JPH06306026A - 不斉合成触媒および（ｓ）−メトプロロールの製造法 - Google Patents
不斉合成触媒および（ｓ）−メトプロロールの製造法Info
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- JPH06306026A JPH06306026A JP5097513A JP9751393A JPH06306026A JP H06306026 A JPH06306026 A JP H06306026A JP 5097513 A JP5097513 A JP 5097513A JP 9751393 A JP9751393 A JP 9751393A JP H06306026 A JPH06306026 A JP H06306026A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 ＹＣｌ3，ＬａＣｌ3，ＰｒＣｌ3，ＮｄＣ
ｌ3，ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣｌ3お
よびＹｂＣｌ3からなる群から選ばれた少なくとも一種
の希土類金属三塩化物、式（ＩR）で表されるジリチウ
ム（Ｒ）−ビナフトキシド、水酸化アルカリ、および水
から調製された希土類錯体からなる不斉合成触媒を用い
てニトロメタンと式（Ｉｄ）で表わされる４−（２−メ
トキシエチル）フェノキシアセトアルデヒドとのニトロ
アルドール反応により、式（２ｄ）で表わされる（Ｓ）
−３−〔４−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕ニト
ロプロパン−２−オールを合成し、この化合物をアセト
ン溶媒中でＰｔＯ2触媒下で還元することを特徴とする
式（３ｄ）で表わされる（Ｓ）−メトプロロールの製造
法。 【効果】 特定の希土類錯体からなる不斉合成触媒を用
いるニトロアルドール反応を利用し、新規な（Ｓ）−メ
トプロロールの製造法が提供された。
ｌ3，ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣｌ3お
よびＹｂＣｌ3からなる群から選ばれた少なくとも一種
の希土類金属三塩化物、式（ＩR）で表されるジリチウ
ム（Ｒ）−ビナフトキシド、水酸化アルカリ、および水
から調製された希土類錯体からなる不斉合成触媒を用い
てニトロメタンと式（Ｉｄ）で表わされる４−（２−メ
トキシエチル）フェノキシアセトアルデヒドとのニトロ
アルドール反応により、式（２ｄ）で表わされる（Ｓ）
−３−〔４−（２−メトキシエチル）フェノキシ〕ニト
ロプロパン−２−オールを合成し、この化合物をアセト
ン溶媒中でＰｔＯ2触媒下で還元することを特徴とする
式（３ｄ）で表わされる（Ｓ）−メトプロロールの製造
法。 【効果】 特定の希土類錯体からなる不斉合成触媒を用
いるニトロアルドール反応を利用し、新規な（Ｓ）−メ
トプロロールの製造法が提供された。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は（Ｓ）−メトプロロール
の新規な製造法に関する。さらにそれらの中間体である
ニトロアルドール、および不斉合成用触媒に関する。
の新規な製造法に関する。さらにそれらの中間体である
ニトロアルドール、および不斉合成用触媒に関する。
【０００２】
【従来の技術】希土類錯体触媒の不斉合成は近年、多く
の注目を集めている。たとえば、Chem. Rev. 92. 1007
〜1019, 1992; J. Am. Chem. Soc., 114, 2761, 1992;
J. Organometallics, 11 2003-2005, 1992; Bull. Che
m. Soc. Jpn., 65, 2001-2003, 1992 などにその報告が
ある。本発明者らはJ. Am. Chem. Soc., 114, 4418-442
0,1992において、光学活性Ｌａビナフトキシド錯体を塩
基として使用した触媒的不斉ニトロアルドール反応の開
発における最初の成功例を報告している。希土類金属
は、その＋３の酸化状態がもっとも安定な一連の類似元
素である。八配位三価希土類元素のイオン半径は、希土
類元素の原子番号の増加とともに、いわゆるランタノイ
ド収縮を反映してＬａにおける１．１８オングストロー
ムからＬｕにおける０．９７オングストロームまで減少
する。（Sinha, S.P.Structure and Bonding, 25, Spri
nger-Verlag: New York. 1976; pp. 69-149.参照）
の注目を集めている。たとえば、Chem. Rev. 92. 1007
〜1019, 1992; J. Am. Chem. Soc., 114, 2761, 1992;
J. Organometallics, 11 2003-2005, 1992; Bull. Che
m. Soc. Jpn., 65, 2001-2003, 1992 などにその報告が
ある。本発明者らはJ. Am. Chem. Soc., 114, 4418-442
0,1992において、光学活性Ｌａビナフトキシド錯体を塩
基として使用した触媒的不斉ニトロアルドール反応の開
発における最初の成功例を報告している。希土類金属
は、その＋３の酸化状態がもっとも安定な一連の類似元
素である。八配位三価希土類元素のイオン半径は、希土
類元素の原子番号の増加とともに、いわゆるランタノイ
ド収縮を反映してＬａにおける１．１８オングストロー
ムからＬｕにおける０．９７オングストロームまで減少
する。（Sinha, S.P.Structure and Bonding, 25, Spri
nger-Verlag: New York. 1976; pp. 69-149.参照）
【０００３】一方、そのイオン半径は配位数の増加とと
もに増加する。不斉希土類金属錯体におけるより短い金
属−酸素結合は、触媒の基本的構造を変えることなくよ
り近接した不斉環境を形成するために、不斉ニトロアル
ドール反応において異なる反応性を示す。一方、光学活
性（Ｓ）−メトプロロールは選択的β遮断薬として知ら
れており光学分割による合成が知られている。しかしな
がら、実用性に乏しく、必ずしも満足すべき合成法でな
い。従って市販のメトプロロール及びその誘導体はすべ
てラセミ体として供給されている。
もに増加する。不斉希土類金属錯体におけるより短い金
属−酸素結合は、触媒の基本的構造を変えることなくよ
り近接した不斉環境を形成するために、不斉ニトロアル
ドール反応において異なる反応性を示す。一方、光学活
性（Ｓ）−メトプロロールは選択的β遮断薬として知ら
れており光学分割による合成が知られている。しかしな
がら、実用性に乏しく、必ずしも満足すべき合成法でな
い。従って市販のメトプロロール及びその誘導体はすべ
てラセミ体として供給されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、
（Ｓ）−メトプロロールの新規な製造法を提供すること
であり、その中間反応のニトロアルドールを効率的に製
造する不斉合成触媒を提供することである。
（Ｓ）−メトプロロールの新規な製造法を提供すること
であり、その中間反応のニトロアルドールを効率的に製
造する不斉合成触媒を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
について鋭意研究の結果、特定の希土類錯体からなる不
斉合成触媒を見出し、該触媒を用いるニトロアルドール
反応を利用することにより、本発明の新規な（Ｓ）−メ
トプロロールの製造法を完成するに至った。本発明は次
の（１）〜（３）の構成を有する。
について鋭意研究の結果、特定の希土類錯体からなる不
斉合成触媒を見出し、該触媒を用いるニトロアルドール
反応を利用することにより、本発明の新規な（Ｓ）−メ
トプロロールの製造法を完成するに至った。本発明は次
の（１）〜（３）の構成を有する。
【０００６】本発明の（Ｓ）−メトプロロールの製造法
は、 （１） ＹＣｌ3，ＬａＣｌ3，ＰｒＣｌ3，ＮｄＣｌ3，
ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣｌ3およびＹ
ｂＣｌ3からなる群から選ばれた少なくとも一種の希土
類金属三塩化物、式（ＩR）
は、 （１） ＹＣｌ3，ＬａＣｌ3，ＰｒＣｌ3，ＮｄＣｌ3，
ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣｌ3およびＹ
ｂＣｌ3からなる群から選ばれた少なくとも一種の希土
類金属三塩化物、式（ＩR）
【化９】 で表されるジリチウム（Ｒ）−ビナフトキシド、水酸化
アルカリ、および水から調製された希土類錯体からなる
不斉合成触媒を用いてニトロメタンと式（Ｉｄ）
アルカリ、および水から調製された希土類錯体からなる
不斉合成触媒を用いてニトロメタンと式（Ｉｄ）
【化１０】 で表わされる４−（２−メトキシエチル）フェノキシア
セトアルデヒドとの反応により、式（２ｄ）
セトアルデヒドとの反応により、式（２ｄ）
【化１１】 で表わされる（Ｓ）−３−〔４−（２−メトキシエチ
ル）フェノキシ〕ニトロプロパン−２−オールを合成
し、この化合物をアセトン溶媒中でＰｔＯ2触媒下で還
元し、式（３ｄ）
ル）フェノキシ〕ニトロプロパン−２−オールを合成
し、この化合物をアセトン溶媒中でＰｔＯ2触媒下で還
元し、式（３ｄ）
【化１２】 で表わされる（Ｓ）−メトプロロールを得ることを特徴
とする。
とする。
【０００７】（２） ＹＣｌ3，ＬａＣｌ3，ＰｒＣ
ｌ3，ＮｄＣｌ3，ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，
ＴｂＣｌ3およびＹｂＣｌ3からなる群から選ばれた少な
くとも一種の希土類金属三塩化物、式（ＩR）
ｌ3，ＮｄＣｌ3，ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，
ＴｂＣｌ3およびＹｂＣｌ3からなる群から選ばれた少な
くとも一種の希土類金属三塩化物、式（ＩR）
【化１３】 で表わされるジリチウム（Ｒ）−ビナフトキシド、水酸
化アルカリ、および水から調製された希土類錯体からな
る不斉合成触媒を用いてニトロメタンと式（１）
化アルカリ、および水から調製された希土類錯体からな
る不斉合成触媒を用いてニトロメタンと式（１）
【化１４】 （ただしＲはフェニル、フェネチル、シクロヘキシルま
たは基を示す）で表わされるアルデヒドとの反応で、式
（２）
たは基を示す）で表わされるアルデヒドとの反応で、式
（２）
【化１５】 （Ｒは前記と同じ）で表わされる（Ｓ）−ニトロアルド
ールを得ることを特徴とする。
ールを得ることを特徴とする。
【０００８】（３） 本発明の不斉合成触媒は、ＹＣｌ
3，ＬａＣｌ3，ＰｒＣｌ3，ＮｄＣｌ3，ＳｍＣｌ3，Ｅ
ｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣｌ3およびＹｂＣｌ3からな
る群から選ばれた少なくとも一種の希土類金属三塩化
物、式（ＩR）
3，ＬａＣｌ3，ＰｒＣｌ3，ＮｄＣｌ3，ＳｍＣｌ3，Ｅ
ｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣｌ3およびＹｂＣｌ3からな
る群から選ばれた少なくとも一種の希土類金属三塩化
物、式（ＩR）
【化１６】 で表わされるジリチウム（Ｒ）−ビナフトキシド、水酸
化アルカリ、および水から調製された希土類錯体［以
下、（Ｒ）−ビナフトール錯体という］からなることを
特徴とする。
化アルカリ、および水から調製された希土類錯体［以
下、（Ｒ）−ビナフトール錯体という］からなることを
特徴とする。
【０００９】本発明の不斉合成用触媒は、希土類金属三
塩化物、前記式（ＩR）で表されるジリチウム（Ｒ）−
ビナフトキシドおよび水酸化アルカリを水の存在下、エ
ーテル系溶媒中つぎに示す反応によって得られる。
塩化物、前記式（ＩR）で表されるジリチウム（Ｒ）−
ビナフトキシドおよび水酸化アルカリを水の存在下、エ
ーテル系溶媒中つぎに示す反応によって得られる。
【００１０】
【化１７】 （ここで、ＬｎはＬａ，Ｐｒ，Ｎｄ，Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇ
ｄ，Ｔｂ，Ｙｂ，またはＹを示す。ＭはＮａ，Ｌｉもし
くはＫを示す。）
ｄ，Ｔｂ，Ｙｂ，またはＹを示す。ＭはＮａ，Ｌｉもし
くはＫを示す。）
【００１１】反応溶媒としては、エーテル系溶媒が好ま
しく、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが使用され
る。モル比（１：ｘ：ｙ）は１：１：１〜１：２：２で
あり、三塩化物と水とのモル比は１：０〜１：５０の範
囲が好ましい。反応温度、時間は通常１０〜６０℃、１
０〜７２時間で行なわれる。
しく、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが使用され
る。モル比（１：ｘ：ｙ）は１：１：１〜１：２：２で
あり、三塩化物と水とのモル比は１：０〜１：５０の範
囲が好ましい。反応温度、時間は通常１０〜６０℃、１
０〜７２時間で行なわれる。
【００１２】本発明の製造法におけるニトロアルドール
反応は、次式で示される
反応は、次式で示される
【化１８】 〔ここで、Ｒは、フェニル、フェネチル、シクロヘキシ
ルまたは４−（２−メトキシエチル）フェニル基を示
す〕
ルまたは４−（２−メトキシエチル）フェニル基を示
す〕
【００１３】たとえば、後述の実施例におけるニトロア
ルドール反応は次式で示される。
ルドール反応は次式で示される。
【化１９】
【００１４】触媒の（Ｒ）−ビナフトール錯体はアルデ
ヒドに対して１〜１０モル％を用い、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの溶媒中、温度−８０℃〜３０℃、
０．１〜１０時間反応を行う。
ヒドに対して１〜１０モル％を用い、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの溶媒中、温度−８０℃〜３０℃、
０．１〜１０時間反応を行う。
【００１５】本発明の（Ｓ）−メトプロロールの製造
は、次式の反応により行なう。
は、次式の反応により行なう。
【化２０】
【００１６】式（１ｄ）→式（２ｄ）で示されるニトロ
アルドール反応は、前述のニトロアルドール反応により
行なう。式（２ｄ）→式（３ｄ）で示される（Ｓ）−メ
トプロロールの合成は、たとえば、ニトロアルドールを
アセトン中ＰｔＯ2触媒で還元する。正確にはニトロア
ルドールをＰｔＯ2触媒下で還元してアミノ基に変換し
た後、単離することなく還元条件下アセチルアミンへ導
く。
アルドール反応は、前述のニトロアルドール反応により
行なう。式（２ｄ）→式（３ｄ）で示される（Ｓ）−メ
トプロロールの合成は、たとえば、ニトロアルドールを
アセトン中ＰｔＯ2触媒で還元する。正確にはニトロア
ルドールをＰｔＯ2触媒下で還元してアミノ基に変換し
た後、単離することなく還元条件下アセチルアミンへ導
く。
【００１７】すなわち、式（２ｄ）で示されるニトロア
ルドールが絶対配置保持でのニトロ基から相当する一級
アミノ基への還元およびそれに続いてアルキル化され式
（３ｄ）で示される（Ｓ）−メトプロロールが得られ
る。この還元反応は、ＰｔＯ2触媒をニトロアルドール
に対して０．１〜１０％、水素雰囲気下、メタノール、
酢酸エチルなどの溶媒中、室温下１〜５０時間反応を行
う。アルキル化は上記の還元反応にアセトンをニトロア
ルドールに対して１〜１０当量加えて１〜３０時間反応
を行う。
ルドールが絶対配置保持でのニトロ基から相当する一級
アミノ基への還元およびそれに続いてアルキル化され式
（３ｄ）で示される（Ｓ）−メトプロロールが得られ
る。この還元反応は、ＰｔＯ2触媒をニトロアルドール
に対して０．１〜１０％、水素雰囲気下、メタノール、
酢酸エチルなどの溶媒中、室温下１〜５０時間反応を行
う。アルキル化は上記の還元反応にアセトンをニトロア
ルドールに対して１〜１０当量加えて１〜３０時間反応
を行う。
【００１８】本発明の不斉合成触媒の能力をニトロメタ
ンと式（１ａ）で示されるヒドロシンナムアルデヒドを
用いたニトロアルドール反応によって検討したのが後述
の実施例５〜３７である。実施例３７（Ｙ触媒）を除い
てすべての希土類金属（Ｒ）−ビナフトキシド触媒から
（Ｓ）−配置の式（２ａ）で示されるニトロアルドール
が得られる。表２に示すように、ＰｒまたはＮｄがＬａ
錯体触媒に対し、同じ、あるいはわずかに高い反応性を
示す。これに対し、より短いイオン半径を持つ他の希土
類金属は化学収率および光学収率の両方の点で不満足な
結果である。ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，Ｔｂ
Ｃｌ3，ＹｂＣｌ3およびＹＣｌ3の場合に表１−表２の
結果を比較すると１：２：１：１０（表１）がもっとも
よい化学収率、光学収率が得られる。しかしながら、Ｔ
ｂ，Ｙｂ，およびＹ触媒では、式（２ａ）で示される４
−フェニルニトロブタン−２−オールの光学収率はＬ
ａ，Ｐｒ，Ｎｄの希土類触媒の使用によって得られる水
準には達しない。前期の希土類金属（Ｌａ，Ｐｒ，Ｎ
ｄ）と後期の希土類金属（Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｔｂ，Ｙ
ｂ，Ｙ）との間の違いは次の二つの事実に帰属できる。
第一に、一部のＬａＣｌ3が溶けずに残るＬａ錯体の生
成に比べ、ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣ
ｌ3，ＹｂＣｌ3およびＴＣｌ3はジリチウム（Ｒ）−ビ
ナフトキシドに対しかなりよい反応性を示す。第二に、
より短いイオン半径を持つ後期の希土類金属から誘導さ
れた希土類錯体は、たぶん構造的に異なるオリゴマーを
生成するために低いｅｅの式（２ａ）で示される４−フ
ェニルニトロブタン−２−オールを与えるのであろう。
ンと式（１ａ）で示されるヒドロシンナムアルデヒドを
用いたニトロアルドール反応によって検討したのが後述
の実施例５〜３７である。実施例３７（Ｙ触媒）を除い
てすべての希土類金属（Ｒ）−ビナフトキシド触媒から
（Ｓ）−配置の式（２ａ）で示されるニトロアルドール
が得られる。表２に示すように、ＰｒまたはＮｄがＬａ
錯体触媒に対し、同じ、あるいはわずかに高い反応性を
示す。これに対し、より短いイオン半径を持つ他の希土
類金属は化学収率および光学収率の両方の点で不満足な
結果である。ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，Ｔｂ
Ｃｌ3，ＹｂＣｌ3およびＹＣｌ3の場合に表１−表２の
結果を比較すると１：２：１：１０（表１）がもっとも
よい化学収率、光学収率が得られる。しかしながら、Ｔ
ｂ，Ｙｂ，およびＹ触媒では、式（２ａ）で示される４
−フェニルニトロブタン−２−オールの光学収率はＬ
ａ，Ｐｒ，Ｎｄの希土類触媒の使用によって得られる水
準には達しない。前期の希土類金属（Ｌａ，Ｐｒ，Ｎ
ｄ）と後期の希土類金属（Ｓｍ，Ｅｕ，Ｇｄ，Ｔｂ，Ｙ
ｂ，Ｙ）との間の違いは次の二つの事実に帰属できる。
第一に、一部のＬａＣｌ3が溶けずに残るＬａ錯体の生
成に比べ、ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣ
ｌ3，ＹｂＣｌ3およびＴＣｌ3はジリチウム（Ｒ）−ビ
ナフトキシドに対しかなりよい反応性を示す。第二に、
より短いイオン半径を持つ後期の希土類金属から誘導さ
れた希土類錯体は、たぶん構造的に異なるオリゴマーを
生成するために低いｅｅの式（２ａ）で示される４−フ
ェニルニトロブタン−２−オールを与えるのであろう。
【００１９】本発明の結果、構造的に異なるアルデヒド
を使った触媒的不斉ニトロアルドール反応における希土
類金属効果は、興味深いことに、アルデヒドの構造に高
く関わっていることも明らかになった。希土類金属のイ
オン半径とニトロアルドールの光学純度の間の関係を図
１に示す。例えば、ベンズアルデヒドとニトロメタンを
出発物質として使用したとき、Ｌａ錯体の場合（−４０
℃，４０時間）の３７％ｅｅ（化学収率８１％）に対
し、Ｅｕ錯体は７２％ｅｅ（化学収率９１％）で（Ｓ）
−２−フェニルニトロエタン−２−オールを得た。芳香
族アルデヒドとニトロアルカンとの触媒的不斉ニトロア
ルドール反応によって合成可能な多くの生理活性アミノ
−アルコール誘導体が、開発されている。したがって、
Ｅｕ錯体は有用化合物への新規合成経路に対し効果的試
剤として役に立つかもしれない。（１ｄ）で示される４
−（２−メトキシエチル）フェノキシアセトアルデヒド
の場合に、−５０℃で（２ｄ）式で示されるニトロアル
ドールの光学純度は８９％ｅｅ（化学収率８６％，Ｎ
ｄ）、９１％ｅｅ（化学収率８２％，Ｐｒ）、および９
３％ｅｅ（化学収率７６％，Ｌａ）であった。更に、５
mol％および３mol％のＬａ錯体を使った時には、式（２
ｄ）で示されるニトロアルドールは、９０％ｅｅ（化学
収率８８％）および８６％ｅｅ（化学収率７８％）でそ
れぞれ得られる。使用触媒のパーセントの減少に伴う式
（２ｄ）で示されるニトロアルドールの光学純度のわず
かな減少はニトロメタンとの交換による触媒からの
（Ｒ）−ビナフトールの解離によるものであろう。式
（２ｄ）で示されるニトロアルドールは１ポット反応で
β1選択的β遮断薬（Ｓ）−メトプロロールへ容易に変
換できる。
を使った触媒的不斉ニトロアルドール反応における希土
類金属効果は、興味深いことに、アルデヒドの構造に高
く関わっていることも明らかになった。希土類金属のイ
オン半径とニトロアルドールの光学純度の間の関係を図
１に示す。例えば、ベンズアルデヒドとニトロメタンを
出発物質として使用したとき、Ｌａ錯体の場合（−４０
℃，４０時間）の３７％ｅｅ（化学収率８１％）に対
し、Ｅｕ錯体は７２％ｅｅ（化学収率９１％）で（Ｓ）
−２−フェニルニトロエタン−２−オールを得た。芳香
族アルデヒドとニトロアルカンとの触媒的不斉ニトロア
ルドール反応によって合成可能な多くの生理活性アミノ
−アルコール誘導体が、開発されている。したがって、
Ｅｕ錯体は有用化合物への新規合成経路に対し効果的試
剤として役に立つかもしれない。（１ｄ）で示される４
−（２−メトキシエチル）フェノキシアセトアルデヒド
の場合に、−５０℃で（２ｄ）式で示されるニトロアル
ドールの光学純度は８９％ｅｅ（化学収率８６％，Ｎ
ｄ）、９１％ｅｅ（化学収率８２％，Ｐｒ）、および９
３％ｅｅ（化学収率７６％，Ｌａ）であった。更に、５
mol％および３mol％のＬａ錯体を使った時には、式（２
ｄ）で示されるニトロアルドールは、９０％ｅｅ（化学
収率８８％）および８６％ｅｅ（化学収率７８％）でそ
れぞれ得られる。使用触媒のパーセントの減少に伴う式
（２ｄ）で示されるニトロアルドールの光学純度のわず
かな減少はニトロメタンとの交換による触媒からの
（Ｒ）−ビナフトールの解離によるものであろう。式
（２ｄ）で示されるニトロアルドールは１ポット反応で
β1選択的β遮断薬（Ｓ）−メトプロロールへ容易に変
換できる。
【００２０】
【実施例】以下、実施例で本発明を説明する。光学純度
はＨＰＬＣ分析（ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳあ
るいはＡＤ）により決定した。
はＨＰＬＣ分析（ダイセルＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳあ
るいはＡＤ）により決定した。
【００２１】実施例１ （Ｓ）−メトプロロールを次の手順で合成した。 （１） Ｌａ−（Ｒ）−ビナフトール錯体（以下ランタ
ン触媒ということがある）の調製 窒素雰囲気下、三塩化ランタン７水和物５．５７ｇ（１
５mmol）、をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）
１８４mlに懸濁し（Ｒ）−２，２′−ジヒドロキシ−
１，１′−ビナフチルのジリチウム塩のＴＨＦ溶液９４
ml（０．１６mol／l）、水酸化ナトリウム600mg（１５m
mol）、および水０．８１ml（４５mmol）を順に混合
し、５０℃で２日間撹拌し、Ｌａ−（Ｒ）−ビナフトー
ル錯体を調製した。
ン触媒ということがある）の調製 窒素雰囲気下、三塩化ランタン７水和物５．５７ｇ（１
５mmol）、をテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）
１８４mlに懸濁し（Ｒ）−２，２′−ジヒドロキシ−
１，１′−ビナフチルのジリチウム塩のＴＨＦ溶液９４
ml（０．１６mol／l）、水酸化ナトリウム600mg（１５m
mol）、および水０．８１ml（４５mmol）を順に混合
し、５０℃で２日間撹拌し、Ｌａ−（Ｒ）−ビナフトー
ル錯体を調製した。
【００２２】（２） （Ｓ）−３−〔４−（２−メトキ
シエチル）フェノキシ〕ニトロプロパン−２−オール
［式（２ｄ）］の合成 ４−（２−メトキシエチル）フェノキシアセトアルデヒ
ド（１０６mg、０．５５mmol）、とニトロメタン（１．
５ml）、２７mmol）を室温で３０mlのＴＨＦに加えた。
その溶液を−５０℃に冷却した後、ランタン触媒のＴＨ
Ｆ溶液（約０．０５Ｍ）１．１ml（０．０５５mmol）を
徐々に加えた。この反応混合物を−５０℃で６０時間撹
拌した後、１mlの１ＮＨＣｌを加えて反応を停止させ
た。通常の後処理を行った後、塩化メチレン−メタノー
ル（２００：１）を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、１００mgのニトロアルドー
ル［式（２ｄ）］（化学収率７６％）を得た。その鏡像
体過剰率はＨＰＬＣにより９３％であった。
シエチル）フェノキシ〕ニトロプロパン−２−オール
［式（２ｄ）］の合成 ４−（２−メトキシエチル）フェノキシアセトアルデヒ
ド（１０６mg、０．５５mmol）、とニトロメタン（１．
５ml）、２７mmol）を室温で３０mlのＴＨＦに加えた。
その溶液を−５０℃に冷却した後、ランタン触媒のＴＨ
Ｆ溶液（約０．０５Ｍ）１．１ml（０．０５５mmol）を
徐々に加えた。この反応混合物を−５０℃で６０時間撹
拌した後、１mlの１ＮＨＣｌを加えて反応を停止させ
た。通常の後処理を行った後、塩化メチレン−メタノー
ル（２００：１）を展開溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、１００mgのニトロアルドー
ル［式（２ｄ）］（化学収率７６％）を得た。その鏡像
体過剰率はＨＰＬＣにより９３％であった。
【００２３】（３） （Ｓ）−メトプロロールの合成 上で得られた（Ｓ）−〔４−（２−メトキシエチル）フ
ェノキシ〕ニトロプロパン−２−オールの６４mg（０．
２５mmol）〕の５mlメタノール溶液に酸化白金（IV）１
５mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下、室温で１
時間激しく撹拌した。それからアセトン（１８μｌ、
０．３０mmol）を加え、その反応混合物を更に５０℃で
１６時間撹拌した。粗生成物のエーテル溶液に塩酸のエ
ーテル溶液を加えて、塩酸塩に変換した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ア
ンモニア水＝１００／２０／１）にかけ、５４mgの
（Ｓ）−メトプロロール塩酸塩を得た（化学収率８０
％）。［α］22 D＋５．９°（ｃ０．９９８、ＥｔＯ
Ｈ）。
ェノキシ〕ニトロプロパン−２−オールの６４mg（０．
２５mmol）〕の５mlメタノール溶液に酸化白金（IV）１
５mgを加え、その反応混合物を水素雰囲気下、室温で１
時間激しく撹拌した。それからアセトン（１８μｌ、
０．３０mmol）を加え、その反応混合物を更に５０℃で
１６時間撹拌した。粗生成物のエーテル溶液に塩酸のエ
ーテル溶液を加えて、塩酸塩に変換した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ア
ンモニア水＝１００／２０／１）にかけ、５４mgの
（Ｓ）−メトプロロール塩酸塩を得た（化学収率８０
％）。［α］22 D＋５．９°（ｃ０．９９８、ＥｔＯ
Ｈ）。
【００２４】実施例２ （１） 実施例１のランタン触媒を使用した。 （２） ランタン触媒濃度５mol％にかえる以外は実施
例１と同様に行った。化学収率８８％、鏡像体過剰率８
８％ｅｅのニトロアルドール［式（２ｄ）］を得た。
（３） 上記ニトロアルドールを用いる以外は、実施例
１と同様にして（Ｓ）−メトプロロールを得た。
例１と同様に行った。化学収率８８％、鏡像体過剰率８
８％ｅｅのニトロアルドール［式（２ｄ）］を得た。
（３） 上記ニトロアルドールを用いる以外は、実施例
１と同様にして（Ｓ）−メトプロロールを得た。
【００２５】実施例３ （１） 実施例１のランタン触媒を使用した。 （２） ランタン触媒濃度３mol％にかえる以外は実施
例１と同様に行った。化学収率７８％、鏡像体過剰率８
６％ｅｅのニトロアルドール［式（２ｄ）］を得た。
（３） 上記ニトロアルドールを用いる以外は、実施例
１−（３）と同様にして（Ｓ）−メトプロロールを得
た。
例１と同様に行った。化学収率７８％、鏡像体過剰率８
６％ｅｅのニトロアルドール［式（２ｄ）］を得た。
（３） 上記ニトロアルドールを用いる以外は、実施例
１−（３）と同様にして（Ｓ）−メトプロロールを得
た。
【００２６】実施例４ （１） Ｐｒ−（Ｒ）−ビナフトール錯体（以下プラセ
オジム触媒ということがある）の調製 塩化ランタン・七水和物を塩化プラセオジムにかえる以
外は実施例１−（１）と同様にしてプラセオジム触媒を
得た。 （２） （Ｓ）−３−〔４−（２−メトキシエチル）フ
ェノキシ〕ニトロプロパン−２−オール［式（２ｄ）］
の合成 ランタン触媒をプラセオジム触媒にかえる以外は実施例
１−（２）と同様に行ない、ニトロアルドール［式（２
ｄ）］を得た。化学収率８２％、鏡像体過剰率８２％で
あった。 （３） 上記のニトロアルドールを用いる以外は、実施
例１−（３）と同様にして（Ｓ）−メトプロロールを得
た。
オジム触媒ということがある）の調製 塩化ランタン・七水和物を塩化プラセオジムにかえる以
外は実施例１−（１）と同様にしてプラセオジム触媒を
得た。 （２） （Ｓ）−３−〔４−（２−メトキシエチル）フ
ェノキシ〕ニトロプロパン−２−オール［式（２ｄ）］
の合成 ランタン触媒をプラセオジム触媒にかえる以外は実施例
１−（２）と同様に行ない、ニトロアルドール［式（２
ｄ）］を得た。化学収率８２％、鏡像体過剰率８２％で
あった。 （３） 上記のニトロアルドールを用いる以外は、実施
例１−（３）と同様にして（Ｓ）−メトプロロールを得
た。
【００２７】実施例５〜１３ （１） 不斉合成触媒の調製 無水の希土類金属三塩化物（表１）、ジリチウム（Ｒ）
−ビナフトキシド、水酸化ナトリウム、および水を１：
２：１：１０のモル比で順にＴＨＦ（０．４mmolの希土
類金属三塩化物に対し８ml）に加え室温で４８時間撹拌
して不斉合成触媒を得た。 （２） （Ｓ）−４−フェニルニトロブタン−２−オー
ル［式（２ａ）］の合成 不斉合成触媒のＴＨＦ溶液９１２μｌ（０．０５Ｎ）に
ＴＨＦ１．２mlを加え−４０℃に冷却した後、ヒドロシ
ンナムアルデヒド６０μｌ（０．４５６mmol）、ニトロ
メタン２４７μｌ（４．５６mmol）を加えた。この反応
混合液を−４０℃で５４時間撹拌した後、２mlの１Ｎ塩
酸を加えて反応を停止させた。通常の処理を行なった
後、ヘキサン−アセトン（１０：１）を展開溶媒として
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ニトロ
アルドール［式（２ａ）］を得た。該ニトロアルドール
の鏡像体過剰率はＨＰＣＬにより求めた。その結果を表
１に示した。
−ビナフトキシド、水酸化ナトリウム、および水を１：
２：１：１０のモル比で順にＴＨＦ（０．４mmolの希土
類金属三塩化物に対し８ml）に加え室温で４８時間撹拌
して不斉合成触媒を得た。 （２） （Ｓ）−４−フェニルニトロブタン−２−オー
ル［式（２ａ）］の合成 不斉合成触媒のＴＨＦ溶液９１２μｌ（０．０５Ｎ）に
ＴＨＦ１．２mlを加え−４０℃に冷却した後、ヒドロシ
ンナムアルデヒド６０μｌ（０．４５６mmol）、ニトロ
メタン２４７μｌ（４．５６mmol）を加えた。この反応
混合液を−４０℃で５４時間撹拌した後、２mlの１Ｎ塩
酸を加えて反応を停止させた。通常の処理を行なった
後、ヘキサン−アセトン（１０：１）を展開溶媒として
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ニトロ
アルドール［式（２ａ）］を得た。該ニトロアルドール
の鏡像体過剰率はＨＰＣＬにより求めた。その結果を表
１に示した。
【００２８】
【表１】
【００２９】実施例１４〜２２ （１） 不斉合成触媒の調製 無水の希土類金属三塩化物（表２）、ジリチウム（Ｒ）
−ビナフトキシド、水酸化ナトリウムおよび水のモル比
を１：１：２：１０にする以外は、実施例５と同様にし
て不斉合成触媒を得た。 （２） （Ｓ）−４−フェニルニトロブタン−２−オー
ル［式（２ａ）］の合成 上記不斉合成触媒を用いる以外は、実施例５と同様にし
て（Ｓ）−ニトロアルドール［式（２ａ）］を得た。化
学収率、鏡像体過剰率を表２に示す。
−ビナフトキシド、水酸化ナトリウムおよび水のモル比
を１：１：２：１０にする以外は、実施例５と同様にし
て不斉合成触媒を得た。 （２） （Ｓ）−４−フェニルニトロブタン−２−オー
ル［式（２ａ）］の合成 上記不斉合成触媒を用いる以外は、実施例５と同様にし
て（Ｓ）−ニトロアルドール［式（２ａ）］を得た。化
学収率、鏡像体過剰率を表２に示す。
【００３０】
【表２】
【００３１】実施例２３〜２９ （１） 不斉合成触媒の調製 無水の希土類金属三塩化物（表３）、ジリチウム（Ｒ）
−ビナフトキシド、水酸化ナトリウムおよび水のモル比
を１：１：２：１０にする以外は、実施例５と同様にし
て不斉合成触媒を得た。 （２） （Ｓ）−４−フェニルニトロブタン−２−オー
ル［式（２ａ）］の合成 上記不斉合成触媒を用いる以外は、実施例５と同様にし
て（Ｓ）−ニトロアルドール［式（２ａ）］を得た。化
学収率、鏡像体過剰率を表３に示す。
−ビナフトキシド、水酸化ナトリウムおよび水のモル比
を１：１：２：１０にする以外は、実施例５と同様にし
て不斉合成触媒を得た。 （２） （Ｓ）−４−フェニルニトロブタン−２−オー
ル［式（２ａ）］の合成 上記不斉合成触媒を用いる以外は、実施例５と同様にし
て（Ｓ）−ニトロアルドール［式（２ａ）］を得た。化
学収率、鏡像体過剰率を表３に示す。
【００３２】
【表３】
【００３３】実施例３０〜３７ （１） 不斉合成触媒の調製 無水の希土類金属三塩化物（表４）、ジリチウム（Ｒ）
−ビナフトキシド、水酸化ナトリウムおよび水のモル比
を１：１：１：２０にする以外は、実施例５と同様にし
て不斉合成触媒を得た。 （２） （Ｓ）−４−フェニルニトロブタン−２−オー
ル［式（２ａ）］の合成 上記不斉合成触媒を用いる以外は、実施例５と同様にし
て（Ｓ）−ニトロアルドール［式（２ａ）］を得た。化
学収率、鏡像体過剰率を表４に示す。
−ビナフトキシド、水酸化ナトリウムおよび水のモル比
を１：１：１：２０にする以外は、実施例５と同様にし
て不斉合成触媒を得た。 （２） （Ｓ）−４−フェニルニトロブタン−２−オー
ル［式（２ａ）］の合成 上記不斉合成触媒を用いる以外は、実施例５と同様にし
て（Ｓ）−ニトロアルドール［式（２ａ）］を得た。化
学収率、鏡像体過剰率を表４に示す。
【００３４】
【表４】
【００３５】
【発明の効果】特定の希土類錯体からなる不斉合成触媒
を用いるニトロアルドール反応を利用し、新規な（Ｓ）
−メトプロロールの製造法が提供された。
を用いるニトロアルドール反応を利用し、新規な（Ｓ）
−メトプロロールの製造法が提供された。
【図１】希土類金属元素のイオン半径とニトロアルドー
ル誘導体の鏡像体過剰率との関係。
ル誘導体の鏡像体過剰率との関係。
２ａ ４−フェニルニトロブタン−２−オール ２ｂ ２−フェニルニトロエタン−２−オール ２ｃ ２−シクロヘキシルニトロエタン−２−オール （ｃ．ｙ．） 化学収率
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｂ 7457−4Ｈ
Claims (5)
- 【請求項１】 ＹＣｌ3，ＬａＣｌ3，ＰｒＣｌ3，Ｎｄ
Ｃｌ3，ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣｌ3
およびＹｂＣｌ3からなる群から選ばれた少なくとも一
種の希土類金属三塩化物、式（ＩR） 【化１】 で表わされるジリチウム（Ｒ）−ビナフトキシド、水酸
化アルカリ、および水から調製された希土類錯体からな
る不斉合成触媒を用いてニトロメタンと式（１ｄ） 【化２】 で表わされる４−（２−メトキシエチル）フェノキシア
セトアルデヒドとのニトロアルドール反応により、式
（２ｄ） 【化３】 で表わされる（Ｓ）−３−〔４−（２−メトキシエチ
ル）フェノキシ〕ニトロプロパン−２−オールを合成
し、この化合物をアセトン中でＰｔＯ2触媒下で還元す
ることを特徴とする式（３ｄ） 【化４】 で表わされる（Ｓ）−メトプロロールの製造法。 - 【請求項２】 希土類金属三塩化物、ジリチウム（Ｓ）
−ビナフトキシドおよび水酸化アルカリおよび水のモル
比が１：（１〜３）：（０〜３）：（０〜５０）である
ことからなる請求項１記載の（Ｓ）−メトプロロールの
製造法。 - 【請求項３】 ＹＣｌ3，ＬａＣｌ3，ＰｒＣｌ3，Ｎｄ
Ｃｌ3，ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣｌ3
およびＹｂＣｌ3からなる群から選ばれた少なくとも一
種の希土類金属三塩化物、式（ＩR） 【化５】 で表されるジリチウム（Ｒ）−ビナフトキシド、水酸化
アルカリ、および水から調製された希土類錯体からなる
不斉合成触媒を用いてニトロメタンと式（１） 【化６】 〔ただしＲはフェニル、フェネチル、シクロヘキシルま
たは４−（２−メトキシエチル）フェニルを示す〕で表
わされるアルデヒドとのニトロアルドール反応で、式
（２） 【化７】 （Ｒは前記と同じ）で表される（Ｓ）−ニトロアルドー
ルの製造法。 - 【請求項４】 希土類金属三塩化物、ジリチウム（Ｒ）
−ビナフトキシドおよび水酸化アルカリおよび水のモル
比が１：（１〜３）：（０〜３）：（０〜５０）である
ことからなる請求項３記載の（Ｓ）−ニトロアルドール
の製造法。 - 【請求項５】 ＹＣｌ3，ＬａＣｌ3，ＰｒＣｌ3，Ｎｄ
Ｃｌ3，ＳｍＣｌ3，ＥｕＣｌ3，ＧｄＣｌ3，ＴｂＣｌ3
およびＹｂＣｌ3からなる群から選ばれた少なくとも一
種の希土類金属三塩化物、式 【化８】 で表されるジリチウム（Ｒ）−ビナフトキシド、水酸化
アルカリ、および水から調製された希土類錯体からなる
ことを特徴とする不斉合成触媒。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5097513A JPH06306026A (ja) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | 不斉合成触媒および（ｓ）−メトプロロールの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5097513A JPH06306026A (ja) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | 不斉合成触媒および（ｓ）−メトプロロールの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06306026A true JPH06306026A (ja) | 1994-11-01 |
Family
ID=14194344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5097513A Pending JPH06306026A (ja) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | 不斉合成触媒および（ｓ）−メトプロロールの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06306026A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100332399B1 (ko) * | 1999-02-22 | 2002-04-13 | 김경호 | 메토프롤롤 라세미체로부터 메토프롤롤 에난티오머의 제조방법 |
| JP2010235585A (ja) * | 2009-03-12 | 2010-10-21 | Japan Science & Technology Agency | フルオレノンイミンを用いた炭素−炭素結合生成反応 |
-
1993
- 1993-04-23 JP JP5097513A patent/JPH06306026A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY=1992 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100332399B1 (ko) * | 1999-02-22 | 2002-04-13 | 김경호 | 메토프롤롤 라세미체로부터 메토프롤롤 에난티오머의 제조방법 |
| JP2010235585A (ja) * | 2009-03-12 | 2010-10-21 | Japan Science & Technology Agency | フルオレノンイミンを用いた炭素−炭素結合生成反応 |
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