JPH06263764A - 新規な抗生物質を用いる原生動物の感染の処置方法および組成物 - Google Patents
新規な抗生物質を用いる原生動物の感染の処置方法および組成物Info
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- JPH06263764A JPH06263764A JP5199012A JP19901293A JPH06263764A JP H06263764 A JPH06263764 A JP H06263764A JP 5199012 A JP5199012 A JP 5199012A JP 19901293 A JP19901293 A JP 19901293A JP H06263764 A JPH06263764 A JP H06263764A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
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- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/03—Actinomadura
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規な抗生物質を用いる原生動物の感染の処
置法及び組成物を提供する。 【構成】 温血動物、例えば肉生産動物（家禽）に、抗
生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６７
βの殺原生動物的に有効な量を投与することにより、温
血動物の原生動物感染、殊にコクシジウム症を抑制する
ための方法及び組成物。 および
置法及び組成物を提供する。 【構成】 温血動物、例えば肉生産動物（家禽）に、抗
生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６７
βの殺原生動物的に有効な量を投与することにより、温
血動物の原生動物感染、殊にコクシジウム症を抑制する
ための方法及び組成物。 および
Description
【０００１】
【発明の背景】本発明は、温血動物に有効量の抗生物質
ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６７βを投
与することにより、温血動物における原生動物の感染
（protozoal infection）を防止、処置または抑制する
方法、化合物および組成物に関する。
ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６７βを投
与することにより、温血動物における原生動物の感染
（protozoal infection）を防止、処置または抑制する
方法、化合物および組成物に関する。
【０００２】コクシジウム症（coccidiosis）は、肉生
産産業を悩ます原生動物の寄生虫による病気の最も重要
性をもつ１つである。それはいかなる他の原生動物の病
気よりも家禽産業に対して有意に大きい損害の原因であ
り、そして同様に広範な種類の飼育場、コンパニオン
（companion）およびゲーム（game）の動物における実
質的な経済的損失の原因である。
産産業を悩ます原生動物の寄生虫による病気の最も重要
性をもつ１つである。それはいかなる他の原生動物の病
気よりも家禽産業に対して有意に大きい損害の原因であ
り、そして同様に広範な種類の飼育場、コンパニオン
（companion）およびゲーム（game）の動物における実
質的な経済的損失の原因である。
【０００３】この病気は原生動物の寄生虫により引き起
こされる。これらの寄生虫は宿主動物に感染して、宿主
動物の体重を減少させ、飼料効率を減少し、そして、多
くの場合、宿主動物を死亡させる。家禽において、これ
らの原生動物の寄生虫は一般にエイメリア（Eimeria）
属である；その６種は家禽における病気の主な原因であ
ることが示された。これらの６種は次の通りである：エ
イメリア・テネラ（Eimeria tenella）、エイメリア・
ネカトリクス（Eimeria necatrix）、エイメリア・ミバ
チ（Eimeria mivati）、エイメリア・マクシマ（Eimeri
a maxima）、エイメリア・ブルネツテイ（Eimeria brun
etti）およびエイメリア・アセルブリナ（Eimeria acer
vulina）。
こされる。これらの寄生虫は宿主動物に感染して、宿主
動物の体重を減少させ、飼料効率を減少し、そして、多
くの場合、宿主動物を死亡させる。家禽において、これ
らの原生動物の寄生虫は一般にエイメリア（Eimeria）
属である；その６種は家禽における病気の主な原因であ
ることが示された。これらの６種は次の通りである：エ
イメリア・テネラ（Eimeria tenella）、エイメリア・
ネカトリクス（Eimeria necatrix）、エイメリア・ミバ
チ（Eimeria mivati）、エイメリア・マクシマ（Eimeri
a maxima）、エイメリア・ブルネツテイ（Eimeria brun
etti）およびエイメリア・アセルブリナ（Eimeria acer
vulina）。
【０００４】コクシジウム症は、多年の間、肉生産産業
が直面する最も重要な病気の１つとして認識されてきて
いるが、それにもかかわらず、従来この病気を抑制する
完全に満足すべき方法は提供されてきていない。
が直面する最も重要な病気の１つとして認識されてきて
いるが、それにもかかわらず、従来この病気を抑制する
完全に満足すべき方法は提供されてきていない。
【０００５】
【発明の要約】したがつて、本発明の目的は、温血動
物、とくに肉を生産する動物、例えば、家禽、豚、畜
牛、ウサギおよびヒツジにおける原生動物感染を抑制す
る新規な方法を提供することである。
物、とくに肉を生産する動物、例えば、家禽、豚、畜
牛、ウサギおよびヒツジにおける原生動物感染を抑制す
る新規な方法を提供することである。
【０００６】また、本発明の目的は、肉生産動物におけ
る原生動物感染の抑制に有効な新規な組成物を提供する
ことである。
る原生動物感染の抑制に有効な新規な組成物を提供する
ことである。
【０００７】本発明は、飼育場、コンパニオン、および
ゲームの動物、とくに肉生産動物、例えば、家禽、畜
牛、ヒツジ、豚、およびウサギ、およびコンパニオンの
動物、例えば、ウサギ、イヌおよびネコにおける原生動
物感染を抑制し、処置し、最小とし、防止し、軽減し、
あるいは治療するために有効な新規な方法および化合物
および組成物に関する。
ゲームの動物、とくに肉生産動物、例えば、家禽、畜
牛、ヒツジ、豚、およびウサギ、およびコンパニオンの
動物、例えば、ウサギ、イヌおよびネコにおける原生動
物感染を抑制し、処置し、最小とし、防止し、軽減し、
あるいは治療するために有効な新規な方法および化合物
および組成物に関する。
【０００８】本発明の方法および組成物において有用な
抗生物質はＬＬ−Ｄ４２０６７αおよびＬＬ−Ｄ４２０
６７β、ＮＲＲＬ １５７３４である。
抗生物質はＬＬ−Ｄ４２０６７αおよびＬＬ−Ｄ４２０
６７β、ＮＲＲＬ １５７３４である。
【０００９】ＬＬ−Ｄ４２０６７α、ＮＲＲＬ １５７
３４と表示される抗生物質は、次の構造式を有する：
３４と表示される抗生物質は、次の構造式を有する：
【００１０】
【化５】
【００１１】ＬＬ−Ｄ４２０６７β、ＮＲＲＬ １５３
４と表示される抗生物質は、次の構造式を有する：
４と表示される抗生物質は、次の構造式を有する：
【００１２】
【化６】
【００１３】
【発明の詳細な記述】前述の抗生物質は肉を生産する動
物、とくに家禽、例えば、ニワトリ、シチメンチヨウ、
アヒル、ガン・ガチヨウ、ウズラおよびキジにおいて、
および畜牛、ヒツジ、豚およびウサギにおいてエイメリ
ア（Eimeria）種により引き起こされるコクシジウム症
（coccidiosis）を抑制するためにことに有効であるこ
とが発見された。
物、とくに家禽、例えば、ニワトリ、シチメンチヨウ、
アヒル、ガン・ガチヨウ、ウズラおよびキジにおいて、
および畜牛、ヒツジ、豚およびウサギにおいてエイメリ
ア（Eimeria）種により引き起こされるコクシジウム症
（coccidiosis）を抑制するためにことに有効であるこ
とが発見された。
【００１４】本発明の抗生組成物は、マラリア、メキソ
プラズマ病および肉胞子虫症の抑制に有効であることが
明らかにされることがまた予測される。なぜなら、この
ような病気の原因は原生動物感染であり、そして生物学
的にエイメリア（Eimeria）に関係するからである。
プラズマ病および肉胞子虫症の抑制に有効であることが
明らかにされることがまた予測される。なぜなら、この
ような病気の原因は原生動物感染であり、そして生物学
的にエイメリア（Eimeria）に関係するからである。
【００１５】実際には、本発明は、温血動物に、予防的
に、製薬学的に、あるいは治療学的に有効量のＬＬ−Ｄ
４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６７β、ＮＲＲＬ
１５７３４と表示される抗生化合物またはそれらの製薬
学的及び薬理学的に許容されうる塩類を投与することに
より、温血動物における原生動物感染、例えばコクシジ
ウム症を防止し、抑制し、あるいは処置する方法を包含
する。
に、製薬学的に、あるいは治療学的に有効量のＬＬ−Ｄ
４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６７β、ＮＲＲＬ
１５７３４と表示される抗生化合物またはそれらの製薬
学的及び薬理学的に許容されうる塩類を投与することに
より、温血動物における原生動物感染、例えばコクシジ
ウム症を防止し、抑制し、あるいは処置する方法を包含
する。
【００１６】コクシジウム症のための化合物の投与は一
般に飼料と一緒にあるいは飼料または飲料水中に含有さ
せることが最も実際的であるが、前記化合物またはそれ
らの製薬学的及び薬理学的に許容されうる塩類はまた個
々の宿主に錠剤、水薬、ゲル、カプセル剤などの形態
で、あるいはペースト、ゲル、ペレツトまたは溶液の形
態の注入により投与することもできる。後者の投与法
は、もちろん、大きい群の動物の処置においてそれほど
実際的ではないが、小規模または個々の基準の使用に非
常に実際的である。
般に飼料と一緒にあるいは飼料または飲料水中に含有さ
せることが最も実際的であるが、前記化合物またはそれ
らの製薬学的及び薬理学的に許容されうる塩類はまた個
々の宿主に錠剤、水薬、ゲル、カプセル剤などの形態
で、あるいはペースト、ゲル、ペレツトまたは溶液の形
態の注入により投与することもできる。後者の投与法
は、もちろん、大きい群の動物の処置においてそれほど
実際的ではないが、小規模または個々の基準の使用に非
常に実際的である。
【００１７】抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ
−Ｄ４２０６７βを家禽におけるコクシジウム症の予防
的または治療的処置に使用するとき、家禽の常用飼料ま
たは飲料水の中に投与される一般に約０.１ｐｐｍ〜１
０.０ｐｐｍ、好ましくは０.５ｐｐｍ〜３.０ｐｐｍの
抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６
７βは前記動物におけるコクシジウム症の予防、抑制ま
たは阻止に有効である。
−Ｄ４２０６７βを家禽におけるコクシジウム症の予防
的または治療的処置に使用するとき、家禽の常用飼料ま
たは飲料水の中に投与される一般に約０.１ｐｐｍ〜１
０.０ｐｐｍ、好ましくは０.５ｐｐｍ〜３.０ｐｐｍの
抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６
７βは前記動物におけるコクシジウム症の予防、抑制ま
たは阻止に有効である。
【００１８】上に示したように、抗生物質ＬＬ−Ｄ４２
０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６７β、またはそれらの
製薬学的及び薬理学的に許容されうる塩類は他の温血動
物、例えば、畜牛、ヒツジおよび豚における原生動物感
染の抑制、予防、または阻止に使用することもできる。
一般に、約１.０ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ、好ましくは５
ｐｐｍ〜５００ｐｐｍの抗生物質はこれらの大型動物に
おける原生動物感染、例えばコクシジウム症の抑制に有
効である。
０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６７β、またはそれらの
製薬学的及び薬理学的に許容されうる塩類は他の温血動
物、例えば、畜牛、ヒツジおよび豚における原生動物感
染の抑制、予防、または阻止に使用することもできる。
一般に、約１.０ｐｐｍ〜１００ｐｐｍ、好ましくは５
ｐｐｍ〜５００ｐｐｍの抗生物質はこれらの大型動物に
おける原生動物感染、例えばコクシジウム症の抑制に有
効である。
【００１９】本発明の方法において有用な薬物添加した
家禽飼料は、約０.０００１重量％〜約０.０００５重量
％の抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２
０６７βを栄養的にバランスされた家禽飼料、例えば、
後述の実施例に記載するヒヨコの飼料とよく混合するこ
とにより通常調製される。
家禽飼料は、約０.０００１重量％〜約０.０００５重量
％の抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２
０６７βを栄養的にバランスされた家禽飼料、例えば、
後述の実施例に記載するヒヨコの飼料とよく混合するこ
とにより通常調製される。
【００２０】畜牛、ヒツジ、または豚の薬物添加した飼
料は、家禽の飼料について前述したのと同一の方法で調
製することができるが、ただし０.０００１重量％〜０.
０１重量％の抗生物質を畜牛、ヒツジ、または豚の飼料
と混合する。
料は、家禽の飼料について前述したのと同一の方法で調
製することができるが、ただし０.０００１重量％〜０.
０１重量％の抗生物質を畜牛、ヒツジ、または豚の飼料
と混合する。
【００２１】本発明の化合物をコクシジウム症の予防ま
たは抑制に使用するとき、活性な抗コクシジウム剤は一
般にまず動物飼料の予備混合物として調製される。この
予備混合物は通常相対的に高い百分率の抗コクシジウム
剤を含有し、そして一般に投与直前に動物飼料と釣合わ
される。必要に応じて、飼料予備混合物は動物の１日の
食物の配給物の最上層（top dressing）として適用する
こともできる。
たは抑制に使用するとき、活性な抗コクシジウム剤は一
般にまず動物飼料の予備混合物として調製される。この
予備混合物は通常相対的に高い百分率の抗コクシジウム
剤を含有し、そして一般に投与直前に動物飼料と釣合わ
される。必要に応じて、飼料予備混合物は動物の１日の
食物の配給物の最上層（top dressing）として適用する
こともできる。
【００２２】本発明の実施において有用な飼料予備混合
物または濃厚物は、約０.１〜５.０重量％の上に同定し
た抗生物質、またはその製薬学的及び薬理学的に許容さ
れうる塩を約９９.９〜９５重量％の適当な担体または
希釈剤と混合することによつて調製できる。飼料補充組
成物を構成するための使用に適する担体は次のものを包
含する：アルフアルフア粉、大豆粉、綿実油粉（cotton
seed oil meal）、アマニ油粉（linseed oil meal）、
塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ト
ウモロコシ粉、サトウモロコシ糖密、尿素、骨粉、トウ
モロコシ穂軸粉、もみ粉など。担体は補充物を混入する
仕上げ飼料中の活性成分の本質的に均一な分布を促進す
る。こうして担体は飼料全体を通じて活性成分、すなわ
ち、その約０.１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍの適切な分布を
保証することにより重要な機能をはたす。これは仕上げ
られた飼料中の０.００００１〜０.０１重量％に等し
い。実際に、飼料の１トンにつき通常１ポンド（０.４
５ｋｇ）の予備混合物を加えて仕上げ飼料中の抗生物質
の所望のレベルを得る。
物または濃厚物は、約０.１〜５.０重量％の上に同定し
た抗生物質、またはその製薬学的及び薬理学的に許容さ
れうる塩を約９９.９〜９５重量％の適当な担体または
希釈剤と混合することによつて調製できる。飼料補充組
成物を構成するための使用に適する担体は次のものを包
含する：アルフアルフア粉、大豆粉、綿実油粉（cotton
seed oil meal）、アマニ油粉（linseed oil meal）、
塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ト
ウモロコシ粉、サトウモロコシ糖密、尿素、骨粉、トウ
モロコシ穂軸粉、もみ粉など。担体は補充物を混入する
仕上げ飼料中の活性成分の本質的に均一な分布を促進す
る。こうして担体は飼料全体を通じて活性成分、すなわ
ち、その約０.１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍの適切な分布を
保証することにより重要な機能をはたす。これは仕上げ
られた飼料中の０.００００１〜０.０１重量％に等し
い。実際に、飼料の１トンにつき通常１ポンド（０.４
５ｋｇ）の予備混合物を加えて仕上げ飼料中の抗生物質
の所望のレベルを得る。
【００２３】補充物または予備混合物を飼料の最上層と
して使用するとき、それは同様にその飼料の最上層を横
切る活性物質の均一な分布を促進する。
して使用するとき、それは同様にその飼料の最上層を横
切る活性物質の均一な分布を促進する。
【００２４】本発明の化合物およびそれらの製薬学的に
かつ薬理学的に許容されうる塩類は水に比較的不溶性で
あるので、これらの化合物を飲料水中で投与するとき、
活性化合物を有機溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、アセトン、ＤＭＳＯ、オレイン酸、リノール酸、プ
ロピレングリコールなどの中に溶解し、そしてこの溶液
を少量の界面活性剤および／または分散剤と混合して、
活性成分が動物の飲料水中に確実に溶解および／または
分散するようにすることが一般に望ましい。
かつ薬理学的に許容されうる塩類は水に比較的不溶性で
あるので、これらの化合物を飲料水中で投与するとき、
活性化合物を有機溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、アセトン、ＤＭＳＯ、オレイン酸、リノール酸、プ
ロピレングリコールなどの中に溶解し、そしてこの溶液
を少量の界面活性剤および／または分散剤と混合して、
活性成分が動物の飲料水中に確実に溶解および／または
分散するようにすることが一般に望ましい。
【００２５】有利には、小さい数の大型の肉生産動物の
処置を原生動物感染の抑制のために必要とするとき、抗
生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６７
βあるいはその製薬学的及び薬理学的に許容されうる塩
を、毎日の基準で、薬物添加ゲルの形態で宿主動物へ経
口的に投与することができる。
処置を原生動物感染の抑制のために必要とするとき、抗
生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０６７
βあるいはその製薬学的及び薬理学的に許容されうる塩
を、毎日の基準で、薬物添加ゲルの形態で宿主動物へ経
口的に投与することができる。
【００２６】薬物添加ゲルは、薬物添加ゲル化剤相を水
性緩衝液相と減圧２５〜５０ｍｍＨｇ下に周囲温度２０
℃〜６０℃において混合して調製することができる。ゲ
ル化剤は、最終配合物に基づいて約０.００４〜約４.５
重量％の抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ
４２０６７βまたはその製薬学的にもしくは薬理学的に
許容されうる塩を、最終配合物に基づいて１４〜３１重
量％のプロピレングリコールおよび約１５〜５０重量％
のゲル化剤の中に６０℃〜８０℃において溶解または分
散させることによつて調製される。あるいは、ゲル化剤
相は後述するように周囲温度において完全に調製するこ
とができる。
性緩衝液相と減圧２５〜５０ｍｍＨｇ下に周囲温度２０
℃〜６０℃において混合して調製することができる。ゲ
ル化剤は、最終配合物に基づいて約０.００４〜約４.５
重量％の抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ
４２０６７βまたはその製薬学的にもしくは薬理学的に
許容されうる塩を、最終配合物に基づいて１４〜３１重
量％のプロピレングリコールおよび約１５〜５０重量％
のゲル化剤の中に６０℃〜８０℃において溶解または分
散させることによつて調製される。あるいは、ゲル化剤
相は後述するように周囲温度において完全に調製するこ
とができる。
【００２７】ゲル化剤相は、０.００４〜約４.５重量％
の抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０
６７βまたは製薬学的にもしくは薬理学的に許容されう
る塩を、配合物の１５〜５０重量％、好ましくは１５〜
３５重量％のゲル化剤で１４〜３０重量％のプロピレン
グリコール中で１５分ないし１時間減圧２５〜５０ｍｍ
Ｈｇ下に室温においてスラリー化することによつて調製
することができる。選択するゲル化剤は構造α−ヒドロ
−Ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキ
シプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロツクコポリ
マー、平均分子量１２,５００；融点５６℃；ブルツク
フイールド粘度３,１００、７７℃；０.１％の水溶液の
表面張力：４０.６ダイン／ｃｍ（du Nouy 表面張力計
で測定）の非イオン性界面活性剤である。
の抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２０
６７βまたは製薬学的にもしくは薬理学的に許容されう
る塩を、配合物の１５〜５０重量％、好ましくは１５〜
３５重量％のゲル化剤で１４〜３０重量％のプロピレン
グリコール中で１５分ないし１時間減圧２５〜５０ｍｍ
Ｈｇ下に室温においてスラリー化することによつて調製
することができる。選択するゲル化剤は構造α−ヒドロ
−Ω−ヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）ポリ（オキ
シプロピレン）ポリ（オキシエチレン）ブロツクコポリ
マー、平均分子量１２,５００；融点５６℃；ブルツク
フイールド粘度３,１００、７７℃；０.１％の水溶液の
表面張力：４０.６ダイン／ｃｍ（du Nouy 表面張力計
で測定）の非イオン性界面活性剤である。
【００２８】次いで、水性緩衝溶液は、１.５重量％の
クエン酸および１.０重量％のクエン酸三ナトリウムを
最終配合物の約３〜約２５重量％、好ましくは６〜１２
重量％の量で最終配合物の約１５〜約５０重量％、好ま
しくは３５〜４５重量％の脱イオン水もしくは蒸留水中
に溶解することによつて調製される。この緩衝溶液は、
ゲル配合物の成分の長期間の化学的安定性が達成される
ｐＨ範囲、すなわち、ｐＨ３〜３.５を提供する。
クエン酸および１.０重量％のクエン酸三ナトリウムを
最終配合物の約３〜約２５重量％、好ましくは６〜１２
重量％の量で最終配合物の約１５〜約５０重量％、好ま
しくは３５〜４５重量％の脱イオン水もしくは蒸留水中
に溶解することによつて調製される。この緩衝溶液は、
ゲル配合物の成分の長期間の化学的安定性が達成される
ｐＨ範囲、すなわち、ｐＨ３〜３.５を提供する。
【００２９】この段階で上の溶液中に混入することがで
きる任意の成分は、次の通りである： ａ．ベンジルアルコール：抗微生物防腐剤として配合物
の約０.５〜約１.５重量％、好ましくは１.５重量％の
量で添加される： ｂ．黄色色素Ｃ.Ｉ.アシツド・イエローＮｏ.２３；
（“タートラジン（tartrazine)；”Ｆ.Ｄ.およびＣイ
エローＮｏ.５；４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１−
（４−スルホフエニル）−４−［（スルホフエニル）ア
ゾ ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸三ナトリウ
ム塩）：着色剤として配合物の約０.０１〜約０.０３重
量％、好ましくは０.０１重量％の量で使用される； ｃ．構造式
きる任意の成分は、次の通りである： ａ．ベンジルアルコール：抗微生物防腐剤として配合物
の約０.５〜約１.５重量％、好ましくは１.５重量％の
量で添加される： ｂ．黄色色素Ｃ.Ｉ.アシツド・イエローＮｏ.２３；
（“タートラジン（tartrazine)；”Ｆ.Ｄ.およびＣイ
エローＮｏ.５；４,５−ジヒドロ−５−オキソ−１−
（４−スルホフエニル）−４−［（スルホフエニル）ア
ゾ ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸三ナトリウ
ム塩）：着色剤として配合物の約０.０１〜約０.０３重
量％、好ましくは０.０１重量％の量で使用される； ｃ．構造式
【００３０】
【化７】
【００３１】のジメチルポリシロキサンおよびシリカゲ
ルの混合物からなる消泡剤、ここでｍの計算平均値は２
００〜３５０であり、この混合物は無色の粘稠な油様液
体である；ｄ＝０.９６５−０.９７０；ｎＤ25約１.４
０４；粘度約６０,０００センチストークス：配合物の
０.００１〜０.０２重量％、好ましくは０.０２重量％
の量で使用される。
ルの混合物からなる消泡剤、ここでｍの計算平均値は２
００〜３５０であり、この混合物は無色の粘稠な油様液
体である；ｄ＝０.９６５−０.９７０；ｎＤ25約１.４
０４；粘度約６０,０００センチストークス：配合物の
０.００１〜０.０２重量％、好ましくは０.０２重量％
の量で使用される。
【００３２】薬物添加ゲルは、単に上のゲル化剤相のい
ずれかおよび水溶液を、０.５〜２時間１０〜１００ｍ
ｍＨｇ、好ましくは２５〜５０ｍｍＨｇの減圧下に２０
℃〜６０℃の周囲温度において、追加の加熱または冷却
を必要とせずに、混合することによつて調製される。こ
の手順により、抗コクシジウム症剤の精確な投与量（容
量）の投与に適する空気不含ゲルが得られる。投与すべ
き活性成分の量（容量）の注意した調節が不必要である
とき、そしてゲル中の空気の存在が最終配合物において
許容されうるとき、調製は大気圧までの圧力において実
施することができる。
ずれかおよび水溶液を、０.５〜２時間１０〜１００ｍ
ｍＨｇ、好ましくは２５〜５０ｍｍＨｇの減圧下に２０
℃〜６０℃の周囲温度において、追加の加熱または冷却
を必要とせずに、混合することによつて調製される。こ
の手順により、抗コクシジウム症剤の精確な投与量（容
量）の投与に適する空気不含ゲルが得られる。投与すべ
き活性成分の量（容量）の注意した調節が不必要である
とき、そしてゲル中の空気の存在が最終配合物において
許容されうるとき、調製は大気圧までの圧力において実
施することができる。
【００３３】上の方法により、本発明の典型的なゲルは
４.５ｇの抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７α（または４.５
ｇの抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７β）、１.５ｇのクエ
ン酸一水和物、１.０ｇのクエン酸二水和物、１.５ｇの
ベンジルアルコール、および０.０１ｇの黄色色素Ｃ.
Ｉ.アシツド・イエローＮｏ.２３を４２ｇの水中に溶解
することによつて調製することができる。次に、プロピ
レングリコール２１.９９ｇ中の上のゲル化剤２８ｇの
溶液を６０℃で混合することによつて調製する。次い
で、これらの溶液を一緒に２５〜５０ｍｍＨｇにおいて
混合して、追加の加熱または冷却を必要とせずに、２０
℃〜６０℃において均質な混合物を得る。形成するゲル
は−１５℃〜−１８℃のゲル化温度を有する；このゲル
の粘度は０.５１×１０+6である；そして水ゲル化剤比
は１.５／１.０である。
４.５ｇの抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７α（または４.５
ｇの抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７β）、１.５ｇのクエ
ン酸一水和物、１.０ｇのクエン酸二水和物、１.５ｇの
ベンジルアルコール、および０.０１ｇの黄色色素Ｃ.
Ｉ.アシツド・イエローＮｏ.２３を４２ｇの水中に溶解
することによつて調製することができる。次に、プロピ
レングリコール２１.９９ｇ中の上のゲル化剤２８ｇの
溶液を６０℃で混合することによつて調製する。次い
で、これらの溶液を一緒に２５〜５０ｍｍＨｇにおいて
混合して、追加の加熱または冷却を必要とせずに、２０
℃〜６０℃において均質な混合物を得る。形成するゲル
は−１５℃〜−１８℃のゲル化温度を有する；このゲル
の粘度は０.５１×１０+6である；そして水ゲル化剤比
は１.５／１.０である。
【００３４】この薬物添加ゲルの６３ｇを９０.８ｋｇ
（２０ポンド）の肥育する去勢牛に毎日の基準で投与す
るとき、前記去勢牛はほぼ３ｍｇ／ｋｇ体重／日の殺原
生動物的に有効量の抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまた
は抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７βを与えられる。
（２０ポンド）の肥育する去勢牛に毎日の基準で投与す
るとき、前記去勢牛はほぼ３ｍｇ／ｋｇ体重／日の殺原
生動物的に有効量の抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまた
は抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７βを与えられる。
【００３５】実際には、一般に約０.０３ｍｇ／ｋｇ／
日〜約３.０ｍｇ／ｋｇ／日は畜牛、ヒツジ、および豚
における原生動物の感染の抑制に有効である。これより
小さいコンパニオン動物について、０.００３ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日程度に低い割合を使用することができる。
日〜約３.０ｍｇ／ｋｇ／日は畜牛、ヒツジ、および豚
における原生動物の感染の抑制に有効である。これより
小さいコンパニオン動物について、０.００３ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日程度に低い割合を使用することができる。
【００３６】ＬＬ−Ｄ４２０６７αの構造はＸ線結晶学
により解明され、そしてこの化合物の相対的立体化学を
下に示す。
により解明され、そしてこの化合物の相対的立体化学を
下に示す。
【００３７】
【化８】
【００３８】ＬＬ−Ｄ４２０６７βの構造はＸ線結晶学
により解明され、そしてこの化合物の相対的立体化学を
下に示す。
により解明され、そしてこの化合物の相対的立体化学を
下に示す。
【００３９】
【化９】
【００４０】ＬＬ−Ｄ４２０６７αの物理化学的特性を
下に記載する： １） 分子量：５３５（ＦＡＢ−ＭＳ）； ２） 分子式：Ｃ28Ｈ25ＮＯ10； ３） 比旋光度：［α］D 26＝＋８３６±４０°（ｃ ０.
３、ＤＭＦ）； ４） 紫外線吸収スペクトル：第１図に示す、 ＣＨ3ＯＨ ＵＶ ＝２１５ｎｍ（ε１３,２００） ＭＡＸ ２５４ｎｍ（ε１５,０００） ３２０ｎｍ（ε ５,１００） ３９５ｎｍ（ε１１,４００） ０.１Ｎ ＨＣｌ ＵＶ ＝２１３ｎｍ（ε２７,１００） ＭＡＸ ２５３ｎｍ（ε３４,５００） ３２１ｎｍ（ε１２,２００） ３７４ｎｍ（ε２１,１００） ３８９ｎｍ（ε２２,９００） ０.１Ｎ ＮａＯＨ ＵＶ ＝２１７ｎｍ（ε４２,１００） ＭＡＸ ２５３ｎｍ（ε１３,９００） ３１２ｎｍ（ε ５,７００） ３９５ｎｍ（ε１０,７００） ５） 赤外線吸収スペクトル：第２図に示す、 （ＫＢｒデイスク）：１６５０、１５９８、１５４３、
１４７０、１４４０、１２６０、１１９５、１０２０ｃ
ｍ-1； ６） プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）：第
３図に示し、そして表Ｉに記載する： ７） 炭素−１３核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ）：
第４図に示し、そして表ＩＩに記載する： ８） プロトン対炭素−１３のケミカル、シフトの相関
関係地図（ＤＭＳＯ）：第５図に示す。
下に記載する： １） 分子量：５３５（ＦＡＢ−ＭＳ）； ２） 分子式：Ｃ28Ｈ25ＮＯ10； ３） 比旋光度：［α］D 26＝＋８３６±４０°（ｃ ０.
３、ＤＭＦ）； ４） 紫外線吸収スペクトル：第１図に示す、 ＣＨ3ＯＨ ＵＶ ＝２１５ｎｍ（ε１３,２００） ＭＡＸ ２５４ｎｍ（ε１５,０００） ３２０ｎｍ（ε ５,１００） ３９５ｎｍ（ε１１,４００） ０.１Ｎ ＨＣｌ ＵＶ ＝２１３ｎｍ（ε２７,１００） ＭＡＸ ２５３ｎｍ（ε３４,５００） ３２１ｎｍ（ε１２,２００） ３７４ｎｍ（ε２１,１００） ３８９ｎｍ（ε２２,９００） ０.１Ｎ ＮａＯＨ ＵＶ ＝２１７ｎｍ（ε４２,１００） ＭＡＸ ２５３ｎｍ（ε１３,９００） ３１２ｎｍ（ε ５,７００） ３９５ｎｍ（ε１０,７００） ５） 赤外線吸収スペクトル：第２図に示す、 （ＫＢｒデイスク）：１６５０、１５９８、１５４３、
１４７０、１４４０、１２６０、１１９５、１０２０ｃ
ｍ-1； ６） プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）：第
３図に示し、そして表Ｉに記載する： ７） 炭素−１３核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ）：
第４図に示し、そして表ＩＩに記載する： ８） プロトン対炭素−１３のケミカル、シフトの相関
関係地図（ＤＭＳＯ）：第５図に示す。
【００４１】ＬＬ−Ｄ４２０６７βの物理化学的特性を
下に記載する： １） 分子量：５２１（ＦＡＢ−ＭＳ）； ２） 分子式：Ｃ27Ｈ23ＮＯ10； ３） 比旋光度：［α］D 26＝＋７７０±１０°（ｃ ０.
１６５、ＤＭＦ）； ４） 紫外線吸収スペクトル：第６図に示す、 ＣＨ3ＯＨ ＵＶ ＝２１２ｎｍ（ε２８,２００） ＭＡＸ ２５３ｎｍ（ε３３,２００） ３１８ｎｍ（ε１３,２００） ３７８ｎｍ（ε１９,７００） ３９３ｎｍ（ε２１,７００） ０.１Ｎ ＨＣｌ ＵＶ ＝２１１ｎｍ（ε１３,９００） ＭＡＸ ２５３ｎｍ（ε１８,２００） ３１８ｎｍ（ε ７,１４０） ３７２ｎｍ（ε ９,９５０） ３８８ｎｍ（ε１０,５００） ０.１Ｎ ＮａＯＨ ＵＶ ＝２１６ｎｍ（ε３１,２００） ＭＡＸ ２５１ｎｍ（ε１１,７００） ５） 赤外線吸収スペクトル：第７図に示す、 （ＫＢｒデイスク）：３４００、１６４６、１６２０、
１５４５、１４６３、１２５２、１１９５、１０２０ｃ
ｍ-1； ６） プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）：第
８図に示し、そして表ＩＩＩに記載する： ７） 炭素−１３核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ3ＯＤ／Ｃ
ＤＣｌ3）：第９図に示し、そして表ＩＶに記載する：
下に記載する： １） 分子量：５２１（ＦＡＢ−ＭＳ）； ２） 分子式：Ｃ27Ｈ23ＮＯ10； ３） 比旋光度：［α］D 26＝＋７７０±１０°（ｃ ０.
１６５、ＤＭＦ）； ４） 紫外線吸収スペクトル：第６図に示す、 ＣＨ3ＯＨ ＵＶ ＝２１２ｎｍ（ε２８,２００） ＭＡＸ ２５３ｎｍ（ε３３,２００） ３１８ｎｍ（ε１３,２００） ３７８ｎｍ（ε１９,７００） ３９３ｎｍ（ε２１,７００） ０.１Ｎ ＨＣｌ ＵＶ ＝２１１ｎｍ（ε１３,９００） ＭＡＸ ２５３ｎｍ（ε１８,２００） ３１８ｎｍ（ε ７,１４０） ３７２ｎｍ（ε ９,９５０） ３８８ｎｍ（ε１０,５００） ０.１Ｎ ＮａＯＨ ＵＶ ＝２１６ｎｍ（ε３１,２００） ＭＡＸ ２５１ｎｍ（ε１１,７００） ５） 赤外線吸収スペクトル：第７図に示す、 （ＫＢｒデイスク）：３４００、１６４６、１６２０、
１５４５、１４６３、１２５２、１１９５、１０２０ｃ
ｍ-1； ６） プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3）：第
８図に示し、そして表ＩＩＩに記載する： ７） 炭素−１３核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ3ＯＤ／Ｃ
ＤＣｌ3）：第９図に示し、そして表ＩＶに記載する：
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【００４５】
【表４】
【００４６】ＬＬ−Ｄ４２０６７αおよびＬＬ−Ｄ４２
０６７βと表示される本発明の殺原生動物的に有効な化
合物は、アクチマズラ・マズラエ（Actinomadura madur
ae）の新規な種の新規な株を調節された条件下で培養す
る間に生産される。この新規な株はアメリカン・サイア
ナミド・カンパニー（American Cyanamid Company）の
医学研究部（Medical Research Division）（ニユーヨ
ーク、パール・リバー所在）の培養収集物中に培養物番
号ＬＬ−Ｄ４２０６７αおよびＬＬ−Ｄ４２０６７βと
して維持されている。これらの新規な有機体の生存しう
る培養物は、特許培養物収集研究所（Patent Culture C
ollection Laboratory, Northern Regional Research C
enter, U. S. Department of Agriculture, Peoria, Il
linois６１６０４）に１９８３年１２月２１日に寄託さ
れ、１９９３年４月１９日にブタペスト条約のもとで国
際寄託に移管され、そしてその永久の収集物に加えられ
ている。それらは受託番号ＮＲＲＬ １５７３４で受託
物において一般に自由に入手可能である。
０６７βと表示される本発明の殺原生動物的に有効な化
合物は、アクチマズラ・マズラエ（Actinomadura madur
ae）の新規な種の新規な株を調節された条件下で培養す
る間に生産される。この新規な株はアメリカン・サイア
ナミド・カンパニー（American Cyanamid Company）の
医学研究部（Medical Research Division）（ニユーヨ
ーク、パール・リバー所在）の培養収集物中に培養物番
号ＬＬ−Ｄ４２０６７αおよびＬＬ−Ｄ４２０６７βと
して維持されている。これらの新規な有機体の生存しう
る培養物は、特許培養物収集研究所（Patent Culture C
ollection Laboratory, Northern Regional Research C
enter, U. S. Department of Agriculture, Peoria, Il
linois６１６０４）に１９８３年１２月２１日に寄託さ
れ、１９９３年４月１９日にブタペスト条約のもとで国
際寄託に移管され、そしてその永久の収集物に加えられ
ている。それらは受託番号ＮＲＲＬ １５７３４で受託
物において一般に自由に入手可能である。
【００４７】培養物ＬＬ−Ｄ４２０６７α及びＬＬ−Ｄ
４２０６７βは、ブラジルのサン・シマオ（San Sima
o）からの土壌試料から単離された。培養物は分類学的
に特性づけられ、そしてアクチノマズラ・マズラエ（Ac
tinomadura madurae）亜種シマオエンシス（simaoensi
s）と表示されるアクチノマズラ・マズラエ（Actinomad
ura madurae）の新規な亜種として同定された。
４２０６７βは、ブラジルのサン・シマオ（San Sima
o）からの土壌試料から単離された。培養物は分類学的
に特性づけられ、そしてアクチノマズラ・マズラエ（Ac
tinomadura madurae）亜種シマオエンシス（simaoensi
s）と表示されるアクチノマズラ・マズラエ（Actinomad
ura madurae）の新規な亜種として同定された。
【００４８】この培養物の培養、生理学的および形態学
的な面を、シヤーリングおよびゴツトリーブ［Shirling
および Gottlieb, Intern. J. System. Bacteriol.,
１６：３１３ー３４０（１９６６）］およびゴードンら
［Gordon, et al. Intern. J. System. Bacteriol., ２
４：５４−６３（１９７４）］の方法に従い観測した。
培養物の細胞壁の化学的組成は、レチエバリアーら［Le
chevalier, et al., Adv. Appl. Microbiol., １４：４
７−７２（１９７１）］の方法を用いて決定した。詳細
を表Ｖ〜ＶＩＩに記表し、そして培養物の一般的説明を
下に記載する。下線を引いた記述的色はケリーおよびジ
ユツド［Kelly および Jndd, Nat．Bur.Stand., Spec.
Publ., ４４０（１９７６）］および添付するインター
・ソサアテイ・カラー・カウンシル、ナシヨナル・ビユ
ロウ・オブ・スタンダーズ・セントロイド・カラー・チ
ヤーツ（Intersociety Color Council, National Burea
uof Standards Centroid Color Charts）から採用す
る。
的な面を、シヤーリングおよびゴツトリーブ［Shirling
および Gottlieb, Intern. J. System. Bacteriol.,
１６：３１３ー３４０（１９６６）］およびゴードンら
［Gordon, et al. Intern. J. System. Bacteriol., ２
４：５４−６３（１９７４）］の方法に従い観測した。
培養物の細胞壁の化学的組成は、レチエバリアーら［Le
chevalier, et al., Adv. Appl. Microbiol., １４：４
７−７２（１９７１）］の方法を用いて決定した。詳細
を表Ｖ〜ＶＩＩに記表し、そして培養物の一般的説明を
下に記載する。下線を引いた記述的色はケリーおよびジ
ユツド［Kelly および Jndd, Nat．Bur.Stand., Spec.
Publ., ４４０（１９７６）］および添付するインター
・ソサアテイ・カラー・カウンシル、ナシヨナル・ビユ
ロウ・オブ・スタンダーズ・セントロイド・カラー・チ
ヤーツ（Intersociety Color Council, National Burea
uof Standards Centroid Color Charts）から採用す
る。
【００４９】生長の特性 表Ｖは、インターナシヨナル・ストレプトマイセス・プ
ロジエクト・コミツテイー（International Streptomyc
es Project Committee）（以後「ＩＳＰ」という）が推
奨するものから選択した種々の寒天培地上の培養物ＬＬ
−Ｄ４２０６７の培養特性を記載する。
ロジエクト・コミツテイー（International Streptomyc
es Project Committee）（以後「ＩＳＰ」という）が推
奨するものから選択した種々の寒天培地上の培養物ＬＬ
−Ｄ４２０６７の培養特性を記載する。
【００５０】形態学 菌株の顕微鏡検査によると、それは短いらせん（３回転
まで）にわずかにわん曲した気中性の菌糸体上の分生子
の短鎖を形成することが示された。胞子の表面は、電子
顕微鏡で検査すると、平滑であつた。これにより、これ
は A. verrucosopora と区別される。
まで）にわずかにわん曲した気中性の菌糸体上の分生子
の短鎖を形成することが示された。胞子の表面は、電子
顕微鏡で検査すると、平滑であつた。これにより、これ
は A. verrucosopora と区別される。
【００５１】細胞壁の組成 細胞全体の分析は、この菌体がメソジアミノピメリン酸
（ＤＡＰ）および糖３−ｏ−メチル−Ｄ−ガラクトース
［マズロース（maturose）］を含有することを示した；
こうしてそれは細胞全体のパターン（pattern）Ｂ型に
分類される。細胞壁の組成はＩＩＩ型（メソ・グルタミ
ン酸、アラニン、ムラミン酸およびグルコサミン）およ
びＰ ＩＶ型のリン脂質のパターン（ホスフアジルエタ
ノールアミンおよび／またはメチルエタノールアミン＋
未知のグルコサミン含有リン脂質）であつた。これらの
データが支持するように、この菌株はアクチノマズラ
（Actinomadura）属に割当てられる。リン脂質Ｐ ＩＶ
型は、通常Ｐ ＩであるA. madurae について典型的では
ない。
（ＤＡＰ）および糖３−ｏ−メチル−Ｄ−ガラクトース
［マズロース（maturose）］を含有することを示した；
こうしてそれは細胞全体のパターン（pattern）Ｂ型に
分類される。細胞壁の組成はＩＩＩ型（メソ・グルタミ
ン酸、アラニン、ムラミン酸およびグルコサミン）およ
びＰ ＩＶ型のリン脂質のパターン（ホスフアジルエタ
ノールアミンおよび／またはメチルエタノールアミン＋
未知のグルコサミン含有リン脂質）であつた。これらの
データが支持するように、この菌株はアクチノマズラ
（Actinomadura）属に割当てられる。リン脂質Ｐ ＩＶ
型は、通常Ｐ ＩであるA. madurae について典型的では
ない。
【００５２】生理学的反応 菌株ＬＬ−４２０６７αおよびＬＬ−４２０６７βの生
理学的反応を、シヤーリングおよびゴツトリーブ［Shir
ling および Gottlieb, Inter. J. Syst. Bacteriol.,
１６：３１３−３４０（１９６６）］およびゴードン試
験［Gordon, etal., Intern. J. Syst. Bacteriol., ２
４：５４−６３（１９７４）］の両者のＩＳＰ系を用い
て検査した。ＩＳＰ炭水化物培地上の菌株の利用パター
ンを、同様に反応する属の他の構成員のそれらと一緒
に、表ＶＩに記載する。培養物ＬＬ−Ｄ４２０６７はア
クチノマズラ・マズラエ（Actinomadura madurae）およ
びアクチノマズラ・ベルコソポラ（Actinomadura verru
cosopora）の群に類似する。しかしながら、上に示した
ように、それは平滑な胞子壁を有することにおいてアク
チノマズラ・ベルコソポラ（Actinomadura verrucosopo
ra）と異なる。アクチノマズラ・マズラエ（Actinomadu
ra madurae）のゴードン（Gordon）の試験系列（ゴード
ンのデータ；上の引用例を参照）における反応を比較す
ると、アミラーゼの生産およびグリセロールおよびラフ
イノースからの酸においてのみ差が存在することが明ら
かにされた。アミラーゼの生産およびラフイノースの利
用はアクチノマズラ・マズラエ（Actinomadura madura
e）において可変であることが発見されている［Goodfel
low, N., et al., J. Gen. Microbiol., １１２：９５
−１１１（１９７９）］ので、グリセロール反応はこの
分類単位からＬＬ−Ｄ４２０６７の生理学的差にのみと
どまる。菌株ＬＬ−Ｄ４２０６７はそのグリセロール反
応およびＰ ＩＶリン脂質のパターンを除外して評価し
たすべての性質においてアクチノマズラ・マズラエ（Ac
tinomadura madurae）と同一であるので、アクチノマズ
ラ・マズラエ（Actinomadura madurae）亜種シマオエン
シス（simaoensis）と表示して分類単位アクチノマズラ
・マズラエ（Actinomadura madurae）に割当てられた。
理学的反応を、シヤーリングおよびゴツトリーブ［Shir
ling および Gottlieb, Inter. J. Syst. Bacteriol.,
１６：３１３−３４０（１９６６）］およびゴードン試
験［Gordon, etal., Intern. J. Syst. Bacteriol., ２
４：５４−６３（１９７４）］の両者のＩＳＰ系を用い
て検査した。ＩＳＰ炭水化物培地上の菌株の利用パター
ンを、同様に反応する属の他の構成員のそれらと一緒
に、表ＶＩに記載する。培養物ＬＬ−Ｄ４２０６７はア
クチノマズラ・マズラエ（Actinomadura madurae）およ
びアクチノマズラ・ベルコソポラ（Actinomadura verru
cosopora）の群に類似する。しかしながら、上に示した
ように、それは平滑な胞子壁を有することにおいてアク
チノマズラ・ベルコソポラ（Actinomadura verrucosopo
ra）と異なる。アクチノマズラ・マズラエ（Actinomadu
ra madurae）のゴードン（Gordon）の試験系列（ゴード
ンのデータ；上の引用例を参照）における反応を比較す
ると、アミラーゼの生産およびグリセロールおよびラフ
イノースからの酸においてのみ差が存在することが明ら
かにされた。アミラーゼの生産およびラフイノースの利
用はアクチノマズラ・マズラエ（Actinomadura madura
e）において可変であることが発見されている［Goodfel
low, N., et al., J. Gen. Microbiol., １１２：９５
−１１１（１９７９）］ので、グリセロール反応はこの
分類単位からＬＬ−Ｄ４２０６７の生理学的差にのみと
どまる。菌株ＬＬ−Ｄ４２０６７はそのグリセロール反
応およびＰ ＩＶリン脂質のパターンを除外して評価し
たすべての性質においてアクチノマズラ・マズラエ（Ac
tinomadura madurae）と同一であるので、アクチノマズ
ラ・マズラエ（Actinomadura madurae）亜種シマオエン
シス（simaoensis）と表示して分類単位アクチノマズラ
・マズラエ（Actinomadura madurae）に割当てられた。
【００５３】
【表５】
【００５４】
【表６】
【００５５】
【表７】
【００５６】
【表８】
【００５７】この新規な抗バクテリア・抗寄生虫剤の生
産について、本発明はこの特定の有機体または上の生長
および顕微的特性を完全に示す複数の有機体に限定され
ず、これらの有機体は例示のみを目的として与えられ
る。事実、この有機体の天然に産出する突然変異体なら
びに当業者に知られている種々の突然変異誘発手段、例
えば、窒素マスタード、Ｘ線、紫外線、Ｎ′−メチル−
Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、アクチノフア
ージなどへの暴露によりこの有機体から生産された誘発
突然変異体の使用を包含することを望みかつ意図する。
また、当業者に知られている遺伝子技術、例えば、接
合、形質導入および遺伝子工学技術により生産される相
互特異性および内部特異性の遺伝子組み換え体を包含す
ることを望みかつ意図する。
産について、本発明はこの特定の有機体または上の生長
および顕微的特性を完全に示す複数の有機体に限定され
ず、これらの有機体は例示のみを目的として与えられ
る。事実、この有機体の天然に産出する突然変異体なら
びに当業者に知られている種々の突然変異誘発手段、例
えば、窒素マスタード、Ｘ線、紫外線、Ｎ′−メチル−
Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、アクチノフア
ージなどへの暴露によりこの有機体から生産された誘発
突然変異体の使用を包含することを望みかつ意図する。
また、当業者に知られている遺伝子技術、例えば、接
合、形質導入および遺伝子工学技術により生産される相
互特異性および内部特異性の遺伝子組み換え体を包含す
ることを望みかつ意図する。
【００５８】ＬＬ−Ｄ４２０６７βの生体外抗微生物ス
ペクトルを、寒天板希釈法により、ムエラー・ヒント
（Mueller-Hinton）寒天およびステイーアズ（Steers）
複製装置により供給されるほぼ１０4コロニー形成単位
の各試験有機体の接種物を用いて決定した。最小阻止濃
度（ＭＩＣ）（ｍｃｇ／ｍｌ）を、３５℃において１８
時間のインキユベーシヨン後に生存しうる生長を阻止す
るＬＬ−Ｄ４２０６７βの最小濃度を定義した。
ペクトルを、寒天板希釈法により、ムエラー・ヒント
（Mueller-Hinton）寒天およびステイーアズ（Steers）
複製装置により供給されるほぼ１０4コロニー形成単位
の各試験有機体の接種物を用いて決定した。最小阻止濃
度（ＭＩＣ）（ｍｃｇ／ｍｌ）を、３５℃において１８
時間のインキユベーシヨン後に生存しうる生長を阻止す
るＬＬ−Ｄ４２０６７βの最小濃度を定義した。
【００５９】表ＶＩＩＩに要約する結果が示すように、
ＬＬ−Ｄ４２０６７βはグラム陽性バクテリアに対して
活性でありかつ酵母菌に対して適度に活性である。
ＬＬ−Ｄ４２０６７βはグラム陽性バクテリアに対して
活性でありかつ酵母菌に対して適度に活性である。
【００６０】
【表９】
【００６１】抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７βはその抗バ
クテリア活性および抗寄生虫活性から実用性を導き出
す。例えば、この抗生物質は、腸内菌相の抑制におい
て、グラム陽性バクテリアに対する局所的抗バクテリア
剤または防腐剤としておよび計器のような表面のための
全般的消毒剤として使用することができる。また、それ
はマラリアの処置における抗原生動物剤として有用であ
る。その抗微生物活性および抗寄生虫活性に加えて、Ｌ
Ｌ−Ｄ４２０６７βは家禽における抗コクシジウム剤と
して有効である。
クテリア活性および抗寄生虫活性から実用性を導き出
す。例えば、この抗生物質は、腸内菌相の抑制におい
て、グラム陽性バクテリアに対する局所的抗バクテリア
剤または防腐剤としておよび計器のような表面のための
全般的消毒剤として使用することができる。また、それ
はマラリアの処置における抗原生動物剤として有用であ
る。その抗微生物活性および抗寄生虫活性に加えて、Ｌ
Ｌ−Ｄ４２０６７βは家禽における抗コクシジウム剤と
して有効である。
【００６２】治療学的用途において、本発明の化合物は
意図する用途に適当な普通の製薬学的組成物の形態で投
与することができる。このような組成物は経口的または
局所的投与に適するように配合することができる。活性
成分は無毒の製薬学的に許容されうる担体と混合して組
み合わせることができ、前記担体は投与、すなわち、経
口的または局所的投与に望む調製物の形態に依存して広
範な種類の形態を取ることができる。
意図する用途に適当な普通の製薬学的組成物の形態で投
与することができる。このような組成物は経口的または
局所的投与に適するように配合することができる。活性
成分は無毒の製薬学的に許容されうる担体と混合して組
み合わせることができ、前記担体は投与、すなわち、経
口的または局所的投与に望む調製物の形態に依存して広
範な種類の形態を取ることができる。
【００６３】一般的発酵条件 アクチノマズラ・マズラエ（Actimomadura madurae）亜
種シマオエンシス（simaoensis）ＮＲＲＬ １５７３４
α培養は、広範な種類の液状培地中で実施することがで
きる。この新規な抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αの生産
に有用な培地は、炭素の同化可能な源、例えばデキスト
リン、スクロース、糖蜜、グリセロールなど；窒素の同
化可能な源、例えばタンパク質、タンパク質加水分解
物、ポリペプチド、アミノ酸、トーモロコシ浸漬液な
ど；および無機の陰イオンおよび陽イオン、例えばカリ
ウム、ナトリウム、アンモニウム、カルシウム、硫酸
塩、炭酸塩、リン酸塩、塩化物などのイオンを含む。微
量元素、例えばホウ素、モリブデン、銅などを培地の他
の成分の不純物として供給する。槽およびびん内の通気
は、発酵培地を通してあるいはその表面上に無菌空気を
強制的に通すことにより供給される。槽内のそれ以上の
撹拌は機械的羽根車により提供される。消泡剤例えばシ
リコーン油を必要に応じて加えることができる。
種シマオエンシス（simaoensis）ＮＲＲＬ １５７３４
α培養は、広範な種類の液状培地中で実施することがで
きる。この新規な抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αの生産
に有用な培地は、炭素の同化可能な源、例えばデキスト
リン、スクロース、糖蜜、グリセロールなど；窒素の同
化可能な源、例えばタンパク質、タンパク質加水分解
物、ポリペプチド、アミノ酸、トーモロコシ浸漬液な
ど；および無機の陰イオンおよび陽イオン、例えばカリ
ウム、ナトリウム、アンモニウム、カルシウム、硫酸
塩、炭酸塩、リン酸塩、塩化物などのイオンを含む。微
量元素、例えばホウ素、モリブデン、銅などを培地の他
の成分の不純物として供給する。槽およびびん内の通気
は、発酵培地を通してあるいはその表面上に無菌空気を
強制的に通すことにより供給される。槽内のそれ以上の
撹拌は機械的羽根車により提供される。消泡剤例えばシ
リコーン油を必要に応じて加えることができる。
【００６４】ＬＬ−Ｄ４２０６７αおよびＬＬ−Ｄ４２
０６７βの単離の一般的手順 ＬＬ−Ｄ４２０６７α抗生物質は、発酵培養基からケイ
藻土を通す濾過により回収され、溶媒、例えば塩化メチ
レン中に抽出され、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
イーにより精製され、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２
０）系を用いて望まない脂質を除去され、次いで塩化メ
チレン：メタノール中の１％酢酸（９：１）を用いて溶
離されて粗生産物が得られる。
０６７βの単離の一般的手順 ＬＬ−Ｄ４２０６７α抗生物質は、発酵培養基からケイ
藻土を通す濾過により回収され、溶媒、例えば塩化メチ
レン中に抽出され、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
イーにより精製され、ヘキサン：酢酸エチル（８０：２
０）系を用いて望まない脂質を除去され、次いで塩化メ
チレン：メタノール中の１％酢酸（９：１）を用いて溶
離されて粗生産物が得られる。
【００６５】次いでこの粗ＬＬ−Ｄ４２０６７αは逆相
カラムの高性能液体クロマトグラフイーにかけ、アセト
ニトリル：水：酢酸（６００：４００：０.２８）系を
用いて溶離することにより精製される。
カラムの高性能液体クロマトグラフイーにかけ、アセト
ニトリル：水：酢酸（６００：４００：０.２８）系を
用いて溶離することにより精製される。
【００６６】抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７βは収穫マツ
シユからケイ藻土のような媒体を用いる濾過により回収
し、酢酸エチルのような溶媒中に抽出し、シロツプに濃
縮され、ヘプタンとメタノールとの間に分配し、そして
メタノール相を濃縮して残留物を得る。この残留物をヘ
キサンで粉砕し、次いで濃縮して残留物を得、これを等
部のアセトニトリルおよび水の混合物中に溶解し、次い
で蒸発により沈殿を形成する。この沈殿を調製用逆相高
性能液体クロマトグラフイー（ＨＰＬＣ）にかけ、アセ
トニトリル：水：酢酸（３０００：６０００：５）系を
用いて溶離する。活性分画を合わせ、蒸発すると水性懸
濁液が得られ、これを酢酸エチルで抽出し、次いで蒸発
させると純粋なＬＬ−Ｄ４２０６７βが得られる。
シユからケイ藻土のような媒体を用いる濾過により回収
し、酢酸エチルのような溶媒中に抽出し、シロツプに濃
縮され、ヘプタンとメタノールとの間に分配し、そして
メタノール相を濃縮して残留物を得る。この残留物をヘ
キサンで粉砕し、次いで濃縮して残留物を得、これを等
部のアセトニトリルおよび水の混合物中に溶解し、次い
で蒸発により沈殿を形成する。この沈殿を調製用逆相高
性能液体クロマトグラフイー（ＨＰＬＣ）にかけ、アセ
トニトリル：水：酢酸（３０００：６０００：５）系を
用いて溶離する。活性分画を合わせ、蒸発すると水性懸
濁液が得られ、これを酢酸エチルで抽出し、次いで蒸発
させると純粋なＬＬ−Ｄ４２０６７βが得られる。
【００６７】
【実施例】実施例１ 接種物の調製 一次接種々の生長に用いる典型的な培地は、次の処方に
従つて調製した： グルコース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １.０％ デキストリン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２.０％ 酵母エキス ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ Ｎ−Ｚ Ａｍｉｎｅ ＡR 1 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ 炭酸カルシウム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.１％ 水 ・・・・・ 十分量 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００％ ［１カゼインの膵臓消化物、Sheffield Chemical, Norw
ich, New York の登録商標］この培地をｐＨ７.２に調
節し、次いで滅菌した。５００ｍｌ容のフラスコ内のこ
の無菌培地の１００ｍｌの部分に、アクチノマズラ・マ
ズラエ（Actinomadura madurae）亜種シマオエンシス
（simaoensis）ＮＲＲＬ １５７３４の寒天からの菌糸
体の削り落した物を接種した。次いでこの培地を回転振
盪器上に置き、２８℃において４８〜７２時間２１０ｒ
ｐｍで激しく撹拌した。次いでこの一次培養物を使用し
て、１２ｌの同一無菌培地を接種し、次いでこの培地を
２８℃において４８時間生長させて二次接種物を得た。
従つて調製した： グルコース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １.０％ デキストリン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２.０％ 酵母エキス ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ Ｎ−Ｚ Ａｍｉｎｅ ＡR 1 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ 炭酸カルシウム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.１％ 水 ・・・・・ 十分量 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００％ ［１カゼインの膵臓消化物、Sheffield Chemical, Norw
ich, New York の登録商標］この培地をｐＨ７.２に調
節し、次いで滅菌した。５００ｍｌ容のフラスコ内のこ
の無菌培地の１００ｍｌの部分に、アクチノマズラ・マ
ズラエ（Actinomadura madurae）亜種シマオエンシス
（simaoensis）ＮＲＲＬ １５７３４の寒天からの菌糸
体の削り落した物を接種した。次いでこの培地を回転振
盪器上に置き、２８℃において４８〜７２時間２１０ｒ
ｐｍで激しく撹拌した。次いでこの一次培養物を使用し
て、１２ｌの同一無菌培地を接種し、次いでこの培地を
２８℃において４８時間生長させて二次接種物を得た。
【００６８】実施例２ 発 酵 次の処方の発酵培地を調製した： スクロース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ３.０％ 大豆粉 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １.５％ トウモロコシ浸漬液 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ 炭酸カルシウム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ 水 ・・・・・ 十分量 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００％ この培地を滅菌し、培地の３００ｌ当り実施例１からの
二次接種物の１２ｌの割合で接種した。発酵は２８℃に
おいて２００ｌ／ｌマツシユ／分の無菌空気流を用いて
実施し、２３０ｒｐｍで作動する羽根車により１３５〜
１５９時間撹拌し、次いでマツシユを収穫し、ケイ藻土
で濾過した。
二次接種物の１２ｌの割合で接種した。発酵は２８℃に
おいて２００ｌ／ｌマツシユ／分の無菌空気流を用いて
実施し、２３０ｒｐｍで作動する羽根車により１３５〜
１５９時間撹拌し、次いでマツシユを収穫し、ケイ藻土
で濾過した。
【００６９】実施例３ ＬＬ−Ｄ４２０６７αの単離 実施例２に記載するようにして実施した３回の発酵から
の発酵濾液を合わせ、合計１８００ｌをｐＨ７.５に
し、そして９００ｌの塩化メチレンで抽出した。有機相
を真空濃縮すると、８４.１ｇの残留物が得られた。
の発酵濾液を合わせ、合計１８００ｌをｐＨ７.５に
し、そして９００ｌの塩化メチレンで抽出した。有機相
を真空濃縮すると、８４.１ｇの残留物が得られた。
【００７０】この残留物の７５.２ｇの部分を３００ｍ
ｌのヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）中に懸濁さ
せ、シリカゲルを乾式充填したガラスカラム（５.０８
ｃｍ×５０.８ｃｍ）中に浸透させた。このカラムを合
計４ｌの同一溶媒混合物で溶離して脂質およびシリコー
ン油を除去し、次いで４ｌの塩化メチレン：メタノール
中の１％酢酸（９：１）で溶離して１５ｍｌの分画を集
めた。分画を薄層クロマトグラフイーにより分析した。
抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αは、同一溶媒系で黄色ス
ポツト（Ｒｆ＝０.５）として視的に現われた。抗生物
のほとんどを含有する分画３１〜６０をプールし、そし
て真空濃縮すると、１１.１ｇの赤色残留物が得られ
た。
ｌのヘキサン：酢酸エチル（８０：２０）中に懸濁さ
せ、シリカゲルを乾式充填したガラスカラム（５.０８
ｃｍ×５０.８ｃｍ）中に浸透させた。このカラムを合
計４ｌの同一溶媒混合物で溶離して脂質およびシリコー
ン油を除去し、次いで４ｌの塩化メチレン：メタノール
中の１％酢酸（９：１）で溶離して１５ｍｌの分画を集
めた。分画を薄層クロマトグラフイーにより分析した。
抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αは、同一溶媒系で黄色ス
ポツト（Ｒｆ＝０.５）として視的に現われた。抗生物
のほとんどを含有する分画３１〜６０をプールし、そし
て真空濃縮すると、１１.１ｇの赤色残留物が得られ
た。
【００７１】上の残留物の５.５ｇの部分を、高性能液
体クロマトグラフイー［Prep LC System−５００、Prep
PAK−５００／Ｃ１８カートリツジ、アセトニトリル：
水：酢酸（６００：４００：０.２８）、１００ｍｌ／
分、５.５ｇ／３０ｍｌ／注入］により分画した。３０
の２００ｍｌの分画を集めた。分画の分析用高性能液体
クロマトグラフイー分析は、ＬＬ−Ｄ４２０６７αの主
要部分が分画５中に存在することを示した。分画５を一
夜静置した。母液（これは取つて置いたもの）をデカン
テーシヨンし、結晶を移動相で洗浄し、そして空気乾燥
すると、１１ｍｇのＬＬ−Ｄ４２０６７αが黄色結晶が
得られた。
体クロマトグラフイー［Prep LC System−５００、Prep
PAK−５００／Ｃ１８カートリツジ、アセトニトリル：
水：酢酸（６００：４００：０.２８）、１００ｍｌ／
分、５.５ｇ／３０ｍｌ／注入］により分画した。３０
の２００ｍｌの分画を集めた。分画の分析用高性能液体
クロマトグラフイー分析は、ＬＬ−Ｄ４２０６７αの主
要部分が分画５中に存在することを示した。分画５を一
夜静置した。母液（これは取つて置いたもの）をデカン
テーシヨンし、結晶を移動相で洗浄し、そして空気乾燥
すると、１１ｍｇのＬＬ−Ｄ４２０６７αが黄色結晶が
得られた。
【００７２】母液をゆつくりした蒸発により濃縮した。
得られる沈殿を遠心により集めると、３７７ｍｇのＬＬ
−Ｄ４２０６７αが黄色非晶質固体として得られた。
得られる沈殿を遠心により集めると、３７７ｍｇのＬＬ
−Ｄ４２０６７αが黄色非晶質固体として得られた。
【００７３】分析用ＨＰＬＣの条件は、次の通りであつ
た： カラム ：μ Bondapak Ｃ１８、３.９ｍｍ×３０ｃ
ｍ、ウオーターズ・アソシエーツ（Waters Associate
s）製 移動相 ：アセトニトリル：水：酢酸（４００：６０
０：０.２８） 検出手段：ＵＶ２５４ｎｍおよびＵＶ３６５ｎｍ、０.
２ＡＵＦＳ 流速 ：１.０ｍｌ／分 ＬＬ−Ｄ４２０６７αの保持体積：１１.５ｍｌ。
た： カラム ：μ Bondapak Ｃ１８、３.９ｍｍ×３０ｃ
ｍ、ウオーターズ・アソシエーツ（Waters Associate
s）製 移動相 ：アセトニトリル：水：酢酸（４００：６０
０：０.２８） 検出手段：ＵＶ２５４ｎｍおよびＵＶ３６５ｎｍ、０.
２ＡＵＦＳ 流速 ：１.０ｍｌ／分 ＬＬ−Ｄ４２０６７αの保持体積：１１.５ｍｌ。
【００７４】実施例４ 接種物の調製 接種物の種々の段階を生長させるために用いる典型的培
地は、次の処方に従つて調製した： デキストロース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １.０％ デキストリン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２.０％ 酵母エキス ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ ＮＺ Ａｍｉｎｅ ＡＲ1 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ 炭酸カルシウム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.１％ 水 ・・・・・・（十分量）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００％ ＮＺ Ａｍｉｎｅ ＡＲ1（カゼインの膵臓消化物、Sheff
ield Chemical, Norwich, New York の登録商標） この培地を滅菌した。フラスコ内のこの無菌培地の１０
０ｍｌの部分を、アクチノマズラ・マズラエ（Actinoma
dura madurae）亜種（シマオエンシス）simaoensis Ｎ
ＲＲＬ １５７３４の斜面培養基からの菌糸体の削り落
した物で接種した。次いで、この培地を回転振盪器上で
４８〜７２時間２８℃において激しく撹拌して、一次接
種物を得た。次いでこの一次培養物を使用して上の無菌
培地の１０ｌを接種し、次いでこれを２８℃において４
８時間生長させて、二次接種物を得た。次いでこの二次
接種物を使用して槽内の上の無菌培地の２５０ｌを接種
し、これを２８℃において４８時間２００ｌ／分の無菌
の空気流のもとに生長させて、三次接種物を得た。
地は、次の処方に従つて調製した： デキストロース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １.０％ デキストリン ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２.０％ 酵母エキス ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ ＮＺ Ａｍｉｎｅ ＡＲ1 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ 炭酸カルシウム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０.１％ 水 ・・・・・・（十分量）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００％ ＮＺ Ａｍｉｎｅ ＡＲ1（カゼインの膵臓消化物、Sheff
ield Chemical, Norwich, New York の登録商標） この培地を滅菌した。フラスコ内のこの無菌培地の１０
０ｍｌの部分を、アクチノマズラ・マズラエ（Actinoma
dura madurae）亜種（シマオエンシス）simaoensis Ｎ
ＲＲＬ １５７３４の斜面培養基からの菌糸体の削り落
した物で接種した。次いで、この培地を回転振盪器上で
４８〜７２時間２８℃において激しく撹拌して、一次接
種物を得た。次いでこの一次培養物を使用して上の無菌
培地の１０ｌを接種し、次いでこれを２８℃において４
８時間生長させて、二次接種物を得た。次いでこの二次
接種物を使用して槽内の上の無菌培地の２５０ｌを接種
し、これを２８℃において４８時間２００ｌ／分の無菌
の空気流のもとに生長させて、三次接種物を得た。
【００７５】実施例５ 発 酵 次の処方の発酵培地を調製した： スクロース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ３.０％ 大豆粉 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １.５％ トウモロコシ浸漬液 ・・・・・・・・・・ ０.５％ 炭酸カルシウム ・・・・・・・・・・・・・・ ０.５％ 水 ・・・・・・（十分量）・・・・・・・・・・１００％ この培地を滅菌し、次いで上の無菌発酵培地の３０００
ｌにつき１２５ｌの実施例１に記載するようにして調製
した三次接種物で接種した。２８℃でマツシユの１ｌに
つき６.６ｌの無菌空気流を用い、１１０ｒｐｍで作動
する羽根車で撹拌し、かつシリコーン消泡剤を添加して
発酵を１３７時間実施し、次いでマツシユを収穫した。
ｌにつき１２５ｌの実施例１に記載するようにして調製
した三次接種物で接種した。２８℃でマツシユの１ｌに
つき６.６ｌの無菌空気流を用い、１１０ｒｐｍで作動
する羽根車で撹拌し、かつシリコーン消泡剤を添加して
発酵を１３７時間実施し、次いでマツシユを収穫した。
【００７６】実施例６ ＬＬ−Ｄ４２０６７βの単離 実施例２に本質的に記載したようにして実施した２回の
発酵から合わせた収穫マツシユの合計４５００ｌをその
体積の１％のケイ藻土と一緒にし、１時間混合し、次い
でｐＨを濃塩酸で３.０±０.３に調節した。マツシユの
体積の半分の酢酸エチルを加え、この混合物を３時間撹
拌した。マツシユ体積の５％に等しいケイ藻土を加え、
この混合物を濾過した。濾液の酢酸エチル相を分離し、
５％の水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで濃縮して
シロツプを得た。この物質をヘプタン：メタノール
（２：１）の間に分配した。
発酵から合わせた収穫マツシユの合計４５００ｌをその
体積の１％のケイ藻土と一緒にし、１時間混合し、次い
でｐＨを濃塩酸で３.０±０.３に調節した。マツシユの
体積の半分の酢酸エチルを加え、この混合物を３時間撹
拌した。マツシユ体積の５％に等しいケイ藻土を加え、
この混合物を濾過した。濾液の酢酸エチル相を分離し、
５％の水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで濃縮して
シロツプを得た。この物質をヘプタン：メタノール
（２：１）の間に分配した。
【００７７】４.５ｌのメタノール相を濃縮して残留物
を得、これをヘキサンで粉砕した。ヘキサンをデカンテ
ーシヨンし、残留物を濃縮乾固した。この物質を調製用
逆相ＨＰＣＬにより、次の条件のもとで精製した：（３
００ｇのシリカに基づくオクタデシル（Ｃ）結合相充填
材料（寸法５.７ｃｍ×３０ｃｍ）、Wieley Associate
s, Inc., Milford, Mass の登録商標） カラム ：単一 PrepPAK- −５００／Ｃ１８カートリツ
ジ。
を得、これをヘキサンで粉砕した。ヘキサンをデカンテ
ーシヨンし、残留物を濃縮乾固した。この物質を調製用
逆相ＨＰＣＬにより、次の条件のもとで精製した：（３
００ｇのシリカに基づくオクタデシル（Ｃ）結合相充填
材料（寸法５.７ｃｍ×３０ｃｍ）、Wieley Associate
s, Inc., Milford, Mass の登録商標） カラム ：単一 PrepPAK- −５００／Ｃ１８カートリツ
ジ。
【００７８】移動相１：アセトニトリル：水：酢酸
（８,０００：１２,０００：１０）。
（８,０００：１２,０００：１０）。
【００７９】２：アセトニトリル：水：酢酸（３,００
０：６,０００：５）。
０：６,０００：５）。
【００８０】流速 ：５０ｍｌ／分。
【００８１】分画採取：２００ｍｌ／分画。
【００８２】試料装入：２〜３ｇ／３０ｍｌ注入。
【００８３】移動相１を使用すると、ＬＬ−Ｄ４２０６
７βは分画７〜１０に見出された。これらの分画を合わ
せ、真空蒸発してアセトニトリルの大部分を除去した。
得られる水性懸濁液を等体積の酢酸エチルで処理した。
酢酸エチル相を分離し、順次に等体積の５％の水性重炭
酸ナトリウム、０.１Ｎの塩酸および水（２回）で洗浄
した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して
固体を得た。
７βは分画７〜１０に見出された。これらの分画を合わ
せ、真空蒸発してアセトニトリルの大部分を除去した。
得られる水性懸濁液を等体積の酢酸エチルで処理した。
酢酸エチル相を分離し、順次に等体積の５％の水性重炭
酸ナトリウム、０.１Ｎの塩酸および水（２回）で洗浄
した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して
固体を得た。
【００８４】この固体を移動相２を用いて再びクロマト
グラフイーにかけた。この移動相において、ＬＬ−Ｄ４
２０６７βは分画１５〜２１中に見出され、これらの分
画を合わせ、前述のように処理すると、純粋なＬＬ−Ｄ
４２０６７βが黄色固体として得られた。
グラフイーにかけた。この移動相において、ＬＬ−Ｄ４
２０６７βは分画１５〜２１中に見出され、これらの分
画を合わせ、前述のように処理すると、純粋なＬＬ−Ｄ
４２０６７βが黄色固体として得られた。
【００８５】実施例７ 試験化合物の抗コクシジウム症剤としての評価 ニワトリの抗コクシジウム症剤としての抗生物質ＬＬ−
Ｄ４２０６７αおよびＬＬ−Ｄ４２０６７βの有用性
を、次の試験において明らかにする。
Ｄ４２０６７αおよびＬＬ−Ｄ４２０６７βの有用性
を、次の試験において明らかにする。
【００８６】この試験において用いる家禽の常用飼料
は、次の通りである： ビタミン−アミノ酸予備混合物 ０.５％ 微量ミネラル ０.１％ 塩化ナトリウム ０.３％ リン酸二カルシウム １.２％ 粉砕石灰石 ０.５％ 安定化脂肪 ４.０％ 脱水アルフアルフア、１７％のタンパク質 ２.０％ トウモロコシグルテン粉、４１％のタンパク質 ５.０％ メンハーデンの魚粉、６０％のタンパク質 ５.０％ 大豆油粉末、４４％のタンパク質 ３０.０％ 粉砕した黄色トウモロコシ １００.０％とする量 上の飼料組成物中のビタミン−アミノ酸予備混合物を、
次の処方から調製する。量の表示は仕上げた飼料組成物
の１ｋｇ当りの単位に関係する。
は、次の通りである： ビタミン−アミノ酸予備混合物 ０.５％ 微量ミネラル ０.１％ 塩化ナトリウム ０.３％ リン酸二カルシウム １.２％ 粉砕石灰石 ０.５％ 安定化脂肪 ４.０％ 脱水アルフアルフア、１７％のタンパク質 ２.０％ トウモロコシグルテン粉、４１％のタンパク質 ５.０％ メンハーデンの魚粉、６０％のタンパク質 ５.０％ 大豆油粉末、４４％のタンパク質 ３０.０％ 粉砕した黄色トウモロコシ １００.０％とする量 上の飼料組成物中のビタミン−アミノ酸予備混合物を、
次の処方から調製する。量の表示は仕上げた飼料組成物
の１ｋｇ当りの単位に関係する。
【００８７】 ブチル化ヒドロキシトルエン １２５.０ｍｇ ｄｌ−メチオニン ５００.０ｍｇ ビタミンＡ ３３００.０ Ｉ.Ｕ. ビタミンＤ3 １１００.０ Ｉ.Ｃ.Ｕ. リボフラビン ４.４ｍｇ ビタミンＥ ２.２ Ｉ.Ｕ. ナイアシン ２７.５ｍｇ パントテン酸 ８.８ｍｇ 塩化コリン ５００.０ｍｇ 葉酸 １.４３ｍｇ メナデイオン重硫酸ナトリウム １.１ｍｇ ビタミンＢ12 １１.０ｍｃｇ 粉砕した黄色トウモロコシ ５.０ｇとする量 エイメリア・アセルブリナ（Eimeria acervulina）の５
００の胞子形成したオオシスト（oocyst）と未処置対照
において６０％〜７５％の死亡率を生ずるために十分な
数のエイメリア・テネラ（Eimeria tenella）のオオシ
ストの混合接種物を、生後１日のヒヨコにすべてのヒヨ
コの群の中への直接接種により与えた。ヒヨコは全試験
期間の間飼料および水に自由に接近可能であつた。接種
２日前に、いくつかレベルの薬物を添加した飼料をヒヨ
コの種々のグループに与えた。接種後７日に、試験を停
止し、ヒヨコを体重測定し、剖検し、そしてそれらの腸
管を病変について検査した。結果を下表に記載する。こ
れらの結果が示すように、０.２ｐｐｍ〜５.０ｐｐｍの
抗生物質を感染したヒヨコに常用飼料中において投与す
るとき、感染したヒヨコの改良された生存率が得られ
る。また、これらのレベルは E. tenella および E. ac
ervulina による病変の有意の抑制を示す。
００の胞子形成したオオシスト（oocyst）と未処置対照
において６０％〜７５％の死亡率を生ずるために十分な
数のエイメリア・テネラ（Eimeria tenella）のオオシ
ストの混合接種物を、生後１日のヒヨコにすべてのヒヨ
コの群の中への直接接種により与えた。ヒヨコは全試験
期間の間飼料および水に自由に接近可能であつた。接種
２日前に、いくつかレベルの薬物を添加した飼料をヒヨ
コの種々のグループに与えた。接種後７日に、試験を停
止し、ヒヨコを体重測定し、剖検し、そしてそれらの腸
管を病変について検査した。結果を下表に記載する。こ
れらの結果が示すように、０.２ｐｐｍ〜５.０ｐｐｍの
抗生物質を感染したヒヨコに常用飼料中において投与す
るとき、感染したヒヨコの改良された生存率が得られ
る。また、これらのレベルは E. tenella および E. ac
ervulina による病変の有意の抑制を示す。
【００８８】
【表１０】
【００８９】
【表１１】
【００９０】実施例８ ヒヨコにおける抗コクシジウム症剤としての試験化合物
の評価 ヒヨコにおける種々のコクシジウム種が引き起こす病気
に対する抗コクシジウム症活性により抗生物質ＬＬ−Ｄ
４２０６７αの有用性を、次の試験により明らかにす
る。エイメリア（Eimeria）の混合種を含有する商用抗
コクシジウム症ワクチンの推奨される濃度の８０倍を、
すべてのヒヨコの群の中に直接接種により与えた。接種
時に、ヒヨコは生後１０日であつた。接種２日前に、い
くつかのレベルの薬物を添加した飼料をヒヨコの種々の
グループに与えた。接種後６日に、試験を停止し、そし
てヒヨコの腸管を病変について検査した。病変の存在ま
たは不存在およびそのひどさに依存して０〜４／鳥の範
囲の評点を各ヒヨコに割当てた。これにグループ当りの
鳥の数を掛ける。病変の減少率を次のように計算した：
の評価 ヒヨコにおける種々のコクシジウム種が引き起こす病気
に対する抗コクシジウム症活性により抗生物質ＬＬ−Ｄ
４２０６７αの有用性を、次の試験により明らかにす
る。エイメリア（Eimeria）の混合種を含有する商用抗
コクシジウム症ワクチンの推奨される濃度の８０倍を、
すべてのヒヨコの群の中に直接接種により与えた。接種
時に、ヒヨコは生後１０日であつた。接種２日前に、い
くつかのレベルの薬物を添加した飼料をヒヨコの種々の
グループに与えた。接種後６日に、試験を停止し、そし
てヒヨコの腸管を病変について検査した。病変の存在ま
たは不存在およびそのひどさに依存して０〜４／鳥の範
囲の評点を各ヒヨコに割当てた。これにグループ当りの
鳥の数を掛ける。病変の減少率を次のように計算した：
【００９１】
【数１】 結果を下表ＸＩに記載する。これらの結果が示すよう
に、ヒヨコにおけるエイメリア（Eimeria）の５種から
の病変を常用飼料中の０.２ｐｐｍ程度に低い薬物濃度
において防止しあるいは有意に減少させることができ
る。
に、ヒヨコにおけるエイメリア（Eimeria）の５種から
の病変を常用飼料中の０.２ｐｐｍ程度に低い薬物濃度
において防止しあるいは有意に減少させることができ
る。
【００９２】
【表１２】
【図１】ＬＬ−Ｄ４２０６７α、ＮＲＲＬ ５７３４と
表示される化合物の特性紫外線吸収スペクトルである。
表示される化合物の特性紫外線吸収スペクトルである。
【図２】ＬＬ−Ｄ４２０６７α、ＮＲＲＬ １５７３４
と表示される化合物の特性赤外線吸収スペクトルであ
る。
と表示される化合物の特性赤外線吸収スペクトルであ
る。
【図３】ＣＤＣｌ３溶液中のＬＬ−Ｄ４２０６７α、Ｎ
ＲＲＬ １５７３４と表示される化合物の特性プロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
ＲＲＬ １５７３４と表示される化合物の特性プロトン
核磁気共鳴スペクトルである。
【図４】ＤＭＳＯ溶液中のＬＬ−Ｄ４２０６７α、ＮＲ
ＲＬ １５７３４と表示される化合物の特性炭素−１３
の核磁気共鳴スペクトルである。
ＲＬ １５７３４と表示される化合物の特性炭素−１３
の核磁気共鳴スペクトルである。
【図５】ＤＭＳＯ溶液中のＬＬ−Ｄ４２０６７α、ＮＲ
ＲＬ １５７３４と表示される化合物の特性プロトン対
炭素−１３の化学シストの相関関係である。
ＲＬ １５７３４と表示される化合物の特性プロトン対
炭素−１３の化学シストの相関関係である。
【図６】ＬＬ−Ｄ４２０６７β、ＮＲＲＬ １５７３４
と表示される化合物の特性紫外線吸収スペクトルであ
る。
と表示される化合物の特性紫外線吸収スペクトルであ
る。
【図７】ＬＬ−Ｄ４２０６７β、ＮＲＲＬ １５７３４
と表示される化合物の特性赤外線吸収スペクトルであ
る。
と表示される化合物の特性赤外線吸収スペクトルであ
る。
【図８】ＣＤＣｌ３溶液中のＬＬ−Ｄ４２０６７β、Ｎ
ＲＲＬ １５７３４と表示される特性プロトン核磁気共
鳴スペクトルである。
ＲＲＬ １５７３４と表示される特性プロトン核磁気共
鳴スペクトルである。
【図９】ＣＤ3ＯＤ／ＣＤＣｌ３溶液中のＬＬ−Ｄ４２
０６７β、ＮＲＲＬ１５７３４と表示される特性炭素−
１３の核磁気共鳴スペクトルである。
０６７β、ＮＲＲＬ１５７３４と表示される特性炭素−
１３の核磁気共鳴スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ 7432−4Ｂ (Ｃ０７Ｄ 491/16 221:00 311:00 319:00） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:03） (31)優先権主張番号 ５９３１６２ (32)優先日 1984年３月26日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ドナルド・ブルース・ボーダーズ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10901サフ アーン・ヘザーヒルレイン13 (72)発明者 ジヨセフ・ジエイコブ・グツドマン アメリカ合衆国ニユーヨーク州10977スプ リングバレイ・グロトクロード134 (72)発明者 レイモンド・トマス・テスタ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07009 シーダーグローブ・ロツクレツジプレイス 55 (72)発明者 ウイリアム・マイケル・メイエス アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08807 ブリツジウオーター・シヤーウツドロード 891 (72)発明者 デビツド・ポール・ラベダ アメリカ合衆国イリノイ州61614ペオリ ア・ウエストピントウラコート2320 (72)発明者 シドニイ・カンター アメリカ合衆国ニユージヤージイ州クラン ベリイ・マーチンバンビユーレンドライブ 44 (72)発明者 ロバート・リー・ケネツト・ジユニア アメリカ合衆国ニユージヤージイ州ランバ ートビル・アールデイ１・ボツクス203 (72)発明者 ガイ・トマス・カーター アメリカ合衆国ニユーヨーク州10901サフ アーン・プレイリイアベニユー８
Claims (7)
- 【請求項１】 温血動物に、 【化１】 並びにそれらの製薬学的におよび薬理学的に許容されう
る塩から成る群より選択される化合物の殺原生動物的に
有効量を投与することからなり、前記殺原生動物的に有
効な化合物を温血動物に約０.０００３ｍｇ／ｋｇ体重
／日〜約３.０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与範囲で投与す
ることを特徴とする温血動物における原生動物感染の抑
制方法。 - 【請求項２】 温血動物が肉生産動物であり、原生動物
感染がコクシジウム症であり、そして抗コクシジウム症
剤が、 【化２】 またはそれらの製薬学的および薬理学的に許容されうる
塩から成る群より選択され；そして前記抗コクシジウム
剤を前記肉生産動物に０.１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍの抗
コクシジウム症剤を含有する固体または液体の担体の形
態で経口的にあるいは非経口的に投与する請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 前記動物が家禽であり；そして抗コクシ
ジウム症剤を前記動物に０.１ｐｐｍ〜５.０ｐｐｍの抗
コクシジウム症剤を含有する飼料または飲料水の形態で
投与するか、あるいは前記動物が畜牛、ヒツジ、または
豚であり；そして抗コクシジウム症剤を前記動物に１.
０ｐｐｍ〜１００ｐｐｍの抗コクシジウム剤を含有する
飼料または飲料水の形態で投与する請求項２記載の方
法。 - 【請求項４】 固体の可食性担体；および約０.０００
０１重量％〜約５.０重量％の式 【化３】 の化合物またはそれらの製薬学的もしくは薬理学的に許
容されうる塩からなることを特徴とする肉生産動物にお
けるコクシジウム感染症を抑制するための動物飼料また
は動物飼料の予備混合物。 - 【請求項５】 前記動物が家禽であり；そして前記組成
物が 【化４】 またはそれらの製薬学的もしくは薬理学的に許容されう
る塩から成る群より選択される化合物の約０.００００
１／重量％〜約０.０００５重量％からなる請求項４記
載の動物飼料または動物飼料の予備混合物。 - 【請求項６】 炭素および窒素の同化可能な源および無
機の陰イオンおよび陽イオンの塩類を含有する水性栄養
培地中で発酵させたとき、抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７
αおよびＬＬ−Ｄ４２０６７βを回収可能な量で生産す
ることができることを特徴とする、ＮＲＲＬ １５７３
４の同定特性を有する微生物アクチノマズラ・マズラエ
（Actinomadura madurae）亜種シマオエンシス（simaoe
nsis）の生物学的に純粋な培養物。 - 【請求項７】 前記微生物が遺伝的に変更されている
が、抗生物質ＬＬ−Ｄ４２０６７αまたはＬＬ−Ｄ４２
０６７βを合成する能力をまだ保持するように、前記微
生物が変異誘発性手段に暴露されている請求項６記載の
微生物アクチノマズラ・マズラエ（Actinomadura madur
ae）亜種シマオエンシス（simaoensis）の生物学的に純
粋な培養物。
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/593,162 US4650802A (en) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | Methods and compositions for treating protozoal infections with a novel antibiotic |
| US593160 | 1984-03-26 | ||
| US593152 | 1984-03-26 | ||
| US06/593,152 US4649143A (en) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | Methods and compositions for treating protozoal infections with a novel antibiotic |
| US593162 | 1984-03-26 | ||
| US593159 | 1984-03-26 | ||
| US06/593,159 US4578468A (en) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | Antibiotic LL-D42067β |
| US06/593,160 US4551533A (en) | 1984-03-26 | 1984-03-26 | Antibiotic LL-D42067α |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60052573A Division JPH0613520B2 (ja) | 1984-03-26 | 1985-03-18 | 抗生物質ＬＬ―Ｄ４２０６７αおよびＬＬ―Ｄ４２０６７β |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7099437A Division JP2540292B2 (ja) | 1984-03-26 | 1995-04-03 | 新規な微生物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06263764A true JPH06263764A (ja) | 1994-09-20 |
| JPH0798750B2 JPH0798750B2 (ja) | 1995-10-25 |
Family
ID=27505011
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|---|---|---|---|
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| JP7099437A Expired - Lifetime JP2540292B2 (ja) | 1984-03-26 | 1995-04-03 | 新規な微生物 |
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|---|---|---|---|
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