидидов Ν-бутил- и Ν-изобутил-^-пиперидинкарбоновых кислот и новокаина**</claim-text> <claim-text>Соединение</claim-text> <claim-text>Структура</claim-text> <claim-text>Анестезия (1% растворы)</claim-text> <claim-text>инфильтрационная</claim-text> <claim-text>проводниковая</claim-text> <table border="1"> <tbody><tr><td> время на-</td><td> глубина</td><td> дли-</td><td> время на-</td><td> глубина</td><td> дли- .·. ·</td></tr> <tr><td> ступле-</td><td> (измене-</td><td> телъ-</td><td> ступле-</td><td> (измене-</td><td> тель-</td></tr> <tr><td> ния, мин</td><td> ние поро-</td><td> ность,</td><td> ния, мин</td><td> ние поро-</td><td> ность,</td></tr> <tr><td></td><td> га через</td><td> мин</td><td></td><td> га через</td><td> мин</td></tr> <tr><td></td><td> 2 мин),</td><td></td><td></td><td> 2 мин),</td><td></td></tr> <tr><td></td><td> 1 1 . 1 1 1 1 * ! δ'? 1 _______________1</td><td></td><td></td><td> %*</td><td></td></tr> </tbody></table> <table border="1"> <tbody><tr><td> 1а</td><td> С₄н₅ С1</td><td> 1,0+0,5</td><td> 400</td><td> 120+5,0</td><td> 2,0+0,2</td><td> 3.00</td><td> 120+5,0</td></tr> <tr><td> 16</td><td> С₄н₉ Вг</td><td> 1,0+0,3</td><td> 150</td><td> 140+8,0</td><td> 2,0+0,5</td><td> 200</td><td> 210+10,0</td></tr> <tr><td> 1в</td><td> изо-С₄Н₉ С1</td><td> 1,5+0,2</td><td> 300</td><td> 120+10,0</td><td> 2,5+0,6</td><td> 250</td><td> 220+10,0</td></tr> </tbody></table> <claim-text>15</claim-text> <claim-text>1120654</claim-text> <claim-text>Соединение</claim-text> <claim-text>16</claim-text> <claim-text>Продолжение табл.2</claim-text> <claim-text>1г Новокаин</claim-text> <table border="1"> <tbody><tr><td colspan="2"> Структура</td><td></td><td> Анестезия</td><td colspan="2"> (1% растворы)</td><td></td><td></td></tr> <tr><td> К</td><td> X</td><td> прово;</td><td colspan="2"> ; виковая</td><td colspan="3"> инфильтрационная</td></tr> <tr><td></td><td></td><td> время наступления , мйн</td><td> глубина (изменение порога через 2 мин), %*</td><td> длительность , мин</td><td> время наступления , мин .</td><td> глубина (изменение порога через 2 мин), %*</td><td> дли- : тёльность, мин</td></tr> <tr><td> изо-С^Н^</td><td> Вт</td><td> 1,0±0,4 2,0+0,3</td><td> 150 .140</td><td> 120+7/0 40+3,2</td><td> 2,03:0,4 2/0+0,9</td><td> 200 150</td><td> 180+8,0 40+2,5</td></tr> </tbody></table> <claim-text>* Изменение порога на 20 В принято, за 100%.</claim-text> <claim-text>. ** Опыты проведены на зубах й слизистой полости рта кроликов с помощью электроодонтотестера.</claim-text> <claim-text>Таблица 3</claim-text> <claim-text>Строение и сравнительная активность при инфильтрационной анестезии хпоргидратов мезидидов Ν-бутил- и Ы-изобутил-?4-пиперидинкарбоновых кислот, новокаина, тримекаина и пиромекаина*</claim-text> <table border="1"> <tbody><tr><td rowspan="4"> Соединение</td><td colspan="2"> Структура</td><td colspan="5"> Инфильтрационная анестезия веществ в растворах концентрации, %</td></tr> <tr><td rowspan="3"> К</td><td rowspan="3"> X</td><td colspan="2"> 0,5</td><td colspan="3"> 1</td></tr> <tr><td rowspan="2"> глубина через 30 мин, %**</td><td rowspan="2"> длительность, мин</td><td colspan="2"> глубина че-</td><td rowspan="2"> длительность , мин</td></tr> <tr><td> рез</td><td> 30 мин,</td></tr> <tr><td> 1а</td><td> с₄н,</td><td> С1</td><td> 80</td><td> 300+3^5</td><td></td><td> 100</td><td> 360+6,5</td></tr> <tr><td> 1в</td><td> ИЗО-С₄ Н&lt;|</td><td> С1</td><td> 60</td><td> 240+5,6</td><td></td><td> 80</td><td> 300+5,8</td></tr> <tr><td> Новокаин</td><td></td><td></td><td> 40</td><td> 40+2,1</td><td></td><td> 60</td><td> 60+2,4</td></tr> <tr><td> Тримекаин</td><td></td><td></td><td> 60</td><td> 140+4,2</td><td></td><td> 100</td><td> 171+3,8</td></tr> <tr><td> Пироме-</td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td></tr> <tr><td> каин</td><td></td><td></td><td> 60</td><td> 100+3,0</td><td></td><td> 80</td><td> 15012,8</td></tr> </tbody></table> <claim-text>^Опыты проведены на кроликах с помощью "болевого метода". ** Изменение порога на.5 В принято за 20%.</claim-text> <claim-text>' 1120654</claim-text> <claim-text>щ со со</claim-text> <claim-text>о о о о о »» «</claim-text> <claim-text>СЧ СП</claim-text> <claim-text>&lt;*»</claim-text> <claim-text>XXX ω ω и</claim-text> <claim-text>ф£ £ £</claim-text> <claim-text>§.8 а</claim-text> <claim-text>Строение и сравнительная антиаритмическая активность солей мезидидов Ν-бутил- и Ν-изобутил-ой-пиперидинкарбоновых кислот, маркаина, лидокаина, хинидина и новокаинамида</claim-text> <claim-text>I</claim-text> <claim-text>к 01</claim-text> <table border="1"> <tbody><tr><td></td><td></td><td> «я</td><td> * μ</td><td></td></tr> <tr><td> а</td><td> 1</td><td> ι н</td><td> о а</td><td></td></tr> <tr><td> ь</td><td></td><td> р* и</td><td></td><td> я</td></tr> <tr><td> о о</td><td> 0 μ</td><td> я 0 и я</td><td></td><td> я</td></tr> </tbody></table> <claim-text>I</claim-text> <ul style="list-style:none;"><li> <claim-text>1 Я Н О Ь Я 8</claim-text></li><li> <claim-text>2 к « р, &lt; я я Я</claim-text> <table border="1"> <tbody><tr><td></td><td> 1</td><td> μ</td><td> 1</td><td></td><td> 1 к</td></tr> <tr><td> л</td><td> я</td><td> к</td><td> и</td><td></td><td> К к</td></tr> <tr><td> μ</td><td> Р</td><td> а</td><td> ф</td><td> о</td><td> ф §</td></tr> <tr><td> и</td><td> о</td><td></td><td> ?</td><td> μ</td><td> Ό» *</td></tr> <tr><td> о</td><td> а</td><td> о</td><td> Я</td><td> о</td><td> •Э Я</td></tr> <tr><td> я</td><td> с</td><td> я</td><td> *</td><td> и</td><td> Я μ</td></tr> </tbody></table> <table border="1"> <tbody><tr><td colspan="3"> 1 Я</td><td colspan="2"> я</td><td> я</td><td> /—4 Я</td></tr> <tr><td> Я</td><td> &lt;ϋ</td><td></td><td> μ</td><td> я</td><td> 0)</td><td> й</td></tr> <tr><td> и</td><td> *κ</td><td> си</td><td> а</td><td></td><td> и</td><td> в</td></tr> <tr><td> к</td><td> υ</td><td> я</td><td> —</td><td> N</td><td> а)</td><td> 0</td></tr> <tr><td> о</td><td> 0)</td><td> о</td><td> μ</td><td> О.</td><td> я</td><td> X</td></tr> <tr><td> н</td><td> ?*</td><td> ч</td><td> X</td><td> к</td><td> я</td><td> Χ_Ζ</td></tr> </tbody></table></li></ul> <claim-text>18</claim-text> <table border="1"> <tbody><tr><td> ю</td><td> «—1</td><td> сч</td><td> о</td><td> еч</td><td> 00</td><td> 00</td></tr> <tr><td></td><td> СП</td><td></td><td> сч</td><td> σ&gt;</td><td> о о</td><td> ч0</td></tr> <tr><td></td><td> *</td><td></td><td> *</td><td></td><td> * *</td><td></td></tr> <tr><td> СП</td><td> сч</td><td> ш</td><td> со</td><td> СП</td><td> Ш 04</td><td> еч</td></tr> <tr><td></td><td></td><td></td><td></td><td></td><td> сч</td><td></td></tr> <tr><td> о</td><td> СП</td><td> о</td><td> СП</td><td> о</td><td> 00</td><td> еч</td></tr> <tr><td></td><td></td><td> *»</td><td></td><td></td><td> ·» »</td><td> *</td></tr> <tr><td> со</td><td> СП</td><td> 00</td><td> сП</td><td> ш</td><td> сч СЧ</td><td> сч</td></tr> <tr><td> о</td><td> 1Л</td><td> о</td><td> со</td><td> 1Л</td><td> г* -з·</td><td> сч</td></tr> <tr><td></td><td></td><td></td><td> *&gt;</td><td> г&gt;</td><td> Λ г&gt;</td><td></td></tr> <tr><td></td><td> сч</td><td> &lt;1*</td><td> СП</td><td> сч</td><td> — сч</td><td> сч</td></tr> <tr><td></td><td> ш</td><td> ΜΊ</td><td> о</td><td> 00</td><td> 04</td><td> о</td></tr> <tr><td> •к</td><td> *&lt;</td><td> м</td><td> ·&gt;</td><td> *</td><td> « ·.</td><td> *</td></tr> <tr><td> сч</td><td> г*</td><td> сч</td><td></td><td> оч</td><td> 04 ЧО</td><td> о</td></tr> <tr><td></td><td></td><td> сч</td><td> сч</td><td></td><td> СП чО</td><td></td></tr> </tbody></table> <claim-text>5Х X о о</claim-text> </li></ul>