HUT65291A - Process for preparing 5-oxo-dibenzo[a,d]cyclohepta-1,4-diene derivatives and pharmaceutical compositions containing taem - Google Patents
Process for preparing 5-oxo-dibenzo[a,d]cyclohepta-1,4-diene derivatives and pharmaceutical compositions containing taem Download PDFInfo
- Publication number
- HUT65291A HUT65291A HU9302706A HU9302706A HUT65291A HU T65291 A HUT65291 A HU T65291A HU 9302706 A HU9302706 A HU 9302706A HU 9302706 A HU9302706 A HU 9302706A HU T65291 A HUT65291 A HU T65291A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- straight
- formula
- hydrogen
- group
- different
- Prior art date
Links
- HQGYGGZHZWXFSI-UHFFFAOYSA-N 1,4-cycloheptadiene Chemical class C1CC=CCC=C1 HQGYGGZHZWXFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- RCZJVHXVCSKDKB-OYKKKHCWSA-N tert-butyl 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1SC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 RCZJVHXVCSKDKB-OYKKKHCWSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 quinolyl N-oxide Chemical class 0.000 claims description 111
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 12
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 12
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 claims description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical group [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N cyclohepta-1,3,5-triene Chemical compound C1C=CC=CC=C1 CHVJITGCYZJHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CBr)=C1 FWLWTILKTABGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKYWPNROPGQIFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1 BKYWPNROPGQIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZGPAIONDZXFX-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylsulfonylmethyl)-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 AJZGPAIONDZXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YSPJWOYQHSHKAZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[2-(3-methylphenyl)ethyl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=C(C)C=2)C(O)=O)=C1 YSPJWOYQHSHKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713756 Caprine arthritis encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005599 HTLV-I Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000007687 HTLV-II Infections Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010020460 Human T-cell lymphotropic virus type I infection Diseases 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000271 carboxylic acid salt group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- JKOCEVIXVMBKJA-UHFFFAOYSA-M silver;butanoate Chemical compound [Ag+].CCCC([O-])=O JKOCEVIXVMBKJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYLMOXYXYHNGHZ-UHFFFAOYSA-M silver;propanoate Chemical compound [Ag+].CCC([O-])=O CYLMOXYXYHNGHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
- C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Polarising Elements (AREA)
Description
A találmány tárgyát képezik az új 5-oxo-dibenzo[a,d] ciklohepta-1,4-dién-származékok, e vegyületek félacetáljai és sói, eljárás e vegyületek előálítására, továbbá ezek alkalmazása retroviláris szerként.
A cisz/transz-10,11-dihidroxi-5-oxo-dibenzo[a, d] ciklohepta-1,4-dién-származékok, valamint a megfelelő diacetátok a szakirodalomból már ismertek. [Bull. Soc. Chim. Fr. 400 (1960)].
A találmány tárgyához azok az (I) általános képletű szubsztituált 5-oxo-dibenzo [a,d]ciklohepta-1,4-dién-származékok, e vegyületek félacetáljai és sói tartoznak, amelyek képletében
R1 és R3 jelentése azonos vagy eltérő aminovédőcsoport, vagy R7-CO általános képletű csoport, a képletben R7 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, vagy
1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két azonos vágyeltérő 6-10 szénatomos aril- vagy piridilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva,
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy kinolil-, kinolil-N-oxid-, indolil-, piridil-, morfolino- vagy piperazinilcsoport, vagy (a), (b), (c), (d) , (e) vagy (f) általános kép letű csoport, ahol a képletekben
R8 jelentése fenil- vagy naftilcsoport,
R9, R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül
1-14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilvagy naftilcsoporttal van szubsztituálva, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, vagy ríO jelentése egy (g) képletű csoport, m jelentése 0, 1 vagy 2,
T jelentése morfolino- vagy ciklohexilcsoport, p jelentése 1, 2 vagy 3,
Y és Y' jelentése egymástól függetlenül C0- vagy
SO2-csoport, t értéke 0 vagy 1,
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, s értéke 1 vagy 2,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R5 és R8 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy hidroxivédőcsoport ;
az esetben, ha R5 vagy R8 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a vegyület félacetálként vagy sóként állítható elő.
Az (I) általános képletű szubsztituált 5-oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta-1,4-diének ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal fiziológiásán megfelelő sókat képezhetnek. A sók közül különösen előnyösek azok, amelyeket sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, etánszulf onsawal, toluolszulf onsawal, benzolszulfonsawal, naftalindiszulfonsawal, ecetsavval, propionsawal, tej savval, bórsavval, citromsavval, fumársavval, maleinsawal vagy benzoesawal képzünk.
Sót képezhetünk továbbá a szokásos lúgok alkalmazásával, ezek közül említjük meg az alkálifémsókat (így például a nátrium- vagy káliumsót) az alkáliföldfémsókat (így például kalcium- vagy magnéziumsókat) vagy az ammóniumsókat, amelyeket ammóniából vagy szerves aminokból származtatunk le, a szerves aminok közül megemlítjük példaként a dietil-amint, trietil-amint, etil-diizopropil-amint, prokaint, dibenzil—amint, N-metil-morfolint, dihidroabietil-amint, 1-efen—amint vagy metil-piperidint.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer alakban jelenhetnek meg, amelyek viselkedhetnek kép és tükörkép (enantiomerek) formájában, vagy amelyek nem viselkednek kép és tükörkép (diasztereoizomerek) formájában. A találmány tárgyához tartoznak az antipódok, a racém alakok, továbbá a diasztereomer elegyek is. A racém alakok, valamint a diasztereomerek ismert módon szétválaszthatok a sztereoizomer komponensekre [lásd Eliel E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, (1962)].
A találmány keretein belül alkalmazott aminovédőcsoportok a peptidkémiában általában használatos aminovédőcsoh. · ·*··«·· • · * · ·····
- 5 portokhoz tartoznak.
Az előnyösen alkalmazható aminovédőcsöpörtök közül megemlítjük a következőket: benzil-oxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil- , 2,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-4,5-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc—butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-,
2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 3,4,5-1rímetoxi-benzil-oxi-karbonil-, ciklohexoxi-karbonil-, 1,1-dimetil-etoxi-karbonil-, adamantil-karbonil-, ftaloil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-terc-butoxi-karbonil-, mentil-oxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-, 4-nitro-fenoxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxi-karbonil-, formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, 2—klór-acetil-, 2-bróm-acetil-, 2,2,2-trifluor-acetil-, 2,2,2—triklör-acetil-, benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-bróm-benzoil-,
4-nitro-benzoil-, ftalimido-, izovaleroil- vagy benzil-oxi—metilén-, 4-nitro-benzil-, 2,4-dinitro-benzil- vagy 4-nitro—fenil-csoport.
A (II) általános képlettel jelölt vegyületrészben az -0R5 és -0R6 általános képletű csoportok egymáshoz képest cisz- vagy transz-helyzetben állhatnak, így e csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek cisz- vagy transz izomerekként vagy cisz/transz—izomer-elegy formájában fordulhatnak elő.
A fél acetál szerkezetet a (Ha) képlettel szemlélI b ·
- 6 tethetjük.
A hidroxivédőcsoport alatt általában trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-szilil-, trimetil-szilil-etoxi-karbonil-, benzil-, benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-, 4—nitro-benzil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil—oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-,
4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, formil-, acetil-, triklór—acetil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, metoxi-metil-, metil-tio-metil-, metoxi-etoxi-metil-, [2-(trimetil-szilil)- —etoxi]-metil-, 2-(metil-tio)-metoxi)-etoxi-karbonil-, tetrahidropiranil- vagy benzoilcsoportot értünk.
Előnyösek a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-szilil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil—oxi-karbonil-, formil-, acetil-, triklór-acetil-csoportok.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, e vegyületek sói és félacetáljai, amelyek képletében R1 és R3 jelentése azonos vagy eltérő benzil-oxi-karbonil-,
4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi—karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxi -karbonil- vagy 2,2,2-trifluor-acetil-csoport, vagy
R7-CO általános képletü csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, vagy
- 7 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy 1-16 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két, azonos vagy eltérő fenil-, naftil- vagy pridilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy fenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, kinolil-, kinolil-N-oxid-, indolil-, piridil-, morfolino- vagy piperazinilcsoport, vagy valamely (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol a képletekben
Y jelentése C0- vagy SO2-csoport,
R8 jelentése fenil- vagy naftilcsoport,
R9, r10 vagy R11 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, továbbá tolil-, fenil- vagy naftilcsoport, vagy
RÍO jelentése egy (g) képletű csoport, m értéke 1 vagy 2,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R5 és R8 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-szilil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 4-metoxi—benzil-oxi-karbonil-, formil-, acetil- vagy triklór-acetil-csoport, az esetben, ha R5 vagy R6 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a vegyületek félacetálként vagy sóként jelenhetnek meg.
Különösen kedvezőek azok az (I) általános képletű vegyületek, ezek félacetáljai és sói, amelyek képletében R1 és R3 jelentése azonos vagy eltérő benzil-oxi-karbonil-,
4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil- , 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxi-karbonil- vagy 2,2,2-trifluor-acetil-csoport, vagy egy
R7-CO általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil- vagy
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy 1-14 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két fenil-, naftil- vagy pridilcsoporttal lehetnek helyettesítve, vagy feiiil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve; ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, kinolil-, kinolil-N-oxid-, indolil-, piridil-, morfolino- vagy piperazinilcsoport, vagy valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekben
Y jelentése C0- vagy S02-csoport,
R.8 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, tolil-, fenil- vagy naftilcsoport vagy,
R10 jelentése egy (g) képletű csoport,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R5 és r6 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-sziÜ1-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-szilil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 4-metoxi—benzil-oxi-karbonil-, formil-, acetil- vagy triklór-acetil-csoport, az esetben, ha R5 vagy R6 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a vegyület félacetál vagy sók formájában keletkezhet.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást dolgoztunk ki, eszerint valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R14 és R15 jelentése azonos vagy eltérő aminovédőcsöpört, * < **4 4·· ί • 4 · 4 · ·4 4«
- 10 célszerűen fenil-metoxi-karbonil-csoport, valamely (IV) általános képletű karbonsavval reagáltatunk, a (IV) általános képletben
R1^ jelentése a fentiekben R^-re és R6 -ra felsorolt jelentéssel azonos hidrogén kivételével, és valamely megfelelő só jelenlétében (la) és (Ib) általános képletű vegyűletté alakítjuk, amely képletekben
R14 és R15 jelentése a fentiekben megadottal azonos,
R16 jelentése hasonlóképpen a fentiekben megadottal azonos, de előnyösen acetilcsoport, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben elszappanosítjuk és így a hidroxicsoportot (r5/r6=h) felszabadítjuk, és az esetben, ha R1 és R3 jelentése a fentiekben még megadott szubsztituensekkel azonos, először R14-et és R15-öt szokásos módon, előnyösen hidrálással az amincsoportot felszabadítjuk és utolsó lépésben a kapott vegyületeket valamely (V) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben
R17 jelentése R1-re és R3-ra a fentiekben megadott jelentéssel azonos, valamely közömbös oldószerben egy bázis és/vagy segédanyag jelenlétében adott esetben a karbonsav funkció aktiválása után reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást az A) reakcióvázlattal szemléltetjük.
A (IV) általános képletű karbonsavakkal végzett reakciót -20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C • ·
- 11 és +40 °C közötti hőmérsékleten, normál nyomáson végezzük.
Karbonsav/ső rendszerként általában célszerűen ecetsav/ezüst-acetát, propionsav/ezüst-propionát, vajsav/ezüst—butirát alkalmazható. Előnyös az ecetsav/ezüst-acetát rendszer.
Az elszappanosításhoz bázisként alkalmazhatjuk az általában használt szervetlen bázisokat. Ezek közül megemlítjük az előnyösen alkalmazható alkáli-hidroxidokat, vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, mint például a nátrium-hidridet, kálium- hidroxidot, vagy bárium-hidroxidot, vagy az alkáli-karbonátokat, mint például a nátrium- vagy kálium-karbonátot, vagy nátrium—hidrogén-karbonátot. Különösen előnyös, ha nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.
Az elszappanosításnál oldószerként alkalmazhatunk vizet vagy az elszappanosításnál általában alkalmazott szerves oldószereket. Ide tartoznak az előnyösen alkalmazott alkoholok, mint metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, használhatunk továbbá étereket, mint tetrahidrofuránt vagy dioxánt, vagy dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot. Különösen előnyös az alkoholok, így metanol, etanol, propanol vagy izopropanol alkalmazása. Hasonlóképpen lehetséges a fent említett oldószerek elegyét is alkalmazni.
Az elszappanosítást általában 0 °C és +100 °C közötti, előnyösen +20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Általában az elszappanosítást normál nyomáson végezzük. Dolgozhatunk azonban ennél kisebb vagy ennél nagyobb nyomáson is (így például 0,5-5 bar között).
• ·
- 12 Az elszappanosításnál a bázist általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól észterre számítva. Különösen előnyös, ha a reakcióban résztvevő komponenseket ekvimoláris mennyiségben használjuk.
Az aminovédőcsoportok (R14/R18) leszakítása ismert módon történik savas vagy lúgos feltételek között, vagy reduktív módon katalitikus hidrálással, így például Pd/C segítségével szerves oldószeres közegben, oldószerként használhatunk étereket, így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, továbbá alkoholokat, így például metanolt, etanolt vagy izopropanolt.
A hidrálás általában 0 °C és 80 °C közötti, célszerűen 0 °C és 40 °C közötti hőmérséklettartományban megy végbe .
Általában a hidrálást magasabb nyomáson, így 2-8 bar, (2-8-108 Pa) előnyösen 3-5 bar (3-5· 108 Pa) nyomáson végezzük.
Az (V) általános képletű vegyületekkel végzett reakcióhoz oldószerként a szokásos közömbös oldószereket használhatjuk, amelyek az adott reakciókörülmények között nem változnak. Ezek közé tartoznak előnyösen a szerves oldószerek, mint például éter, így dietil-éter, glikol-mono- vagy -dimetil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy a szénhidrogének, mint például benzol, toluol, xilol, ciklohexán vagy a kőolaj frakciók vagy a halogénezett szénhidrogén-származékok, mint metilén-klorid, kloroform, széntetraklorid'oldószerként szerepelhet továbbá dimetil-szulfoxid, dimetil—formamid, hexametil-foszforsav-triamid, ecetsav-észter, piridin, trietil13 « · · « * • · ««· · · ♦ ·· ····· «··· «· ·« ·
-amin vagy pikolin. Hasonlóképpen alkalmazhatjuk a fent megnevezett oldószerek elegyét is. Különösen célszerű, ha diklór—metánt, kloroformot, dimetil-formamidot vagy tetrahidrofuránt alkalmazunk.
A művelethez segédanyagként célszerűen kondenzációs segédanyagot használunk, erre a célra alkalmazhatunk valamilyen bázist, különösen ha a karboxilcsoport anhidridként aktiválva van jelen. Célszerűen alkalmazhatjuk a szokásos kondenzációs szereket, így például karbodiimidet, mint N,N'-dietil-, N,Ν'-diizopropil-, N,Ν'-diciklohexil-karbodiimid, N(3—dimetil-amino-izopropil)-Ν'-etil-karbodiimid-hidrogénklorid, N-ciklohexil-N'-(2-morfolino-etil)-karbodiimid-meto—p—toluolszulfonát, vagy használhatunk valamilyen karbonil—származékot, mint karbonil-diimidazolt, vagy 1,2-oxazolium—vegyületeket, mint 2-etil-5-fenil-l,2-oxazolium-3-szulfátot vagy 2-terc-butil-5-metil-izoxazolium-perklorátot vagy valamely acil-amino-származékot, mint 2-etoxi-l-etoxi-karbonil—1,2-dihidro-kinolint, vagy propán-foszfonsav-anhidridet, vagy klór-hangyasav-izobutil-észtert, vagy benzotriazolil—oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfonium-hexafluoro-foszfátot vagy 1-hidroxi-benzotriazolt.
Ezenkívül használhatunk például alkáli-karbonátokat, mint például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy -hidrogén—karbonátot vagy szerves bázisokat, mint trialkil-aminokat, így például trietil-amint, etil-diizopropil-amint, N-etil—morfolint, N-metil-piperidint vagy N-metil-morfolint. Előnyös az N-metil-morfolin alkalmazása.
A segédanyagokat és bázisokat 1,0 mól - 3,0 mól, cél• · · ··
- 14 szerűen 1,0 - 1,2 mól mennyiségben alkalmazzuk az (V) általános képletű vegyület 1 móljára számítva.
A reakciót -30 °C és 100 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérséklettartományban, normál nyomáson végezzük .
A műveletet végezhetjük normál nyomáson, de magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is [így például 0,5 - 5 bar (0,5-5-105 Pa) között], előnyösen azonban a reakciót normál nyomáson végezzük.
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő.
Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek újak, és a fentiekben ismertetettek szerint állíthatók elő.
A (III) általános képletű vegyületek szintén újak, és oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű 2,8-bisz-azidometil—5—oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta-1,4,6-triént valamely éterben, célszerűen tetrahidrofuránban felvéve trifenil-foszfán/víz eleggyel reagáltatunk diamin-származékok képződése közben, majd ezt követően a kapott vegyületeket valamely (Vlla), illetőleg (Vllb) általános képletű vegyülettel
- a képletben R13, illetőleg R19 jelentése a fentiekben R14/R15
-re megadott jelentéssel azonos közömbös oldószerben, valamely bázis és segédanyag jelenlétében a (Vlla) általános képletű karbonsavak esetében a karbonsavcsoport előzetes aktiválása után reagáltatjuk, majd utolsó lépésként közömbös oldószerben a kapott * ······ • · ·· *···· ···· «· ·« ·
- 15 vegyületet elemi bróm segítségével brómozzuk.
A trifenil-foszfán/H20 rendszerrel végzett átalakítást 0 °C és +50 °C közötti hőmérséklettartományban, célszerűen szobahőmérsékleten és normál nyomáson végezzük.
A (VII) általános képletű vegyületekkel végzett reakciót a (IV) általános képletű vegyűleteknél fentiekben ismertetett reakciókörülményekhez hasonlóan végezzük.
A brómozást halogénezett szénhidrogének/ecetsav elegyben, előnyösen diklór-metán/ecetsav elegyben végezzük szobahőmérsékleten .
A (VI) általános képletű vegyület szintén új, e vegyületet oly módon állíthatjuk elő, ha valamely (VIII) általános képletű 2,8-dimetil-5-oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta—1,4,6-triént először a fentiekben leírtak szerint N-bróm—szukcinimiddel, valamely fentiekben ismertetett oldószerben, előnyösen széntetrakloridban, besugárzás közben (IX) általános képletű vegyületté alakítunk, majd a következő lépésben a kapott vegyületet lítium-aziddal dimetil—szulfoxiddá alakítjuk.
A brómozás +50 °C és +120 °C közötti, előnyösen +70 °C és +100 °C közötti hőmérséklettartományban megy végbe.
A lítium-aziddal végzett reakciót általában 0 °C és +70 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A (IX) általános képletű vegyület új és a fentiekben leírtak szerint állítható elő.
A (VIII) általános képletű vegyület új és például előállítható oly módon, hogy a (X) képletű 4-metil-2-[2-(3• 44 • ··< 4· • «4 ··4·· • 4 4 «4
- 16 —metil-fenil)-etil]-benzoesavat szulfolános közegben polifoszforsawal reagáltatunk, amikoris (XI) általános képletű vegyületet kapunk, majd a következő reakciólépésben - mint a fentiekben már ismertettük - a kapott vegyületet N-bróm-szukcinimiddel széntetrakloridos közegben besugárzás közben brómozzuk, majd ezt követően a keletkezett hidrogén-bromidot bázis segítségével eltávolítjuk.
A (X) általános képletű vegyületek reakcióját +20 °C és +120 °C közötti, előnyösen +60 °C és +100 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük a brómozási lépésnél, és +20 °C és +60 °C közötti hőmérséklettartományban a hidrogén-bromid eltávolításánál.
A hidrogén-bromid eltávolítását közömbös oldószerben végezzük, oldószerként célszerűen dimetil-formamidot használunk. A célszerűen alkalmazandó bázisok közül megemlítjük a DBN-t, a DBU-t és a DABCO-t.
A (XI) általános képletű vegyület új és ismert módon állítható elő.
A (X) általános képletű vegyület szintén új, és oly módon állítható elő, hogy 2,4-dimetil-benzoesavat LDA/THF/n—hexán-oldatban 3-metil-benzil-bromiddal reagáltatunk.
A műveletet -40 °C és +40 °C közötti, előnyösen
-30 °C és +20 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
A fentiekben ismertetett inhibitorok a HIV-proteázt inhibitálják, és mint ilyenek bármely célra alkalmazhatók, ahol az enzim-inhibitorok alkalmazása indokolt. Példaként említjük meg a diagnosztikában való alkalmazásukat, továbbá • · ·♦·· • · · · • · · ·« • · · ♦ «··· ·· «· «
- 17 azon területeket, ahol az enzim aktivitási mérések szelektivitását kívánjuk pontosítani. Az affinitás-kromatográfiánál a találmány szerinti vegyületek az affinitás szint jelzőjeként szolgálhatnak, a kutatásban pedig az enzimreakciók specifitásának és reakció mechanizmusának tisztázására használhatók.
Ezenkívül meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek különösen intenzív hatást mutatnak a retrovírusokkal szemben, ezt a hatást egy HÍV specifikus proteáz enzim vizsgálattal igazoljuk.
Az alább ismertetett példák eredményeit az irodalomból ismert módszerekkel vizsgáltuk [lásd Hansen J., Billich S., Schulze T., Sukrow S. és Mölling K. EMBO Journal, 7. kötet, 6. szám 1785-1791 oldal (1988)], és az itt leírt HÍV vizsgálati rendszert alkalmazzuk: tiszta HIV-proteázt szintetikus peptiddel inkubálunk, a peptid a Gag-prekurzor-proteinben egy vágási helyet imitál, és a HIV-proteázban egy in vivő szakadási helyet mutat. A szintetikus peptidből keletkezett szakadási termékeket reverz fázisú, magas nyomású folyadék-kromatográfia (RP-HPLC) segítségével vizsgáljuk. Az alábbiakban feltüntetett IC50 értékek arra a hatóanyag koncentrációra vonatkoznak, amelyek a fent megadott vizsgálati körülmények között a proteáz aktivitását 50%-ban gátolják.
• · 9
- 18 • · * · ·««·* ··· ·· ·· 9
1. táblázat
| Példa száma | IC50 (μτη) |
| 4 | 0,005 |
| 6 | 2 |
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek hatásosnak mutatkoztak lentivírussal fertőzött sejttenyészeteknél is. Ezt HIV-vírus esetében igazoltuk.
HIV-vel fertőzött sejtkultúrák
A HIV-vizsgálatot a Pauwels és társai [lásd Journal of Virological Methods 20, 309-321 (1988)] módszerének csekély módosításával végeztük.
Normális, humán vér-limfocitákat (eredet: PBL) Ficoll—Hypaque segítségével bekoncentrálunk, majd RPMI 1640, 20%-os borjú-embrió-szérum-ban Phythaemagglutinin (90 μg/ml) és Interleukin-2 (40 U/ml) segítségével stimulálunk. A HIV-vel való fertőzéshez a PBL limfocitákat tömörítjük, majd a sejt-pelletteket ezt követően 1 ml HIV-vírus-adszorpciós oldattal szuszpendálva 1 óra hosszat 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk.
A vírus-abszorpciós oldatot centrifugáljuk, a fertőzött sejt-pelletteket növekedési táptalaj segítségével felvesszük oly módon, hogy 1 x 105 sejt pro ml koncentrációjú elegyet készítsünk. Az ily módon fertőzött sejtekből ·· ·«*· «· · * · · · · • · · · · · · • · «4 ··«·· ·♦♦* ♦ · ·« · χ 104 sejtet pipettázunk a 96 nyílású mikrotiter lap minden egyes nyílásába.
A mikrotiter lap első függőleges sorába csak növekedési táptalajt adunk, továbbá olyan sejteket, amelyek nem lettek fertőzve, de egyébként ugyanúgy lettek kezelve, mint a fentiekben leírt fertőzött sejtek (sejtkontroll). A mikrotiter lap második függőleges sorában a nyílásokba csak HIV-vel fertőzött sejteket (víruskontroll) adunk növekedési táptalajban. A maradék nyílásokba a találmány szerinti vegyületeket adjuk különféle koncentráció értékekben, a harmadik vertikális sortól kiindulva, aholis a vizsgálati vegyületet két lépésben, 2!θ-szeresen meghígítjuk.
A vizsgálati lapot mindaddig inkubáljuk 37 °C hőmérsékleten, amíg a kezeletlen víruskontroll nyílásokban a HÍV—re tipikus szincícium képződés fel nem lép (a fertőzést követő
3. és 6. nap között), amiket azután mikroszkópikus úton tudunk értékelni. Fenti vizsgálati körülmények között a kezeletlen víruskontroliban mintegy 20 szincícium képződik, ugyanakkor a kezeletlen sejtkontroliban nem keletkeznek szincíciumok.
Az IC50 értékek a találmány szerinti vegyületeknek azon koncentráció értékét jelölik, amely koncentráció alkalmazásával a fertőzött sejtek esetében a vizsgálati vegyületekkel való kezelés hatására a vírusok által indukált szincícium képződés 50%-ban (mintegy 10 szincícium) gátolható.
Fenti kísérletek alapján azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek megóvják a HIV-vel fertőzött sejteket a vírusok által indukált sejtkárosítástól.
• 44 4 «4
- 20 4 · • · · · 4 • *»··*· • · · · 4 4 « ·· • · · · ·· «·
2. táblázat
| Példa száma | IC50 (μπι) |
| 4. | 10 |
| 5. | 10 |
A találmány szerinti vegyületek értékes hatóanyagot bocsátanak a humán- és állatgyógyászat rendelkezésére. E vegyületek alkalmasak a retrovírus által előidézett megbetegedések profilaktikus kezelésére.
A humán gyógyászatban a következő indikációs területen alkalmazhatók e vegyületek:
1. Az emberi retrovírus fertőzések kezelésére és megelőzésére;
2. A HÍV I (a humán immunhiány vírus; régebben HTLV III/LAV-nak is jelölve) kezelésére és megelőzésére, valamint a HÍV II által okozott megbetegedések (AIDS) és az ezzel asszociált stádiumok, mint ARC (AIDS-sel kapcsolatos komplex) és LAS (lymphadenopathie-szindróma) kezelésére, és az ezen vírusok által előidézett immungyengeség és encephalopathia kezelésére ;
3. Egy HTLV-I vagy HTLV-II fertőzés megelőzésére vagy kezelésére;
4. Az AIDS-carrier állapot (AIDS-hordozó állapot) profilaktikus kezelésére és kezelésére.
Az állatgyógyászatban a következő indikációk esetében alkalmazhatók:
a következő fertőzéseknél:
a) maedivisna fertőzésnél (juhoknál és kecskéknél);
b) előrehaladott vírusos tüdőgyulladásnál (PPV) (juhoknál és kecskéknél),
c) caprine arthritis encephalitis vírusnál (juhoknál és kecskéknél) ,
d) Zwoegerziekte-féle vírusnál (juhoknál),
e) anémia fertőző vírus ellen (lovaknál),
f) a macska leukémia vírus által okozott fertőzések ellen,
g) macska immunhiány vírus által (FIV) előidézett fertőzések ellen,
h) a majom immunhiány vírus (SIV) által előidézett fertőzések ellen.
A humán gyógyászat fent felsorolt indukációs területéből a 2., 3. és 4. pont különösen jelentős.
A találmány tárgyához tartoznak a gyógyászati készítmények is, amelyek a nem-toxikus, közömbös, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok mellett egy vagy több (I)/(la)/(Ib) általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy amelyek egy vagy több (I)/(la)/(Ib) általános képletű vegyületből állnak; a találmány tárgyához tartozik továbbá egy készítmények előállítására szolgáló eljárás is.
A fent említett gyógyászati készítményekben az (I)/(la)/(Ib) általános képletű vegyületek mintegy 0,1 - 99,5, előnyösen mintegy 0,5 - 95 tömeg% koncentrációban vannak jelen ***· ***J »·’ J t · ♦·· · · • · < · 4 «94· ·<·· ·· «4 4 a készítmény össztömegére számítva.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) / (la) / (Ib) általános képletű vegyületek mellett egyéb gyógyászatilag kedvező hatóanyagot is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket szokásos módon, ismert módszerrel állíthatjuk elő, ezek közül említjük meg a hatóanyag(ok)nak a vívőanyagokkal való keverését.
Általában a humán és az állatgyógyászatban egyaránt előnyösnek mutatkozott a találmány szerinti hatóanyagokat mintegy 0,5 - mintegy 500, előnyösen 1 - 100 mg/kg testtömeg/24 óra mennyiségben adni a betegeknek, a dózist adhatjuk több kisebb részre osztva a kívánt cél elérése érdekében is. Az egy alkalommal beadott hatóanyag mennyisége mintegy 1-80, célszerűen 1-30 mg/kg testtömeg között van. Némely esetben azonban szükséges lehet, hogy a fent megadott dózisértékektől eltérjünk függően a beteg testtömegétől, a kezelendő személytől, a megbetegedés súlyosságától és fajtájától, a gyógyszer elkészítésének és beadásának módjától, továbbá a kezelés időtartamától .
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik a korlátozás szándéka nélkül.
I. példa
4-Metil-2- [2- (3-metil-fenil) -etil] -benzoesav (A) képletű vegyület
THF/n-hexánnal (1 liter/300 ml) készült LDA oldathoz (0,76 mól) 10 - 20 °C hőmérsékleten 54 g (0,36 mól) 2,4—dimetil-benzoesavat (500 ml tetrahidrofuránban feloldva) csepegtetünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, • 4 *444 ·«« • · 4 4· • · ♦·· ·4 • · 4 · 4 *444 *··· ·· «·4 majd -20 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten 80 g (0,43 mól) 3-metil-benzil-bromidnak 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. Ezt követően 15 percig ugyanezen a hőmérsékleten az elegyet keverjük, majd feldolgozzuk. Ebből a célból 2 n sósavoldattal és etil-acetáttal a reakcióelegyet kirázzuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a kapott szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot szilíciumr-dioxid gél segítségével tisztítjuk, eluálószerként toluol/etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazva; a kapott terméket éter/petroléter eleggyel kristályosítjuk.
Hozam: 45,3 g (az elméleti érték 42%-a).
1H-NMR-spektrum (CDC13) ö: 2,32 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 7,00-7,25 (m, 6H) , 8,00 (d, J=9 Hz, 1H).
II. példa
2,8-Dimetil-5-oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta-1,4-dién (B) képletű vegyület
22,65 g (89 mmol) I. példa szerinti vegyületet 110 g szulfolánban és 460 g polifoszforsavban 4 óra hosszat 110 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az oldatot 2 liter vízhez öntjük, majd etil-acetáttal háromszor extrahálunk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot szilícium-dioxid gélen kromatografáljuk, eluálószerként tiszta toluolt alkalmazva,· a kapott terméket éter/petroléter24 ·· • · ···· :
• · ···* —bői kristályosítjuk.
Hozam: 21,05 g (az elméleti érték 100%-a).
XH-NMR-spektrum (CDCI3) δ: 2,35 (s, 6H), 3,12 (s, 4H), 7,00 (s, 2H), 7,12 (d, J=8 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8 Hz, 2H).
Ili, példa
2,8-Dinietil-5-oxo-dibenzo [a, d] ciklohepta-1,4,6-trién (C) képletű vegyület g (88,9 mmol) II. példa szerinti vegyületet 450 ml tetraklór-metánban feloldunk, majd 19 g (107 mmol) N-bróm—szűkeinimiddel 55 °C hőmérsékleten kezeljük egyidejűleg 250 W—fotólámpával besugározva. 7 óra eltelte után az oldatot lehűtjük, majd szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot 70 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldatot 80 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 13,25 g (107 mmol) DBN-t adunk hozzá. Az elegyet 15 percig lehűtjük, majd vízzel és éterrel kirázzuk, a vizes fázist éterrel ismét extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat n sósavval háromszor, majd vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot éter/petroléter—bői kristályosítjuk. így 11,4 g terméket kapunk. Az anyalúgot kromatográfia segítségével tisztítjuk, ehhez szilícium—dioxidot és eluálószerként tiszta toluolt használunk; így további 2,2 g terméket kapunk.
Hozam: 13,6 g (az elméleti érték 65%-a) .
1H-NMR-spektrum (CDCI3) Ő: 2,46 (S, 6H), 6,95 (s, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,36 (d, J=8 Hz, 2H), 8,19 (d, J=8 Hz, 2H).
IV. példa
2,8-Bisz-brőm-metil-5-oxo-dibenzo [a,d] ciklohepta-
-1,4,6-trién (D) képletu vegyület
39,8 g (170 mmol) III. példa szerinti vegyületet és N—bróm-szűkeinimidet 1,5 liter tetraklór-metánhoz adunk, az elegyet 250 W-fotólámpával mintegy 4 óra hosszat besugározzuk, a melegítéshez visszafolyató hűtőt alkalmazunk. A reakciót leállítjuk, ha az elegyben a vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint fő komponensként a kívánt dibromid tűnik fel a monobromid, dibromid és egyéb melléktermékek mellett. Az oldhatatlan anyagot az elegyből forró szűréssel különítjük el, a szűrőt tetraklór-metánnal utánamossuk. A maradékot diklórmetánból átkristályosítva 20 g terméket kapunk, amely szukcinimiddel van szennyezve. Az első szűrletet, valamint a kristályosítási anyaglúgot egyesítjük, vákuumban betöményítjük, majd a kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ehhez eluálószerként tiszta toluolt alkalmazva. így 12 g terméket és mintegy 17 g monobróm vegyületet kapunk. Ezt a monobróm vegyúletet (17 g, 54 mmol) N-bróm-szukcinimiddel (11,6 g, 65 mmol) pontosan a fentiekben leírtak szerint reagáltatjuk, amikoris további 8,6 g előállítani kívánt dibromid-származékhoz jutunk. Hozam: 40,6 g (65,5%).
iH-NMR-spektrum (CDC13) δ: 4,56 (s, 4H), 7,03 (s, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,57 (d, J=8 Hz, 2H), 8,20 (d, J=8 Hz, 2H).
V. példa
2, 8-Bisz-azido-metil-5-oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta- —1,4,6-trién (E) képletü vegyület
36,5 g (93 mmol) IV. példa szerinti vegyületet 250 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten
13,7 g (280 mmol) lítium-aziddal elegyítünk. Mintegy 10 perc eltelte után tiszta oldatot kapunk. Az oldatot további 30 perc eltelte után feldolgozzuk. Erre a célra az oldatot etil-acetát és telített vizes nátrium-klorid elegyével kirázzuk, majd a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal háromszor mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezt követően vákuumban szobahőmérsékleten teljes beszáradásig betöményítjük. A viszszamaradó koncentrált oldatot petroléterrel felvesszük, majd az így kapott 15,15 g szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Az anyalúgot betöményítjük, a maradékot kovasav gélen kromatografáljuk; eluálószerként toluol/etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk, ily módon további 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Hozam: 18,75 g (63,5%).
1H-NMR-spektrum (CDC13) Ö: 4,50 (s, 6H), 7,08 (s, 2H) , 7,48 (m, 4H), 8,24 (d, J=8 Hz, 2H).
VI. példa
2,8-Bisz- feni 1 -me toxi - karboni1 - amino -me ti 1 - 5 - oxo-di benzo [a,d]ciklohepta-1,4,6-trién (F) képletű vegyület
18,75 g (51,1 mmol) V. példa szerinti vegyületet
700 ml tetrahidrofuránhoz adunk, az oldatot 45 ml vízzel és
29,5 g (112,3 mmol) trifenil-foszfinnal elegyítjük, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet feldolgozzuk, ennek során vákuumban betöményítjük, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, a vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, majd magas vákuumban alaposan szárítjuk. Az így kapott nyers diamin vegyületet 1 liter diklór—metánban feloldjuk, majd az oldathoz -5 °C hőmérsékleten egymást követően 33,3 g (330 mmol) trietil-amint és 37,5 g benzil—oxi-karbonil-kloridot (220 mmol) adunk. Ezt követően hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 3,5 óra hosszat keverjük. Az elegy feldolgozása során ezt 1 liter diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel egyszer extraháljuk, a szilárd anyagot leszűrjük, a maradékot elöntjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban mintegy 300 ml térfogatra betöményítjük. Az így keletkezett gélszerű szilárd anyagot leszívatjuk, az anyalúgot teljes mértékben betöményítjük, majd ezt követően a maradékot kovasav gélen kromatografáljuk, az eluáláshoz toluol/etil-acetát 2:1 arányú elegyet alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük, majd a kapott anyagot a fentiekben kapott géllel egyesítjük. A keletkezett terméket diklór-metán/metanol 1:1 arányú elegyével forrón oldjuk, majd ehhez 200 ml etil-acetátot és 200 ml toluolt adunk, ezt követően az elegyet vákuumban 100 ml térfogatra betöményítjük. Ekkor jól leszűrhető, szilárd anyagot kapunk, amit szűréssel elkülönítünk.
Hozam: 11,5 g (az elméleti érték 42%-a) .
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 4,39 (d, J=7 Hz, 4H) , 5,00 (s,
4H), 7,10 (s, 2H), 7,30 (m, 10H) , 7,45 (d, J=8 Hz,
2H), 7,51 (s, 2H), 7,91 (t, J=7 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H).
VII. példa
2,8-Bisz-fenil-metoxi-karbonil-amino-metil-10,ll-di- brőm-5-oxo-dibenzo [a,d] ciklohepta-1,4-dién (G) képletű vegyület g (18,8 mmol) VI. példa szerinti vegyületet és 6 g (38 mmol) brómot 600 ml diklór-metán és 200 ml jégecet elegyéhez adunk, majd fény kizárásával az elegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluáláshoz toluol/etil—acetát/hangyasav 5:1:0,02 arányú elegyét alkalmazva.
Hozam: 11,0 g (az elméleti érték 84,5%-a).
l-H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 4,30 (d, J=7 Hz, 4H) , 5,08 (s,
4H) , 6,12 (s, 2H) , 7,35 (m, 12H) , 7,95 (m, 4H) .
Előállítási példák
1., 2. és 3. példa (transz)-2,8-Bisz-fenil-metoxi-karbonil-amino-metil—10, ll-diacetoxi-5-oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta-1,4-dián (1) képletű vegyület (cisz)-10-Acetoxi-2,8-bisz-fenil-metoxi-karbonil-amino-metil-ll-hidroxi-5-oxo-dibenzo[a,d] ciklohepta-1,4-dién (2) képletű vegyület (cisz)-ll-Acetoxi-5-hidroxi-2,8-bisz-fenil-metoxi—karbonil-amino-metil-dibenzo[b,e]biciklo[2.1.3]1-oxaoktán (3) képletű vegyület
2,44 g (3,53 mmol) VII. példa szerinti vegyületet és
1,77 g (10,6 mmol) ezüst-acetátot 100 ml vízmentes ecetsavhoz (amelyet 150 ml ecetsav és 10 ml ecetsavanhidrid elegyéből állítunk elő visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat tartó hőkezeléssel) adunk, majd az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot kovasav gélen kromatografáljuk, ehhez eluálószerként toluol/etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Ekkor a transz-vegyületet eluáljuk (1. példa). Ezt követően etil-acetát/aceton 1:1 arányú elegyével eluáljuk a cisz-komponenst (2. példa szerinti vegyület).
1. példa
Hozam: 1,57 g (az elméleti érték 68,5%-a).
XH-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 1,82 (s, 6H) , 4,28 (d, J=7 Hz,
4H), 5,05 (s, 4H), 6,21 (s, 2H), 7,35 (m, 14H), 7,82 (d, J=8 Hz, 2H), 7,95 (t, J=7 Hz, 2H).
2. példa
XH-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 2,02 (s, 3H), 4,29 (d, J=
7Hz,
4H)
, 7,73 (d, J=8
Hz,
1H) (m,
7,31 t
1H)
13H), 7,50 (S, 1H)
2H) .
példa szerinti vegyület
spektrumában
vegyület szerinti vegyület
11%. példa szerinti
amely . példa szerinti vegyülettel egyensúlyban áll. Jellemző adatok:
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 4,10 (d, J=2 Hz, 2H), 4,19 (d,
J=7 Hz, 2H) , 5,42 (s, 1H) , 7,00-7,25 (m, 6H) .
4. példa (transz)-2,8-Bisz-fenil-metoxi-karbonil-amino-metil—10, ll-dihidroxi-5-oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta-1,4-dién (4) képletű vegyület
1,8 g (2,76 mmol) 1. példa szerinti vegyületet 180 ml etanolban feloldunk, az oldathoz 126 ml 0,1 n nátrium-hidroxid—oldatot adunk, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves
fázisokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük, majd a kapott 1,38 g szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Az anyalúgot betöményítjük, majd a maradékot kovasav gélen kromatografáljuk, ehhez eluálószerként toluol/etil-acetát 1:1, majd ezt követően 1:2 arányú elegyét alkalmazva, ily módon további 0,18 g terméket kapunk.
MS (FAB): 567 (M++H, 100%) XH-NMR-spektrum (DMSO-d6) δ: 4,26 (d, J=7 Hz, 4H) , 4,86 (m,
| 2H) , | 5,08 (s, 4H), 5,82 (m, 2H), | 7,23 (d, J=8 | Hz, |
| 7,25 | (s, 2H), 7,32 (s, 10H), 7,65 | (d, J=8 Hz, | 2H) |
| 7,93 | (t, J=7 Hz, 2H). | ||
| 94% 4 | . példa szerinti vegyület mellett az XH- | -NMR | |
| spektrumban | még 6% fél-acetál izomer is | jelentkezik, | a 3 |
példához hasonlóan. Jellemző adatok:
XH-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 4,10 (d, J=7 Hz, 2H) , 4,17 (dm,
J=7 Hz, 2H), 5,02 (m, 1H), 5,22 (d, J=6 Hz, 1H), 5,76 (d, J=5 Hz, 1H) , 7,80 (S, 1H, OH).
5. példa (cisz)-2,8-Bisz-fenil-metoxi-karbonil-amino-metil—10,ll-dihidroxi-5-oxo-dibenzo [a, d] ciklohepta-1,4-dién (5) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő, kiindulási anyagként a 2. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk.
Hozam: 85%.
• · ♦
l-H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ; 4,28 (d, J=7 Hz, 4H) , 4,89 (d,
J=6 Hz, 2H) , 5,07 (s, 4H) , 5,70 (d, J=6 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8 Hz, 2H) , 7,32 (s, 10H) , 7,50 (s, 2H) , 7,73 (d, J=8 Hz, 2H) , 7,94 (t, J=7 Hz, 2H) .
91% 5. példa szerinti vegyület mellett az XH-NMR—spektrumban még 9% fél-acetál izomer mutatkozik a 3. példában említettek szerint. Jellemző adatok:
XH-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 4,10 (d, J=7 Hz, 2H), 4,17 (d,
J=7 Hz, 2H) , 5,02 (m, 1H) , 5,28 (s, 1H) , 7,86 (s, 1H, OH) .
6. példa (transz) -10,ll-Dihidroxi-2,8-bisz- [5,5-dimetil-4,4—dioxo-2- (1-naftil-metil) -4-tiahexanoil-amino-metil-5-oxo-dibenzo [a,d] ciklohepta-1,4-dién (6) képletű vegyület
200 mg (0,35 mmol) 4. példa szerinti vegyületet 100 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 40 mg 10%-os Pd/C jelenlétében 1 bar (105 Pa) nyomáson 3,5 óra hosszat hidráijuk. Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük. 235 mg (0,70 mmol) 5,5-dimetil-4,4-dioxo-2-(1—naftil-metil)-4-tiahexánsavat 4 ml tetrahidrofuránban feloldunk, az oldathoz jeges hűtés közben 95 mg (0,70 mmol) HOBT-t és 160 mg (0,78 mmol) DCC-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet a fentiek szerint, hidrálással kapott nyers, diamin vegyúletnek 2 ml diklór-metánnal készült oldatához adjuk. Az elegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml etil-acetáttal meghígítjuk. Az oldatot 25 ml 4%-os ecetsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium—klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kovasav gélen kromatográfia segítségével tisztítjuk, eluálószerként ehhez etil-acetát/aceton 5:1, majd ezt követően 5:2 arányú elegyét alkalmazzuk. így zselészerű termékhez jutunk, amit diklór-metánnal alaposan eldörzsölve kikristályosítunk. Az anyalúgból acetonos/metanolos oldat készítésével és éter hozzáadásával, hűtőszekrényben való kristályosítással további adag terméket kapunk.
Hozam: 46 mg (az elméleti érték 14%-a).
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg) δ: 1,24 (s, 9H) , 3,10 (dd, J=14 Hz és 3 Hz, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,59 (dd, J=14 Hz és 6 Hz, 2H) , 4,16 (dd, J=16 és 5 Hz, 2H), 4,30 (dd, J=16 Hz és 5 Hz, 2H) 4,82 (m, 2H), 5,71 (m, 2H), 6,88 (d, J=8 Hz, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,30-7,60 (m, 10H), 7,83 (d, J=8 Hz, 2H) , 7,95 (d, J=8 Hz, 2H), 8,24 (d, J=7 Hz, 2H) , 8,64 (t, J=5 Hz, 2H).
Az 6. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
1. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
| Példa száma | R1 | R2 | Hozam az elméleti érték %-ában |
| 7 . | (h) képletű csoport | (h) képletű csoport | 9 |
| 8 . | (i) képletű csoport | (i) képletű csoport | 15 |
| 9 . | (j) képletű csoport | (j) képletű csoport | 32 |
| 10. | c6h5-ch2-coképletű csoport | ch3képletű csoport | 47 |
11. példa (transz)-10,11-Bisz-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)—2,8-bisz-fenil-metoxi-karbonil-amino-metil-5-oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta-1,4-dién (11) képletű vegyület g (7,1 mmol) 4. példa szerinti vegyülethez szobahőmérsékleten 1,9 g (28,4 mmol) imidazolt és 2,35 g (15,6 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, majd az elegyet 50 °C hőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Az elegyet oly módon dolgozzuk fel, hogy etil-acetáttal hígítjuk, ezután vízzel, n sósavoldattal kétszer, továbbá telített nátrium-klorid—oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluálószerként toluol/etil-acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk.
Hozam: 5,1 g (az elméleti érték 90,5%-a).
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ: 0,19 (s, 6H), 0,07 (s, 6H), 0,61 (S, 18H), 4,42 (d, J=6 Hz, 4H), 4,93 (s, 2H), 5,04 (t, széles, J=6 Hz, 2H), 5,15 (s, 4H), 7,15 (s, 2H) , 7,24 (m, 2H), 7,35 (m, 10H), 7,89 (d, J=8Hz, 2H).
12. példa (transz)-10,ll-Dihidroxi-2,8-bisz-[metil-(fenil-metoxi-karbonil)-amino]-metil-5-oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta-1,4,6-trién (12) képletű vegyület mg (0,113 mmol) 11. példa szerinti vegyületet 9 ml dimetil-formamidhoz adunk, az elegyhez jeges hűtés közben 35%—os kálium-hidrid szuszpenziót (11,3 mg, 0,283 mmol), továbbá 48 mg (0,34 mmol) metil-jodidot adunk. Az elegyet 15 percig jéghűtés mellett tartjuk, majd feldolgozzuk. Etil-acetáttal és n sósav-oldattal az elegyet kirázzuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, ehhez eluálószerként toluol/etil—acetát 10:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 48 mg közbenső terméket kapunk, amelyről a szilil védőcsoportokat a szililcsoportok leszakításának általában ismert előírásai szerint leszakítjuk (n-Bu4NF, THF, szobahőmérséklet).
Claims (5)
1. (I) általános képletű 5-oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta-lz4-dién-származékok, e vegyületek félacetáljai és sói, ahol a képletben
R1 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, aminovédőcsoport, vagy R7-CO általános képletű csoport, a képletben
R7 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, vagy
1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő 6-10 szénatomos aril- vagy piridilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy
1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy kinolil-, kinolil-N-oxid-, indolil-, piridil-, morfolino- vagy piperazinilcsoport, (d) , (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol a képletekben
R8 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, r9, r10 r11 jelentése egymástól függetlenül
1-14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilvagy naftilcsoporttál van szubsztituálva, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely • ·
- 37 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, vagy rIO jelentése egy (g) képletü csoport, m értéke 0, 1 vagy 2,
T jelentése morfolino- vagy ciklohexilcsoport, p értéke 1, 2 vagy 3,
Y és Y' jelentése egymástól függetlenül C0- vagy SO2-csoport, t értéke 0 vagy 1,
R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, s értéke 1 vagy 2,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R5 és jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy hidroxi védőcsoport, az esetben, ha R5 vagy R6 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a vegyület félacetálként vagy sóként állítható elő.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek, továbbá ezek félacetáljai és sói, amelyek képletében
R1 és R3 jelentése azonos vagy eltérő benzil-oxi-karbonil-,
4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi- —karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxi -karbonil- vagy 2,2,2-trifluor-acetil-csoport, ·· · · ·* ·« · • · * · · « «»···· • · · · ····· ···· · · ·· ·
- 38 vagy
R7-CO általános képletű csoport, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy 1-16 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két, azonos vagy eltérő fenil-, naftil- vagy pridilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy vagy R7 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport tál lehetnek helyettesítve, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, kinolil-, kinolil-N-oxid-, indolil-, piridil-, morfolino- vagy piperazinilcsoport, vagy valamely (a) , (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol a képletekben
Y jelentése C0- vagy S02-csoport,
R8 jelentése fenil- vagy naftilcsoport,
R9, r!0 vagy R11 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, tőül-, fenil- vagy naftilcsoporttal, vagy rIO jelentése egy (g) képletű csoport, m értéke 1 vagy 2,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, ·* ··
- 39 R5 és R^ jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-szilil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 4-metoxi—benzil-oxi-karbonil-, formil-, acetil- vagy triklőr-acetil-csoport, az esetben, ha R^ vagy R^ közül az egyik jelentése hidrogénatom, a vegyületek félacetálként vagy sóként jelenhetnek meg.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ezek félacetáljai és sói, amelyek képletében R1 és R3 jelentése azonos vagy eltérő benzil-oxi-karbonil-,
4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi—karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil- , 2-nitro-benzil-oxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxi-karbonil- vagy 2,2,2-trifluor-acetil-csoport, vagy
R7-CO általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil- vagy
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy 1-14 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két fenil-, naftil- vagy pridilcsoporttal lehetnek helyettesítve, vagy fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben « « « «<* · · • ·>
- 40 fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve, ciklopropil-, ciklopentil-, ciklohexil-, kinolil-, kinolil-N-oxid-, indolil-, piridil-, morfolino- vagy piperazinilcsoport, vagy valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben
Y jelentése CO- vagy SO2-csoport,
R8 jelentése fenil- vagy naftilcsoport,
R^ és R^-O jelentése egymástól függetlenül
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-, tolil-, fenil- vagy naftilcsoport ,
R10 jelentése egy (g) általános képletű csoport, R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R5 és R6 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-szilil-, benzil-oxi-karbonil-, 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 4-metoxi—benzil-oxi-karbonil-, formil-, acetil- vagy triklór-acetil-csoport, az esetben, ha R5 vagy R6 közül az egyik jelentése hidro«««
- 41 génatom, a vegyületek félacetál vagy sók formájában keletkezhetnek.
4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ezek félacetáljainak vagy sóinak előállítására, ahol a képletben R1 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, aminovédőcsoport, vagy R7-CO általános képletű csoport, a képletben R7 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, vagy
1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő 6-10 szénatomos aril- vagy piridilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy
1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva,
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy kinolil-, kinolil-N-oxid-, indolil-, piridil-, morfolino- vagy piperazinilcsoport, vagy valamely (a), (b), (c), (d) , (e) vagy (f) ál- talános képletű csoport, ahol a képletekben R8 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, R9, R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül
1-14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilvagy naftilcsoporttal van szubsztituálva, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyet> ··«<« • · ·« · ···* ·«*· »4 ·* »
- 42 tesítve, vagy
R10 jelentése egy (g) képletű csoport, m értéke 0, 1 vagy 2,
T jelentése morfolino- vagy ciklohexilcsoport, p értéke 1, 2 vagy 3,
Y és Y' jelentése egymástól függetlenül C0- vagy SO2-csoport, t értéke 0 vagy 1, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, s értéke 1 vagy 2,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R5 és R^ jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy hidroxi védőcsoport, az esetben, ha R^ vagy R^ jelentése közül az egyik hidrogénatom, a vegyület félacetálként vagy sóként állítható elő, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R14 és R15 jelentése azonos vagy eltérő, aminovédőcsöpört, előnyösen fenil-metoxi-karbonil-csoport, valamely (IV) általános képletű karbonsavval - ahol a képletben - < - /.....
r16jelentése a fentiekben R5 és R6 -ra megadott jelen1'.1 ΪΛ <. _ k, ÖA <- k ! . < téssei azonos hidrogén/ícivételével megfelelő só jelenlétében (la) és (Ib) általános képletű » ί· 1 vegyületekké alakítjuk - ahol a képletekben
R14 és R1^ jelentése a fentiekben megadottal azonos jelentése a fentiekben megadottal azonos, cél szerűen acetilcsoport, majd a kapott vegyúleteket elszappanosítva a hidroxilcsoportot (R5/R6=H) felszabadítjuk, továbbá kívánt esetben az R1 és R3 helyében álló szubsztituensek bevitelére az R14 és R1^ csoportokat szokásos módon, célszerűen hidrálással leszakítjuk, majd a kapott, szabad aminocsoportokat tartalmazó vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel, ahol a képletben R17 jelentése a fentiekben R4 és R3 jelentésénél megadottakkal azonos, valamely közömbös oldószerben, egy bázis és/vagy segédanyagok jelenlétében, adott esetben a karbonsav funkció előzetes aktiválása után reagáltatjuk.
5. Gyógyászati készítmények, azzal jelle- mezve , hogy a készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű 5-oxo-dibenzo[a,d]ciklohepta-1,4-dién-származékot, e vegyület félacetálját vagy sóját - a képletben R1 és R3 jelentése azonos vagy eltérő, amino védőcsoport, vagy R7-CO általános képletű csoport, a képletben
R7 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, vagy
1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport vagy 1-18 szénatomos alkilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő 6-10 szénatomos aril- vagy piridilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy 6-10 szén« Μ I ·« ···· ·· · » · · · · • · ··· · · » V · · · ···· »··· ·· ·· ·
- 44 atomos arilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva,
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy kinolil-, kinolil-N-oxid-, indolil-, piridil-, morfolino- vagy piperazinilcsoport, vagy valamely (a), (b), (c), (d), (e) vagy (f) álta- lános képletű csoport, ahol a képletekben R8 jelentése fenil- vagy naftilcsoport, R9, R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül 1-14 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben fenilvagy naftilcsoporttal van szubsztituálva, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve, vagy r10 jelentése egy (g) képletű csoport, m értéke 0, 1 vagy 2,
T jelentése morfolino- vagy ciklohexilcsoport, p értéke 1, 2 vagy 3,
Y és Y' jelentése egymástól függetlenül CO- vagy SC>2-csoport, t értéke 0 vagy 1,
R12 és R1^ jelentése egymástól függetlenül hidroxi- vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport, s értéke 1 vagy 2,
R2 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy 1-8 • V ···· ·· « • 9 · * · • · ··» · · • · · · · *··· ···· ·· ·· ·
- 45 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
R5 és r6 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom, vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy hidroxi védőcsoport, az esetben, ha R5 vagy R6 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a vegyület félacetálként vagy sóként állítható elő továbbá a gyógyászatban általában szokásos segéd- és vivőanyagot tartalmazzák.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4232173A DE4232173A1 (de) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | 5-Oxo-dibenzo(a,d)cyclohepta-1,4-diene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302706D0 HU9302706D0 (en) | 1993-12-28 |
| HUT65291A true HUT65291A (en) | 1994-05-02 |
Family
ID=6468847
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302706A HUT65291A (en) | 1992-09-25 | 1993-09-24 | Process for preparing 5-oxo-dibenzo[a,d]cyclohepta-1,4-diene derivatives and pharmaceutical compositions containing taem |
| HU95P/P00174P HU211175A9 (en) | 1992-09-25 | 1995-06-09 | 5-oxo-dibenzo(a,d) cyclohepta-1,4-dienes and pharmaceutical compositions comprising them |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00174P HU211175A9 (en) | 1992-09-25 | 1995-06-09 | 5-oxo-dibenzo(a,d) cyclohepta-1,4-dienes and pharmaceutical compositions comprising them |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5457108A (hu) |
| EP (1) | EP0589322B1 (hu) |
| JP (1) | JPH06239827A (hu) |
| KR (1) | KR940006996A (hu) |
| CN (1) | CN1086809A (hu) |
| AT (1) | ATE150450T1 (hu) |
| AU (1) | AU659337B2 (hu) |
| CA (1) | CA2106892A1 (hu) |
| DE (2) | DE4232173A1 (hu) |
| DK (1) | DK0589322T3 (hu) |
| ES (1) | ES2099879T3 (hu) |
| GR (1) | GR3023196T3 (hu) |
| HU (2) | HUT65291A (hu) |
| IL (1) | IL107068A (hu) |
| MX (1) | MX9305773A (hu) |
| NZ (1) | NZ248737A (hu) |
| TW (1) | TW278071B (hu) |
| ZA (1) | ZA937077B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE37781E1 (en) | 1991-10-11 | 2002-07-02 | Dupont Pharmaceuticals Company | Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors |
| US5888992A (en) | 1992-03-11 | 1999-03-30 | Narhex Limited | Polar substituted hydrocarbons |
| US6071895A (en) | 1992-03-11 | 2000-06-06 | Narhex Limited | Polar-substituted hydrocarbons |
| DE69333270T2 (de) | 1992-03-11 | 2004-08-05 | Narhex Ltd. | Aminderivate von oxo- und hydroxy- substituierten kohlenwasserstoffen |
| RU2126794C1 (ru) | 1992-03-11 | 1999-02-27 | Нархекс Лимитед | Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы |
| IL110898A0 (en) * | 1993-09-10 | 1994-11-28 | Narhex Australia Pty Ltd | Polar-substituted hydrocarbons |
| US5705524A (en) * | 1994-11-04 | 1998-01-06 | Gilead Sciences, Inc. | Thiepane compounds |
| US6034118A (en) * | 1994-11-04 | 2000-03-07 | Gilead Sciences, Inc. | Thiepane compounds |
| US6169911B1 (en) | 1997-09-26 | 2001-01-02 | Sun Microsystems, Inc. | Graphical user interface for a portable telephone |
| US6313110B1 (en) | 1999-06-02 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Substituted 2H-1,3-diazapin-2-one useful as an HIV protease inhibitor |
| DE10238818A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Wacker-Chemie Gmbh | Cyclodextrinreste aufweisende Organosiliciumverbindungen |
| WO2015188309A1 (zh) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | 华东理工大学 | 6,7,8,9-四氢-5h-苯并[7]轮烯-2-烷基胺类化合物及其用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3401192A (en) * | 1962-07-17 | 1968-09-10 | Merck & Co Inc | Esters of 5h-dibenzo [a, d] cycloheptene |
| US3264342A (en) * | 1963-05-24 | 1966-08-02 | Geigy Chem Corp | Derivatives of 5h-dibenzo[a, d] cycloheptene |
| US3390179A (en) * | 1963-07-22 | 1968-06-25 | Merck & Co Inc | Novel 10, 11-dihydro-10, 11-dihydroxy-(3-substituted aminopropylidene)-5h-dibenzo [a, d] cycloheptenes |
| US3403157A (en) * | 1965-09-01 | 1968-09-24 | American Home Prod | Benzo[6, 7]cyclohepta[1, 2, 3-d, e]isoquinoline derivatives |
| US3436402A (en) * | 1966-03-11 | 1969-04-01 | Lilly Co Eli | 1,1 diaryl-2-propynyl carbamates |
| US3513201A (en) * | 1966-10-25 | 1970-05-19 | Merck & Co Inc | Process for preparing 5-(3-alkylaminopropyl)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes |
| US3911017A (en) * | 1969-04-04 | 1975-10-07 | Sandoz Ag | 5-Aminomethyl-5H-dibenzo{8 a,d{9 cycloheptenes |
| US3992445A (en) * | 1972-08-25 | 1976-11-16 | Merck & Co., Inc. | 5-Formamidomethyl-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene derivatives |
| US4062840A (en) * | 1973-05-02 | 1977-12-13 | Akzona Incorporated | Amino-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-9H-tribenzo[b,d,f]azepines |
| US3994961A (en) * | 1973-07-30 | 1976-11-30 | Sandoz, Inc. | 10-(2-Substituted-amino-ethyl)-10,11-dihydro-5-methylene-5H-debenzo[a,d]cycloheptenes |
| US4317910A (en) * | 1978-03-20 | 1982-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzo-cyclitolamines |
| US4596892A (en) * | 1982-08-19 | 1986-06-24 | Fmc Corporation | Methanamine intermediates to insecticidal 2,2'-bridged [1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl carboxamides |
-
1992
- 1992-09-25 DE DE4232173A patent/DE4232173A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-08-23 TW TW082106776A patent/TW278071B/zh active
- 1993-08-26 AU AU44930/93A patent/AU659337B2/en not_active Ceased
- 1993-09-13 ES ES93114676T patent/ES2099879T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 AT AT93114676T patent/ATE150450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-13 DE DE59305855T patent/DE59305855D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-13 DK DK93114676.5T patent/DK0589322T3/da active
- 1993-09-13 EP EP93114676A patent/EP0589322B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-17 US US08/122,279 patent/US5457108A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-21 MX MX9305773A patent/MX9305773A/es unknown
- 1993-09-22 NZ NZ248737A patent/NZ248737A/en unknown
- 1993-09-22 IL IL107068A patent/IL107068A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-24 CA CA002106892A patent/CA2106892A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-24 ZA ZA937077A patent/ZA937077B/xx unknown
- 1993-09-24 JP JP5258865A patent/JPH06239827A/ja active Pending
- 1993-09-24 KR KR1019930019575A patent/KR940006996A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-24 HU HU9302706A patent/HUT65291A/hu unknown
- 1993-09-25 CN CN93117991A patent/CN1086809A/zh active Pending
-
1995
- 1995-06-09 HU HU95P/P00174P patent/HU211175A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-21 GR GR970400857T patent/GR3023196T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4493093A (en) | 1994-03-31 |
| ES2099879T3 (es) | 1997-06-01 |
| EP0589322A1 (de) | 1994-03-30 |
| AU659337B2 (en) | 1995-05-11 |
| CN1086809A (zh) | 1994-05-18 |
| KR940006996A (ko) | 1994-04-26 |
| JPH06239827A (ja) | 1994-08-30 |
| HU211175A9 (en) | 1995-11-28 |
| DK0589322T3 (da) | 1997-09-22 |
| HU9302706D0 (en) | 1993-12-28 |
| DE4232173A1 (de) | 1994-03-31 |
| GR3023196T3 (en) | 1997-07-30 |
| EP0589322B1 (de) | 1997-03-19 |
| IL107068A0 (en) | 1993-12-28 |
| DE59305855D1 (de) | 1997-04-24 |
| IL107068A (en) | 1997-07-13 |
| NZ248737A (en) | 1995-07-26 |
| TW278071B (hu) | 1996-06-11 |
| US5457108A (en) | 1995-10-10 |
| MX9305773A (es) | 1994-05-31 |
| ATE150450T1 (de) | 1997-04-15 |
| ZA937077B (en) | 1994-04-18 |
| CA2106892A1 (en) | 1994-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT65291A (en) | Process for preparing 5-oxo-dibenzo[a,d]cyclohepta-1,4-diene derivatives and pharmaceutical compositions containing taem | |
| PL185543B1 (pl) | Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid bis-aminokwasu | |
| CS201522B2 (en) | Process for preparing benzimidazolcarbamates | |
| DK160983B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricycliske aminosyrer eller deres fysiologisk acceptable salte samt derved anvendelige mellemprodukter | |
| US4002640A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| FR2705095A1 (fr) | Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US4124593A (en) | Aromatic dicarboximides | |
| HU180240B (en) | Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines | |
| JP4728483B2 (ja) | 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用 | |
| FR2533563A1 (fr) | Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPS6254786B2 (hu) | ||
| IE41655B1 (en) | Anthelmintically active-2-carbalkoxyamino benzimidazolyl-5(6) sulfonic acid phenyl esters and process for their manufacture | |
| CH496693A (fr) | Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'isoindolino-sulfonylurée | |
| EP0772630B1 (fr) | Derives de streptogramine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH0231075B2 (hu) | ||
| EP0209435B1 (fr) | Dérivés de l'hydroxy alkoxy 4-phénylpropyl indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| JP2719841B2 (ja) | チオ尿素誘導体及びその製造方法 | |
| WO1992005187A1 (de) | NEUE-17-β-ÖSTRADIOLDERIVATE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL | |
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| SE460969B (sv) | Apovincaminsyraderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande dessa derivat | |
| EP0720987A1 (de) | Neue acylierte Pseudopeptide mit trifluoromethylsubstituiertem 2-Azabicyclooctan | |
| LU82434A1 (fr) | Procede de preparation de derives condenses de la pyrimidine,les sels,hydrates et isomeres de ceux-ci,certains representants de ces composes prepares et compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci | |
| JPH0139421B2 (hu) | ||
| JPS63179871A (ja) | 置換イソキノリン誘導体および抗潰瘍剤 | |
| HUT65451A (en) | Process for producing of 5,6-dihydro-dibenz/b,e/azepine-6,11-dione-11-oximes and pharmaceutical compositions comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |