JPH06239827A - ５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジエン類 - Google Patents

５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジエン類

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JPH06239827A
JPH06239827A JP5258865A JP25886593A JPH06239827A JP H06239827 A JPH06239827 A JP H06239827A JP 5258865 A JP5258865 A JP 5258865A JP 25886593 A JP25886593 A JP 25886593A JP H06239827 A JPH06239827 A JP H06239827A
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ハンノ・ビルト
Jutta Hansen
ユツタ・ハンゼン
Joerg Lautz
イエルク・ラウツ
Arnold Dr Paessens
アルノルト・ペセンス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式Ｉ、例えば式１ の置換５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−
１，４−ジエン。 【効果】 レトロウィルス剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］
シクロヘプタ−１，４−ジエン、その製造法及びレトロ
ウィルス剤としてのその利用に関する。
【０００２】シス／トランス−１０，１１−ジヒドロキ
シ−５−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジ
エン及び対応する二酢酸塩はすでにＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．
Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．（１９６０），４００中の公開により
既知である。
【０００３】ここで本発明は一般式（Ｉ）
【０００４】
【化８】
【０００５】［式中、Ｒ1及びＲ3は同一もしくは相異な
りアミノ−保護基を示すか、あるいは式Ｒ7−ＣＯ−の
基を示し、ここでＲ7は水素、トリフルオロメチル、又
は場合により炭素数が６−１０のアリールあるいはピリ
ジルにより最高２回同一又は相異なる置換をされていて
もよい炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシ又は炭素数が最高１８の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示すか、又は場合によりハロゲン、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいは炭素
数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置
換されていてもよい炭素数が６−１０のアリールを示す
か、炭素数が３−７のシクロアルキルを示すか、又はキ
ノリル、キノリルＮ−オキシド、インドリル、ピリジ
ル、モルホリノあるいはピペラジニルを示すか、又は式
【０００６】
【化９】
【０００７】の残基を示し、ここでＲ8はフェニル又は
ナフチルを示し、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに独立して
場合によりフェニル又はナフチルにより置換されていて
もよい炭素数が最高１４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示すか、又は炭素数が最高４のアルキルにより置
換された炭素数が６−１０のアリールを示し、Ｒ10は式
【０００８】
【化１０】
【０００９】の残基を示し、ｍは０、１又は２の数を示
し、Ｔはモルホリノ又はシクロヘキシルを示し、ｐは
１、２又は３の数を示し、Ｙ及びＹ’は互いに独立して
ＣＯ−又はＳＯ2−を示し、ｔは０又は１の数を示し、
Ｒ12及びＲ13は互いに独立してヒドロキシル又は炭素数
が最高８のアルコキシを示し、ｓは１又は２の数を示
し、Ｒ2及びＲ4は同一もしくは相異なり水素又は炭素数
が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ
5及びＲ6は同一もしくは相異なり水素を示すか、又はそ
れぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル
あるいはアルコキシカルボニルを示すか、あるいはヒド
ロキシル−保護基を示す］の置換５−オキソ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジエン、及びＲ5又
はＲ6のいずれかが水素を示す場合、そのヘミアセター
ル型及びそれらの塩に関する。
【００１０】置換５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シク
ロヘプタ−１，４−ジエンの生理学的に許容し得る塩
は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発明の化
合物の塩であることができる。特に好ましい塩は、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオ
ン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸
又は安息香酸との塩である。
【００１１】例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム
又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシ
ウム又はマグネシウム塩）、あるいはアンモニア又は有
機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、
エチルジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルア
ミン、１−エフェナミン又はメチルピペリジンから誘導
されたアンモニウム塩などの通常の塩基との塩は塩とし
て挙げることができる。
【００１２】本発明の化合物は、互いに像と鏡像の関係
にある（エナンチオマー）又は関係にない（ジアステレ
オマー）立体異性体として存在することができる。本発
明は両対掌体及びラセミ体、ならびにジアステレオマー
混合物に関する。ラセミ体及びジアステレオマーは既知
の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することがで
きる［Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｍ
ｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９６２を参照］。
【００１３】本発明の範囲内でアミノ−保護基はペプチ
ドの化学で用いられる通常のアミノ−保護基である。
【００１４】好ましくはこれらは：ベンジルオキシカル
ボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、ビニルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
シカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１，１−
ジメチルエトキシカルボニル、アダマンチルカルボニ
ル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル、メンチルオキシカルボニル、フェノキシカ
ルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレ
ニル−９−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−
ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、
２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４−ク
ロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベ
ンゾイル、フタルイミノ、イソバレロイル又はベンジル
オキシメチレン、４−ニトロベンジル、２，４−ジニト
ロベンジル又は４−ニトロフェニルを含む。
【００１５】式（ＩＩ）
【００１６】
【化１１】
【００１７】の残基において、基−ＯＲ5及び−ＯＲ6は
互いにシス−又はトランス−位の関係で位置することが
できるか、あるいはシス／トランス異性体混合物として
存在することができる。
【００１８】ヘミアセタール型の定義は、例えば式（Ｉ
Ｉａ）：
【００１９】
【化１２】
【００２０】の残基により示される。
【００２１】ヒドロキシル−保護基は一般にトリメチル
シリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリ
ル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジル、
ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル、４−
ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ホルミル、アセチ
ル、トリクロロアセチル、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、２，４−ジメトキシカルボニル、２，
４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシメ
チル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、
［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、２−
（メチルチオメトキシ）エトキシカルボニル、テトラヒ
ドロピラニル又はベンゾイルを示す。好ましいのは、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピル
シリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリフェ
ニルシリル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、ホルミル、アセチル及びトリクロロア
セチルである。
【００２２】一般式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ3が同一
もしくは相異なりベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル又は２，
２，２−トリフルオロアセチルを示すか、又は式Ｒ7−
ＣＯ−の基を示し、Ｒ7は水素、トリフルオロメチル、
又は場合によりフェニル、ナフチル又はピリジルにより
最高２回同一に又は相異なって置換されていてもよい炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、又
は炭素数が最高１６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
を示すか、又は場合によりフッ素、塩素、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ又は炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されているこ
とができるフェニル又はナフチルを示すか、又はシクロ
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、キノリ
ル、キノリルＮ−オキシド、インドリル、ピリジル、モ
ルホリノ又はピペラジニルを示すか、あるいは式
【００２３】
【化１３】
【００２４】の残基を示し、ここでＹはＣＯ又はＳＯ2
基を示し、Ｒ8はフェニル又はナフチルを示し、Ｒ9、Ｒ
10及びＲ11は互いに独立して炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル、トリル、フェニル又はナフチ
ルを示し、Ｒ10は式
【００２５】
【化１４】
【００２６】の残基を示し、ｍは１又は２の数を示し、
Ｒ2及びＲ4が同一もしくは相異なり水素、又は炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ5
及びＲ6は同一もしくは相異なり水素を示すか、あるい
はそれぞれの場合に炭素数が最高６のアシル又はアルコ
キシカルボニルを示すか、あるいはトリメチルシリル、
トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチルシリル、トリフェニルシリル、ベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
ホルミル、アセチル又はトリクロロアセチルを示す化合
物、及びＲ5又はＲ6のどちらかが水素を示す場合そのヘ
ミアセタール型の化合物及びそれらの塩が好ましい。
【００２７】式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ3が同一もし
くは相異なりベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル又は２，
２，２−トリフルオロアセチルを示すか、又は式Ｒ7−
ＣＯ−の基を示し、ここでＲ7は水素、トリフルオロメ
チル、又は場合によりフェニル、ナフチル又はピリジル
により最高２回置換されていてもよい炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、及び炭素数が最高
１４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
場合によりフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルにより置換されていることができるフェ
ニル又はナフチルを示すか、又はシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、キノリル、キノリルＮ−
オキシド、インドリル、ピリジル、モルホリノ又はピペ
ラジニルを示すか、あるいは式
【００２８】
【化１５】
【００２９】の残基を示し、ここでＹはＣＯ又はＳＯ2
基を示し、Ｒ8はフェニル又はナフチルを示し、Ｒ9及び
Ｒ10は互いに独立して炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、トリル、フェニル又はナフチルを示
し、Ｒ10は式
【００３０】
【化１６】
【００３１】の残基を示し、Ｒ2及びＲ4が同一もしくは
相異なり水素、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは相異
なり水素、あるいはそれぞれの場合に炭素数が最高４の
アシル又はアルコキシカルボニルを示すか、あるいはト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピル
シリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリフェ
ニルシリル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、ホルミル、アセチル又はトリクロロア
セチルを示す化合物、及びＲ5又はＲ6のどちらかが水素
を示す場合そのヘミアセタール型の化合物及びそれらの
塩が特に好ましい。
【００３２】さらに、一般式（ＩＩＩ）
【００３３】
【化１７】
【００３４】［式中、Ｒ14及びＲ15は同一もしくは相異
なりアミノ−保護基、好ましくはフェニルメトキシカル
ボニルを示す］の化合物を最初に一般式（ＩＶ）
【００３５】
【化１８】Ｒ16−ＣＯ2Ｈ （ＩＶ） ［式中、Ｒ16は置換基Ｒ5及びＲ6に関して上記で挙げた
水素以外のそれぞれの範囲の意味を含む］のカルボン酸
と、対応する塩の存在下で反応させることにより、一般
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）
【００３６】
【化１９】
【００３７】［式中、Ｒ14及びＲ15は上記の意味を有
し、Ｒ16は同様に上記の意味を有するがアセチルが好ま
しい］の化合物に変換し、続いてヒドロキシル官能基
（Ｒ5／Ｒ6＝Ｈ）を加水分解により遊離し、Ｒ1及びＲ3
として上記で挙げた残りの置換基の場合、基Ｒ14及びＲ
15を最初に通常の方法に従って、好ましくは水素化によ
り脱離してアミノ官能基を遊離させ、最後の段階で一般
式（Ｖ）
【００３８】
【化２０】Ｒ17−ＣＯ2Ｈ （Ｖ） ［式中、Ｒ17は上記で挙げた置換基Ｒ1及びＲ3の意味の
範囲を含む］の化合物と、不活性溶媒中、塩基及び／又
は補助化合物の存在下で、場合によりあらかじめカルボ
ン酸官能基を活性化して反応させることを特徴とする、
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされ
た。
【００３９】例えば本発明の方法を以下の反応式で示す
ことができる：
【００４０】
【化２１】
【００４１】一般式（ＩＶ）のカルボン酸との反応は一
般に−２０℃から８０℃、好ましくは０℃から＋４０℃
の温度範囲内で、及び大気圧下で行う。
【００４２】酢酸／酢酸銀、プロピオン酸／プロピオン
酸銀、又は酪酸／酪酸銀は一般にカルボン酸／塩系とし
て適している。酢酸／酢酸銀が好ましい。
【００４３】通常の無機塩基が加水分解のための適した
塩基である。好ましくはこれらにはアルカリ金属水酸化
物、アルカリ土類金属水酸化物、例えば水素化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は水酸化バリウム、あるいはアル
カリ炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はカリウム、ある
いは炭酸水素ナトリウムが含まれる。水酸化ナトリウム
又は水酸化カリウムの使用が特に好ましい。
【００４４】水、又は加水分解で通常用いられる有機溶
媒が加水分解に適した溶媒である。好ましくはこれらに
はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール又はブタノール、エーテル
類、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、あるい
はジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドが含
まれる。メタノール、エタノール、プロパノール又はイ
ソプロパノールなどのアルコール類の使用が特に好まし
い。該溶媒の混合物の使用も同様に可能である。
【００４５】加水分解は一般に０℃から＋１００℃、好
ましくは＋２０℃から＋８０℃の温度範囲内で行う。
【００４６】一般に加水分解は大気圧下で行う。しかし
減圧又は高圧（例えば０．５−５バール）の使用も可能
である。
【００４７】加水分解を行う場合、一般に塩基は１モル
のエステルに基づいて１−３モル、好ましくは１−１．
５モルの量で用いる。等モル量の反応物の使用が特に好
ましい。
【００４８】アミノ−保護基（Ｒ14／Ｒ15）の脱離はそ
れ自体既知の方法で酸性又は塩基性条件下で、あるいは
テトラヒドロフラン又はジオキサンなどのエーテル又は
メタノール類、エタノールあるいはイソプロパノールな
どのアルコール類を例とする有機溶媒中の例えばＰｄ／
Ｃを用いた接触水添により還元的に行う。
【００４９】水素化は一般に０℃から８０℃、好ましく
は０℃から４０℃の温度範囲内で行う。
【００５０】一般に水素化は２バールから８バール、好
ましくは３から５バールの高圧下で行う。
【００５１】反応条件下で変化しない通常の不活性溶媒
が一般式（Ｖ）の化合物との反応のための適した溶媒で
ある。好ましくはこれらにはエーテル類、例えばジエチ
ルエーテル、グリコールモノ−又はジメチルエーテル、
ジオキサン又はテトラヒドロフラン、又は炭化水素類、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン
又は石油留分、あるいはハロゲン化炭化水素類、例えば
メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、あるい
はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、酢酸エチル、ピリジン、ト
リエチルアミン又はピコリンなどの有機溶媒が含まれ
る。該溶媒の混合物の使用も同様に可能である。ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド又はテ
トラヒドロフランが特に好ましい。
【００５２】補助化合物として縮合剤の使用が好まし
く、これも特にカルボキシレート基が無水物として活性
化形態で存在する場合、塩基であることができる。この
場合通常の縮合剤、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピル−又はＮ，Ｎ’−ジクロヘキシル
カーボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピ
ル）−Ｎ’−エチル−カーボジイミド ヒドロクロリド
又はＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチ
ル）−カーボジイミド メト−ｐ−トルエンスルホネー
トなどのカーボジイミド、又はカルボニルジイミダゾー
ルなどのカルボニル化合物、あるいは２−エチル−５−
フェニル−１，２−オキサゾリウム ３−サルフェート
又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾ
リウム パークロレートなどの１，２−オキサゾリウム
化合物、あるいは２−エトキシ−１−エトキシカルボニ
ル−１，２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合
物、あるいはプロパンホスホン酸無水物、あるいはイソ
ブチルクロロホルメート、あるいはベンゾトリアゾリル
オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサ
フルオロホスフェート、あるいは１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールが好ましい。
【００５３】さらにアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナ
トウリム又はカリウム、あるいは炭酸水素ナトリウム又
はカリウム、あるいは有機塩基、例えばトリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン又はＮ−メチルモルホリンな
どのトリアルキルアミンを用いることができる。Ｎ−メ
チルモルホリンが好ましい。
【００５４】補助化合物及び塩基は、それぞれ一般式
（Ｖ）の化合物１モルに基づいて１．０モルから３．０
モル、好ましくは１．０モルから１．２モルの量で用い
る。
【００５５】反応は−３０℃から１００℃、好ましくは
０℃から３０℃の温度範囲内で、及び大気圧下で行う。
【００５６】反応は大気圧下、及び高圧又は減圧下（例
えば０．５から５バール）の両方で行うことができ、大
気圧下が好ましい。
【００５７】一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物は既知
であるか、又は通常の方法に従って製造することができ
る。
【００５８】一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は新
規化合物であり、上記の通りに製造することができる。
【００５９】一般式（ＩＩＩ）の化合物も同様に新規化
合物であり、最初に式（ＶＩ）
【００６０】
【化２２】
【００６１】の２，８−ビス−アジドメチル−５−オキ
ソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４，６−ト
リエンをエーテル、好ましくはＴＨＦ中に取り上げた後
にトリフェニルホスフィン／水と反応させてジアミンを
形成し、その後一般式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）
【００６２】
【化２３】 Ｒ18−ＣＯ2Ｈ (ＶＩＩａ) Ｒ19−ＣＯ−Ｃｌ (ＶＩＩｂ) ［式中、Ｒ18及びＲ19は基Ｒ14／Ｒ15に関する上記の意
味を含む］の化合物と、不活性溶媒中で、カルボン酸
（ＶＩＩａ）の場合カルボン酸官能基をあらかじめ活性
化して塩基及び補助化合物の存在下で反応させ、最後の
段階で不活性溶媒中にて臭素元素を用いて臭素化するこ
とにより製造することができる。
【００６３】トリフェニルホスフィン／Ｈ2Ｏとの反応
は０℃から＋５０℃の温度範囲内、好ましくは室温で、
及び大気圧下で行う。
【００６４】一般式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、一
般式（ＩＶ）の化合物との反応についての上記の記載と
同様に行う。
【００６５】臭素化はハロゲン化炭化水素／氷酢酸混合
物、好ましくはジクロロメタン／氷酢酸中で、室温にて
行う。
【００６６】式(ＶＩ)の化合物は同様に新規化合物であ
り、例えば最初に式(ＶＩＩＩ)
【００６７】
【化２４】
【００６８】の２，８−ジメチル−５−オキソ−ジベン
ゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４，６−トリエンを上
記の通りに、上記で挙げた溶媒の１つ、好ましくは四塩
化炭素中で光照射しながらＮ−ブロモコハク酸イミドと
の反応により式（ＩＸ）
【００６９】
【化２５】
【００７０】の化合物に変換し、次の段階でジメチルス
ルホキシド中でリチウムアジドと反応させることにより
製造することができる。
【００７１】臭素化は＋５０℃から＋１２０℃、好まし
くは＋７０℃から＋１００℃の温度範囲内で行う。
【００７２】リチウムアジドとの反応は一般に０℃から
＋７０℃の温度範囲内、好ましくは室温にて行う。
【００７３】式（ＩＸ）の化合物は新規化合物であり、
上記の通りに製造される。
【００７４】式（ＶＩＩＩ）の化合物は新規化合物であ
り、例えば最初に式（Ｘ）
【００７５】
【化２６】
【００７６】の４−メチル−２−［２−（３−メチルフ
ェニル）エチル］安息香酸をスルホラン中でポリリン酸
との反応により式（ＸＩ）
【００７７】
【化２７】
【００７８】の化合物に変換し、次の段階ですでに数回
記載した通り四塩化炭素中で光照射しながらＮ−ブロモ
コハク酸イミドを用いて臭素化し、続いて塩基の影響下
で臭化水素を脱離することにより製造することができ
る。
【００７９】式（Ｘ）の化合物を与える反応は、臭素化
の場合＋２０℃から＋１２０℃、好ましくは６０℃から
＋１００℃、及び脱離の場合＋２０℃から＋６０℃の温
度範囲内で行う。
【００８０】脱離は不活性溶媒中、好ましくはジメチル
ホルムアミド中で行う。好ましい塩基はＤＢＮ、ＤＢＵ
及びＤＡＢＣＯである。
【００８１】式（ＸＩ）の化合物は新規化合物であり、
上記の通りに製造することができる。
【００８２】式（Ｘ）の化合物は同様に新規化合物であ
り、２，４−ジメチル安息香酸をＬＤＡ／ＴＨＦ／ｎ−
ヘキサン溶液中で３−メチルベンジルブロミドと反応さ
せることにより製造される。
【００８３】反応は−４０℃から＋４０℃、好ましくは
−３０℃から＋２０℃の温度範囲内で行う。
【００８４】本文に記載の阻害剤はＨＩＶプロテアーゼ
の阻害剤であり、そのままで酵素阻害剤が適して要るす
べての目的に用いることができる。これは例えば酵素活
性測定の精度及び選択性の向上のための診断における使
用である。これらはアフィニティークロマトグラフィー
におけるアフィニティー標識として作用することがで
き、酵素反応の反応機構及び特異性を解明する研究で用
いることができる。
【００８５】この他に、一般式（Ｉ）の化合物は驚くべ
きことにレトロウィルスに対して予想外の強い効果を有
することが見いだされた。これはＨＩＶ−特異的プロテ
アーゼ酵素試験を用いて証明される。
【００８６】下記の実施例の結果は、以下の参照文献に
記載のＨＩＶ試験系に従って決定した［Ｈａｎｓｅｎ，
Ｊ．，Ｂｉｌｌｉｃｈ，Ｓ．，Ｓｃｈｕｌｚｅ，Ｔ．，
Ｓｕｋｒｏｗ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｅｌｌｉｎｇ，Ｋ（１
９８８），ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．７，Ｎ
ｏ．６，ｐｐ．１７８５−１７９１を参照］：精製ＨＩ
Ｖプロテアーゼを、Ｇａｇ前駆体タンパク質中の切断部
位をまねてあり、ＨＩＶプロテアーゼのための生体内切
断部位を与える合成ペプチドと共にインキュベートし
た。得られた合成ペプチドの切断生成物を逆相高性能液
体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて分析
した。示されているＩＣ50値は、上記の試験条件下でプ
ロテアーゼ活性の５０％阻害を行う物質濃度を言う。
【００８７】
【表１】 さらに本発明の化合物はレンチウィルス−感染培養細胞
における効果を示した。ＨＩＶウィルスを例として用い
てこれを示すことができる。
【００８８】培養細胞におけるＨＩＶ感染 Ｐａｕｗｅｌｓ ｅｔ ａｌ．の方法に従い、小さな修
正を行ってＨＩＶ試験を行った［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ２０，（１
９８８），３０９−３２１を参照］。
【００８９】正常なヒト血液リンパ球（ＰＢＬ）をＦｉ
ｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅを通して濃縮し、ＲＰＭＩ
１６４０、フィトヘマグルチニン（９０μｇ／ｍｌ）及
びインターロイキン−２（４０Ｕ／ｍｌ）を含む２０％
ウシ胎児血清中で賦活した。感染性ＨＩＶを用いた感染
のために、ＰＢＬをペレット化し、その後細胞ペレット
を１ｍｌのＨＩＶウィルス吸着溶液中に懸濁し、３７℃
で１時間インキュベートした。
【００９０】ウィルス吸着溶液を遠心し、懸濁液を１ｘ
１０5細胞／ｍｌに調節するような方法で感染細胞ペレ
ットを成長培地に取り上げた。この方法で感染した細胞
を、１ｘ１０4細胞／ウェルにて９６−ウェルミクロタ
イタープレートにピペットで移した。
【００９１】ミクロタイタープレートの縦の第１列は成
長培地と、感染はしていないが他の点で正確に上記の通
りに処理した細胞のみを含んだ（細胞標準）。ミクロタ
イタープレートの縦の第２列は、成長培地中のＨＩＶ−
感染細胞（ウィルス標準）のみを含んだ。残りのウェル
は異なる濃度で本発明の化合物を含み、ミクロタイター
プレートの縦の第３列から始めてそこから試験中の物質
を２倍法で２10−倍希釈した。
【００９２】試験混合物を、未処理ウィルス標準におい
てＨＩＶに典型的な合胞体形成が現れるまで（感染後３
−６日）３７℃でインキュベートし、その後顕微鏡によ
り評価した。これらの試験条件下で未処理ウィルス標準
において約２０の合胞体が生じたが、未処理細胞標準は
合胞体を含まなかった。
【００９３】ウィルス−誘導合胞体の５０％（約１０の
合胞体）がこの化合物を用いた処理により抑制される本
発明の化合物の濃度としてＩＣ50値を決定した。
【００９４】ここで本発明の化合物がＨＩＶ−感染細胞
をウィルス−誘導細胞破壊から保護することが見いださ
れた。
【００９５】
【表２】 本発明の化合物はヒト及び動物の医学においてレトロウ
ィルスによって起こる疾患の処置及び予防のための有用
な活性化合物を与える。
【００９６】例として挙げることができるヒトの医学に
おける指示の範囲は： １．）ヒトのレトロウィルス感染の処置及び予防 ２．）ＨＩＶ Ｉ（ヒト免疫不全ウィルス；以前はＨＴ
ＬＶ ＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれた）及びＨＩＶ ＩＩに
よって起こる疾患（ＡＩＤＳ）、ならびにそれに伴う段
階、例えばＡＲＣ（ＡＩＤＳ−関連コンプレックス）及
びＬＡＳ（リンパ節症候群）ならびにこのウィルスによ
って起こる免疫不全及び脳疾患（ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐ
ａｔｈｙ）の処置及び予防 ３．）ＨＴＬＶ−Ｉ又はＨＴＬＶ−ＩＩ感染の処置及び
予防 ４．）ＡＩＤＳ−キャリヤー段階の処置及び予防であ
る。
【００９７】例として挙げることができる動物の医学に
おける指示は： ａ）マエジ−ビスナ（ヒツジ及びヤギにおける） ｂ）進行性肺炎ウィルス（ＰＰＶ）（ヒツジ及びヤギに
おける） ｃ）ヤギ関節炎−脳炎ウィルス（ヒツジ及びヤギにおけ
る） ｄ）ツベゲルツアイクテ・ウイルス(ｚｗｏｅｇｅｒｚ
ｉｅｋｔｅ ｖｉｒｕｓ)（ヒツジにおける） ｅ）ウマ伝染貧血ウィルス ｆ）サル白血病ウィルスによって起こる感染 ｇ）サル免疫不全ウィルス（ＦＩＶ）によって起こる感
染 ｈ）サル免疫不全ウィルス（ＳＩＶ）によっ起こる感染
への感染である。
【００９８】ヒトの医学における指示の範囲の中で上記
の２、３及び４項が好ましい。
【００９９】無毒性で不活性な製薬学的に適した賦形剤
の他に１種類又はそれ以上の式（Ｉ）／（Ｉａ）／（Ｉ
ｂ）の化合物を含む、あるいは１種類又はそれ以上の式
（Ｉ）／（Ｉａ）／（Ｉｂ）の活性化合物を含む製薬学
的組成物、ならびにこれらの組成物の製造法も本発明に
含まれる。
【０１００】好ましくは式（Ｉ）／（Ｉａ）／（Ｉｂ）
の活性化合物は上記の製薬学的組成物中で、合計混合物
の約０．１から９９．５、好ましくは約０．５から９５
重量％の濃度で存在しなければならない。
【０１０１】上記の製薬学的組成物は、式（Ｉ）／（Ｉ
ａ）／（Ｉｂ）の化合物と同様にさらに別の製薬学的活
性化合物も含むことができる。
【０１０２】上記の製薬学的組成物は既知の方法に従う
通常の方法で、例えば活性化合物を賦形剤と混合するこ
とにより製造する。
【０１０３】所望の結果を得るために、本発明の活性化
合物を２４時間毎に約０．５から約５００、好ましくは
１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、場合により数
回にわけた投薬形態で投与するのが、ヒト及び動物の医
学の両方において有利であることが一般的に見いだされ
た。それぞれ１投薬量は約１から約８０、特に１から３
０ｍｇ／ｋｇ体重の量で化合物を含むのが好ましい。し
かし特に処置するべき患者の性質及び体重、疾患の性質
及び重度、薬剤の組成物の種類及び投与の種類、ならび
に投与を行う期間又は間隔に依存して該投薬量からの変
動が必要であり得る。
【０１０４】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ４−メチル−２−［２−（３−メチルフェニル）エチ
ル］安息香酸
【０１０５】
【化２８】
【０１０６】ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解した２，４−
ジメチル安息香酸（５４ｇ、０．３６モル）を１０−２
０℃にてＴＨＦ／ｎ−ヘキサン（１ｌ／３００ｍｌ）中
のＬＤＡ（０．７６モル）の溶液に滴下する。その後混
合物を室温で３０分間撹拌し、−２０℃に冷却する。Ｔ
ＨＦ（３００ｍｌ）中の３−メチルベンジルブロミド
（８０ｇ、０．４３モル）をこの温度で滴下する。その
後混合物を同温度で１５分間撹拌し、仕上げる。仕上げ
のために混合物を２Ｎの塩酸及びＥｔＯＡｃ間に分配
し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、飽和
ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃
縮する。残留物を、トルエン／ＥｔＯＡｃ１０：１を溶
離剤として用いてシリカゲル上で精製し、得られた生成
物をエーテル／石油エーテルから結晶化する。
【０１０７】収量：４５．３ｇ（理論値の４２％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．３２（ｓ，３
Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；
３．３０（ｍ，２Ｈ）；７．００−７．２５（ｍ，６
Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０８】実施例ＩＩ ２，８−ジメチル−５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプタ−１，４−ジエン
【０１０９】
【化２９】
【０１１０】２２．６５ｇ（８９ミリモル）の実施例Ｉ
からの化合物をスルホラン（１１０ｇ）及びポリリン酸
（４６０ｇ）中で１１０℃にて４時間加熱する。冷却
後、溶液を水（２ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出
し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ
4）。真空中の蒸発の後、溶離剤として純粋なトルエン
を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーを行い、得
られた生成物をエーテル／石油エーテルから結晶化す
る。
【０１１１】収量：２１．０５ｇ（理論値の１００％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝２．３５（ｓ，６
Ｈ），３．１２（ｓ，４Ｈ）；７．００（ｓ，２Ｈ）；
７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１２】実施例ＩＩＩ ２，８−ジメチル−５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプタ−１，４，６−トリエン
【０１１３】
【化３０】
【０１１４】２１ｇ（８８．９ミリモル）の実施例ＩＩ
からの化合物をテトラクロロメタン（４５０ｍｌ）に溶
解し、２５０Ｗの写真用ランプを用いてＮ−ブロモコハ
ク酸イミド（１９ｇ、１０７ミリモル）と共に５５℃に
て光照射する。７時間後、溶液を冷却してから濾過し、
濾液を真空中で濃縮し、残留物をＤＭＦ（７０ｍｌ）に
溶解する。溶液を８０℃に加熱し、ＤＢＮ（１３．２５
ｇ、１０７ミリモル）をこの温度で加える。１５分後、
混合物を冷却し、水とエーテルに分配し、水相をエーテ
ルで１回抽出し、合わせた有機相を１Ｎの塩酸（３回）
及び水（２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空
中で濃縮する。残留物をエーテル／石油エーテルから結
晶化する。１１．４ｇの生成物を得る。母液から溶離剤
として純粋なトルエンを用いたシリカゲル上のクロマト
グラフィーによりさらに２．２ｇの生成物を得ることが
できる。
【０１１５】収量：１３．６ｇ（理論値の６５％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）δ＝２．４６（ｓ，６Ｈ）；
６．９５（ｓ，２Ｈ）；７．３２（ｓ，２Ｈ）；７．４
６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ）実施例ＩＶ ２，８−ビス−ブロモメチル−５−オキソ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４，６−トリエン
【０１１６】
【化３１】
【０１１７】３９．８ｇ（１７０ミリモル）の実施例Ｉ
ＩＩからの化合物及びＮ−ブロモコハク酸イミドをテト
ラクロロメタン（１．５ｌ）中で２５０Ｗの写真用ラン
プで光照射しながら約４時間加熱還流する。所望のジブ
ロミドがＴＬＣにより出発化合物、モノブロミド、ジブ
ロミド及び副生成物の混合物中の主成分であることを観
察することができたら反応を止める。不溶性材料を熱い
うちに吸引濾過し、テトラクロロメタンで洗浄する。残
留物をジクロロメタンから結晶化し、それにより２０ｇ
の生成物を得、それはコハク酸イミドで汚染されてい
る。第１の濾液及び結晶化からの母液を合わせ、真空中
で濃縮し、残留物を溶離剤として純粋なトルエンを用い
たシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。１２ｇ
の生成物及び１７ｇのモノブロモ化合物が得られる。こ
のモノブロモ化合物を上記の指示に正確に従ってＮ−ブ
ロモコハク酸イミド（１１．６ｇ、６５ミリモル）と共
に反応させ、さらに８．６ｇの所望のジブロミドを得
る。
【０１１８】収量：４０．６ｇ（６５．５％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４．５６（ｓ，４
Ｈ）；７．０３（ｓ，２Ｈ）；７．５３（ｓ，２Ｈ）；
７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ）実施例Ｖ ２，８−ビス−アジドメチル−５−オキソ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４，６−トリエン
【０１１９】
【化３２】
【０１２０】３６．５ｇ（９３ミリモル）の実施例ＩＶ
からの化合物をＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）に懸濁し、その
後室温にてリチウムアジド（１３．７ｇ、２８０ミリモ
ル）と混合する。約１０分後、固体が完全に溶解する。
３０分後に仕上げを行う。これは、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎ
ａＣｌ間への分配、ＥｔＯＡｃを用いた水相の抽出によ
り行う。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで３回洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、室温にて真空中で濃縮するが乾
固はしない。残った濃縮溶液を石油エーテルと混合し、
得られた固体（１５．１５ｇ）を吸引濾過する。母液を
濃縮し、残留物を溶離剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ
１０：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに
かける。これはさらに３．６ｇの標題化合物を与える。
【０１２１】収量：１８．７５ｇ（６３．５％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４．５０（ｓ，６
Ｈ）；７．０８（ｓ，２Ｈ）；７．４８（ｍ，４Ｈ）；
８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）実施例ＶＩ ２，８−ビス−フェニルメトキシカルボニルアミノメチ
ル−５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−
１，４，６−トリエン
【０１２２】
【化３３】
【０１２３】水（４５ｍｌ）及びトリフェニルホスフィ
ン（２９．５ｇ、１１２．３ミリモル）を、ＴＨＦ（７
００ｍｌ）中の１８．７５ｇ（５１．１ミリモル）の実
施例Ｖからの化合物に加え、混合物を室温にて終夜撹拌
する。仕上げのために、混合物を真空中で濃縮し、ジク
ロロメタン中に取り上げ、水相を分離し、有機相を乾燥
し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮し、高真空中で完全に
乾燥する。かくして得た粗ジアミンをジクロロメタン
（１ｌ）中に溶解し、−５℃にてトリエチルアミン（３
３．３ｇ、３３０ミリモル）及びベンジルオキシカルボ
ニルクロリド（３７．５ｇ、２２０ミリモル）を続けて
加える。続いて混合物を室温で反応させ、その後３．５
時間撹拌する。仕上げのために、混合物をジクロロメタ
ン（１ｌ）で希釈し、水で１回抽出し、吸引濾過して存
在する固体を除去し、その後残留物を捨てる。水相をジ
クロロメタンで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で約３００
ｍｌに濃縮する。得られたゼリー状固体を吸引濾過し、
母液を完全に濃縮し、続いて溶離剤としてトルエン／Ｅ
ｔＯＡｃ ２：１を用いたシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかける。生成物を含む留分を濃縮し、上記で得
たゼリーと合わせる。この残留物を熱ジクロロメタン／
メタノール １：１に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍ
ｌ）及びトルエン（２００ｍｌ）を加え、混合物を真空
中で約１００ｍｌに濃縮する。この間に容易に濾過でき
る固体が析出し、この固体を濾過により単離する。
【０１２４】収量：１１．５ｇ（理論値の４２％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝４．３９（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，４Ｈ）；５．００（ｓ，４Ｈ）；７．１０
（ｓ，２Ｈ）；７．３０（ｍ，１０Ｈ）；７．４５
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｓ，２Ｈ）；
７．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈ）実施例ＶＩＩ ２，８−ビス−フェニルメトキシカルボニルアミノメチ
ル−１０，１１−ジブロモ−５−オキソ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジエン
【０１２５】
【化３４】
【０１２６】１０ｇ（１８．８ミリモル）の実施例ＶＩ
からの化合物及び臭素（６ｇ、３８ミリモル）をジクロ
ロメタン（６００ｍｌ）及び氷酢酸（２００ｍｌ）中で
光を排除して終夜撹拌する。その後混合物を真空中で濃
縮し、残留物を、トルエン／ＥｔＯＡｃ／蟻酸 ５：
１：０．０２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかける。
【０１２７】収量：１１．０ｇ（理論値の８４．５％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝４．３０（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，４Ｈ）；５．０８（ｓ，４Ｈ）；６．１２
（ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１２Ｈ）；７．９５
（ｍ，４Ｈ）製造例 実施例１、実施例２及び実施例３ （トランス）−２，８−ビス−フェニルメトキシカルボ
ニルアミノメチル−１０，１１−ジアセトキシ−５−オ
キソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジエ
ン
【０１２８】
【化３５】
【０１２９】（シス）−１０−アセトキシ−２，８−ビ
ス−フェニルメトキシカルボニルアミノメチル−１１−
ヒドロキシ−５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘ
プタ−１，４−ジエン
【０１３０】
【化３６】
【０１３１】（シス）−１１−アセトキシ−５−ヒドロ
キシ−２，８−ビス−フェニルメトキシカルボニルアミ
ノメチル−ジベンゾ［ｂ，ｅ］ビシクロ［２．１．３］
１−オキサオクタン
【０１３２】
【化３７】
【０１３３】２．４４ｇ（３．５３ミリモル）の実施例
ＶＩＩの化合物及び酢酸銀（１．７７ｇ、１０．６ミリ
モル）を乾燥酢酸（１００ｍｌ、１５０ｍｌの酢酸及び
１０ｍｌの無水酢酸を１時間加熱還流することにより製
造）中で３時間還流下に保つ。続いて混合物を冷却し、
濾過して固体を除去し、濾液を真空中で濃縮する。残留
物を溶離剤としてトルエン／酢酸エチル ２：１を用い
たシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。これに
よりトランス化合物（実施例１）が溶離する。続いてシ
ス成分（実施例２）を酢酸エチル／アセトン １：１を
用いて溶離する。
【０１３４】実施例１ 収量：１．５７ｇ（理論値の６８．５％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１．８２（ｓ，６
Ｈ）；４．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）；５．０５
（ｓ，４Ｈ）；６．２１（ｓ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，
１４Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９
５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）実施例２ 収量：０．４３ｇ（理論値の２０％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２．０２（ｓ，３
Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ）；５．０６
（ｍ，５Ｈ）；６．１２（ｓ，１Ｈ）；６．１９（ｄ，
Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１３Ｈ）；７．５
０（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；
７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ） ８９％の実施例２からの化合物と共に実施例２と平衡状
態にある１１％の実施例３の化合物が1Ｈ−ＮＭＲにて
観察される。特徴的シグナル：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）：δ＝４．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）；
４．１９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；５．４２（ｓ，１
Ｈ）；７．００−７．２５（ｍ，６Ｈ）実施例４ （トランス）−２，８−ビス−フェニルメトキシカルボ
ニルアミノメチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５−オ
キソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジエ
ン
【０１３５】
【化３８】
【０１３６】０．１ＮのＮａＯＨ（１２６ｍｌ）をエタ
ノール（１８０ｍｌ）中の１．８（２．７６ミリモル）
の実施例１からの化合物に加え、混合物を室温にて１時
間撹拌する。続いてアルコールを真空中で蒸発させ、水
相をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機相をあわせ、飽和
ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃
縮する。残留物をジクロロメタンと共に撹拌し、得られ
た固体（１．３８ｇ）を吸引濾過する。母液を濃縮し、
溶離剤としてトルエン／酢酸エチル １：１、その後
１：２を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにか
ける。これによりさらに０．１８ｇの生成物を得る。
【０１３７】ＭＳ（ＦＡＢ）：５６７（Ｍ+＋Ｈ，１０
０％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝４．２６（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，４Ｈ）；４．８６（ｍ，２Ｈ）；５．０８
（ｓ，４Ｈ）；５．８２（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｓ，２Ｈ）；７．３２
（ｓ，１０Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；
７．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ） ９４％の実施例４の化合物と共に、実施例３の場合と同
様に1Ｈ−ＮＭＲにおいて６％の異性体ヘミアセタール
も観察される。特徴的シグナル：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）：δ＝４．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；
４．１７（ｄｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；５．０２（ｍ，
１Ｈ）；５．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）；５．７６
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ）実施例５ （シス）−２，８−ビス−フェニルメトキシカルボニル
アミノメチル−１０，１１−ジヒドロキシ−５−オキソ
−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジエン
【０１３８】
【化３９】
【０１３９】この化合物は、実施例４における指示と同
様にして実施例２の化合物から製造する。
【０１４０】収率：８１％1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝４．２８（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，４Ｈ）；４．８９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ）；５．０７（ｓ，４Ｈ）；５．７０（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．
３２（ｓ，１０Ｈ）；７．５０（ｓ，２Ｈ）；７．７３
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ） ９１％の実施例４からの化合物と共に1Ｈ−ＮＭＲにお
いて実施例３の場合と同様に９％の異性体ヘミアセター
ルが観察される。特徴的シグナル：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ6）：δ＝４．１０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２
Ｈ）；４．１７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；５．０２
（ｍ，１Ｈ）；５．２８（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）実施例６ （トランス）−１０，１１−ジヒドロキシ−２，８−ビ
ス−［５，５−ジメチル−４，４−ジオキソ−２−（１
−ナフチルメチル）−４−チアヘキサノイルアミノメチ
ル−５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−
１，４−ジエン
【０１４１】
【化４０】
【０１４２】２００ｍｇ（０．３５ミリモル）の実施例
４からの化合物をメタノール（１００ｍｌ）中及び１０
％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の存在下で１バール下にて３．
５時間水素化する。続いて混合物を濾過して触媒を除去
し、濾液を真空中で濃縮する。ＨＯＢＴ（９５ｍｇ、
０．７０ミリモル）及びＤＣＣ（１６０ｍｇ、０．７８
ミリモル）をＴＨＦ（４ｍｌ）中の５，５−ジメチル−
４，４−ジオキソ−２−（１−ナフチルメチル）−４−
チアヘキサン酸（２３５ｍｇ、０．７０ミリモル）に、
氷冷しながら加える。続いて混合物を室温にて１時間撹
拌し、その後ジクロロメタン（２ｍｌ）中の粗ジアミン
（上記で水素化により得た）に加える。続いて混合物を
室温にて５時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃ（１５０ｍ
ｌ）で希釈する。溶液を４％の濃度の酢酸（２５ｍ
ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ3及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、そ
の後乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物
をＥｔＯＡｃ／酢酸 ５：１、その後５：２を用いたシ
リカゲル上で精製する。ゼリー状生成物を得、それをジ
クロロメタンで十分に摩砕して結晶化する。母液をアセ
トン／メタノールに溶解し、エーテルを加え、冷蔵庫で
結晶化させることによりさらに生成物を得ることができ
る。
【０１４３】収量：４６ｍｇ（理論値の１４％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１．２４（ｓ，９
Ｈ）；３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ及び３Ｈｚ，２
Ｈ）；３．３５（ｍ，６Ｈ）；３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１
４Ｈｚ及び６Ｈｚ，２Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６
及び５Ｈｚ，２Ｈ）；４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ及
び５Ｈｚ，２Ｈ）；４．８２（ｍ，２Ｈ）；５．７１
（ｍ，２Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；
７．２１（ｓ，２Ｈ）；７．３０−７．６０（ｍ，１０
Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ）；８．６４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ） 表１に挙げる化合物が、実施例６の指示と同様にして製
造される：
【０１４４】
【表３】
【０１４５】実施例１１ （トランス）−１０，１１−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−２，８−ビス−フェニルメト
キシカルボニルアミノメチル−５−オキソ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジエン
【０１４６】
【化４１】
【０１４７】イミダゾール（１．９ｇ、２８．４ミリモ
ル）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
（２．３５ｇ、１５．６ミリモル）を室温にて４ｇ
（７．１ミリモル）の実施例４からの化合物に加え、そ
の後混合物を５０℃にて２．５時間撹拌する。仕上げの
ために混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎの塩酸で
２回及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ
4）して真空中で濃縮する。残留物を溶離剤としてトル
エン／ＥｔＯＡｃ １０：１を用いてシリカゲル上で精
製する。
【０１４８】収量：５．１ｇ（理論値の９０．５％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝０．１９（ｓ，６
Ｈ）；０．０７（ｓ，６Ｈ）；０．６１（ｓ，１８
Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）；４．９３
（ｓ，２Ｈ）；５．０４（ｔ，ｂｒ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ）；５．１５（ｓ，４Ｈ）；７．１５（ｓ，２Ｈ）；
７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１０Ｈ）；７．
８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）実施例１２ （トランス）−１０，１１−ジヒドロキシ−２，８−ビ
ス−［メチル（フェニルメトキシカルボニル）アミノ］
メチル−５−オキソ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ
−１，４，６−トリエン
【０１４９】
【化４２】
【０１５０】３５％の水素化カリウム懸濁液（１１．３
ｍｇ、０．２８３ミリモル）及びヨー化メチル（４８ｍ
ｇ、０．３４ミリモル）をＤＭＦ（９ｍｌ）中の９０ｍ
ｇ（０．１１３ミリモル）の実施例１１の化合物に氷冷
しながら加える。同温度で１５分後、仕上げを行う。混
合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎの塩酸に分配し、水相をＥｔ
ＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空中で濃縮する。残留物
を溶離剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ １０：１を用い
てシリカゲル上で精製する。４８ｍｇの中間体が得ら
れ、そのシリル保護基をシリル基の除去のための一般的
方法に従って除去する（ｎ−Ｂｕ4ＮＦ、ＴＨＦ、室
温）。
【０１５１】収量：２２ｍｇ（理論値の３３％）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝３．８６及び３．９２
（２ｓ，６Ｈ）；４．５２（ｓ，４Ｈ）；４．９０（ｂ
ｒ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，４Ｈ）；７．２０−７．４
０（ｍ，１４Ｈ）；７．４６及び７．５８（２ｂｒ，２
Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ） 本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【０１５２】１．一般式（Ｉ）
【０１５３】
【化４３】
【０１５４】［式中、Ｒ1及びＲ3は同一もしくは相異な
りアミノ−保護基を示すか、あるいは式Ｒ7−ＣＯ−の
基を示し、ここでＲ7は水素、トリフルオロメチル、又
は場合により炭素数が６−１０のアリールあるいはピリ
ジルにより最高２回同一又は相異なる置換をされていて
もよい炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコ
キシ又は炭素数が最高１８の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示すか、又は場合によりハロゲン、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシにより、あるいは炭素
数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置
換されていてもよい炭素数が６−１０のアリールを示す
か、炭素数が３−７のシクロアルキルを示すか、又はキ
ノリル、キノリルＮ−オキシド、インドリル、ピリジ
ル、モルホリノあるいはピペラジニルを示すか、又は式
【０１５５】
【化４４】
【０１５６】の残基を示し、ここでＲ8はフェニル又は
ナフチルを示し、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに独立して
場合によりフェニル又はナフチルにより置換されていて
もよい炭素数が最高１４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示すか、又は炭素数が最高４のアルキルにより置
換された炭素数が６−１０のアリールを示し、Ｒ10は式
【０１５７】
【化４５】
【０１５８】の残基を示し、ｍは０、１又は２の数を示
し、Ｔはモルホリノ又はシクロヘキシルを示し、ｐは
１、２又は３の数を示し、Ｙ及びＹ’は互いに独立して
ＣＯ−又はＳＯ2−を示し、ｔは０又は１の数を示し、
Ｒ12及びＲ13は互いに独立してヒドロキシル又は炭素数
が最高８のアルコキシを示し、ｓは１又は２の数を示
し、Ｒ2及びＲ4は同一もしくは相異なり水素又は炭素数
が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ
5及びＲ6は同一もしくは相異なり水素を示すか、又はそ
れぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アシル
あるいはアルコキシカルボニルを示すか、あるいはヒド
ロキシル−保護基を示す］の５−オキソ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジエン、及びＲ5又
はＲ6のいずれかが水素を示す場合、そのヘミアセター
ル型及びそれらの塩。
【０１５９】２．一般式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ3が
同一もしくは相異なりベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル又は
２，２，２−トリフルオロアセチルを示すか、又は式Ｒ
7−ＣＯ−の基を示し、Ｒ7は水素、トリフルオロメチ
ル、又は場合によりフェニル、ナフチル又はピリジルに
より最高２回同一に又は相異なって置換されていてもよ
い炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シ、又は炭素数が最高１６の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルを示すか、又は場合によりフッ素、塩素、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されて
いることができるフェニル又はナフチルを示すか、又は
シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、キ
ノリル、キノリルＮ−オキシド、インドリル、ピリジ
ル、モルホリノ又はピペラジニルを示すか、あるいは式
【０１６０】
【化４６】
【０１６１】の残基を示し、ここでＹはＣＯ又はＳＯ2
基を示し、Ｒ8はフェニル又はナフチルを示し、Ｒ9、Ｒ
10及びＲ11は互いに独立して炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキル、トリル、フェニル又はナフチ
ルを示し、Ｒ10は式
【０１６２】
【化４７】
【０１６３】の残基を示し、ｍは１又は２の数を示し、
Ｒ2及びＲ4が同一もしくは相異なり水素、又は炭素数が
最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ5
及びＲ6は同一もしくは相異なり水素を示すか、あるい
はそれぞれの場合に炭素数が最高６のアシル又はアルコ
キシカルボニルを示すか、あるいはトリメチルシリル、
トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチルシリル、トリフェニルシリル、ベン
ジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
ホルミル、アセチル又はトリクロロアセチルを示す上記
１項に記載の化合物、及びＲ5又はＲ6のどちらかが水素
を示す場合そのヘミアセタール型の化合物及びそれらの
塩。
【０１６４】３．式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ3が同一
もしくは相異なりベンジルオキシカルボニル、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル又は２，
２，２−トリフルオロアセチルを示すか、又は式Ｒ7−
ＣＯ−の基を示し、ここでＲ7は水素、トリフルオロメ
チル、又は場合によりフェニル、ナフチル又はピリジル
により最高２回置換されていてもよい炭素数が最高４の
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、及び炭素数が最高
１４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又は
場合によりフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルにより置換されていることができるフェ
ニル又はナフチルを示すか、又はシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、キノリル、キノリルＮ−
オキシド、インドリル、ピリジル、モルホリノ又はピペ
ラジニルを示すか、あるいは式
【０１６５】
【化４８】
【０１６６】の残基を示し、ここでＹはＣＯ又はＳＯ2
基を示し、Ｒ8はフェニル又はナフチルを示し、Ｒ9及び
Ｒ10は互いに独立して炭素数が最高４の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキル、トリル、フェニル又はナフチルを示
し、Ｒ10は式
【０１６７】
【化４９】
【０１６８】の残基を示し、Ｒ2及びＲ4が同一もしくは
相異なり水素、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキルを示し、Ｒ5及びＲ6は同一もしくは相異
なり水素、あるいはそれぞれの場合に炭素数が最高４の
アシル又はアルコキシカルボニルを示すか、あるいはト
リメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピル
シリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリフェ
ニルシリル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、ホルミル、アセチル又はトリクロロア
セチルを示す上記１項に記載の化合物、及びＲ5又はＲ6
のどちらかが水素を示す場合そのヘミアセタール型の化
合物及びそれらの塩。
【０１６９】４．一般式（ＩＩＩ）
【０１７０】
【化５０】
【０１７１】［式中、Ｒ14及びＲ15は同一もしくは相異
なりアミノ−保護基、好ましくはフェニルメトキシカル
ボニルを示す］の化合物を最初に一般式（ＩＶ）
【０１７２】
【化５１】Ｒ16−ＣＯ2Ｈ （ＩＶ） ［式中、Ｒ16は置換基Ｒ5及びＲ6に関して上記で挙げた
水素以外のそれぞれの範囲の意味を含む］のカルボン酸
と、対応する塩の存在下で反応させることにより、一般
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）
【０１７３】
【化５２】
【０１７４】［式中、Ｒ14及びＲ15は上記の意味を有
し、Ｒ16は同様に上記の意味を有するがアセチルが好ま
しい］の化合物に変換し、続いてヒドロキシル官能基
（Ｒ5／Ｒ6＝Ｈ）を加水分解により遊離し、Ｒ1及びＲ3
として上記で挙げた残りの置換基の場合、基Ｒ14及びＲ
15を最初に通常の方法に従って、好ましくは水素化によ
り脱離してアミノ官能基を遊離させ、最後の段階で一般
式（Ｖ）
【０１７５】
【化５３】Ｒ17−ＣＯ2Ｈ （Ｖ） ［式中、Ｒ17は上記で挙げた置換基Ｒ1及びＲ3の意味の
範囲を含む］の化合物と、不活性溶媒中、塩基及び／又
は補助化合物の存在下で、場合によりあらかじめカルボ
ン酸官能基を活性化して反応させることを特徴とする上
記１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【０１７６】５．上記１項に記載の化合物の１種類又は
それ以上を含む薬剤。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 7431−4Ｃ 31/66 8314−4Ｃ 31/675 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 233/33 7106−4Ｈ 311/06 7419−4Ｈ 317/28 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/18 9284−4Ｃ 215/48 295/20 Ｚ 493/08 9165−4Ｃ Ｂ 9165−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 8018−4Ｈ (72)発明者 イエルク・ラウツ ドイツ連邦共和国デー42489ビユルフラー ト・フリユーゲルスケンプヘン16 (72)発明者 アルノルト・ペセンス ドイツ連邦共和国デー42781ハーン・シユ トレゼマンシユトラーセ56

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ3は同一又は相異なりアミノ−保護基
    を示すか、あるいは式Ｒ7−ＣＯ−の基を示し、 ここでＲ7は水素、トリフルオロメチル、又は場合によ
    り炭素数が６−１０のアリールあるいはピリジルにより
    最高２回同一又は相異なる置換をされていてもよい炭素
    数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ又は炭
    素数が最高１８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
    すか、又は場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、
    トリフルオロメトキシにより、あるいは炭素数が最高８
    の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されてい
    てもよい炭素数が６−１０のアリールを示すか、 炭素数が３−７のシクロアルキルを示すか、又はキノリ
    ル、キノリルＮ−オキシド、インドリル、ピリジル、モ
    ルホリノあるいはピペラジニルを示すか、又は式 【化２】 の残基を示し、 ここでＲ8はフェニル又はナフチルを示し、 Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は互いに独立して場合によりフェニ
    ル又はナフチルにより置換されていてもよい炭素数が最
    高１４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、又
    は炭素数が最高４のアルキルにより置換された炭素数が
    ６−１０のアリールを示し、 Ｒ10は式 【化３】 の残基を示し、 ｍは０、１又は２の数を示し、 Ｔはモルホリノ又はシクロヘキシルを示し、 ｐは１、２又は３の数を示し、 Ｙ及びＹ’は互いに独立してＣＯ−又はＳＯ2−を示
    し、 ｔは０又は１の数を示し、 Ｒ12及びＲ13は互いに独立してヒドロキシル又は炭素数
    が最高８のアルコキシを示し、 ｓは１又は２の数を示し、Ｒ2及びＲ4は同一又は相異な
    り水素又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
    ルキルを示し、Ｒ5及びＲ6は同一又は相異なり水素を示
    すか、又はそれぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分
    枝鎖状アシルあるいはアルコキシカルボニルを示すか、
    あるいはヒドロキシル−保護基を示す］の５−オキソ−
    ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−１，４−ジエン、及
    びＲ5又はＲ6のいずれかが水素を示す場合、そのヘミア
    セタール型及びそれらの塩。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩＩ） 【化４】 ［式中、Ｒ14及びＲ15は同一又は相異なりアミノ−保護
    基、好ましくはフェニルメトキシカルボニルを示す］の
    化合物を最初に一般式（ＩＶ） 【化５】Ｒ16−ＣＯ2Ｈ （ＩＶ） ［式中、Ｒ16は置換基Ｒ5及びＲ6に関して上記で挙げた
    水素以外のそれぞれの範囲の意味を含む］のカルボン酸
    と、対応する塩の存在下で反応させることにより、一般
    式（Ｉａ）及び（Ｉｂ） 【化６】 ［式中、Ｒ14及びＲ15は上記の意味を有し、Ｒ16は同様
    に上記の意味を有するがアセチルが好ましい］の化合物
    に変換し、続いてヒドロキシル官能基（Ｒ5／Ｒ6＝Ｈ）
    を加水分解により遊離し、Ｒ1及びＲ3として上記で挙げ
    た残りの置換基の場合、基Ｒ14及びＲ15を最初に通常の
    方法に従って、好ましくは水素化により脱離してアミノ
    官能基を遊離させ、最後の段階で一般式（Ｖ） 【化７】Ｒ17−ＣＯ2Ｈ （Ｖ） ［式中、Ｒ17は上記で挙げた置換基Ｒ1及びＲ3の意味の
    範囲を含む］の化合物と、不活性溶媒中、塩基及び／又
    は補助化合物の存在下で、場合によりあらかじめカルボ
    ン酸官能基を活性化して反応させることを特徴とする請
    求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物の１種類又はそ
    れ以上を含む薬剤。
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