CN109354594B - 一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，包括如下步骤，1）将三氯氧磷溶于乙腈，冷却至‑10℃，将氯化胆碱和三乙胺分批加入到反应液，加入完毕后将反应液温度升至0℃，继续搅拌，直至TLC显示氯化胆碱消耗完毕，得到中间体氯化胆碱磷酰氯；2）上步中间体氯化胆碱磷酰氯无需后处理，将艾地苯醌的乙腈溶液和三乙胺在0℃下同时滴加入上面反应溶液，滴加完毕后反应液升温至5℃后继续搅拌，直至TLC显示艾地苯醌已经消耗完毕；3）上步中间体艾地苯醌胆碱磷酰氯不用后处理，将上面反应液冷却至0℃，滴加去离子水水解，滴加过程保持反应温度5℃以下，缓慢升至室温搅拌三个小时；4）反应液冷却至‑20℃，过滤掉反应产生的三乙胺盐酸盐，母液蒸掉溶剂，加水溶解，加入树脂去掉氯离子，水溶液再用乙酸乙酯洗三次，将产品水溶液蒸干后得到纯产品艾地苯醌磷酸胆碱。本发明合成了一种新的化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱；由于在艾地苯醌上引入了磷酸和胆碱两个亲水性很强的基团，完全改变了艾地苯醌的水溶性，使其能以很高的浓度溶解在水里，更有利于医药和化妆品领域的应用；本工艺合成条件温和，溶剂可以重复再利用，节约生产成本；为水溶性更强的化妆品抗氧化剂艾地苯醌衍生物的研究提供了基础。

Description

一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，尤其是涉及一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法。
背景技术
日本武田药品工业公司研制,1988年12月上市。艾地苯醌是新型的抗老年性痴呆的特效药及脑功能代谢及精神症状改善药,并有轻度的降压作用。可激活脑线粒体呼吸活性,改善脑缺血的脑能量代谢,改善脑内葡萄糖利用率,使脑内ATP产生增加,抑制脑线粒体生成过氧化脂质,抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍。临床用于脑梗死、脑出血及动脉硬化后遗症引起的脑功能障碍、意识低下、情绪紊乱、语言障碍、痴呆等患者。该品毒副反应低。
艾地苯醌是辅酶Q10的类似物。辅酶Q是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，具有促进氧化磷酸化反应和保护生物膜结构完整性的功能。不同来源的辅酶 Q 其侧链异戊烯单位的数目不同，人类和哺乳动物是10个异戊烯单位，故称辅酶 Q10。辅酶Q在体内呼吸链质子移位及电子传递中起重要作用，它是细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，也是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂。
艾地苯醌对自发运动障碍、情绪障碍等的脑卒中后遗症状、多发性脑梗死所致的记忆障碍，有改善。对轻度脑梗死后遗症，脑出血后遗症，脑动脉硬化症等伴有意识低下、情绪障碍、语言障碍疗效显著。对中度以上症状改善也有一定疗效。
在临床上主要用于治疗与氧化压迫有关的中枢神经系统退化疾病,如帕金森病、阿尔采默氏病、多梗死性痴呆、大脑局部贫血及脑衰等，也用于弗里德赖希共济失调症的治疗，同时还可以用于化妆品配方中，具有清除自由基、抑制脂质过氧化、抑制炎症、抑制DNA损伤、光保护、减轻色素沉着等化妆品功效性。
但是由于艾地苯醌的水溶性非常差，使得其在化妆品上的应用效果不是很理想，所以对有利于其溶解度改善的衍生物的合成是一个热点，但是目前还没有比较好的水溶性改善的衍生物报道。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，以改善现有产品的水溶性差的不足，使其在化妆品应用上有更好的效果和更好的前景；同时本发明工艺简单，溶剂可以重复再利用，节约生产成本，绿色环保；为抗氧化剂艾地苯醌在化妆品上的应用提供基础。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，包括如下步骤，
1）将三氯氧磷溶于乙腈，冷却至-10℃，将氯化胆碱和三乙胺分批加入到反应液，加入完毕后将反应液温度升至0℃，继续搅拌，直至TLC显示氯化胆碱消耗完毕，得到中间体氯化胆碱磷酰氯；
2）上步中氯化胆碱磷酰氯无需后处理，将艾地苯醌的乙腈溶液和三乙胺在0℃下同时滴加入上面反应溶液，滴加完毕后反应液升温至5℃后继续搅拌，直至TLC显示艾地苯醌已经消耗完毕，得到艾地苯醌胆碱磷酰氯；
3）上步中间体艾地苯醌胆碱磷酰氯不用后处理，将上面反应液冷却至0℃，滴加去离子水水解，滴加过程保持反应温度5℃以下，缓慢升至室温搅拌三个小时；
4）反应液冷却至-20℃，过滤掉反应产生的三乙胺盐酸盐，母液蒸掉溶剂，加水溶解，加入树脂去掉氯离子，水溶液再用乙酸乙酯洗三次，将产品水溶液蒸干后得到纯产品艾地苯醌磷酸胆碱。
优选的，步骤1）中，所述三氯氧磷、三乙胺和氯化胆碱的摩尔比为1:1:1。
优选的，步骤2）中，氯化胆碱磷酰氯、艾地苯醌和三乙胺的比例为1:1:1。
优选的，步骤3）中，艾地苯醌胆碱磷酰氯和水的比例为1:2。
整体合成工艺中的反应式如下所示，
Figure 144818DEST_PATH_IMAGE001
相对于现有产品和技术，本发明所述的一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，具有以下优势：
1、本发明的艾地苯醌磷酸胆碱，在艾地苯醌原有结构的的羟基上引入了磷酸和胆碱两个亲水性非常好的基团，改变了原有产品的水溶性，从几乎不溶于水变成水溶性很强的化合物。
2、本发明合成工艺简单，基本实现了一锅法合成，中间体无需提纯，避免了繁琐的的操作步骤。
3、本发明反应原料种类少，溶剂可以重复利用，实现了绿色合成的目的。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明实施例一所述的合成的艾地苯醌磷酸胆碱的核磁数据图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
实施例一
一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，包括如下步骤：
1）将15.2克三氯氧磷溶于50毫升乙腈，冷却至-10℃，将13.9克氯化胆碱和10.1克三乙胺分批加入到反应液，加料过程中保持反应温度低于-10℃，加入完毕后将反应液温度升至0℃，继续搅拌，直至TLC显示氯化胆碱消耗完毕，得到中间体氯化胆碱磷酰氯；
2）上步中氯化胆碱磷酰氯无需后处理，将33.8克艾地苯醌的乙腈（50毫升）溶液和10.1克三乙胺在0℃下同时滴加入上面反应溶液，滴加完毕后反应液升温至5℃后继续搅拌，直至TLC显示艾地苯醌已经消耗完毕，得到艾地苯醌胆碱磷酰氯；
3）上步中间体艾地苯醌胆碱磷酰氯不用后处理，将上面反应液冷却至0℃，滴加3.6克去离子水水解，滴加过程保持反应温度5℃以下，缓慢升至室温搅拌三个小时；
4）反应液冷却至-20℃，过滤掉反应产生的三乙胺盐酸盐，母液蒸掉溶剂，加水溶解，加入树脂去掉氯离子，水溶液再用乙酸乙酯洗三次，将产品水溶液蒸干后得到纯产品艾地苯醌磷酸胆碱20.1克，四步总收率39%。
将产物进行核磁分析，1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 0.81-1.22(br,14H,-C-CH2-C-), 1.41(s,2H, -C=C -CH2-), 1.75(s,3H,-C=C -CH3), 3.05(s,9H,N-CH3), 3.51(s,2H,O-CH2-), 3.75(s,6H,CH=C-O-CH3), 4.10(s,4H,N-CH2-CH2-O)
由核磁谱图，如图1可以看出，产物氢谱特征峰很明显：化学位移3.75处为醌环上两个甲氧基氢的特征峰；3.05处为三甲胺甲基氢特征峰；1.75处为醌环上甲基氢的特征峰；其他为脂肪链亚甲基氢特征峰。并且从特征峰积分比例看产物纯度很高，应该在98%以上。
根据核磁分析可知，通如上步骤得到了高纯度的目标产物。
实施例2
一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，包括如下步骤：
1）将15.2克三氯氧磷溶于50毫升乙腈，冷却至-10℃，将15.3克氯化胆碱和11.2克三乙胺分批加入到反应液，加料过程中保持反应温度低于-10℃，加入完毕后将反应液温度升至0℃，继续搅拌，直至TLC显示氯化胆碱消耗完毕，得到中间体氯化胆碱磷酰氯；
2）上步中氯化胆碱磷酰氯无需后处理，将33.8克艾地苯醌的乙腈（50毫升）溶液和10.1克三乙胺在0℃下同时滴加入上面反应溶液，滴加完毕后反应液升温至5℃后继续搅拌，直至TLC显示艾地苯醌已经消耗完毕，得到艾地苯醌胆碱磷酰氯；
3）上步中间体艾地苯醌胆碱磷酰氯不用后处理，将上面反应液冷却至0℃，滴加3.6克去离子水水解，滴加过程保持反应温度5℃以下，缓慢升至室温搅拌三个小时；
4）反应液冷却至-20℃，过滤掉反应产生的三乙胺盐酸盐，母液蒸掉溶剂，加水溶解，加入树脂去掉氯离子，水溶液再用乙酸乙酯洗三次，将产品水溶液蒸干后得到纯产品艾地苯醌磷酸胆碱18.1克，四步总收率35%。
实施例3
一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，包括如下步骤：
1）将15.2克三氯氧磷溶于50毫升乙腈，冷却至-10℃，将13.9克氯化胆碱和10.1克三乙胺分批加入到反应液，加料过程中保持反应温度低于-10℃，加入完毕后将反应液温度升至0℃，继续搅拌，直至TLC显示氯化胆碱消耗完毕，得到中间体氯化胆碱磷酰氯；
2）上步中氯化胆碱磷酰氯无需后处理，将37.2克艾地苯醌的乙腈（50毫升）溶液和11.2克三乙胺在0℃下同时滴加入上面反应溶液，滴加完毕后反应液升温至5℃后继续搅拌，直至TLC显示艾地苯醌已经消耗完毕，得到艾地苯醌胆碱磷酰氯；
3）上步中间体艾地苯醌胆碱磷酰氯不用后处理，将上面反应液冷却至0℃，滴加3.6克去离子水水解，滴加过程保持反应温度5℃以下，缓慢升至室温搅拌三个小时；
4）反应液冷却至-20℃，过滤掉反应产生的三乙胺盐酸盐，母液蒸掉溶剂，加水溶解，加入树脂去掉氯离子，水溶液再用乙酸乙酯洗三次，将产品水溶液蒸干后得到纯产品艾地苯醌磷酸胆碱19.6克，四步总收率36%。
实施例4
一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，包括如下步骤：
1）将15.2克三氯氧磷溶于50毫升乙腈，冷却至-10℃，将13.9克氯化胆碱和10.1克三乙胺分批加入到反应液，加料过程中保持反应温度低于-10℃，加入完毕后将反应液温度升至0℃，继续搅拌，直至TLC显示氯化胆碱消耗完毕，得到中间体氯化胆碱磷酰氯；
2）上步中氯化胆碱磷酰氯无需后处理，将33.8克艾地苯醌的乙腈（50毫升）溶液和10.1克三乙胺在0℃下同时滴加入上面反应溶液，滴加完毕后反应液升温至5℃后继续搅拌，直至TLC显示艾地苯醌已经消耗完毕，得到艾地苯醌胆碱磷酰氯；
3）上步中间体艾地苯醌胆碱磷酰氯不用后处理，将上面反应液冷却至0℃，滴加5.4克去离子水水解，滴加过程保持反应温度5℃以下，缓慢升至室温搅拌三个小时；
4）反应液冷却至-20℃，过滤掉反应产生的三乙胺盐酸盐，母液蒸掉溶剂，加水溶解，加入树脂去掉氯离子，水溶液再用乙酸乙酯洗三次，将产品水溶液蒸干后得到纯产品艾地苯醌磷酸胆碱20.1克，四步总收率38%。
实施例2~实施例4得到的产物的表征结果与实施例1一致。
以上所述仅为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，其特征在于：包括如下步骤，
1）将三氯氧磷溶于乙腈，冷却至-10℃，将氯化胆碱和三乙胺分批加入到反应液，加入完毕后将反应液温度升至0℃，继续搅拌，直至TLC显示氯化胆碱消耗完毕，得到中间体氯化胆碱磷酰氯；
2）上步中氯化胆碱磷酰氯无需后处理，将艾地苯醌的乙腈溶液和三乙胺在0℃下同时滴加入上面反应溶液，滴加完毕后反应液升温至5℃后继续搅拌，直至TLC显示艾地苯醌已经消耗完毕，得到艾地苯醌胆碱磷酰氯；
3）上步中间体艾地苯醌胆碱磷酰氯不用后处理，将上面反应液冷却至0℃，滴加去离子水水解，滴加过程保持反应温度5℃以下，缓慢升至室温搅拌三个小时；
4）反应液冷却至-20℃，过滤掉反应产生的三乙胺盐酸盐，母液蒸掉溶剂，加水溶解，加入树脂去掉氯离子，水溶液再用乙酸乙酯洗三次，将产品水溶液蒸干后得到纯产品艾地苯醌磷酸胆碱。
2.根据权利要求1所述的化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，其特征在于：步骤1）中，所述三氯氧磷、三乙胺和氯化胆碱的摩尔比为1:1:1。
3.根据权利要求1所述的化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，其特征在于：步骤2）中，氯化胆碱磷酰氯、艾地苯醌和三乙胺的比例为1:1:1。
4.根据权利要求1所述的化妆品抗氧化剂艾地苯醌磷酸胆碱的合成方法，其特征在于：步骤3）中，艾地苯醌胆碱磷酰氯和水的比例为1:2。
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