JPH06345787A - ホスホリルコリン誘導体の製造方法 - Google Patents
ホスホリルコリン誘導体の製造方法Info
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- JPH06345787A JPH06345787A JP13479893A JP13479893A JPH06345787A JP H06345787 A JPH06345787 A JP H06345787A JP 13479893 A JP13479893 A JP 13479893A JP 13479893 A JP13479893 A JP 13479893A JP H06345787 A JPH06345787 A JP H06345787A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 悪臭物質で有害なトリメチルアミンを使用し
なくても、他の無害な塩基を用いることにより、安全
で、効率よく、しかも簡単にリン脂質に類似した構造を
有するホスホリルコリン誘導体を製造する。 【構成】 〔(R1)(R2)(R3)N+-(CH2)2-O-P(=O)(X1)
(X2)〕Y-(R1〜R3はHまたはアルキル基、X1、X2はハロゲ
ン、Y-は陰イオン)のハロゲン化ホスホリルコリン誘導
体と、HO-(A)m-(O)n-C(=O)-C(R4)=CH2(R4はHまたはC
H3、Aはアルキレン基、mおよびnは0または1)とをトリメ
チルアミン以外の塩基の存在下に反応させた後、加水分
解して下式のホスホリルコリン誘導体を製造する。 【化１】
なくても、他の無害な塩基を用いることにより、安全
で、効率よく、しかも簡単にリン脂質に類似した構造を
有するホスホリルコリン誘導体を製造する。 【構成】 〔(R1)(R2)(R3)N+-(CH2)2-O-P(=O)(X1)
(X2)〕Y-(R1〜R3はHまたはアルキル基、X1、X2はハロゲ
ン、Y-は陰イオン)のハロゲン化ホスホリルコリン誘導
体と、HO-(A)m-(O)n-C(=O)-C(R4)=CH2(R4はHまたはC
H3、Aはアルキレン基、mおよびnは0または1)とをトリメ
チルアミン以外の塩基の存在下に反応させた後、加水分
解して下式のホスホリルコリン誘導体を製造する。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はホスホリルコリン誘導体
の製造方法、さらに詳しくはリン脂質の極性基と同一の
構造を有するリン脂質類似モノマーであるホスホリルコ
リン誘導体の製造方法に関する。
の製造方法、さらに詳しくはリン脂質の極性基と同一の
構造を有するリン脂質類似モノマーであるホスホリルコ
リン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】リン脂質は生物界に広く存在し、生体膜
を構成する主要成分の一つである。このようなリン脂質
の極性基と同一の構造を有するリン脂質類似モノマーの
いくつかについてはすでに合成がなされており、例えば
ホスホリルコリン誘導体である２−（メタクリロイルオ
キシ）エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチ
ルホスフェートの製造方法については次のような方法が
提案されている。
を構成する主要成分の一つである。このようなリン脂質
の極性基と同一の構造を有するリン脂質類似モノマーの
いくつかについてはすでに合成がなされており、例えば
ホスホリルコリン誘導体である２−（メタクリロイルオ
キシ）エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチ
ルホスフェートの製造方法については次のような方法が
提案されている。
【０００３】１）オキシ塩化リンとエチレンブロムヒド
リンを反応させ、得られた２−ブロムエチルホスホリル
ジクロライドと２−ヒドロキシエチルメタクリレートを
３級塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させた後加水分
解する。次に、得られた２−メタクリロイルオキシエチ
ル−２−ブロムエチルハイドロジェンホスフェイトとト
リメチルアミンを反応させる方法（特開昭５４−６３０
２５号）。 ２）オキシ塩化リンにエチレングリコールを環状に反応
させ、酸素によって酸化させた後、３級塩基の存在下、
２−ヒドロキシエチルメタクリレートと反応させる。得
られた２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホ
リル）エチルメタクリレートとトリメチルアミンを反応
させる方法（特開昭５８−１５４５９１号、特開昭６３
−２２２１８３号、ＷＯ９２／０７８８５号）。
リンを反応させ、得られた２−ブロムエチルホスホリル
ジクロライドと２−ヒドロキシエチルメタクリレートを
３級塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させた後加水分
解する。次に、得られた２−メタクリロイルオキシエチ
ル−２−ブロムエチルハイドロジェンホスフェイトとト
リメチルアミンを反応させる方法（特開昭５４−６３０
２５号）。 ２）オキシ塩化リンにエチレングリコールを環状に反応
させ、酸素によって酸化させた後、３級塩基の存在下、
２−ヒドロキシエチルメタクリレートと反応させる。得
られた２−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホ
リル）エチルメタクリレートとトリメチルアミンを反応
させる方法（特開昭５８−１５４５９１号、特開昭６３
−２２２１８３号、ＷＯ９２／０７８８５号）。
【０００４】しかし、このような従来の方法は、いずれ
も最終反応において悪臭防止法によって悪臭物質（令１
条６号）に指定されている有毒なトリメチルアミンを使
用するため、作業従事者の健康を害する心配があるほ
か、設備や法律の面から多大な規制を受けるという問題
点がある。このような点から、トリメチルアミンを原料
として使用して実用化スケールでホスホリルコリン誘導
体を製造する場合、上記従来の方法は決して満足できる
ものであるとは言えないのが現状である。
も最終反応において悪臭防止法によって悪臭物質（令１
条６号）に指定されている有毒なトリメチルアミンを使
用するため、作業従事者の健康を害する心配があるほ
か、設備や法律の面から多大な規制を受けるという問題
点がある。このような点から、トリメチルアミンを原料
として使用して実用化スケールでホスホリルコリン誘導
体を製造する場合、上記従来の方法は決して満足できる
ものであるとは言えないのが現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
問題点を解決するため、トリメチルアミンを使用しなく
ても、他の無害な塩基を使用して、安全に、効率よく、
しかも簡単にリン脂質類似モノマーとしてのホスホリル
コリン誘導体を製造できるホスホリルコリン誘導体の製
造方法を提案することである。
問題点を解決するため、トリメチルアミンを使用しなく
ても、他の無害な塩基を使用して、安全に、効率よく、
しかも簡単にリン脂質類似モノマーとしてのホスホリル
コリン誘導体を製造できるホスホリルコリン誘導体の製
造方法を提案することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
【化４】 〔（１）式中、Ｘ1およびＸ2はハロゲン原子、Ｙ-は陰
イオン、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素原子または炭素数１
〜４のアルキル基を示す。Ｘ1とＸ2、およびＲ1〜Ｒ3は
各々同一でも異なっていてもよい。〕で表わされるハロ
ゲン化ホスホリルコリン誘導体と、一般式（２）
イオン、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素原子または炭素数１
〜４のアルキル基を示す。Ｘ1とＸ2、およびＲ1〜Ｒ3は
各々同一でも異なっていてもよい。〕で表わされるハロ
ゲン化ホスホリルコリン誘導体と、一般式（２）
【化５】 〔（２）式中、Ａは直鎖または分岐鎖アルキレン基、ｍ
およびｎは０または１、Ｒ4は水素原子またはメチル基
を示す。〕で表わされるアクリル酸誘導体とを、塩基の
存在下または非存在下に、生成するハロゲン化水素を除
去しながら反応させた後、得られた反応生成物を水と反
応させて加水分解することを特徴とする一般式（３）
およびｎは０または１、Ｒ4は水素原子またはメチル基
を示す。〕で表わされるアクリル酸誘導体とを、塩基の
存在下または非存在下に、生成するハロゲン化水素を除
去しながら反応させた後、得られた反応生成物を水と反
応させて加水分解することを特徴とする一般式（３）
【化６】 〔（３）式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素原子または炭
素数１〜４のアルキル基、Ｒ4は水素原子またはメチル
基、Ａは直鎖または分岐鎖アルキレン基、ｍおよびｎは
０または１を示す。Ｒ1〜Ｒ3は各々同一でも異なってい
てもよい。〕で表わされるホスホリルコリン誘導体の製
造方法である。
素数１〜４のアルキル基、Ｒ4は水素原子またはメチル
基、Ａは直鎖または分岐鎖アルキレン基、ｍおよびｎは
０または１を示す。Ｒ1〜Ｒ3は各々同一でも異なってい
てもよい。〕で表わされるホスホリルコリン誘導体の製
造方法である。
【０００７】一般式（１）または（３）のＲ1〜Ｒ3で示
されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ｎ−ブチル基およびｉｓｏ−ブチル基等の炭素
数１〜４のアルキル基があげられる。Ｒ1〜Ｒ3は３つが
同一であってもよいし、３つが異なっていてもよいし、
２つが同一であってもよい。
されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、ｎ−ブチル基およびｉｓｏ−ブチル基等の炭素
数１〜４のアルキル基があげられる。Ｒ1〜Ｒ3は３つが
同一であってもよいし、３つが異なっていてもよいし、
２つが同一であってもよい。
【０００８】一般式（１）のＸ1またはＸ2で示されるハ
ロゲン原子としては、フッ素、塩基、臭素およびヨウ素
等があげられる。これらの中では塩素およびヨウ素が好
ましい。Ｘ1とＸ2は同一であってもよいし、異なってい
てもよい。
ロゲン原子としては、フッ素、塩基、臭素およびヨウ素
等があげられる。これらの中では塩素およびヨウ素が好
ましい。Ｘ1とＸ2は同一であってもよいし、異なってい
てもよい。
【０００９】一般式（１）のＹ-で示される陰イオンと
しては、塩素イオン、ヨウ素イオンおよび臭素イオン等
のハロゲンイオン、酢酸イオン、炭酸水素イオン、酒石
酸イオン、水酸化物イオンなどがあげられる。
しては、塩素イオン、ヨウ素イオンおよび臭素イオン等
のハロゲンイオン、酢酸イオン、炭酸水素イオン、酒石
酸イオン、水酸化物イオンなどがあげられる。
【００１０】一般式（１）で表わされるハロゲン化ホス
ホリルコリン誘導体の具体的なものとしては、塩化２−
（トリメチルアンモニウム）エチル−ジクロロホスフェ
ート、ヨウ化２−（トリエチルアンモニウム）エチル−
ジクロロホスフェート、塩化２−（ジメチルエチルアン
モニウム）エチル−ジクロロホスフェート、塩化２−
（トリプロピルアンモニウム）エチル−ジブロモホスフ
ェート、ヨウ化２−（トリブチルアンモニウム）エチル
−ジヨードホスフェート、塩化２−アンモニウムエチル
−ジクロロホスフェートなどがあげられる。
ホリルコリン誘導体の具体的なものとしては、塩化２−
（トリメチルアンモニウム）エチル−ジクロロホスフェ
ート、ヨウ化２−（トリエチルアンモニウム）エチル−
ジクロロホスフェート、塩化２−（ジメチルエチルアン
モニウム）エチル−ジクロロホスフェート、塩化２−
（トリプロピルアンモニウム）エチル−ジブロモホスフ
ェート、ヨウ化２−（トリブチルアンモニウム）エチル
−ジヨードホスフェート、塩化２−アンモニウムエチル
−ジクロロホスフェートなどがあげられる。
【００１１】このようなハロゲン化ホスホリルコリン誘
導体は、オキシ塩化リン（三塩化ホスホリル）と、対応
するアンモニウム化合物、例えば塩化２−ヒドロキシエ
チルトリメチルアンモニウムまたはヨウ化２−ヒドロキ
シエチルトリエチルアンモニウムなどとを反応させる公
知の方法（例えば、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９８
６，Ｖｏｌ．７，Ｍａｒｃｈ，１２１−１２４）により
製造できる。
導体は、オキシ塩化リン（三塩化ホスホリル）と、対応
するアンモニウム化合物、例えば塩化２−ヒドロキシエ
チルトリメチルアンモニウムまたはヨウ化２−ヒドロキ
シエチルトリエチルアンモニウムなどとを反応させる公
知の方法（例えば、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，１９８
６，Ｖｏｌ．７，Ｍａｒｃｈ，１２１−１２４）により
製造できる。
【００１２】一般式（２）または（３）のＡで示される
アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基等の炭素数１〜４の直鎖
アルキレン基；プロピレン基、１−メチルトリメチレン
基、２−メチルトリメチレン基、エチルエチレン基、ジ
メチルエチレン基等の炭素数３〜４の分岐鎖アルキレン
基があげられる。
アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基、テトラメチレン基等の炭素数１〜４の直鎖
アルキレン基；プロピレン基、１−メチルトリメチレン
基、２−メチルトリメチレン基、エチルエチレン基、ジ
メチルエチレン基等の炭素数３〜４の分岐鎖アルキレン
基があげられる。
【００１３】一般式（２）で表わされるアクリル酸誘導
体の具体的なものとしては、２−ヒドロキシエチルメタ
クリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、
３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ヒドロキ
シエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリ
レート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒ
ドロキシブチルメタクリレート、３−ヒドロキシブチル
メタクリレート、４−ヒドロキシブチルメタクリレー
ト、２−ヒドロキシブチルアクリレート、３−ヒドロキ
シブチルアクリレート、４−ヒドロキシブチルアクリレ
ート、メタクリル酸、アクリル酸などがあげられる。
体の具体的なものとしては、２−ヒドロキシエチルメタ
クリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、
３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、２−ヒドロキ
シエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリ
レート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒ
ドロキシブチルメタクリレート、３−ヒドロキシブチル
メタクリレート、４−ヒドロキシブチルメタクリレー
ト、２−ヒドロキシブチルアクリレート、３−ヒドロキ
シブチルアクリレート、４−ヒドロキシブチルアクリレ
ート、メタクリル酸、アクリル酸などがあげられる。
【００１４】一般式（３）で表わされるホスホリルコリ
ン誘導体の具体的なものとしては、２−（メタクリロイ
ルオキシ）エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）
エチルホスフェート、２−（アクリロイルオキシ）エチ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート、３−（メタクリロイルオキシ）プロピル−２′−
（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート、３−
（アクリロイルオキシ）プロピル−２′−（メチルジエ
チルアンモニウム）エチルホスフェート、２−メチル−
３−（アクリロイルオキシ）プロピル−２′−（トリメ
チルアンモニウム）エチルホスフェート、メタクリロイ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート、アクリロイル−２′−（トリメチルアンモニウ
ム）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキ
シ）エチル−２′−アンモニウムエチルホスフェート、
２−（アクリロイルオキシ）エチル−２′−アンモニウ
ムエチルホスフェートなどがあげられる。
ン誘導体の具体的なものとしては、２−（メタクリロイ
ルオキシ）エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）
エチルホスフェート、２−（アクリロイルオキシ）エチ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート、３−（メタクリロイルオキシ）プロピル−２′−
（トリメチルアンモニウム）エチルホスフェート、３−
（アクリロイルオキシ）プロピル−２′−（メチルジエ
チルアンモニウム）エチルホスフェート、２−メチル−
３−（アクリロイルオキシ）プロピル−２′−（トリメ
チルアンモニウム）エチルホスフェート、メタクリロイ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート、アクリロイル−２′−（トリメチルアンモニウ
ム）エチルホスフェート、２−（メタクリロイルオキ
シ）エチル−２′−アンモニウムエチルホスフェート、
２−（アクリロイルオキシ）エチル−２′−アンモニウ
ムエチルホスフェートなどがあげられる。
【００１５】一般式（３）で表わされるホスホリルコリ
ン誘導体は、一般式（１）で表わされるハロゲン化ホス
ホリルコリン誘導体と、一般式（２）で表わされるアク
リル酸誘導体とを、塩基の存在下または非存在下に、生
成するハロゲン化水素を除去しながら反応させた後、得
られた反応生成物を水と反応させて加水分解することに
より製造される。反応中に生成するハロゲン化水素を除
去する方法としては、反応系に存在させた塩基と反応さ
せて除去する方法のほか、塩基の非存在下に不活性ガス
を反応液に通気して系外に排出する方法、これらを組合
せた方法、その他の方法などがあげられる。上記反応を
塩基としてトリエチルアミンを用いた場合について例示
すると次の反応式で表わされる。
ン誘導体は、一般式（１）で表わされるハロゲン化ホス
ホリルコリン誘導体と、一般式（２）で表わされるアク
リル酸誘導体とを、塩基の存在下または非存在下に、生
成するハロゲン化水素を除去しながら反応させた後、得
られた反応生成物を水と反応させて加水分解することに
より製造される。反応中に生成するハロゲン化水素を除
去する方法としては、反応系に存在させた塩基と反応さ
せて除去する方法のほか、塩基の非存在下に不活性ガス
を反応液に通気して系外に排出する方法、これらを組合
せた方法、その他の方法などがあげられる。上記反応を
塩基としてトリエチルアミンを用いた場合について例示
すると次の反応式で表わされる。
【００１６】
【化７】
【００１７】一般式（１）で表わされるハロゲン化ホス
ホリルコリン誘導体と一般式（２）で表わされるアクリ
ル酸誘導体はハロゲン化ホスホリルコリン誘導体：アク
リル酸誘導体のモル比で１：０．１〜１：１０、好まし
くは１：０．８〜１：３の割合で反応させるのが望まし
い。
ホリルコリン誘導体と一般式（２）で表わされるアクリ
ル酸誘導体はハロゲン化ホスホリルコリン誘導体：アク
リル酸誘導体のモル比で１：０．１〜１：１０、好まし
くは１：０．８〜１：３の割合で反応させるのが望まし
い。
【００１８】反応の際に使用できる塩基としては、トリ
エチルアミン等の第３級アミンおよびピリジンなどの他
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基；イオン交換樹脂等の固体塩基などが
あげられる。トリメチルアミンを使用しても反応は進行
するが、トリメチルアミンは悪臭があり有害であるた
め、他の塩基を使用するのが好ましい。前記の反応では
これらの塩基と、反応の進行に伴って生成するハロゲン
化水素とが塩を形成するため、反応系からハロゲン化水
素が除去されて、反応がさらに進行し、反応効率は高く
なる。
エチルアミン等の第３級アミンおよびピリジンなどの他
に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の無機塩基；イオン交換樹脂等の固体塩基などが
あげられる。トリメチルアミンを使用しても反応は進行
するが、トリメチルアミンは悪臭があり有害であるた
め、他の塩基を使用するのが好ましい。前記の反応では
これらの塩基と、反応の進行に伴って生成するハロゲン
化水素とが塩を形成するため、反応系からハロゲン化水
素が除去されて、反応がさらに進行し、反応効率は高く
なる。
【００１９】塩基の使用量はハロゲン化ホスホリルコリ
ン誘導体１モルに対して０．１〜１０モル、好ましくは
０．５〜３モルの割合で使用するのが望ましい。塩基を
使用する場合でも不活性ガスを通気してハロゲン化水素
を系外に排出してもよく、この場合には上記塩基の使用
量より少ない量の塩基を用いて反応を行うことができ
る。
ン誘導体１モルに対して０．１〜１０モル、好ましくは
０．５〜３モルの割合で使用するのが望ましい。塩基を
使用する場合でも不活性ガスを通気してハロゲン化水素
を系外に排出してもよく、この場合には上記塩基の使用
量より少ない量の塩基を用いて反応を行うことができ
る。
【００２０】前記の反応は塩基の非存在下でも、不活性
ガスを通気して、生成するハロゲン塩化水素を除去する
ことにより、効率よく行うことができる。塩基の非存在
下に反応を行う場合、不活性ガスの通気量は発生するハ
ロゲン化水素の量の０．１〜２０モル倍とするのが望ま
しい。
ガスを通気して、生成するハロゲン塩化水素を除去する
ことにより、効率よく行うことができる。塩基の非存在
下に反応を行う場合、不活性ガスの通気量は発生するハ
ロゲン化水素の量の０．１〜２０モル倍とするのが望ま
しい。
【００２１】反応は、反応媒体中でハロゲン化ホスホリ
ルコリン誘導体、アクリル酸誘導体および塩基を混合す
ることにより行うことができる。不活性ガスを通気する
場合は、反応媒体中でハロゲン化ホスホリルコリン誘導
体およびアクリル酸誘導体、必要により塩基を混合し
て、混合液（反応液）中に不活性ガスを通気することに
より行うことができる。
ルコリン誘導体、アクリル酸誘導体および塩基を混合す
ることにより行うことができる。不活性ガスを通気する
場合は、反応媒体中でハロゲン化ホスホリルコリン誘導
体およびアクリル酸誘導体、必要により塩基を混合し
て、混合液（反応液）中に不活性ガスを通気することに
より行うことができる。
【００２２】上記反応媒体としては、ハロゲン化ホスホ
リルコリン誘導体に対して不活性な有機溶媒等の媒体が
使用できる。通常の有機溶媒にはアクリル酸誘導体は溶
解するので、このような媒体を使用する場合は、ハロゲ
ン化ホスホリルコリン誘導体は媒体に溶解していても溶
解していなくてもどちらでもよい。両者がともに溶解し
ない溶媒は反応媒体としては不適当である。反応媒体と
しては、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンなどが
好ましく使用できる。
リルコリン誘導体に対して不活性な有機溶媒等の媒体が
使用できる。通常の有機溶媒にはアクリル酸誘導体は溶
解するので、このような媒体を使用する場合は、ハロゲ
ン化ホスホリルコリン誘導体は媒体に溶解していても溶
解していなくてもどちらでもよい。両者がともに溶解し
ない溶媒は反応媒体としては不適当である。反応媒体と
しては、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンなどが
好ましく使用できる。
【００２３】反応条件は、反応温度が−５０〜＋５０
℃、好ましくは−２０〜＋３０℃、反応時間が３０分間
〜７時間、好ましくは２〜４時間、反応圧力が０〜２０
ｋｇｆ／ｃｍ2、好ましくは０〜５ｋｇｆ／ｃｍ2とする
のが望ましい。
℃、好ましくは−２０〜＋３０℃、反応時間が３０分間
〜７時間、好ましくは２〜４時間、反応圧力が０〜２０
ｋｇｆ／ｃｍ2、好ましくは０〜５ｋｇｆ／ｃｍ2とする
のが望ましい。
【００２４】次に上記反応により生成した反応生成物に
水を加えて反応させ、加水分解することにより目的とす
るホスホリルコリン誘導体が得られる。水は反応生成物
を反応液中から分離することなく、反応液中に添加する
のが好ましいが、分離した後添加してもよい。反応液中
に水を添加する際には、塩基とハロゲン化水素とから形
成される塩はろ過等により除去しておくのが好ましい。
水を加えることにより、反応生成物中のリン原子に結合
している未反応のハロゲン原子、すなわちハロゲン化ホ
スホリルコリン誘導体に由来するハロゲン原子Ｘが加水
分解されて目的物が得られる。
水を加えて反応させ、加水分解することにより目的とす
るホスホリルコリン誘導体が得られる。水は反応生成物
を反応液中から分離することなく、反応液中に添加する
のが好ましいが、分離した後添加してもよい。反応液中
に水を添加する際には、塩基とハロゲン化水素とから形
成される塩はろ過等により除去しておくのが好ましい。
水を加えることにより、反応生成物中のリン原子に結合
している未反応のハロゲン原子、すなわちハロゲン化ホ
スホリルコリン誘導体に由来するハロゲン原子Ｘが加水
分解されて目的物が得られる。
【００２５】水の使用量はハロゲン化ホスホリルコリン
誘導体１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜５モ
ルの割合とするのが望ましい。加水分解の条件は、温度
が−５０〜＋５０℃、好ましくは−２０〜＋３０℃、時
間が３０分間〜７時間、好ましくは２〜４時間とするの
が望ましい。
誘導体１モルに対して１モル以上、好ましくは１〜５モ
ルの割合とするのが望ましい。加水分解の条件は、温度
が−５０〜＋５０℃、好ましくは−２０〜＋３０℃、時
間が３０分間〜７時間、好ましくは２〜４時間とするの
が望ましい。
【００２６】加水分解終了後は、塩基および反応媒体な
どを除去することにより目的とするホスホリルコリン誘
導体が得られる。その後さらに、イオン交換樹脂、シリ
カゲルや酸化アルミナなどによる精製、あるいは溶媒に
対する溶解度の相違による精製などを行うことによって
純度を向上させることが可能である。
どを除去することにより目的とするホスホリルコリン誘
導体が得られる。その後さらに、イオン交換樹脂、シリ
カゲルや酸化アルミナなどによる精製、あるいは溶媒に
対する溶解度の相違による精製などを行うことによって
純度を向上させることが可能である。
【００２７】このようにして得られたホスホリルコリン
誘導体は、重合性を有し、リン脂質類似モノマーとして
カテーテル、人工臓器、血液回路等の医用材料のほか、
コンタクトレンズ、化粧料、吸水剤、診断薬、バイオセ
ンサーなどの原料に利用できる。
誘導体は、重合性を有し、リン脂質類似モノマーとして
カテーテル、人工臓器、血液回路等の医用材料のほか、
コンタクトレンズ、化粧料、吸水剤、診断薬、バイオセ
ンサーなどの原料に利用できる。
【００２８】
【発明の効果】以上の通り、本発明のホスホリルコリン
誘導体の製造方法によれば、一般式（１）で表わされる
ハロゲン化ホスホリルコリン誘導体と一般式（２）で表
わされるアクリル酸誘導体とを反応させるようにしたの
で、悪臭物質で有害なトリメチルアミンを使用しなくて
も、他の無害な塩基性物質を用いることにより、または
不活性ガスを通気することにより、目的とするホスホリ
ルコリン誘導体を安全に、効率よく、しかも簡単に製造
することができる。
誘導体の製造方法によれば、一般式（１）で表わされる
ハロゲン化ホスホリルコリン誘導体と一般式（２）で表
わされるアクリル酸誘導体とを反応させるようにしたの
で、悪臭物質で有害なトリメチルアミンを使用しなくて
も、他の無害な塩基性物質を用いることにより、または
不活性ガスを通気することにより、目的とするホスホリ
ルコリン誘導体を安全に、効率よく、しかも簡単に製造
することができる。
【００２９】
【実施例】以下に実施例をあげて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 参考例１ 塩化２−（トリメチルアンモニウム）エチル
−ジクロロホスフェートの合成 塩化２−ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウム０．
２モル、オキシ塩化リン０．２モルおよびトリエチルア
ミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入
し、３０℃で２時間懸濁反応させた。反応後、トリエチ
ルアミン塩酸塩および塩化メチレンを除去し、塩化２−
（トリメチルアンモニウム）エチル−ジクロロホスフェ
ートを９５％の収率で得た。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 参考例１ 塩化２−（トリメチルアンモニウム）エチル
−ジクロロホスフェートの合成 塩化２−ヒドロキシエチルトリメチルアンモニウム０．
２モル、オキシ塩化リン０．２モルおよびトリエチルア
ミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入
し、３０℃で２時間懸濁反応させた。反応後、トリエチ
ルアミン塩酸塩および塩化メチレンを除去し、塩化２−
（トリメチルアンモニウム）エチル−ジクロロホスフェ
ートを９５％の収率で得た。
【００３０】参考例２ ヨウ化２−（トリエチルアンモ
ニウム）エチル−ジクロロホスフェートの合成 ヨウ化２−ヒドロキシエチルトリエチルアンモニウム
０．２モル、オキシ塩化リン０．２モルおよびトリエチ
ルアミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投
入し、３０℃で２時間懸濁反応させた。反応後、トリエ
チルアミン塩酸塩および塩化メチレンを除去し、ヨウ化
２−（トリエチルアンモニウム）エチル−ジクロロホス
フェートを９５％の収率で得た。
ニウム）エチル−ジクロロホスフェートの合成 ヨウ化２−ヒドロキシエチルトリエチルアンモニウム
０．２モル、オキシ塩化リン０．２モルおよびトリエチ
ルアミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投
入し、３０℃で２時間懸濁反応させた。反応後、トリエ
チルアミン塩酸塩および塩化メチレンを除去し、ヨウ化
２−（トリエチルアンモニウム）エチル−ジクロロホス
フェートを９５％の収率で得た。
【００３１】実施例１ ２−（メタクリロイルオキシ）
エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホス
フェートの合成 参考例１で得た塩化２−（トリメチルアンモニウム）エ
チル−ジクロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロキ
シエチルメタクリレート０．２モルおよびトリエチルア
ミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入
し、０℃で２時間懸濁反応させた。トリエチルアミン塩
酸塩を濾過除去し、さらに水を０．２モル添加し、０℃
で２時間反応させて加水分解を行った。
エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホス
フェートの合成 参考例１で得た塩化２−（トリメチルアンモニウム）エ
チル−ジクロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロキ
シエチルメタクリレート０．２モルおよびトリエチルア
ミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入
し、０℃で２時間懸濁反応させた。トリエチルアミン塩
酸塩を濾過除去し、さらに水を０．２モル添加し、０℃
で２時間反応させて加水分解を行った。
【００３２】イオン交換樹脂（オルガノ株式会社製、ア
ンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ−ＨＧ）を用いて完全に塩
化水素を吸着し、ｐＨを７．０に調整した。塩化メチレ
ンを除去後、ヘキサン中に滴下することにより精製を行
い、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２′−（ト
リメチルアンモニウム）エチルホスフェート（一般式
（３）において、Ｒ1〜Ｒ3がすべてメチル基、Ｒ4がメ
チル基、ｎ＝１、ｍ＝１、Ａがエチレン基であるホスホ
リルコリン誘導体）を６５％の収率で得た。純度確認の
ために、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＦＡＢ−ＭＳおよび1Ｈ−
ＮＭＲの分析を行った。分析値は以下のとおりである。
ンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ−ＨＧ）を用いて完全に塩
化水素を吸着し、ｐＨを７．０に調整した。塩化メチレ
ンを除去後、ヘキサン中に滴下することにより精製を行
い、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２′−（ト
リメチルアンモニウム）エチルホスフェート（一般式
（３）において、Ｒ1〜Ｒ3がすべてメチル基、Ｒ4がメ
チル基、ｎ＝１、ｍ＝１、Ａがエチレン基であるホスホ
リルコリン誘導体）を６５％の収率で得た。純度確認の
ために、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＦＡＢ−ＭＳおよび1Ｈ−
ＮＭＲの分析を行った。分析値は以下のとおりである。
【００３３】・ＴＬＣ シリカゲルプレート 展開液（メタノール：酢酸：水＝１５：４：２） ヨウ素発色 Ｒｆ＝０．２５に単一スポットを検出 ・ＨＰＬＣ ＯＤＳカラム 溶離液（メタノール：水＝７０：３０） ２１０ｎｍＵＶ検出 リテンションタイム ５．７２分に単一ピークを検出 ・ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ ２９６（Ｍ＝Ｃ11Ｈ22ＮＯ6Ｐ） ・1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ／Ｄ2Ｏ） ３．２６（９Ｈ、ｓ、−Ｎ−ＣＨ3 ）、３．９７（２
Ｈ、ｍ、−Ｎ−ＣＨ2 −）、４．０８〜４．３４（６
Ｈ、ｍ、−Ｏ−ＣＨ2 −）、１．８１（３Ｈ、ｓ、−Ｃ
−ＣＨ3 ）、５．５０（１Ｈ、ｓ、−ＣＨ＝）、６．０
３（１Ｈ、ｓ、−ＣＨ＝）
Ｈ、ｍ、−Ｎ−ＣＨ2 −）、４．０８〜４．３４（６
Ｈ、ｍ、−Ｏ−ＣＨ2 −）、１．８１（３Ｈ、ｓ、−Ｃ
−ＣＨ3 ）、５．５０（１Ｈ、ｓ、−ＣＨ＝）、６．０
３（１Ｈ、ｓ、−ＣＨ＝）
【００３４】実施例２ ２−（アクリロイルオキシ）エ
チル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフ
ェートの合成 参考例２で得たヨウ化２−（トリエチルアンモニウム）
エチル−ジクロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロ
キシエチルアクリレート０．２モルおよびトリエチルア
ミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入
し、０℃で２時間懸濁反応させた。トリエチルアミンヨ
ウ化水素塩を濾過除去し、さらに水を０．２モル添加
し、０℃で２時間反応させて加水分解を行った。
チル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフ
ェートの合成 参考例２で得たヨウ化２−（トリエチルアンモニウム）
エチル−ジクロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロ
キシエチルアクリレート０．２モルおよびトリエチルア
ミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入
し、０℃で２時間懸濁反応させた。トリエチルアミンヨ
ウ化水素塩を濾過除去し、さらに水を０．２モル添加
し、０℃で２時間反応させて加水分解を行った。
【００３５】イオン交換樹脂（オルガノ株式会社製 ア
ンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ−ＨＧ）を用いて完全にヨ
ウ化水素を吸着し、ｐＨを７．０に調整した。塩化メチ
レンを除去後、ヘキサン中に滴下することにより精製を
行い、２−（アクリロイルオキシ）エチル−２′−（ト
リエチルアンモニウム）エチルホスフェート（一般式
（３）において、Ｒ1〜Ｒ3がすべてエチル基、Ｒ4が水
素原子、ｎ＝１、ｍ＝１、Ａがエチレン基であるホスホ
リルコリン誘導体）を６５％の収率で得た。純度確認の
ために、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＦＡＢ−ＭＳおよび1Ｈ−
ＮＭＲの分析を行った。分析値は以下のとおりである。
ンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ−ＨＧ）を用いて完全にヨ
ウ化水素を吸着し、ｐＨを７．０に調整した。塩化メチ
レンを除去後、ヘキサン中に滴下することにより精製を
行い、２−（アクリロイルオキシ）エチル−２′−（ト
リエチルアンモニウム）エチルホスフェート（一般式
（３）において、Ｒ1〜Ｒ3がすべてエチル基、Ｒ4が水
素原子、ｎ＝１、ｍ＝１、Ａがエチレン基であるホスホ
リルコリン誘導体）を６５％の収率で得た。純度確認の
ために、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＦＡＢ−ＭＳおよび1Ｈ−
ＮＭＲの分析を行った。分析値は以下のとおりである。
【００３６】・ＴＬＣ シリカゲルプレート 展開液（メタノール：酢酸：水＝１５：４：２） ヨウ素発色 Ｒｆ＝０．３２に単一スポットを検出 ・ＨＰＬＣ ＯＤＳカラム 溶離液（メタノール：水＝７０：３０） ２１０ｎｍＵＶ検出 リテンションタイム ７．４５分に単一ピークを検出 ・ＦＡＢ−ＭＳ Ｍ／Ｚ〔Ｍ＋Ｈ〕+ ３２４（Ｍ＝Ｃ13Ｈ26ＮＯ6Ｐ） ・1Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ／Ｄ2Ｏ） １．３３（９Ｈ、ｔ、−Ｎ−ＣＨ3 ）、３．０２〜３．
６３（８Ｈ、ｍ、−Ｎ−ＣＨ2 −）、４．０８〜４．３
４（６Ｈ、ｍ、−Ｏ−ＣＨ2 −）、５．８０（１Ｈ、
ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ）、６．１１〜６．６２（２Ｈ、
ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ）
６３（８Ｈ、ｍ、−Ｎ−ＣＨ2 −）、４．０８〜４．３
４（６Ｈ、ｍ、−Ｏ−ＣＨ2 −）、５．８０（１Ｈ、
ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ）、６．１１〜６．６２（２Ｈ、
ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｈ）
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１月１８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】一般式（１）のＸ1またはＸ2で示されるハ
ロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
等があげられる。これらの中では塩素およびヨウ素が好
ましい。Ｘ1とＸ2は同一であってもよいし、異なってい
てもよい。
ロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
等があげられる。これらの中では塩素およびヨウ素が好
ましい。Ｘ1とＸ2は同一であってもよいし、異なってい
てもよい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】前記の反応は塩基の非存在下でも、不活性
ガスを通気して、生成するハロゲン化水素を除去するこ
とにより、効率よく行うことができる。塩基の非存在下
に反応を行う場合、不活性ガスの通気量は発生するハロ
ゲン化水素の量の０．１〜２０モル倍とするのが望まし
い。
ガスを通気して、生成するハロゲン化水素を除去するこ
とにより、効率よく行うことができる。塩基の非存在下
に反応を行う場合、不活性ガスの通気量は発生するハロ
ゲン化水素の量の０．１〜２０モル倍とするのが望まし
い。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】反応条件は、反応温度が−５０〜＋５０
℃、好ましくは−２０〜＋３０℃、反応時間が３０分間
〜７時間、好ましくは２〜４時間、反応圧力が０〜２０
ｋｇｆ／ｃｍ 2Ｇ、好ましくは０〜５ｋｇｆ／ｃｍ 2Ｇと
するのが望ましい。
℃、好ましくは−２０〜＋３０℃、反応時間が３０分間
〜７時間、好ましくは２〜４時間、反応圧力が０〜２０
ｋｇｆ／ｃｍ 2Ｇ、好ましくは０〜５ｋｇｆ／ｃｍ 2Ｇと
するのが望ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３１】実施例１ ２−（メタクリロイルオキシ）
エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホス
フェートの合成 参考例１で得た塩化２−（トリメチルアンモニウム）エ
チル−ジクロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロキ
シエチルメタクリレート０．２モルおよびトリエチルア
ミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入
し、常圧下、０℃で２時間懸濁反応させた。トリエチル
アミン塩酸塩を濾過除去し、さらに水を０．２モル添加
し、０℃で２時間反応させて加水分解を行った。
エチル−２′−（トリメチルアンモニウム）エチルホス
フェートの合成 参考例１で得た塩化２−（トリメチルアンモニウム）エ
チル−ジクロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロキ
シエチルメタクリレート０．２モルおよびトリエチルア
ミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入
し、常圧下、０℃で２時間懸濁反応させた。トリエチル
アミン塩酸塩を濾過除去し、さらに水を０．２モル添加
し、０℃で２時間反応させて加水分解を行った。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３４】実施例２ ２−（アクリロイルオキシ）エ
チル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフ
ェートの合成 参考例２で得たヨウ化２−（トリエチルアンモニウム）
エチル−ジクロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロ
キシエチルアクリレート０．２モルおよびトリエチルア
ミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入
し、常圧下、０℃で２時間懸濁反応させた。トリエチル
アミン塩酸塩を濾過除去し、さらに水を０．２モル添加
し、０℃で２時間反応させて加水分解を行った。
チル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフ
ェートの合成 参考例２で得たヨウ化２−（トリエチルアンモニウム）
エチル−ジクロロホスフェート０．２モル、２−ヒドロ
キシエチルアクリレート０．２モルおよびトリエチルア
ミン０．２モルを脱水塩化メチレン１５０ｍｌに投入
し、常圧下、０℃で２時間懸濁反応させた。トリエチル
アミン塩酸塩を濾過除去し、さらに水を０．２モル添加
し、０℃で２時間反応させて加水分解を行った。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３５】イオン交換樹脂（オルガノ株式会社製 ア
ンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ−ＨＧ）を用いて完全に塩
化水素およびヨウ化水素を吸着し、ｐＨを７．０に調整
した。塩化メチレンを除去後、ヘキサン中に滴下するこ
とにより精製を行い、２−（アクリロイルオキシ）エチ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート（一般式（３）において、Ｒ1〜Ｒ3がすべてエチル
基、Ｒ4が水素原子、ｎ＝１、ｍ＝１、Ａがエチレン基
であるホスホリルコリン誘導体）を６５％の収率で得
た。純度確認のために、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓおよび1Ｈ−ＮＭＲの分析を行った。分析値は以下の
とおりである。
ンバーライトＩＲＡ−９４Ｓ−ＨＧ）を用いて完全に塩
化水素およびヨウ化水素を吸着し、ｐＨを７．０に調整
した。塩化メチレンを除去後、ヘキサン中に滴下するこ
とにより精製を行い、２−（アクリロイルオキシ）エチ
ル−２′−（トリエチルアンモニウム）エチルホスフェ
ート（一般式（３）において、Ｒ1〜Ｒ3がすべてエチル
基、Ｒ4が水素原子、ｎ＝１、ｍ＝１、Ａがエチレン基
であるホスホリルコリン誘導体）を６５％の収率で得
た。純度確認のために、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＦＡＢ−Ｍ
Ｓおよび1Ｈ−ＮＭＲの分析を行った。分析値は以下の
とおりである。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔（１）式中、Ｘ1およびＸ2はハロゲン原子、Ｙ-は陰
イオン、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素原子または炭素数１
〜４のアルキル基を示す。Ｘ1とＸ2、およびＲ1〜Ｒ3は
各々同一でも異なっていてもよい。〕で表わされるハロ
ゲン化ホスホリルコリン誘導体と、 一般式（２） 【化２】 〔（２）式中、Ａは直鎖または分岐鎖アルキレン基、ｍ
およびｎは０または１、Ｒ4は水素原子またはメチル基
を示す。〕で表わされるアクリル酸誘導体とを、 塩基の存在下または非存在下に、生成するハロゲン化水
素を除去しながら反応させた後、得られた反応生成物を
水と反応させて加水分解することを特徴とする一般式
（３） 【化３】 〔（３）式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素原子または炭
素数１〜４のアルキル基、Ｒ4は水素原子またはメチル
基、Ａは直鎖または分岐鎖アルキレン基、ｍおよびｎは
０または１を示す。Ｒ1〜Ｒ3は各々同一でも異なってい
てもよい。〕で表わされるホスホリルコリン誘導体の製
造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13479893A JP3419028B2 (ja) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | ホスホリルコリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13479893A JP3419028B2 (ja) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | ホスホリルコリン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345787A true JPH06345787A (ja) | 1994-12-20 |
| JP3419028B2 JP3419028B2 (ja) | 2003-06-23 |
Family
ID=15136783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13479893A Expired - Fee Related JP3419028B2 (ja) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | ホスホリルコリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3419028B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109354594A (zh) * | 2018-11-11 | 2019-02-19 | 苏州怡彼得生物技术有限公司 | 一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌的磷酸胆碱衍生物的合成方法 |
-
1993
- 1993-06-04 JP JP13479893A patent/JP3419028B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109354594A (zh) * | 2018-11-11 | 2019-02-19 | 苏州怡彼得生物技术有限公司 | 一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌的磷酸胆碱衍生物的合成方法 |
| CN109354594B (zh) * | 2018-11-11 | 2020-10-30 | 苏州怡彼得生物技术有限公司 | 一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3419028B2 (ja) | 2003-06-23 |
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