JPH0625182B2 - ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル化合物 - Google Patents
ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル化合物Info
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- JPH0625182B2 JPH0625182B2 JP61187645A JP18764586A JPH0625182B2 JP H0625182 B2 JPH0625182 B2 JP H0625182B2 JP 61187645 A JP61187645 A JP 61187645A JP 18764586 A JP18764586 A JP 18764586A JP H0625182 B2 JPH0625182 B2 JP H0625182B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症症状の治療および虚血誘導性細胞損傷
の改善に有用な新規なジ−ｔ−ブチルフェニル化合物に
関するものである。
の改善に有用な新規なジ−ｔ−ブチルフェニル化合物に
関するものである。
哺乳動物、即ちヒトおよびその他の動物の両方は、腫
脹、敏感、可動性の減少、痛みおよび発熱を随伴する炎
症を含む種々の症状に罹患することが知られている。多
数の抗炎症剤がリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、
骨関節炎、変性関節疾患等の様な炎症症状の治療に有効
であるが、この様な薬物の多くには胃の刺激等の様な多
数の望ましくない副作用がある。
脹、敏感、可動性の減少、痛みおよび発熱を随伴する炎
症を含む種々の症状に罹患することが知られている。多
数の抗炎症剤がリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、
骨関節炎、変性関節疾患等の様な炎症症状の治療に有効
であるが、この様な薬物の多くには胃の刺激等の様な多
数の望ましくない副作用がある。
リウマチ性および関節性疾患のエディオロジー(ediolog
y)および病原はまだよくわかっていない。しかしなが
ら、炎症性疾患の進行を遅らせ、症状を軽減する、より
安全でより十分調べられた薬物は絶えず必要とされてい
る。例えば、リウマチ様関節炎において炎症を軽減する
薬物は、肢体不自由の進行を減じるかまたは遅延するの
に重要である。
y)および病原はまだよくわかっていない。しかしなが
ら、炎症性疾患の進行を遅らせ、症状を軽減する、より
安全でより十分調べられた薬物は絶えず必要とされてい
る。例えば、リウマチ様関節炎において炎症を軽減する
薬物は、肢体不自由の進行を減じるかまたは遅延するの
に重要である。
本発明は、抗炎症剤として有用であると同時に、関節性
症状の進行を遅延させるのにも有用な、ある種のジ−ｔ
−ブチルフェノール誘導体に関するものである。本発明
の方法および製剤に使用される化合物の１つである５−
（〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノンは、トイベル等(Teuber et al.）のリービッヒ・
アン・ヘム(Liebigs Ann.Chem.）、７５７（１９７８）
に、ペプチド類のスピンラベルのために使用される数種
の化合物の製造における中間体として教示されている。
この中間体化合物の生物的な利用は全く開示されていな
い。数種の3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル置換アゾール誘導体は、イソムラ等(Isomura et a
l.）のケム・ファーム・ブル(Chem.Pharm.Bull.）、３
２(1)、１５２（１９８４）に抗炎症剤として記載され
ている。
症状の進行を遅延させるのにも有用な、ある種のジ−ｔ
−ブチルフェノール誘導体に関するものである。本発明
の方法および製剤に使用される化合物の１つである５−
（〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチレン）−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノンは、トイベル等(Teuber et al.）のリービッヒ・
アン・ヘム(Liebigs Ann.Chem.）、７５７（１９７８）
に、ペプチド類のスピンラベルのために使用される数種
の化合物の製造における中間体として教示されている。
この中間体化合物の生物的な利用は全く開示されていな
い。数種の3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル置換アゾール誘導体は、イソムラ等(Isomura et a
l.）のケム・ファーム・ブル(Chem.Pharm.Bull.）、３
２(1)、１５２（１９８４）に抗炎症剤として記載され
ている。
α−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デン）−γ−ブチロラクトンの抗炎症活性は、ヒダカ等
(Hidaka et al.）のジャパン・ジェイ・ファーマコル(J
apan.J.Pharmacol.)、３６、７７（１９８４）に記載さ
れている。
デン）−γ−ブチロラクトンの抗炎症活性は、ヒダカ等
(Hidaka et al.）のジャパン・ジェイ・ファーマコル(J
apan.J.Pharmacol.)、３６、７７（１９８４）に記載さ
れている。
米国特許第４，４６４，３８２号には、ある種のロダニ
ン誘導体がアルド−スレダクターゼの阻害物質として特
許請求されている。しかしながら、これらの請求されて
いる化合物は全て、ロダニン環の窒素原子上に酢酸置換
分を必要とする。
ン誘導体がアルド−スレダクターゼの阻害物質として特
許請求されている。しかしながら、これらの請求されて
いる化合物は全て、ロダニン環の窒素原子上に酢酸置換
分を必要とする。
本発明は、式(I)： 〔式中、ＱはＯまたはＮＲ（ただし、Ｒは水素またはC1
〜C4アルキルである）であり； R1およびR2は各々水素であるか、またはこれらが一緒に
なって結合を形成し； R3およびR4は各々水素であるか、またはこれらが一緒に
なって＝Ｓであってもよい〕 で示されるジ−ｔ−ブチルフェノール化合物およびその
薬学的に許容し得る塩を提供するものであり、これらは
関節炎の様な抗炎症症状の治療に有用である。
〜C4アルキルである）であり； R1およびR2は各々水素であるか、またはこれらが一緒に
なって結合を形成し； R3およびR4は各々水素であるか、またはこれらが一緒に
なって＝Ｓであってもよい〕 で示されるジ−ｔ−ブチルフェノール化合物およびその
薬学的に許容し得る塩を提供するものであり、これらは
関節炎の様な抗炎症症状の治療に有用である。
本発明はまた、上記の式(I)の化合物またはその薬学的
に許容し得る塩類を活性成分とし、１またはそれ以上の
薬学的に許容し得る担体または賦形剤を共に含有する医
薬製剤を提供するものである。
に許容し得る塩類を活性成分とし、１またはそれ以上の
薬学的に許容し得る担体または賦形剤を共に含有する医
薬製剤を提供するものである。
R1とR2が一緒になって結合を表わし、ＱがＮＨであり、
R3とR4が一緒になって＝Ｓを表わす化合物以外の式(I)
の化合物およびその薬学的に許容し得る塩類は新規であ
り、本発明の範囲に包含される。
R3とR4が一緒になって＝Ｓを表わす化合物以外の式(I)
の化合物およびその薬学的に許容し得る塩類は新規であ
り、本発明の範囲に包含される。
また、式(III)： 〔式中、Ｒは水素またはC1〜C4アルキルである〕 で示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩類
は、哺乳動物における虚血誘導性細胞損傷、とりわけ発
作によって惹起された脳の損傷を回復させるのにも有用
である。
は、哺乳動物における虚血誘導性細胞損傷、とりわけ発
作によって惹起された脳の損傷を回復させるのにも有用
である。
式(I)で示される化合物には、５−｛〔3,5−ビス（1,1
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン｝−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（本明細書
中、以後、化合物(IIa)と称す）、５−｛〔3,5−ビス
（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン｝−４−チアゾリジノン（化合物(IIb))、５−
｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチル｝−４−チアゾリジノン（化合物(I
Ic))、５−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチル｝−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン（化合物(IId))および５−｛〔3,5−ビ
ス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン｝−３−メチル−４−チアゾリジノン（化
合物(IIe))がある。式(I)で示される化合物は、化合物
(IIb)、化合物(IIc)および化合物(IId)を包含する。R1
およびR2が一緒になって結合を形成している化合物（化
合物(IIa)、(IIb)および(IIe))が好ましく、化合物(II
e)が最も好ましい。
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン｝−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（本明細書
中、以後、化合物(IIa)と称す）、５−｛〔3,5−ビス
（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕
メチレン｝−４−チアゾリジノン（化合物(IIb))、５−
｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキ
シフェニル〕メチル｝−４−チアゾリジノン（化合物(I
Ic))、５−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチル｝−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン（化合物(IId))および５−｛〔3,5−ビ
ス（1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン｝−３−メチル−４−チアゾリジノン（化
合物(IIe))がある。式(I)で示される化合物は、化合物
(IIb)、化合物(IIc)および化合物(IId)を包含する。R1
およびR2が一緒になって結合を形成している化合物（化
合物(IIa)、(IIb)および(IIe))が好ましく、化合物(II
e)が最も好ましい。
その他の化合物も同様に呼称される。ＱがＯであり、R3
とR4が＝Ｓである式(I)の化合物は、２−チオキソ−1,3
−オキサチオラン−５−オンとして知られているが、対
応するデスチオン誘導体（R3およびR4は各々水素であ
る）は1,3−オキサチオラン−５−オンである。チアゾ
リジノン（ＱはＮＲである）が好ましく、とりわけＲが
水素またはメチルであるチアゾリジノンが好ましい。
とR4が＝Ｓである式(I)の化合物は、２−チオキソ−1,3
−オキサチオラン−５−オンとして知られているが、対
応するデスチオン誘導体（R3およびR4は各々水素であ
る）は1,3−オキサチオラン−５−オンである。チアゾ
リジノン（ＱはＮＲである）が好ましく、とりわけＲが
水素またはメチルであるチアゾリジノンが好ましい。
「C1〜C4アルキル」という語句は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チルおよびtert−ブチルを意味する。
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チルおよびtert−ブチルを意味する。
化合物(IIa)は、トイベル等(Teuber et al.）のリービ
ッヒ・アン・ヘム(Liebigs Ann Chem.)、７５７（１９
７８）により当該技術分野で知られている。この化合物
は、触媒として熔融巣酸ナトリウムを使用し、氷酢酸
中、還流温度で3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドをロダニンと反応させることによっ
て製造される。
ッヒ・アン・ヘム(Liebigs Ann Chem.)、７５７（１９
７８）により当該技術分野で知られている。この化合物
は、触媒として熔融巣酸ナトリウムを使用し、氷酢酸
中、還流温度で3,5−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドをロダニンと反応させることによっ
て製造される。
化合物(IIb)、(IIc)および(IId)は、化合物(IIa)から製
造することができる。例えば、化合物(IIa)を接触水素
添加する場合、化合物(IIb)と(IIc)の両方が得られる。
得られる各々の化合物の相対比は、温度、圧力、および
水素添加の時間、使用される溶媒および使用される具体
的な触媒によって決まる。例えば、化合物(IIa)をエタ
ノール中、１００℃で約１８時間、５％パラジウム／炭
素で処理する場合、IIb／IIcの相対比は約６０：４０で
ある。また、これらの変換は、亜鉛の存在下、塩酸とエ
タノールの様なアルコールの混液中で化合物(IIa)を加
熱することによっても行なうことができる。ベンジルの
２重結合に作用せずにチオンを還元するには、トルエン
の様な非反応性溶媒中、好ましくはアゾビスイソブチロ
ニトリルの様な遊離ラジカル開始剤の存在下、チオンを
トリアルキル錫水素化物、特にトリ−ｎ−ブチル錫水素
化物の様な還元剤と一緒に加熱することで行なうことが
できる。この反応は、通常、５０°〜１２０℃の範囲の
温度で行なわれる。
造することができる。例えば、化合物(IIa)を接触水素
添加する場合、化合物(IIb)と(IIc)の両方が得られる。
得られる各々の化合物の相対比は、温度、圧力、および
水素添加の時間、使用される溶媒および使用される具体
的な触媒によって決まる。例えば、化合物(IIa)をエタ
ノール中、１００℃で約１８時間、５％パラジウム／炭
素で処理する場合、IIb／IIcの相対比は約６０：４０で
ある。また、これらの変換は、亜鉛の存在下、塩酸とエ
タノールの様なアルコールの混液中で化合物(IIa)を加
熱することによっても行なうことができる。ベンジルの
２重結合に作用せずにチオンを還元するには、トルエン
の様な非反応性溶媒中、好ましくはアゾビスイソブチロ
ニトリルの様な遊離ラジカル開始剤の存在下、チオンを
トリアルキル錫水素化物、特にトリ−ｎ−ブチル錫水素
化物の様な還元剤と一緒に加熱することで行なうことが
できる。この反応は、通常、５０°〜１２０℃の範囲の
温度で行なわれる。
化合物(IIa)の(IId)への変換は、当該技術分野で知られ
る種々の方法によって行なうことができる。好ましい方
法は、ナカムラ等(NaKamura et al.）によってテトラヘ
ドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、２５、３９
８３（１９８４）に教示されている方法である。この反
応では、化合物(IIa)をシリカゲルの存在下、2,6−ジメ
チル−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエ
チルエステルの様なジヒドロピリジンで処理する。この
反応は、ベンゼンはたはトルエンの様な非反応性溶媒の
存在下、好ましくは不活性雰囲気下で行なわれるのが最
も都合よい。反応は約２５℃〜混合物の還流温度の温度
で行なうことができ、約８０℃の好適な温度で実質上１
２〜１８時間後に終了する。
る種々の方法によって行なうことができる。好ましい方
法は、ナカムラ等(NaKamura et al.）によってテトラヘ
ドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、２５、３９
８３（１９８４）に教示されている方法である。この反
応では、化合物(IIa)をシリカゲルの存在下、2,6−ジメ
チル−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエ
チルエステルの様なジヒドロピリジンで処理する。この
反応は、ベンゼンはたはトルエンの様な非反応性溶媒の
存在下、好ましくは不活性雰囲気下で行なわれるのが最
も都合よい。反応は約２５℃〜混合物の還流温度の温度
で行なうことができ、約８０℃の好適な温度で実質上１
２〜１８時間後に終了する。
その他のチアゾリジノン類も、同様の方法で製造するこ
とができる。例えば、ＱがＮＲであり、ＲがC1〜C4アル
キルである式(II)の化合物は、上の方法に従い、先に適
当なＮ−置換ロダニンを使用して化合物(IIa)のために
教示されているのと同様の反応を行うことにより製造す
ることができる。また、非置換化合物（式(II)において
Ｑ＝ＮＨ）を式：ＲＬ（式中、Ｌは例えばヨウ素または
臭素等のハロゲンの様な適当な脱離基を表わす）で示さ
れる適当なアルキル化試薬でアルキル化して、対応する
式(II)のＮ−アルキル化誘導体を製造することもでき
る。この様な変換は、通常、テトラヒドロフランまたは
ジメチルホルムアミドの様な不活性溶媒中、水素化ナト
リウムの様な強塩基の存在下で行なわれる。通常の反応
温度は０°〜１００℃の範囲内である。
とができる。例えば、ＱがＮＲであり、ＲがC1〜C4アル
キルである式(II)の化合物は、上の方法に従い、先に適
当なＮ−置換ロダニンを使用して化合物(IIa)のために
教示されているのと同様の反応を行うことにより製造す
ることができる。また、非置換化合物（式(II)において
Ｑ＝ＮＨ）を式：ＲＬ（式中、Ｌは例えばヨウ素または
臭素等のハロゲンの様な適当な脱離基を表わす）で示さ
れる適当なアルキル化試薬でアルキル化して、対応する
式(II)のＮ−アルキル化誘導体を製造することもでき
る。この様な変換は、通常、テトラヒドロフランまたは
ジメチルホルムアミドの様な不活性溶媒中、水素化ナト
リウムの様な強塩基の存在下で行なわれる。通常の反応
温度は０°〜１００℃の範囲内である。
対応する1,3−オキサチオラン−５−オンは、β−(3,5
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−α−メ
ルカプトアクリル酸(IV)から製造することができる。こ
のアクリル酸(IV)を二硫化炭素で処理するとチオン類似
体（式(II)において、Ｑ＝Ｏ、R3とR4は＝Ｓである）を
得ることができ、他方、アクリル酸(IV)をギ酸と反応さ
せると対応するデスチオン（式(II)において、Ｑ＝Ｏ、
R3とR4は各々水素である）が得られる。アクリル酸(IV)
は、既知の方法〔例えば、カンペーヌ等(Campaigne et
al.）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー(J.Org.Chem.）、２６、３５９（１９６１）；同じく
２６、１３２６（１９６１）；チャクラバルティ等(Cha
krabarti et al.)のテトラヘドロン(Tetrahedron)、２
５（１４）、２７８１（１９６９）参照〕、即ち、化合
物(IIa)を希水性塩基と一緒に加熱することによって調
製することができる（実施例１０Ａ参照）。
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−α−メ
ルカプトアクリル酸(IV)から製造することができる。こ
のアクリル酸(IV)を二硫化炭素で処理するとチオン類似
体（式(II)において、Ｑ＝Ｏ、R3とR4は＝Ｓである）を
得ることができ、他方、アクリル酸(IV)をギ酸と反応さ
せると対応するデスチオン（式(II)において、Ｑ＝Ｏ、
R3とR4は各々水素である）が得られる。アクリル酸(IV)
は、既知の方法〔例えば、カンペーヌ等(Campaigne et
al.）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー(J.Org.Chem.）、２６、３５９（１９６１）；同じく
２６、１３２６（１９６１）；チャクラバルティ等(Cha
krabarti et al.)のテトラヘドロン(Tetrahedron)、２
５（１４）、２７８１（１９６９）参照〕、即ち、化合
物(IIa)を希水性塩基と一緒に加熱することによって調
製することができる（実施例１０Ａ参照）。
従って本発明は、式(I)で示される新規な化合物の製造
方法であって、 (A)式： で示される化合物を、式： で示される化合物と反応させて、R1とR2が一緒になって
結合を表わし、ＱがＮＲであり、R3とR4が一緒になって
＝Ｓを表わす式(I)の化合物を製造し、 (B)R3とR4が＝Ｓを表わす式(I)の化合物を還元して、R3
とR4が水素である式(I)の化合物を製造するか； (C)R1とR2が結合を表わす式(I)の化合物を還元して、R1
とR2が水素である式(I)の化合物を製造するか； (D)Ｒが水素である式(I)の化合物をアルキル化して、Ｒ
がC1〜C4アルキルである式(I)の化合物を製造するか；
または (E)式： で示される化合物を （ｉ）ギ酸と反応させて、ＱがＯであり、R1とR2が一緒
になって結合を表わし、R3とR4が水素を表わす式(I)の
化合物を製造するか、または （ｉｉ）二硫化炭素と反応させて、ＱがＯであり、R1と
R2が一緒になって結合を表わし、R3とR4が一緒になって
＝Ｓを表わす式(I)の化合物を製造することからなる方
法を提供するものである。
方法であって、 (A)式： で示される化合物を、式： で示される化合物と反応させて、R1とR2が一緒になって
結合を表わし、ＱがＮＲであり、R3とR4が一緒になって
＝Ｓを表わす式(I)の化合物を製造し、 (B)R3とR4が＝Ｓを表わす式(I)の化合物を還元して、R3
とR4が水素である式(I)の化合物を製造するか； (C)R1とR2が結合を表わす式(I)の化合物を還元して、R1
とR2が水素である式(I)の化合物を製造するか； (D)Ｒが水素である式(I)の化合物をアルキル化して、Ｒ
がC1〜C4アルキルである式(I)の化合物を製造するか；
または (E)式： で示される化合物を （ｉ）ギ酸と反応させて、ＱがＯであり、R1とR2が一緒
になって結合を表わし、R3とR4が水素を表わす式(I)の
化合物を製造するか、または （ｉｉ）二硫化炭素と反応させて、ＱがＯであり、R1と
R2が一緒になって結合を表わし、R3とR4が一緒になって
＝Ｓを表わす式(I)の化合物を製造することからなる方
法を提供するものである。
R1およびR2の定義によって、式(I)の化合物は種々の異
性体の形態で存在し得る。本発明は、特別な異性体に限
定されるものではなく、存在し得る個々の異性体および
ラセミ体の全てを包含するものである。薬学的に許容し
得る塩は、式(I)で示される化合物を水酸化ナトリウム
の様な強塩基と反応させることによって製造することが
できる。以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
する。
性体の形態で存在し得る。本発明は、特別な異性体に限
定されるものではなく、存在し得る個々の異性体および
ラセミ体の全てを包含するものである。薬学的に許容し
得る塩は、式(I)で示される化合物を水酸化ナトリウム
の様な強塩基と反応させることによって製造することが
できる。以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
する。
実施例１ ５−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン（化合物(IIa)) 窒素雰囲気下、３，Ｓ−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド117.2g、ロダニン66.6gおよび熔
融酢酸ナトリウム143.5gを氷酢酸２５００ｍに入れて
加熱還流した。23時間加熱した後、反応混合物を冷却
し、撹拌しながらエタノール１と氷１の混合物中に
注いだ。水５００ｍを加えて３０分間撹拌した後、生
成した沈殿を濾過により回収した。この固形物を酢酸エ
チル５００ｍでスラリー化し、濾過した。次いで、沈
殿をエタノール３に溶解し、加熱沸騰させ、この溶液
が白濁するまで水約４５０ｍを加えた。この混合物を
室温に冷却し、濾過して、所望の表題生成物99.6gを回
収した；m.p.約２６０℃。
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン（化合物(IIa)) 窒素雰囲気下、３，Ｓ−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド117.2g、ロダニン66.6gおよび熔
融酢酸ナトリウム143.5gを氷酢酸２５００ｍに入れて
加熱還流した。23時間加熱した後、反応混合物を冷却
し、撹拌しながらエタノール１と氷１の混合物中に
注いだ。水５００ｍを加えて３０分間撹拌した後、生
成した沈殿を濾過により回収した。この固形物を酢酸エ
チル５００ｍでスラリー化し、濾過した。次いで、沈
殿をエタノール３に溶解し、加熱沸騰させ、この溶液
が白濁するまで水約４５０ｍを加えた。この混合物を
室温に冷却し、濾過して、所望の表題生成物99.6gを回
収した；m.p.約２６０℃。
実施例２−３ ５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−４−チア
ゾリジノン（化合物(IIb))および５−｛〔3,5−ビス(1,
1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチ
ル｝−４−チアゾリジノン（化合物(IIc)) ４−｛〔3,5−ビス（1,1ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕メチレン｝−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン69.90gのエタノール４溶液を５％のパラジウ
ム／炭素２００ｇの存在下、５００psi、１００℃で一
夜接触水素添加した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し
た。この物質を数回に分けて熱酢酸エチル１容量に溶解
し、ヘキサン２容量で希釈し、濾過して、シリカゲルク
ロマトグラフィーカラムに注入した。ヘキサン中３５％
酢酸エチルで溶出して、個々の化合物の純度に従って混
合している種々のフラクションを得た。クロマトグラフ
ィーによって化合物(IIb)合計4.6gが単離された。主に
化合物(IIb)であるフラクションを酢酸エチル／エキサ
ンから結晶化して、化合物(IIb)13.79g（総収量）を得
た。粗製化合物(IIc)を含有するフラクションを更にシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン中２５
％酢酸エチル）に付して、化合物(IIc)9.82gを得た。
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−４−チア
ゾリジノン（化合物(IIb))および５−｛〔3,5−ビス(1,
1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチ
ル｝−４−チアゾリジノン（化合物(IIc)) ４−｛〔3,5−ビス（1,1ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシフェニル〕メチレン｝−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン69.90gのエタノール４溶液を５％のパラジウ
ム／炭素２００ｇの存在下、５００psi、１００℃で一
夜接触水素添加した。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し
た。この物質を数回に分けて熱酢酸エチル１容量に溶解
し、ヘキサン２容量で希釈し、濾過して、シリカゲルク
ロマトグラフィーカラムに注入した。ヘキサン中３５％
酢酸エチルで溶出して、個々の化合物の純度に従って混
合している種々のフラクションを得た。クロマトグラフ
ィーによって化合物(IIb)合計4.6gが単離された。主に
化合物(IIb)であるフラクションを酢酸エチル／エキサ
ンから結晶化して、化合物(IIb)13.79g（総収量）を得
た。粗製化合物(IIc)を含有するフラクションを更にシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、ヘキサン中２５
％酢酸エチル）に付して、化合物(IIc)9.82gを得た。
２．５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−４−チアゾリジノ
ン；m.p.２０９−２１３℃： ３．５−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕メチル｝−４−チアゾリジノン；
m.p.１４９−１５２℃： 実施例４ ５−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチル｝−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン（化合物IId) 窒素雰囲気下、５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン13.98g、2,6−ジメチル−1,4
−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエス
テル13.17gおよびトルエン６００ｍを撹拌し、溶液を
調製した。予め減圧下５０℃で７時間乾燥しておいたシ
リカゲル６０（２３０メッシュより微細なもの）４０ｇ
をこの反応液に加えた。反応混合物を１８時間加熱還流
し、熱時濾過した。濾液を蒸発乾固した。残留物を酢酸
エチル５００ｍに溶解して１Ｎ塩酸４００ｍずつで
５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧
下で蒸発させて、黄色固形物を得た。シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離剤、トルエン中2.5％酢酸エチル）
を行なって、所望の表題生成物8.0gを得た；m.p.１７８
−１７９℃： 実施例５ ５−〔｛3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−メチル−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン 実施例１の方法に従い、3,5−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシベンズアルデヒドおよびＮ−メチルロダニン
から表題の化合物を７６％収率で得た；m.p.＞２６０
℃： 実施例６ ５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−メチル−
４−チアゾリジノン トリ−ｎ−ブチル錫水素化物38.15ｍおよびトルエン
１４２ｍ中のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢ
Ｎ）1.16gを加えて１時間加熱還流することによって、
実施例５のチオン10.31gから表題化合物を収率７１％で
得た。冷却した反応混合物に水を加えて層を分離し、有
機層を１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、次いで残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エ
チル中１０−５０％ヘキサンのグラジエント）で精製す
ることによって生成物を単離した。精製した生成物の融
点は１４２−１４４℃であった： 実施例７ ５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−エチル−
４−チアゾリジノン ５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕メチレン｝−４−チアゾリジノン9.58
gのテトラヒドロフラン１５０ｍ溶液に鉱油中６０％
の水素化ナトリウム分散物1.20gを加えた。気体の発生
が終了した後、ヨウ化エチル2.4mを加え、反応混合物
をアルゴン雰囲気下で２日間撹拌した。混合物を６時間
加熱還流して冷却し、ジエチルエーテルおよび水で希釈
し、１Ｎ塩酸でpH３に調節した。層を分離し、有機層を
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥した有機溶液を濃縮
し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離剤、ヘキサン中１０−３０％酢酸エチルグラジエ
ント）に付して、所望の表題生成物3.65gを得た；m.p.
１６９−172.5℃： 実施例８−９ 実施例７の方法に従い、適当なヨウ化アルキルから以下
の化合物を製造した。
ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−４−チアゾリジノ
ン；m.p.２０９−２１３℃： ３．５−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕メチル｝−４−チアゾリジノン；
m.p.１４９−１５２℃： 実施例４ ５−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチル｝−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン（化合物IId) 窒素雰囲気下、５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン13.98g、2,6−ジメチル−1,4
−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエス
テル13.17gおよびトルエン６００ｍを撹拌し、溶液を
調製した。予め減圧下５０℃で７時間乾燥しておいたシ
リカゲル６０（２３０メッシュより微細なもの）４０ｇ
をこの反応液に加えた。反応混合物を１８時間加熱還流
し、熱時濾過した。濾液を蒸発乾固した。残留物を酢酸
エチル５００ｍに溶解して１Ｎ塩酸４００ｍずつで
５回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、減圧
下で蒸発させて、黄色固形物を得た。シリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離剤、トルエン中2.5％酢酸エチル）
を行なって、所望の表題生成物8.0gを得た；m.p.１７８
−１７９℃： 実施例５ ５−〔｛3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−メチル−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン 実施例１の方法に従い、3,5−ジ−tert−ブチル−４−
ヒドロキシベンズアルデヒドおよびＮ−メチルロダニン
から表題の化合物を７６％収率で得た；m.p.＞２６０
℃： 実施例６ ５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−メチル−
４−チアゾリジノン トリ−ｎ−ブチル錫水素化物38.15ｍおよびトルエン
１４２ｍ中のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢ
Ｎ）1.16gを加えて１時間加熱還流することによって、
実施例５のチオン10.31gから表題化合物を収率７１％で
得た。冷却した反応混合物に水を加えて層を分離し、有
機層を１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮し、次いで残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤、酢酸エ
チル中１０−５０％ヘキサンのグラジエント）で精製す
ることによって生成物を単離した。精製した生成物の融
点は１４２−１４４℃であった： 実施例７ ５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−エチル−
４−チアゾリジノン ５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフェニル〕メチレン｝−４−チアゾリジノン9.58
gのテトラヒドロフラン１５０ｍ溶液に鉱油中６０％
の水素化ナトリウム分散物1.20gを加えた。気体の発生
が終了した後、ヨウ化エチル2.4mを加え、反応混合物
をアルゴン雰囲気下で２日間撹拌した。混合物を６時間
加熱還流して冷却し、ジエチルエーテルおよび水で希釈
し、１Ｎ塩酸でpH３に調節した。層を分離し、有機層を
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥した有機溶液を濃縮
し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離剤、ヘキサン中１０−３０％酢酸エチルグラジエ
ント）に付して、所望の表題生成物3.65gを得た；m.p.
１６９−172.5℃： 実施例８−９ 実施例７の方法に従い、適当なヨウ化アルキルから以下
の化合物を製造した。
８．５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−プロピル−４−
チアゾリジノン、６０％収率、m.p.１４５−146.5℃： ９．５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−ブチル−４−チ
アゾリジノン、６０％収率、m.p.168.5−169.5℃： 実施例１０ ４−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−1,3−オ
キサチオラン−５−オン Ａ．β−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−α−メルカプトアクリル酸の調製 １０％水酸化ナトリウム溶液１２５０ｍに５−｛〔3,
5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン｝−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
174.5gを入れた溶液をスチームバス上で４時間加熱し
た。脱色炭を加え、この混合物をケイソウ土パッドを通
して濾過した。氷を加えて濾液を冷却し、６Ｎ塩酸で処
理した。沈殿した生成物を濾過により回収し、水で洗浄
し、乾燥して、所望の副題中間体150gを得た。
ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−プロピル−４−
チアゾリジノン、６０％収率、m.p.１４５−146.5℃： ９．５−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３−ブチル−４−チ
アゾリジノン、６０％収率、m.p.168.5−169.5℃： 実施例１０ ４−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−1,3−オ
キサチオラン−５−オン Ａ．β−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−α−メルカプトアクリル酸の調製 １０％水酸化ナトリウム溶液１２５０ｍに５−｛〔3,
5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン｝−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
174.5gを入れた溶液をスチームバス上で４時間加熱し
た。脱色炭を加え、この混合物をケイソウ土パッドを通
して濾過した。氷を加えて濾液を冷却し、６Ｎ塩酸で処
理した。沈殿した生成物を濾過により回収し、水で洗浄
し、乾燥して、所望の副題中間体150gを得た。
Ｂ．４−｛〔3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−1,3−オキサチオラ
ン−５−オンの製造 アグル・バイオル・ケム(Agr.Biol.Chem.)、２９(8)、
７２８（１９６５）の方法に従い、上のメルカプトアク
リル酸６ｇに酢酸３６ｍとホルムアルデヒド（３７％
溶液）６ｍを加え、スチームバス上で１時間加熱し
た。この混合物を蒸発させ、残留物のシリカゲルクロマ
トグラフィーを行なって、所望の生成物1.7gを得た；m.
p.１２７−１２９℃： 本発明者らは、式(I)で示される化合物がイン・ビトロ
で５−リポキシゲナーゼを阻害することを見い出した。
また、これらの化合物はホスホリパーゼA2の阻害剤であ
ることがわかった。更に、これらの化合物は、有効な抗
炎症剤および抗関節炎剤を検出すべくデザインされた種
々の試験系においてイン・ビボで活性を示した。これら
の薬理学的効果は、以下の試験系で示された。
ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−1,3−オキサチオラ
ン−５−オンの製造 アグル・バイオル・ケム(Agr.Biol.Chem.)、２９(8)、
７２８（１９６５）の方法に従い、上のメルカプトアク
リル酸６ｇに酢酸３６ｍとホルムアルデヒド（３７％
溶液）６ｍを加え、スチームバス上で１時間加熱し
た。この混合物を蒸発させ、残留物のシリカゲルクロマ
トグラフィーを行なって、所望の生成物1.7gを得た；m.
p.１２７−１２９℃： 本発明者らは、式(I)で示される化合物がイン・ビトロ
で５−リポキシゲナーゼを阻害することを見い出した。
また、これらの化合物はホスホリパーゼA2の阻害剤であ
ることがわかった。更に、これらの化合物は、有効な抗
炎症剤および抗関節炎剤を検出すべくデザインされた種
々の試験系においてイン・ビボで活性を示した。これら
の薬理学的効果は、以下の試験系で示された。
カラゲエニン検定 ウィンター(C.A.Winter)のプロク・ソク・エクスプ・バ
イオル・メド(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.)、１１１、５４
４（１９６２）に記載された試験方法により、本発明化
合物を抗炎症活性について評価した。この試験では、ラ
ットの後足にカラゲエニンを注射することによって炎症
を誘導する。カラゲエニンの注射前に被験化合物を投与
し、生じた炎症を対照動物でのそれと比較して阻害
（％）を求める。結果を表Ｉに示す。
イオル・メド(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.)、１１１、５４
４（１９６２）に記載された試験方法により、本発明化
合物を抗炎症活性について評価した。この試験では、ラ
ットの後足にカラゲエニンを注射することによって炎症
を誘導する。カラゲエニンの注射前に被験化合物を投与
し、生じた炎症を対照動物でのそれと比較して阻害
（％）を求める。結果を表Ｉに示す。
モルモットにおける抗原誘導肉芽腫症炎症アンダーソン
(Anderson)のブル・ジェイ・ファーマク(Br.J.Pharma
c.)、６９、４６７（１９８０）の一般法に従い、雌雄
両性のハートレイ(Hartley)系モルモット（２５０−３
００ｇ）を、１匹につき水酸化アルミニウム５０mgと混
合したオバルブミン１mcgを１回、注射することによっ
てオバルブミンに対して感作した。２１〜２６日後、こ
れらの動物を用い、アガロースと共有結合的に結合した
オバルミンを足の裏に注射した。
(Anderson)のブル・ジェイ・ファーマク(Br.J.Pharma
c.)、６９、４６７（１９８０）の一般法に従い、雌雄
両性のハートレイ(Hartley)系モルモット（２５０−３
００ｇ）を、１匹につき水酸化アルミニウム５０mgと混
合したオバルブミン１mcgを１回、注射することによっ
てオバルブミンに対して感作した。２１〜２６日後、こ
れらの動物を用い、アガロースと共有結合的に結合した
オバルミンを足の裏に注射した。
感作されたモルモットの足の裏にアフィ−ゲル(Affi-Ge
l)オバルミン（バイオ−ラド・ラボラトリーズ、リッチ
モンド、カリファルニア(Bio-Rad Laboratories,Richmo
nd,California))0.1mを注射して肉芽腫症炎症を誘導
した。注射の３日後、注射した足の裏および注射しなか
った足の裏の体積を測定した。足（足の裏）の体積をス
タッタムの圧力変換器およびデジタル電圧計を使用し、
水の変位によって測定した。注射した足と注射しなかっ
た足の、足の体積の差が炎症の程度を表わす。炎症を起
こしている足の組織学的試験により、１日目〜３日目に
好中球の浸潤および３日目までにマクロファージの浸潤
が認められる。１１日目まで、非常に病巣の広い肉芽腫
症炎症が観察される。主にマクロファージ、それより少
数の多核巨大細胞、好酸球、形質球およびリンパ球から
なる特色ある炎症性の細胞浸潤物が、アフィ−ゲル・オ
バルミン球の周囲に存在する。
l)オバルミン（バイオ−ラド・ラボラトリーズ、リッチ
モンド、カリファルニア(Bio-Rad Laboratories,Richmo
nd,California))0.1mを注射して肉芽腫症炎症を誘導
した。注射の３日後、注射した足の裏および注射しなか
った足の裏の体積を測定した。足（足の裏）の体積をス
タッタムの圧力変換器およびデジタル電圧計を使用し、
水の変位によって測定した。注射した足と注射しなかっ
た足の、足の体積の差が炎症の程度を表わす。炎症を起
こしている足の組織学的試験により、１日目〜３日目に
好中球の浸潤および３日目までにマクロファージの浸潤
が認められる。１１日目まで、非常に病巣の広い肉芽腫
症炎症が観察される。主にマクロファージ、それより少
数の多核巨大細胞、好酸球、形質球およびリンパ球から
なる特色ある炎症性の細胞浸潤物が、アフィ−ゲル・オ
バルミン球の周囲に存在する。
３日前に足の裏にアフィーゲル・オバルミンの注射を受
けた５匹のモルモットからなる数群を、被験化合物、ペ
ニシラミンの様な臨床用の抗リウマチ性薬物、またはプ
ラシーボを８日間食餌に混合するかまたは４日間カニュ
ーレで経口投与することにより処置した。足の体積を測
定し、注射した足と注射しなかった足の体積の差を薬物
処置を開始した日である３日目の差と比較した。肉芽腫
症炎症の阻害（％）を次の計算式によって求めた： 計算式中、体積差(3)は、３日目における注射した足と
注射しなかった足の、足の体積の差であり、体積差(11)
は、１１日目における注射した足と注射しなかった足
の、足の体積の差である。これらの試験結果を表(II)に
示す。
けた５匹のモルモットからなる数群を、被験化合物、ペ
ニシラミンの様な臨床用の抗リウマチ性薬物、またはプ
ラシーボを８日間食餌に混合するかまたは４日間カニュ
ーレで経口投与することにより処置した。足の体積を測
定し、注射した足と注射しなかった足の体積の差を薬物
処置を開始した日である３日目の差と比較した。肉芽腫
症炎症の阻害（％）を次の計算式によって求めた： 計算式中、体積差(3)は、３日目における注射した足と
注射しなかった足の、足の体積の差であり、体積差(11)
は、１１日目における注射した足と注射しなかった足
の、足の体積の差である。これらの試験結果を表(II)に
示す。
コラーゲン誘導関節炎検定 ストラウィッチおよびニムニの方法〔バイオケミストリ
ー(Biochemistry)、１０、３９０５（１９７１）〕に従
い、ウシの関節軟骨からタイプIIのコラーゲンを単離し
た。このコラーゲンを0.1Ｍ酢酸に溶解し、−２０℃で
貯蔵した。タイプIIコラーゲン溶液を２mg／ｍ濃度に
希釈し、等容量の不完全フロイントのアジュバント（Ｉ
ＣＦＡ）で十分に乳化させた。第０日に６匹の同系交配
ルイス雄性ラット（チャールス・リバー種(CharlesRive
r Breeders)；１７０−２００ｇ）からなる数群に対
し、コラーゲン約0.5mgを含有している乳濁液を背面の
種々の部位に皮下注射した。テスト期間中、１週間に３
回、各ラットの後足の体積を測定して記録し、炎症反応
を評価した。１日目から週５日（月曜日〜金曜日）、被
験化合物をカルボキシメチルセルロース賦形薬中懸濁液
として、試験群動物にカニューレで経口投与した。対照
群動物には被験化合物を含有しない賦形薬を与えた。試
験の終了時（２８日目または３０日目）に心臓穿刺して
これらの動物の血液を採取し、血清抗−タイプIIコラー
ゲン抗体レベルをタイプIIコラーゲンとコンジュゲート
した、グルタルアルデヒド処理したヒツジの赤血球を使
用して受動血球凝集法により調べた〔アブラメアス等(A
vrameaset al.)のイムノケミストリー(Immunochemistr
y)、６６７（１９６９）；アンドリオポウロス等(Andri
opoulos et al.)アース・リウム(Arth.Rheum.)、１９、
６１３（１９７６）〕。タイプIIコラーゲンに対する細
胞の応答または遅延型の高感受性応答を放射性耳指数検
定〔コスティアラ(Kostiala)のイムノロジー(Immunolog
y)、３３、５６１（１９７７）〕によって調べた。数個
の試験例において、タイプIIコラーゲンによる免疫化に
起因する骨の損傷、および薬物の効果を、各群から選ん
だ２〜３匹の代表的な動物の後足のＸ線写真から調べ
た。試験期間中、負の対照群として、数匹のラットにコ
ラーゲンIIを含有しないＩＣＦＡの注射、即ちカルボメ
トキシセルロース賦形薬だけの投与を行なった。
ー(Biochemistry)、１０、３９０５（１９７１）〕に従
い、ウシの関節軟骨からタイプIIのコラーゲンを単離し
た。このコラーゲンを0.1Ｍ酢酸に溶解し、−２０℃で
貯蔵した。タイプIIコラーゲン溶液を２mg／ｍ濃度に
希釈し、等容量の不完全フロイントのアジュバント（Ｉ
ＣＦＡ）で十分に乳化させた。第０日に６匹の同系交配
ルイス雄性ラット（チャールス・リバー種(CharlesRive
r Breeders)；１７０−２００ｇ）からなる数群に対
し、コラーゲン約0.5mgを含有している乳濁液を背面の
種々の部位に皮下注射した。テスト期間中、１週間に３
回、各ラットの後足の体積を測定して記録し、炎症反応
を評価した。１日目から週５日（月曜日〜金曜日）、被
験化合物をカルボキシメチルセルロース賦形薬中懸濁液
として、試験群動物にカニューレで経口投与した。対照
群動物には被験化合物を含有しない賦形薬を与えた。試
験の終了時（２８日目または３０日目）に心臓穿刺して
これらの動物の血液を採取し、血清抗−タイプIIコラー
ゲン抗体レベルをタイプIIコラーゲンとコンジュゲート
した、グルタルアルデヒド処理したヒツジの赤血球を使
用して受動血球凝集法により調べた〔アブラメアス等(A
vrameaset al.)のイムノケミストリー(Immunochemistr
y)、６６７（１９６９）；アンドリオポウロス等(Andri
opoulos et al.)アース・リウム(Arth.Rheum.)、１９、
６１３（１９７６）〕。タイプIIコラーゲンに対する細
胞の応答または遅延型の高感受性応答を放射性耳指数検
定〔コスティアラ(Kostiala)のイムノロジー(Immunolog
y)、３３、５６１（１９７７）〕によって調べた。数個
の試験例において、タイプIIコラーゲンによる免疫化に
起因する骨の損傷、および薬物の効果を、各群から選ん
だ２〜３匹の代表的な動物の後足のＸ線写真から調べ
た。試験期間中、負の対照群として、数匹のラットにコ
ラーゲンIIを含有しないＩＣＦＡの注射、即ちカルボメ
トキシセルロース賦形薬だけの投与を行なった。
コラーゲン誘導関節炎系における式(I)の化合物の試験
結果を表IIIに示す。阻害（％）は、以下の式に従って
計算した： 〔式中、Vtは化合物処置動物（試験群）の後足体積であ
り、Vcは非化合物処置動物（カルボメトキシセルロース
賦形薬のみ一対照群）の後足体積であり、Vvはコラーゲ
ンIIを含有しないＩＣＦＡを投与した、賦形薬（カルボ
メトキシセルロース）処置動物（負の対照群）の後足体
積である。〕 ラットにおける展開性のアジュバント誘導関節炎試験 ラットにおけるアジュバント誘導浮腫に起因する後足の
腫れおよび骨の損傷を改善する活性について化合物を試
験した。アジュバント誘導関節炎に起因する後足の腫れ
の阻害を測定するために炎症の２相について調べた：
(1)１次および２次注射した後足、および(2)２次注射し
なかった後足。炎症は、通常、注射した足における炎症
の誘導から約１１日目に展開し始める。後者のタイプの
炎症の減少が免疫抑制活性の指標である。チャン(Chan
g)のアース・リウム(Arth.Rheum.)、２０、１１３５−
１１４１（１９７７）参照。
結果を表IIIに示す。阻害（％）は、以下の式に従って
計算した： 〔式中、Vtは化合物処置動物（試験群）の後足体積であ
り、Vcは非化合物処置動物（カルボメトキシセルロース
賦形薬のみ一対照群）の後足体積であり、Vvはコラーゲ
ンIIを含有しないＩＣＦＡを投与した、賦形薬（カルボ
メトキシセルロース）処置動物（負の対照群）の後足体
積である。〕 ラットにおける展開性のアジュバント誘導関節炎試験 ラットにおけるアジュバント誘導浮腫に起因する後足の
腫れおよび骨の損傷を改善する活性について化合物を試
験した。アジュバント誘導関節炎に起因する後足の腫れ
の阻害を測定するために炎症の２相について調べた：
(1)１次および２次注射した後足、および(2)２次注射し
なかった後足。炎症は、通常、注射した足における炎症
の誘導から約１１日目に展開し始める。後者のタイプの
炎症の減少が免疫抑制活性の指標である。チャン(Chan
g)のアース・リウム(Arth.Rheum.)、２０、１１３５−
１１４１（１９７７）参照。
加熱殺菌し、親液性化したミコバクテリウム・ツバーク
ロシス(Mycobacterium tuberculosis)〔カルビオケム−
ペリゲン−Ｃ(Calbiochem-Perrigen-C)の鉱油中0.5％懸
濁液0.1mを右後足の足底下に１回、注射することによ
って、雄性ルイス・ウィスター(Lewis-Wister)ラット
（２００−２１０グラム）にアジュバント関節炎を誘導
した〔ウィンター等(Winter et al.)、アース・リウム
(Arth.Rheum.)、９、３９４−３９７（１９６６）によ
って報告された方法の改良法〕。１０匹のラットからな
る１群（「ＴＢ対照群」）にはこの処置だけを行なっ
た。５匹のラットからなる別の群には処置を行なわなか
った（正常な対照群）。試験すべき各化合物をカルボキ
シメチルセルロースに懸濁し（１％）、ラット（５匹か
らなる群の各々）に１日当たり投与量５０mg／kgでアジ
ュバント注射後１日目からその後２８日目まで続けて
Ｐ．Ｏ．投与した（２９回投与）。スタッタムの圧力変
換器およびデジタル電圧計を使用し、水銀の変位によっ
て足の体積を測定した。注射した後足および注射しなか
った後足の両体積を１６、１８、２１、２３、２５、２
８および３０日目に測定した。３０日目、動物を殺した
後にＸ−線写真を撮った。１６日目〜３０日目の注射し
なかった足の体積の測定値をＴＢ対照群、正常な対照群
および薬物処置動物についてコンピューターでプロット
し、曲線下の面積〔（ＴＢ対照群−正常な対照群）およ
び（処置動物群−正常な対照群）〕を求めた。結果を表
IVに示す。
ロシス(Mycobacterium tuberculosis)〔カルビオケム−
ペリゲン−Ｃ(Calbiochem-Perrigen-C)の鉱油中0.5％懸
濁液0.1mを右後足の足底下に１回、注射することによ
って、雄性ルイス・ウィスター(Lewis-Wister)ラット
（２００−２１０グラム）にアジュバント関節炎を誘導
した〔ウィンター等(Winter et al.)、アース・リウム
(Arth.Rheum.)、９、３９４−３９７（１９６６）によ
って報告された方法の改良法〕。１０匹のラットからな
る１群（「ＴＢ対照群」）にはこの処置だけを行なっ
た。５匹のラットからなる別の群には処置を行なわなか
った（正常な対照群）。試験すべき各化合物をカルボキ
シメチルセルロースに懸濁し（１％）、ラット（５匹か
らなる群の各々）に１日当たり投与量５０mg／kgでアジ
ュバント注射後１日目からその後２８日目まで続けて
Ｐ．Ｏ．投与した（２９回投与）。スタッタムの圧力変
換器およびデジタル電圧計を使用し、水銀の変位によっ
て足の体積を測定した。注射した後足および注射しなか
った後足の両体積を１６、１８、２１、２３、２５、２
８および３０日目に測定した。３０日目、動物を殺した
後にＸ−線写真を撮った。１６日目〜３０日目の注射し
なかった足の体積の測定値をＴＢ対照群、正常な対照群
および薬物処置動物についてコンピューターでプロット
し、曲線下の面積〔（ＴＢ対照群−正常な対照群）およ
び（処置動物群−正常な対照群）〕を求めた。結果を表
IVに示す。
式(III)で示される化合物は、以下の試験系に示される
様に、虚血誘導性細胞損傷、特に発作によって惹起され
る神経細胞損傷を予防することもわかった。
様に、虚血誘導性細胞損傷、特に発作によって惹起され
る神経細胞損傷を予防することもわかった。
ラットにおける発作モデル 以下の方法に従い、脳に血液を供給する４本の動脈を塞
いでラットに発作を惹起した：雄性ウィスター(Wistar)
ラットにメトファンで麻酔をかけ、固定器具に入れた。
首の背側表面で縦に切開した。首の筋肉を反転させて脊
柱の背側表面を露出させた。２本の脊椎動脈を第１頚部
脊椎を通る部分で露出させた。電気焼灼器を適用して両
動脈を完全に塞いだ。脊椎動脈の凝結後、ラットを固定
器具から取り出し、 手術の傷を縫合した。次いで、首の腹側表面で縦に２
本、切開した。２本の総頚動脈を露出させ、周囲の神経
および結合組織から切り離した。主にシリコンゴム管で
製造された非外傷性の鉤を血管が傷つかないでかつ塞が
れない様な方法で各頚動脈の周囲に位置させた。次い
で、手術の傷口を閉じた。非外傷性の鉤は傷口から突き
出させた小さなシラスティックの糸を引っ張って頚動脈
を塞ぐように締めることができる様にデザインされた。
頚動脈を通る脳への循環は、シラスティック糸の張力を
ゆるめることによって復活させることができた。手術
後、ラットを２４時間回復させた。
いでラットに発作を惹起した：雄性ウィスター(Wistar)
ラットにメトファンで麻酔をかけ、固定器具に入れた。
首の背側表面で縦に切開した。首の筋肉を反転させて脊
柱の背側表面を露出させた。２本の脊椎動脈を第１頚部
脊椎を通る部分で露出させた。電気焼灼器を適用して両
動脈を完全に塞いだ。脊椎動脈の凝結後、ラットを固定
器具から取り出し、 手術の傷を縫合した。次いで、首の腹側表面で縦に２
本、切開した。２本の総頚動脈を露出させ、周囲の神経
および結合組織から切り離した。主にシリコンゴム管で
製造された非外傷性の鉤を血管が傷つかないでかつ塞が
れない様な方法で各頚動脈の周囲に位置させた。次い
で、手術の傷口を閉じた。非外傷性の鉤は傷口から突き
出させた小さなシラスティックの糸を引っ張って頚動脈
を塞ぐように締めることができる様にデザインされた。
頚動脈を通る脳への循環は、シラスティック糸の張力を
ゆるめることによって復活させることができた。手術
後、ラットを２４時間回復させた。
試験の日、化合物を２％アカシアに懸濁し、発作の誘導
前に種々の回数で経口投与した。頚動脈の周囲の鉤を３
０分間締めて発作（脳の虚血）を誘導した。この時間の
間、発作がうまく誘導されたラットは、反射を回復せ
ず、刺激に対して無応答になった。虚血の３０分後、鉤
による引っ張りを除き、脳への血流を復活させた。発作
後の朝、ラットを再び化合物で処置した。発作後３日
目、バルビツエートを過剰に投与して動物に麻酔をか
け、そのまま１０％の中性緩衝化ホルマリンで脳を潅流
した。脳を固定するのに十分な量のホルマリンで潅流し
た後、脳を取り出し、組織切片を調製するまで１０％ホ
ルマリン中に貯蔵した。
前に種々の回数で経口投与した。頚動脈の周囲の鉤を３
０分間締めて発作（脳の虚血）を誘導した。この時間の
間、発作がうまく誘導されたラットは、反射を回復せ
ず、刺激に対して無応答になった。虚血の３０分後、鉤
による引っ張りを除き、脳への血流を復活させた。発作
後の朝、ラットを再び化合物で処置した。発作後３日
目、バルビツエートを過剰に投与して動物に麻酔をか
け、そのまま１０％の中性緩衝化ホルマリンで脳を潅流
した。脳を固定するのに十分な量のホルマリンで潅流し
た後、脳を取り出し、組織切片を調製するまで１０％ホ
ルマリン中に貯蔵した。
ラットおよびヒトの両方において虚血誘導性損傷に対し
て最も影響を受け易い脳の領域の１つは、海馬のC.A1錐
体細胞層である。虚血の３０分間無応答である動物で
は、CA1錐体細胞層が完全に破壊されている。海馬から
調製した組織切片で細胞のこの層を顕微鏡で調べた。脳
の損傷を以下の段階に従って評価した： ０＝損傷なし、全く損なわれていない細胞層 １＝軽い損傷、CA1層の1/3が死滅 ２＝中程度の損傷、CA1層の2/3が死滅 ３＝ひどい損傷、CA1層の完全な破壊 損傷の正確な評価を得るために、各脳からの１０−１２
の切片における損傷を評価した。各処置群について損傷
段階の平均値を計算した。処置群からの段階を、化合物
を懸濁するために使用した賦形薬（２％アカシア）のみ
を投与した対照群からの段階と統計的に比較した。スチ
ューデント「ｔ−テスト」を使用して有意性のレベルを
求めた。結果を表Ｖに示す。
て最も影響を受け易い脳の領域の１つは、海馬のC.A1錐
体細胞層である。虚血の３０分間無応答である動物で
は、CA1錐体細胞層が完全に破壊されている。海馬から
調製した組織切片で細胞のこの層を顕微鏡で調べた。脳
の損傷を以下の段階に従って評価した： ０＝損傷なし、全く損なわれていない細胞層 １＝軽い損傷、CA1層の1/3が死滅 ２＝中程度の損傷、CA1層の2/3が死滅 ３＝ひどい損傷、CA1層の完全な破壊 損傷の正確な評価を得るために、各脳からの１０−１２
の切片における損傷を評価した。各処置群について損傷
段階の平均値を計算した。処置群からの段階を、化合物
を懸濁するために使用した賦形薬（２％アカシア）のみ
を投与した対照群からの段階と統計的に比較した。スチ
ューデント「ｔ−テスト」を使用して有意性のレベルを
求めた。結果を表Ｖに示す。
式(II)で示される化合物は抗炎症剤かつ抗関節炎剤であ
り、本発明はそのための使用方法を提供する。その方法
は、式(II)の化合物を経口、直腸内、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内または鼻腔内経路を含む種々の経路により投
与することからなり、通常、医薬組成物の形で使用され
る。経口投与時に有効であるということはこれらの化合
物の特筆すべき特徴である。この様な組成物は製薬技術
上周知の方法で製造され、少なくとも１種の活性化合物
を含有する。
り、本発明はそのための使用方法を提供する。その方法
は、式(II)の化合物を経口、直腸内、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内または鼻腔内経路を含む種々の経路により投
与することからなり、通常、医薬組成物の形で使用され
る。経口投与時に有効であるということはこれらの化合
物の特筆すべき特徴である。この様な組成物は製薬技術
上周知の方法で製造され、少なくとも１種の活性化合物
を含有する。
本発明に係る組成物を調製するにあたり、活性成分を通
常、担体と混合し、または担体により希釈し、またはカ
プセル、サシエー(sachet)、紙もしくはその他の容器の
形態をとる担体中に封入する。担体が希釈剤としての役
割を果たす時、これは活性成分に対する賦形剤、補薬ま
たは媒体としてふるまう固体、半固体または液体物質で
あってよい。したがってこの組成物は、錠剤、丸剤、散
剤、ロゼンジ、サシエー剤、カシエー剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エアロゾル剤
（固体として、または液体媒体中で）、例えば１０重量
％までの活性化合物を含有する軟膏剤、ゼラチン軟およ
び硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および滅菌充て
ん散剤の形態にすることができる。
常、担体と混合し、または担体により希釈し、またはカ
プセル、サシエー(sachet)、紙もしくはその他の容器の
形態をとる担体中に封入する。担体が希釈剤としての役
割を果たす時、これは活性成分に対する賦形剤、補薬ま
たは媒体としてふるまう固体、半固体または液体物質で
あってよい。したがってこの組成物は、錠剤、丸剤、散
剤、ロゼンジ、サシエー剤、カシエー剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エアロゾル剤
（固体として、または液体媒体中で）、例えば１０重量
％までの活性化合物を含有する軟膏剤、ゼラチン軟およ
び硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および滅菌充て
ん散剤の形態にすることができる。
好適な担体、賦形剤、希釈剤の例の幾つかとして、乳
糖、デキストロース、シユクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、
アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ
安息香酸メチルおよび同プロピル、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、および鉱油が挙げられる。この製剤
は、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存
剤、甘味料、または着香料を含有してもよい。本発明に
係る組成物は、当分野でよく知られている方法を使用し
て、患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続させ
て、または遅延して放出するように製剤化することがで
きる。
糖、デキストロース、シユクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、
アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ
安息香酸メチルおよび同プロピル、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、および鉱油が挙げられる。この製剤
は、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存
剤、甘味料、または着香料を含有してもよい。本発明に
係る組成物は、当分野でよく知られている方法を使用し
て、患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続させ
て、または遅延して放出するように製剤化することがで
きる。
この組成物は、各々の投薬形態が約５〜約５００mg、よ
り一般的には約２５〜約３００mgの活性成分を含有する
単位投薬形態に製剤化されるのが好ましい。「単位投薬
形態」という語は、人間の患者およびその他の哺乳動物
に対する１回分の投薬量として適当な物理的に別個の単
位を意味し、各々の単位は、所望の治療効果を産むべく
予め計算して定められた量の活性物質を、必要な製薬用
担体と共に含有する。
り一般的には約２５〜約３００mgの活性成分を含有する
単位投薬形態に製剤化されるのが好ましい。「単位投薬
形態」という語は、人間の患者およびその他の哺乳動物
に対する１回分の投薬量として適当な物理的に別個の単
位を意味し、各々の単位は、所望の治療効果を産むべく
予め計算して定められた量の活性物質を、必要な製薬用
担体と共に含有する。
この活性化合物は、広範な用量範囲にわたり有効であ
る。例えば、１日当たりの投与量は普通約0.5〜約２０
０mg／kg体重の範囲内に含まれる。成人の治療の場合、
約１〜約５０mg／kgの範囲を一回でまたは分割して投与
するのが好ましい。しかしながら、実際に投与される化
合物の量は、治療条件、選ばれた投与用化合物、採用さ
れる投与経路、個々の患者の年令、体重、および応答の
如何、および患者の症状の重篤度を含む、関連する状況
に照らして医師が決定するものであり、したがって、上
記の用量範囲は、いかなる状況においても本発明の範囲
を制限する意図でない。
る。例えば、１日当たりの投与量は普通約0.5〜約２０
０mg／kg体重の範囲内に含まれる。成人の治療の場合、
約１〜約５０mg／kgの範囲を一回でまたは分割して投与
するのが好ましい。しかしながら、実際に投与される化
合物の量は、治療条件、選ばれた投与用化合物、採用さ
れる投与経路、個々の患者の年令、体重、および応答の
如何、および患者の症状の重篤度を含む、関連する状況
に照らして医師が決定するものであり、したがって、上
記の用量範囲は、いかなる状況においても本発明の範囲
を制限する意図でない。
以下の製剤例は、活性化合物として式(I)で示されるい
ずれの化合物を用いてもよい。実施例は単なる代表例で
あって、いかなる意味においても本発明の範囲を制限す
るものではない。
ずれの化合物を用いてもよい。実施例は単なる代表例で
あって、いかなる意味においても本発明の範囲を制限す
るものではない。
実施例１１ 以下の成分を使用してゼラチン硬カプセルを製造する： 上記の成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに内容量４６
０mgで充填する。
０mgで充填する。
実施例１２ 以下の成分を使用して錠剤を製造する： 上記の成分を混合し、６６５mgづつの錠剤に打錠する。
実施例１３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加えて−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント２２の残分で希釈する。次にバルブ一式を
容器に取り付ける。
ラント２２の一部に加えて−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント２２の残分で希釈する。次にバルブ一式を
容器に取り付ける。
実施例１４ 活性成分６０mgを含有する錠剤を下記の如くにして製造
する： 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５メッシュの
Ｕ．Ｓ．ふるい（アメリカ標準ふるい）に通して充分混
合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混
合し、次いで１４メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。こ
うして調製した顆粒を50−６０℃で乾燥し、１８メッシ
ュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。次にこの顆粒に予め６０メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチル
デンプン・ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクを加え、混合した後、打錠機にかけて１５０mg
づつの錠剤を得る。
する： 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５メッシュの
Ｕ．Ｓ．ふるい（アメリカ標準ふるい）に通して充分混
合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混
合し、次いで１４メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。こ
うして調製した顆粒を50−６０℃で乾燥し、１８メッシ
ュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。次にこの顆粒に予め６０メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチル
デンプン・ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクを加え、混合した後、打錠機にかけて１５０mg
づつの錠剤を得る。
実施例１５ 薬物８０mgを含有するカプセル剤を下記の如くにして製
造する： 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに
通し、内容量２００mgでゼラチン硬カプセルに充填す
る。
造する： 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに
通し、内容量２００mgでゼラチン硬カプセルに充填す
る。
実施例１６ 活性成分２２５mgを含有する座薬を下記の如くにして製
造する： ５−｛〔3,5−ビス(1,1− ジメチルエチル）−４−ヒド ロキシフェニル〕メチル｝−３−メチル−２−チオキソ −４−チアゾリジノン ２２５mg 飽和脂肪酸のグリセリンエステルを加えて合計２０００
mgとする。
造する： ５−｛〔3,5−ビス(1,1− ジメチルエチル）−４−ヒド ロキシフェニル〕メチル｝−３−メチル−２−チオキソ −４−チアゾリジノン ２２５mg 飽和脂肪酸のグリセリンエステルを加えて合計２０００
mgとする。
活性成分を６０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、最小
必要限度の加熱により予め熔融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。次いでこの混合物
を公称容量２ｇの座薬型に注ぎ入れ、放冷する。
必要限度の加熱により予め熔融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。次いでこの混合物
を公称容量２ｇの座薬型に注ぎ入れ、放冷する。
実施例１７ 用量５ｍにつき薬物５０mgを含有する懸濁剤を下記の
如くにして製造する： 薬物を４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合
して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレー
バーおよび着色料をいくらかの水で薄めて撹拌しながら
加える。適量の水を加えて所望の容量に調節する。
如くにして製造する： 薬物を４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合
して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレー
バーおよび着色料をいくらかの水で薄めて撹拌しながら
加える。適量の水を加えて所望の容量に調節する。
実施例１８ 薬物１５０mgを含有するカプセル剤を下記の如くにして
製造する： 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに
通し、内容量５００mgでゼラチン硬カプセルに充填す
る。
製造する： 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに
通し、内容量５００mgでゼラチン硬カプセルに充填す
る。
Claims (3)
- 【請求項１】式(I)： 〔式中、ＱはＯまたはＮＲ（ただし、Ｒは水素またはC1
〜C4アルキルである）であり； R1およびR2は各々水素であり； R3およびR4は各々水素であるか、またはこれらが一緒に
なって＝Ｓであってもよい。〕 で示される化合物および薬学的に許容し得るその塩。 - 【請求項２】５−｛〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチル｝−４−チアゾ
リジノンである第１項に記載の化合物。 - 【請求項３】式(I)： 〔式中、ＱはＯまたはＮＲ（ただし、Ｒは水素またはC1
〜C4アルキルである）であり； R1およびR2は各々水素であり； R3およびR4は各々水素であるか、またはこれらが一緒に
なって＝Ｓであってもよい。〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活
性成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担
体あるいは賦形剤を共に含有することを特徴とする抗炎
症剤。
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