JPH062151B2 - コラーゲン／鉱質混合物のγ線照射 - Google Patents

コラーゲン／鉱質混合物のγ線照射

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JPH062151B2
JPH062151B2 JP62281930A JP28193087A JPH062151B2 JP H062151 B2 JPH062151 B2 JP H062151B2 JP 62281930 A JP62281930 A JP 62281930A JP 28193087 A JP28193087 A JP 28193087A JP H062151 B2 JPH062151 B2 JP H062151B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は，コラーゲン鉱質物とを含む硬質組織修復のた
めの移植物および補綴物の調製に関する。特に，アテロ
ペプチド細繊維再生コラーゲンの混合物をリン酸カルシ
ウム鉱質物と混合し，その混合物にγ線照射を行うこと
により，生物学的特性が改善され，かつ取り扱い性の向
上が達成される。
（従来の技術） 硬質組織修復に使用する目的で広範囲の材料が提案され
ている。重量に耐える必要のある場所については，応力
に耐えうる補綴物は，金属棒状物から再生動物骨にまで
およんでいる。また，歯槽降線増強のため，架橋コラー
ゲンを使用するように，骨構造増強のため，種々の閉塞
材が用いられてきた。種々のタイプの骨格修復に適した
種々の材料が利用できるのは望ましい。なぜなら，それ
ぞれの適用について，最適の移植組織片を決定するため
の唯一の１組のパラメータを有するためである。さら
に，開業医によって取り扱われる場合に，該開業医が成
功裏の結果を収めるためには，材料の物理的な取り扱い
やすさの特性が重要である。なぜなら，部分的には，取
り扱いの容易さが成功を決定するからである。
骨の主要な有機成分および無機成分の適当な物質（すな
わちコラーゲンおよびリン酸カルシウム降物質）を組成
物とする試みがなされている。コラーゲン／鉱質の組み
合わせを使用する試みの報告が多い。例えば，Lemnns，
J.らがSecond World Congress on Biomaterials (Washi
ngton,D.C.)で1984年４月27日〜５月１日に開催）に
て，次のような試みを報告した。その試みは，市販のヒ
ドロキシアパタイトおよびリン酸カルシウムとともにコ
ラーゲンを利用し，人工的につくり出されたウサギの傷
を修復する試みである。これらの混合物を使用しても傷
の再癒合はおきなかった。しかし，新鮮自原骨を使った
対照実験においては癒着に成功した。同様に，Levy，P.
ら（J. Periodontal(1981)50:303-306)は，イヌまたは
サルの歯根における骨内欠損の修復にコラーゲン／鉱質
ゲル移植物を利用しようとして失敗している。Gross,B.
C.ら，（Oral Surg(1980),49:21-26)は，次の混合物を
使用し，制限付きではあるが，サルの骨膜下移植によっ
て骨の生長を誘発することに成功したと報告した。その
混合物とは，凍結乾燥した子牛の皮の再生コラーゲンを
ヒドロキシアパタイトに混合した調製物である。他の多
くの者は，明らかにテロペプチド（コラーゲンの抗原性
の主な源となっている）を含むコラーゲンが鉱質物と結
合した形態のものを骨修復に使用することについて報告
している。例えば，Hayashi,K.ら，Arch Orshop Trauma
t Surg(1982)99:265-269；Battista，米国特許第4,349,
490号（水和ゼラチン使用）；Cruz,Jr.,米国特許第3,76
7,437号（カルシウムによる沈降形態のコラーゲンを使
用）；およびBattistaら，米国特許第3,443,261号（リ
ン酸カルシウムに加えて，凝集したトロポコラーゲ単位
の微細結晶を含む“新形態”のコラーゲンを使用）を参
照されたい。
Miyataら（米国特許第4,314,380号）は，動物の骨を処
理しすべての有機物質を除去し，アテロペプチドコラー
ゲンで被覆する方法によって直接調製した鉱質脊椎を利
用した。日本国特開昭第58-058041号公報（1983年４月
６日公開）には，アテロペプチドコラーゲン処理された
細孔を有する海綿状多孔質リン酸カルシウムの材質が開
示されている。このコラーゲンは濃度が２重量％を越え
ないコラーゲン溶液から誘導される。上記日本国出願に
おいては，上記材料の細孔中に骨芽細胞が進出し，新し
い骨が生長することが報告されている。ヨーロッパ特許
出願（第030583号，1981年６月24日公開）には，コラー
ゲンフリース （Collagenfleece ）をヒドロキシアパ
タイトと混合して骨の修復に使用することが開示されて
いる。このコラーゲン物質は市販品であり，動物の皮を
タンパク分解し，凍結乾燥し，そしてγ線照射で滅菌す
ることにより得られる。このコラーゲン調製物は軟質模
様物質を形成するが，テロペプチドを含んでおり，処理
操作により部分的にそれが減じられる。
EPO出願，公開第164,483号（1985年12月18日公開）に
は，鉱質／コラーゲン混合物に生物適合性を確実に与え
る方法が開示されている。この混合物において，可溶化
コラーゲンは，リン酸カルシウム鉱質成分が存在すると
き，またはそれが添加される前に架橋する。これはリン
酸カルシウム鉱質成分が，架橋を完成させるよりもむし
ろ体液についての再吸収性および吸着能を保持するとい
うことを示す。Mittelmeierの米国特許第4,516,276号に
は，非細繊維，非再生コラーゲンおよびヒドロキシアパ
タイトの組み合わせが示されている。
米国特許第848,443号（1986年４月４日に提出）および
その特許，米国特許第717,072号（1986年３月28日提
出），（両者ともこの出願と同じ出願人）の内容は，参
照としてここに示されている。そこには，リン酸カルシ
ウム鉱質物と混合された再生細繊維アテロペプチドコラ
ーゲンを含む新規な組成物が開示されている。組成物を
強固するための種々の方法がまた，開示されている。そ
の方法は，規定された温度と時間における混合物のイン
キュベート，および乾燥した混合物の熱による処理を包
含する。上記参照した出願の調製物は，処理した対象物
に感染しないように無菌的条件下で調製されるにちがい
ない。なぜなら直接滅菌開示された方法においては滅菌
の設備がないからである。添型的には，無菌的操作工程
により，10-3〜10-4の無菌的に保証されるレベル（すな
わち，非無菌生成物単位の確率）を有する生成物が得ら
れる。
上記に示した出願で開示された種々の硬化処理を行った
後，得られる物質は，１cm2当り約６ニュートン（約６N
/cm2）の圧縮率を有する。この強度および圧縮率指数を
さらに改善することは，両者ともそのなかに開示された
硬化工程により達成され得る。
どの手法においても，容易かつ能率的に滅菌し得，移植
物を効果的に挿入するのに充分な操作性を保持する骨欠
損修復に適した組成物が提供されていない。その物質は
圧縮に耐える必要があり，しかもある場所に形成され得
るように充分弾力がある必要がある。あるいは，重量に
耐える必要のある場所で使用される場合には，それに適
したように堅いことが必要である。本発明の方法および
それにより得られる生成物により，この分野の欠落部分
は改善される。
本発明は照射工程を採用している。その照射工程につい
ては，コラーゲンだけを含む調製物の場合にのみ物理適
特性に影響を与えることを前に記載した。例えばコラー
ゲン縫合におけるγ線照射硬化の要約は，Artandi，Tec
hnical Report #149,Intl，Atomic Energy Agency，Vie
nna，「医学的および生物学的材料の放射線滅菌の操作
便覧15章」（1973）に見られる。そして組織組成物とし
てのコラーゲンにおける放射線硬化の総論は，Bailey,
A.J.により発行されている（Internat Rev Connect Tis
（1968）p.233-281）。さらに，PCT出願WO81/00963に
は，熱処理により，およびガス状のハロゲン化水素で処
理することによりコラーゲン物質の物理的強度が向上す
ることが開示されている。EPO公開第164,483号（前出）
では，凍結乾燥した調製物を滅菌するためにγ線照射を
使用している（この公報には性質または使用については
所見がない）。しかし，本出願人は，この公報において
は，コラーゲン／鉱質混合物の物理的特性および操作特
性に対するγ線照射硬化の開示がないことに気付く。
（発明の要旨） 生体和合性を有し，体積弾性係数が少なくとも10N/cm2
であり，無菌保証係数が少なくとも10-6程度に低い骨移
植調製物を調製する本発明の方法は，コラーゲン／鉱質
組成物に0.5〜４Mradのγ線を照射することを包含し，
該照射中に該組成物には，１〜６％の水分が含有され
る。上記コラーゲン／鉱質組成物は水分を除いて，２〜
40重量％の再生細繊維アテロペプチドコラーゲンと60〜
98重量％のリン酸カルシウム鉱質との混合物である。
生体和合性を有し，体積弾性係数が少なくとも10N/cm2
であり，無菌保証係数が少なくとも10-6程度に低い骨移
植調製物を調製する本発明の方法は，コラーゲン／鉱質
組成物に0.5〜４Mradのγ線を照射することを包含し，
該組成物は，0.5〜１％の水分を含有する場合には，予
め加熱処理され，体積弾性係数10〜45N/cm2に相当する
架橋が行われる。上記コラーゲン／鉱質組成物は，水分
を除いて，２〜40重量％の再生細繊維アテロペプチドコ
ラーゲンと60〜98重量％のリン酸カルシウム鉱質との混
合物である。上記の無菌保証係数とは，有効な滅菌工程
において処理された対象が非無菌的である確率を示す係
数であって，アソシエーション フォー アドバンスメ
ント オブ メディカル インスツルメンテーション
（Association for the Advancement of Medical Instr
umentation）の「医療装置のガンマ線照射滅菌について
の工程制御ガイドライン」（1984）p.24に定義されてい
る。これは，特定の滅菌工程の使用では，１０-3〜１０
-6の範囲で変化し得る。
本発明の骨移植材料は上記の方法により調製される。
所望水分含量を有するコラーゲン／鉱質組成物を得る本
発明の方法は，該嵌合物を水分含量が１％より少なくな
るまで乾燥すること，および該乾燥した混合物を相対湿
度50〜80，温度35〜45℃にてインキュベートすることに
より再水和すること，を包含する。
本発明は，コラーゲン／鉱質調製物が効果的に滅菌され
得，そして同時に次のような特性をそれらに与える方法
を提供する。その特性とは欠損修復の際に材料の取り扱
いが容易であること，および移植物としての性質が好適
であることをいう。その方法の中心は，所望のレベルに
まで滅菌するのに充分な全エネルギーにより調製物を照
射することである。ここでコラーゲン／鉱質調製物は，
充分な体積弾性係数と，所望の弾性および剛性の組み合
わせとが，照射により得られるような形態で提供され
る。照射期間中のコラーゲン／鉱質試料の関連するパラ
メーターに関する条件または状態の調整に依存して，所
望の特性範囲が得られる。
それゆえに，ある面では，本発明は，所望の物理的特性
および滅菌レベルをコラーゲン／鉱質混合物に与える方
法に関する。その方法は，前記混合物を滅菌し得る量の
γ線照射（典型的には0.5〜４Mrad）を行うことを包含
する。ここで，上記混合物は約60〜98％のリン酸カルシ
ウム鉱質物と２〜40％のアテロペプチド細繊維再生コラ
ーゲンを含む（水分を除く）。照射の間は，調整物のコ
ラーゲン部分は，物理的特性を安定化するために，充分
な架橋が行われるか行われたことが重要である。これは
次のような種々の方法によって達成され得る。例えば，
部分的な架橋が行われるように試料をあらかじめ加熱し
ておくこと，または照射それ自体により必要なレベルの
架橋が行われるように照射を行う湿度を調整することに
より達成され得る。このようにして，これらの条件下に
おいて，少なくとも10-6という低い無菌保証レベルにま
で滅菌するだけでなく，照射による架橋と分解とのバラ
ンスが達成されることにより物理的特性の調整が行われ
る。
（発明の構成） 本発明の方法は，特定の組成物を有するコラーゲン／鉱
質混合物に適用し得る。以下では，まず個々の成分の性
質，およびこれらの成分を混合物とする方法について考
察する。
鉱質成分 本発明の組成物には，種々のリン酸カルシウム鉱質成分
材料を使用し得る。ここで用いられているように，“リ
ン酸カルシウム鉱質”材料は，Ca2+およびリン酸イオン
から成る物質を意味し，この場合，微細構造，該リン酸
イオンのプロトン化状態，または水和の程度には関係し
ない。リン酸カルシウム鉱質材料には，次のような種々
の形態（例えば，市販品として利用し得る形態）があ
る：リン酸三カルシウム（例えば，Sythograft リン酸
三カルシウム），あるいはヒドロキシアパタイト（例え
ば，Perigoraf ，Alveograf ，Inter-pore ，OrthoM
atrixTM HA-1000TM，またはOrtho-MatrixTM HA-500TM
ヒドロキシアパタイト微粒子状調製品）。ヒドロキシア
パタイトまたはリン酸三カルシウムは，以下のような既
知の方法でも調製し得る：例えば，Termineら，Arcn Bi
cohem Biophys（1970）140：307-325，またはHayashi,
K.ら，Arch Orthop Trauma Surg（1982，前出）によっ
て開示された方法。いずれにしても，鉱質は，一般に非
生物起源のものが好ましく，適当な細かさの粉末として
供給される。好ましい粒子サイズは，100〜2000μmの範
囲内である。この目的のためには，骨の鉱質内容物を採
集し，精製し得るが，より経済的に調製し，調製した組
成物が、価格および品質の両面から好ましい。ブロック
状の固体が必要な場合には，以下に述べるように，微粒
子状の形態の物からこれらを調製する。
コラーゲン 本発明の組成物におけるコラーゲン成分は，その効能が
重要である。本発明に用いるのに適当なコラーゲンは，
精製されたアテロペプチドの細繊維状再生コラーゲンで
あり，典型液には皮膚から調製される。
多数の形態のコラーゲンが調製されているが，これらの
コラーゲンは，生体和合性だけでなく物性についても異
なっている。混合物が溶液，コロイド，または懸濁液の
いずれかであるかに依存する直径範囲内に粒子サイズを
特定することが意図されない場合には，単一の一般名
“コラーゲン分散体”を用いる。この用語は，コラーゲ
ンの粒子サイズが特定されないような，水性媒体中のい
かなるコラーゲン調製物をも意味する。すなわち，この
調製物は，溶液，懸濁液，あるいはゲルであり得る。
天然のコラーゲンは，主として三重らせん構造からな
る。この三重らせん構造は，２つの付加的なアミノ酸
（通常，プロリンおよびヒドロキシプロリン）に結合し
たグリシンからなるトリプレット配列の繰り返しを有す
る。天然のコラーゲンは，トリプレットグリシン配列を
有さず，従ってらせんを形成しない，各末端領域を含
む。これらの領域は，ほとんどのコラーゲン調製物に関
係した免疫原性の原因と考えられる。こ免疫原性は，こ
れらの領域を除去し，“アテロペプチド”コラーゲンを
生産させることによって軽減し得る。これは，トリプシ
ンおよびヘプシンのようなタンパク分解控訴による分解
で達成し得る。また，非らせんテロペプチド領域は，天
然で生じる架橋の原因である。アテロペプチドコラーゲ
ンは，架橋が必要な場合には，人工的に架橋しなければ
ならない。
天然に存在するコラーゲンは，個々の鎖のアミノ酸配
列，炭水化物含量，およびジスルフィド架橋の有無に従
って，約10タイプのサブクラスに分類されている。最も
一般的なサブタイプは，Ｉ型とIII型である。Ｉ型は皮
膚，腱，および骨に存在し，繊維芽細胞によって生産さ
れる。III型は主として皮膚に見い出される。他のタイ
プは特殊化した膜または軟骨，あるいは細胞表面に存在
する。Ｉ型およびIII型は，これらのらせん中に同程度
の数のアミノ酸を含み，高い相同生を有する；しかしな
がら，III型は三重らせんのＣ末端に２つの隣接したシ
ステインを含んでおり，鎖間で架橋を形成し得るが，Ｉ
型はこのようなシステインを含んでいないため架橋を形
成できない。
それゆえ，コラーゲン調製物は，最初の組成物（これ
は，その起源に依存する）によつて，あるいは調製方法
によって互いに異なり得る。骨由来のコラーゲンは，例
えばＩ型コラーゲンだけを含んでいる；ところが皮膚由
来のコラーゲンはIII型も含んでいる。また，調製工程
においては，テロペプチドは除去しても，しなくてもよ
い。このように，変化していないコラーゲンおよび“ア
テロペプチド”コラーゲンの両方が調製され得る。架橋
に故意または偶然に行われ得る。γ線照射または高温加
熱によって滅菌することにより架橋し得るが，架橋の程
度または性質は調節されない。また，この場合，三重ら
せんの部分分解が起こる。種々の方法（グルタルアルデ
ヒドを用いた処理を含む）によって，故意に架橋を実施
し得る。おそらくもっと微細な原因から生じる相違は，
おそらく調製方法の細部の変更の結果である。例えば，
コラーゲンは，可溶化され，そして再沈澱されるか，あ
るいは単に細かく粉砕され，そして懸濁状態に保たれ得
る。この可溶化された物質が再凝集する場合には，この
凝集が，非特異的に結合した固体を形成するように行わ
れるか，あるいはコラーゲンが，天然の形態を擬似した
繊維に再生され得る。また，もちろん純度は変化し得
る。
ここで用いられるように，コラーゲン調製物に関して
“不純物を含まない”または“精製した”というのは，
通常，天然の状態でコラーゲンに結合している不純物に
関して述べたものである。従って，子ウシの皮から調製
したコラーゲンは，子ウシの皮の他の成分が除去される
場合には，不純物を含まない；骨から調製したコラーゲ
ンは、骨の他の成分が除去される場合には，不純物を含
まない。
“再生”コラーゲンとは，テロペプチドの進展を伴う
か，あるいは伴わずに，個々の三重らせん分子に分解さ
れ，溶液とされ，次いで，“細繊維状”の形態に再構成
されたコラーゲンを意味する。この形態では，原繊維
は，長くて薄いコラーゲン分子から成り，その長さの約
1/4の倍数だけ互いにずれている。このようにして，帯
状構造が生じ，該帯状構造がさらに凝集して繊維となり
得る。
“実質的に架橋していない”コラーゲンとは，アテロペ
プチドが除去され，従って天然の架橋形成能力を欠くコ
ラーゲンを意味する。例えば，グルタルアルデヒドで処
理するか，あるいはそれ自身が架橋を生じる処理（例え
ば，滅菌を目的としてしばしば用いられる，高温処理お
よびγ線照射）を受けることによって，故意に架橋され
ない場合には，これらの調製物は実質的に架橋していな
い状態を持つ。高温処理およびγ線照射は，適当な条件
下で行う場合について，ここに述べられている。
本発明の混合物に適する１つのコラーゲン調製物は，ア
テロペプチドコラーゲンである。このアテロペプチドコ
ラーゲンは，細繊維状の形態に再生され，５〜100mg/m
l，好ましくは約50〜70mg/mlの分散体として与えられ
る。Zyderm コラーゲン移植体（ZCI）のような分散体
が適当である。このZCIは，生理食塩水に35mg/mlまたは
65mg/mlのコラーゲンを含有する調製物として市販され
ている（製造元：コラーゲンコーポレーション，パロア
ルト，カルフォルニア）。本発明の組成物に用いる場
合，ZCIまたは他のコラーゲン分散体は，リドカインま
たは他の鎮静剤を使用せずに用いられる。ここで用いら
れるように，“ZCI”とは，コラーゲン成分それ自身よ
りむしろコラーゲンの水性分散体を意味する。
コラーゲン／鉱質混合物 本発明の組成物は，採集には照射を受けるが，一般に，
まず50〜85重量％のリン酸カルシウム鉱質成分，好まし
くは65〜75重量％の鉱質成分を混合することによって調
製される。この際，該組成物は，水性媒体中におけるコ
ラーゲン分散体（例えば，ZCI）としてのバランスを保
って調製される。鉱質／コラーゲンの割合（コラーゲン
分散体の水分含量を除く）で表現すると，これらの混合
物は，60〜98％，好ましくは75〜98％が鉱質であって，
残りはコラーゲンである。組成物は，二成分を完全に混
合して，凝集した固まりにすることによって容易に調製
し得る。また，混合物は所望の形（例えば，ブロック，
方形物，薄板）に成形し得る。乾燥生成物または湿潤生
成物のいずれかに対し，例えば0.001〜0.1％程度のグル
タルアルデヒドを用いて，架橋を反復することができ
る。これについては以下でさらに述べる。
次いで，この混合物は，水分含量が１％より少なくな
るまで乾燥させ，以下に述べる本発明の滅菌照射法を行
う前に，再び水和させるか，あるいは加熱処理を行う。
コラーゲン／鉱質の組成割合，および水分含量は，以下
のように計算される：コラーゲンおよびミネラルの割合
は，水を含まない，これら二成分だけの全重量に対する
乾燥重量として与えられる。水分の割合は，全重量（す
なわち，水＋コラーゲン＋ミネラルの重量）で水の重量
を割って100倍したものである。
照射工程から得られた滅菌物質は，鉱質／コラーゲンそ
れ自体として用いるか，あるいは付加適な成分と混合し
得る。これらの付加的な成分は，患者に投与するのに適
当なものであって，やはり滅菌される。これらの調製物
は，コラーゲンおよび鉱質に関して記述されているが，
常に湿潤した状態で患者に供給されるものであり，元々
の混合物における固有の水分を含有するか，あるいは投
与間に滅菌水または生理的食塩水で再び湿潤化されるか
のいずれかである。さらに，化合物の効能を向上させる
ように意図された成分（例えば，血液または骨髄）が添
加され得る。上述のように，コラーゲンおよび鉱質の割
合は，これたの相対量を表している。コラーゲン／鉱質
混合物は，場合によっては，適用された全調製物の10％
程度しか形成し得ない。いかなる添加剤も滅菌される
か，あるいは例えば血液の場合のように，滅菌が不適切
であるような起源から誘導されなければならない。
混合物に望まれる諸性質 コラーゲン／硬質混合物は，それ自体が用途に応じた特
定の物理的性質を示す必要がある。特に，ある形をとる
のに充分な弾性が必要である。しかし，同時に圧力が加
わった時に全体の形がくずれないような充分な剛性が必
要である。圧縮に対する抵抗力は，体積弾性係数として
測定することができる。これは，アメリカン ソサイア
ティ フォー テスティング マテリアルズ（ASTM）か
ら出ている体積弾性係数測定指針に従い，インストロン
ユニバーサル エスティング インスツルメント 42
02型のような市販の装置を用いて測定できる。
この測定を行うには，上記混合物をまず生理食塩水中に
５〜24時間浸漬する。この物質は移植される場合湿潤状
態となるので，この浸漬処理はより適切なデータを提供
する。この浸漬処理は，完全な湿潤状態を与えるように
充分な時間実施され；次いでその混合物が試験装置にか
けられる。物質に弾力性がある場合，それ以上圧縮する
ためには微視的レベルでその物質固有の構造を破壊する
必要があるような点に達するまでは，容易に圧縮され
る。物質が剛性であれば，弾力性のある物質よりもより
少ない変形でこの点に達する。コラーゲン／鉱質混合物
については，微視的構造は第１に三重らせんそれ自身に
より維持される。しかしまた，小繊維の個々構成成分の
コラーゲン三重らせん部分間の相互作用および小繊維ど
うしの結合によっても維持される。これらのレベルの構
造のいずれをも破壊するような圧縮は，一般に中空空間
の体積を減少させるような圧縮よりも困難である。もち
ろん，組成物中のコラーゲン鎖がより高度に組織化さ
れ，架橋されている程，この微視的な圧縮はより困難で
ある。
このように，高い体積弾性係数（N/cm2で測定）は，微
視的レベルでの高レベルの組織化，特に高レベルの架橋
を示す。低い体積弾性係数は，架橋度が低いことを示
す。適当な物理的取扱い特性，および移植体としての完
全な状態維持については，適度に体積弾性係数が高い事
が重要である。つまり，少なくとも10N/cm2がそれ以
上，そして35〜45N/cm2程度の高さであり得る。体積弾
性係数の上限レベルは，物質の性質によるものであっ
て，このタイプの混合物は，実際にいかなる架橋度にお
いても100N/cm2を大きく越えた係数値に達することはで
きないと考えられる。いずれにせよ，本発明の組成物に
ついて適度な物理的特性を維持するのに，体積弾性係数
が10N/cm2以上であり，好ましくは範囲が10〜60N/cm2で
あり，最も好ましくは25〜45N/cm2であることが必要で
ある。本発明の方法に従って処理をして得られた組成物
は，適当な圧縮抵抗強度が得られていることを実証する
ためのこの測定により評価される。
この混合物は微視的レベルでの完全状態を維持すること
が必要であるが，一方では，周辺の硬い組織が移植体の
内部へ成長するのを可能にする生物学的特性を有するた
めに，充分多孔質であり，侵入を受け易いことも必要で
ある。そして，この混合物は被検体内に置かれた場合，
いくつかのケースにおいて再吸収能を示す必要がある。
しかし，この性質は至適には適度に備わっている程度で
良く，最大限備わる必要はない。このことは，コラーゲ
ン細繊維の適度な分解として考えられており，これによ
り被検体内に置かれた時に生物学的作用を受け易くな
る。
この特性のインビトロ（in vitro）での測定の１つとし
て，トリプシンによる加水分解の受け易さ，または「ト
リプシン感受性」がある。この測定をするには，試料を
タンパク質分解酵素であるトリプシンで処理する。トリ
プシンは，コラーゲンタンパク質の断片化された部分の
みを攻撃し得る能力を有する。加水分解の程度は，可溶
化されたペプチドをフルオレサミン分析する事により測
定される。そしてその結果は，非らせんコラーゲンの百
分率で表される。例えば，比較すると，コラーゲンのゼ
ラチン調製物は100％非らせん，溶液中のコラーゲンは
約10％非らせん，およびZCIは10％非らせんである。望
ましい範囲は，この物質の使用目的による。
微視的レベルでの切断状態の他の測定法としては，示差
走査熱量測定（DSC）で測定される転移温度がある。転
移温度が低くなるということは，トリプシン感受性測定
によるのと同様，微視的レベルでの切断が増加している
事を示している。
本発明の方法は，前述のパラメーターを調整し，至適の
物理的および生物学的適合特性を達成する。また，この
方法によれば，少なくとも10-6程度の滅菌レベルを保証
するように物質が効果的に殺菌される。
発明の方法 滅菌および物理的性質の至適化は，組成物をγ線照射源
を用いて0.5〜４Mrad，好ましくは１〜３Mrad，および
最も好ましくは2.5〜３Mradの範囲で照射することによ
り達成される。これらの照射量は，コラーゲンのみを含
有する調製物を効果的に滅菌することが知られている。
（Artand；前出を参照のこと）。放射線照射工程それ自
体は，食品，化粧品などの滅菌処理として当業者に公知
の標準法を用いて実施される。放射線照射は，131I,137
Csまたは最も一般的には60Coのようなγ線照射源を用い
て実施される。これらの材料は標準的な形態で供給さ
れ，そして，制定された指針に従い，AEC許可を受けた
者によって標準装置を用いて試料に適用される。参考文
献としては，アソシエーション フォー アドバンスメ
ント オブ メディカル インスツルメンテーション
（AAMI）の推薦法として発行されている「医療装置のガ
ンマ線照射滅菌についての工程制御ガイドライン」（19
84）がある。また，“技術報告シリーズ第149；“医療
材料および生物学的材料の放射線滅菌の手引き”，Intl
Atomic Energv Commission,Vienna1973も挙げられる。
試料への放射線照射を行うときの重要な因子は，照射線
総量（Mrad）および放射線照射中の試料の状態である。
他の因子，例えばエネルギーが供給される割合，放射線
照射の延べ時間，照射線源からの試料の距離などは，全
照射線量に対するそれらの組合せの効果を除いては，一
般に無関係である。
放射線照射をされる試料の状態は最も重要であり，本発
明の基礎をなすものである。試料は，放射線照射を受け
る前に所望のレベルに架橋しておくことが必要であり，
またはこの試料を，放射線照射中に放射線照射それ自体
によりこの架橋が生じるような状態に置くことが必要で
あり，もしくはこれらの因子の組み合わせを採用するこ
とが必要である。
本発明を実施する好ましい方法の１つでは，γ線照射を
している間，この混合物が１〜６％，好ましくは，１〜
２％で水分を含有するように設定される。これを最も簡
便に行うには，まず35〜45℃，好ましくは35〜37℃での
加熱乾燥により試料の水分を１％以下にして，次いで50
〜95％相対湿度（RH）で35〜45℃，好ましくは50〜80％
RHで35〜37℃，において６〜24時間処理することにより
混合物を再水和し，所望の平衡水分量とする。所望の範
囲の水分量が得られているかどうかを確認するために
は，Angew.Chem.（1935）48：394でFischer,K.が記述し
ているような標準方法により水分量の測定ができる。所
望のレベルの水分量とするための他のプロトコルも用い
ることができ，上述と同様に水分量が確認される。混合
物が所望のレベルの水分量を有するならば，上述の放射
照射線量を照射する。放射線照射すると，その間に所望
のレベルの架橋結合が生じる。
他の実施態様においては，放射線照射前に加熱処理する
ことにより架橋結合が誘導される。１つの好ましいプロ
トコルでは，まず試料を乾燥して，上記のように水分含
量を１％を下まわるように，または好ましくは0.5〜１
％とする。次いで，20〜80％相対湿度，好ましくは50〜
60％相対湿度で，約60〜90℃好ましくは70〜80℃におい
て，４〜24時間加熱し，体積弾性係数で測定される所望
の量の架橋結合を生じさせる。適当な体積弾性係数の値
は，10〜45N/cm2である。このレベルの架橋結合を達成
させる他の方法も利用できる。この方法は，グルタルア
ルデヒドまたはホルムアルデヒドのような架橋剤による
処理を包含する。いずれにせよ，試料は適当な架橋測定
値（体積弾性係数で規定される）が得られるまで，これ
らの架橋処理を受ける。次に，その試料の放射線照射を
実施する。
このように，最初の実施態様では，試料中の水分の存在
の故に放射線照射の間に架橋結合が生じると考えられ
る。第２の方法では，放射線照射処理前に架橋結合を形
成しておくと滅菌中に架橋はそれほど増加しない。しか
し，上述の２つの処理の組み合わせも明らかに採用され
得る。つまり，放射線照射前の処理において架橋の度合
を減少させ，所望の工程を完全にするように照射中の試
料の水分含有量を調節することにより，採用されうる。
以上のような好ましい方法の概略を第１図に示す。
放射線照射処理においては，上述のように照射処理に適
した組成物を，含有される試料の滅菌状態を保つため，
試料をγ線照射に適した材料で包装する。次いで標準方
法に従い，0.5〜４Mradの放射線照射を行う。このとき
包装された試料は，滅菌状態で適当な形に再形成され，
被検体に利用される。このように使用するには，まず試
料を滅菌状下で包装から取り出し，滅菌食塩水に浸漬す
るか，または必要なら血液や骨髄と混合し，所望の目的
に使用する。
組成物の使用 得られた組成物は，骨を増強したり欠損した骨の埋め合
わせに使用される。例えば，歯周嚢，抜歯窩，顎嚢に使
われる。重要な例であるアンレー法には歯槽隆線の増強
術が包含される。外科の移植の方法は当該分野で公知で
ある。歯槽隆線増強では，増強が必要な骨膜下にこの組
成物を挿入する。成形外科法や再構成法に適用する場合
には，特に移植片に応力がかかる場合には，多孔質ブロ
ックの形の鉱質も用いられる。コラーゲンをしみ込ませ
たブロックの移植はまた，標準的な外科的技術で実施さ
れる。
（実施例） 以下の実施例は，本発明を例示するためのものであり，
本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
実施例１ 基本組成物の調製 鉱質／コラーゲン調製物は，リドカインを用いずに，65
重量部のOrthoMatrixTMHA-1000TMヒドロキシアパタイト
と，35重量部のZydermTMコラーゲン移植体（ZCI；65mg/
ml）を混合して得た。（ZCIは生理食塩水の6.5％のコラ
ーゲンを含む調製物であるので，最終的な組成は，HA65
重量部，コラーゲン2.3重量部（0.065×35）および生理
食塩水32.7（35−2.3）重量部である）。
この混合物を完全に混合し，その内の0.55mlを押し出し
てブロックとし，層流フード下，36〜37℃で約48時間乾
燥した。得られた調製物の水分含量は0.87％であり，こ
れはFischer, K.,Angew.Chem.（1935）48：394の方法に
より測定した。この組成は，0.87重量％の水，3.37重量
％のコラーゲン，および95.76重量％の鉱質である。
実施例２ 水分含量の効果 実施例１に従って調製したブロックをガラスびんに入
れ，再水和を行った。20個のガラスびんを，相対湿度75
％，35℃で約24時間インキュベートすることにより，ブ
ロックを得た。該ブロックの水分含量は1.86と測定され
た。これらブロックのうち10個を，相対湿度95％，36〜
43℃にてさらに15時間半放置し，水分含量5.9％を得
た。
乾燥試料および再水和した試料を，0.5〜３Mradにわた
って総照射線量のレベルを変えた照射に供した。体積弾
性係数に対する照射の結果を第２図ａに示す。同じく，
トリプシン感受性に対する照射の効果を第２図ｂに示
す。これらの結果は，1.86％の水分含量を有する試料
は，照射によって，体積弾性係数の点で強化されたが，
それらのトリプシン感受性はそれ程増加しないことを示
している。対照的に，再水和を行わなかった試料は，照
射によって，かなりの断片化を示し，圧縮強度は大きく
改善されていなかった。（転移温度をDSCにより測定し
たところ，全ての試料は適度の減少を示した。） 上述の走査を繰り返し，今回は水分含量が1.28％および
1.62％になるように試料を再水和したところ，それぞれ
第３図ａおよび第３図ｂに示すように比較すべき結果を
得た。さらに，より高い水分含量を有する試料は，トリ
プシン感受性分析によれば，照射中にほとんど断片化を
示さなかった（第３図ｂ）が，第３図ａに示すように，
照射中の体積弾性係数は著しく増加した。
実施例３ 加熱による前処理の効果 実施例１と同様にして調製した試料をガラスびんに入
れ，そのうち16個のガラスびんの栓をし，相対湿度50〜
70％，80℃にて48時間処理した。これらの加熱処理され
た試料に対する照射の効果を，加熱処理をしていないが
初めに0.87％の水分含量を有する試料と比較した。加熱
処理をした試料のトリプシン感受性は，未照射の試料に
対する10％の非らせんコラーゲンを示す値から，３Mrad
を照射した試料に対する60％の非らせん含量まで増加し
た。これは，加熱処理をしていない試料については，非
らせん性が照射前の３％から３Mrad照射御には約25％と
なり，かなり低い断片化を示すこと対照的である。熱処
理により試料の圧縮強度は著しく増加した。即ち，照射
前は約35N/cm2と測定され，全照射線量の範囲にわたっ
てこの値を維持した。
別の実験では，相対湿度50〜70，80℃にてなずか６時間
半加熱した。0.87％の水分を含む試料は，また体積弾圧
係数35N/cm2を示した。
このように，加熱処理をした試料は，照射後も圧縮に耐
える能力を保持するが，トリプシン感受性が増大するよ
うである。
実施例４ 加熱硬化のみによる硬化 押し出した混合物を，乾燥前に，相対湿度90〜95％，26
〜34℃にて72時間インキュベートすること以外は，実施
例１と同様にして調製，水分含量が0.48〜0.49％の試料
を得た。このプレインキュベートした混合物を，相対湿
度50〜70％，80℃にて，時間の長さを変えて処理したと
ころ，体積弾性係数の着実な増加を示し，加熱処理を行
なわない場合の15N/cm2から，80℃にて４時間加熱後は2
5N/cm2，８時間加熱後は30N/cm2，そして12時間加熱後
は40N/cm2に増加した。従って，加熱処理は，照射を行
う場合と同様に，乾燥試料の圧縮率を高めるのに有効で
ある；しかし，必ずしも滅菌がもたらされるわけではな
い。
（発明の要約） γ線照射を用いた本発明のコラーゲン／鉱質組成物滅菌
法は，所望の取り扱い性と生体和合性を有する生成物を
製造し得る条件下で実施される。
【図面の簡単な説明】
第１図は，本発明を行うための選択的方法を示すダイア
グラム；第２図ａは，種々レベルの照射においてコラー
ゲン／鉱質混合物の水分含量が体積弾性係数に及ぼす影
響を示すグラフ；第２図ｂは，該水分含量がトリプシン
感受性に及ぼす影響を示すグラフ；そして，第３図ａお
よび第３図ｂは，第２図ａおよび第２図ｂのそれと同様
に独立して定量した結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ エッチ．チュー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94087 サニーベール，キンロス コート 510 (72)発明者 ダイアナ エム．ヘンドリックス アメリカ合衆国 カリフォルニア 92621 ブレア，ラーチウッド 817 (56)参考文献 特開 昭61−226055（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−45768（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開第197693号公報 欧州特許出願公開第108661号公報

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生体和合性を有し、体積弾性係数が少なく
    とも10N/cm2であり、無菌保証係数が少なくとも10-6程
    度に低い骨移植調製物を調製する方法であって、 該調製物は、水分を除いて、2〜40重量％の再生細繊維
    アテロペプチドコラーゲンと60〜98重量％のリン酸カル
    シウム鉱質との混合物であるコラーゲン／鉱質組成物を
    含み、 該方法は、該コラーゲン／鉱質組成物を水分含量が１％
    より少なくなるまで乾燥し、次いで該組成物を水分含量
    が1-6％になるように再水和し、 ここで、水分含量％は、該組成物中の水分重量を該水分
    を含めた該組成物の総重量で割ることによって決定さ
    れ、および 該組成物に0.5〜4Mradのγ線を照射する、 ことを包含する、 方法。
  2. 【請求項２】前記再水和が、前記コラーゲン／鉱質組成
    物を、相対湿度50〜95％、35〜45℃にて６〜２４時間イ
    ンキュベートすることによって行われる、特許請求の範
    囲第１項に記載の方法。
  3. 【請求項３】前記照射線量が1〜3Mradである、特許請求
    の範囲第１項に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記混合物のコラーゲン含量が２〜５％で
    ある、特許請求の範囲第１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】生体和合性を有し、体積弾性係数が少なく
    とも10N/cm2であり、無菌保証係数が少なくとも10-6程
    度に低い骨移植調製物を調製する方法であって、 該調製物は、水分を除いて、2〜40重量％の再生細繊維
    アテロペプチドコラーゲンと60〜98重量％のリン酸カル
    シウム鉱質との混合物であるコラーゲン／鉱質組成物を
    含み、 該方法は、該組成物に0.5〜4Mradのγ線を照射をするこ
    とを包含し、 該組成物は、0.5〜1％の水分を含有する場合には、予め
    加熱処理され、体積弾性係数10〜45N/cm2に相当する架
    橋が行われており、 ここで、水分含量％は、該組成物中の水分重量を該水分
    を含めた該組成物の総重量で割ることによって決定され
    る、 方法。
  6. 【請求項６】前記加熱処理が、相対湿度20〜80％、60〜
    90℃にて4〜24時間行われる、特許請求の範囲第５項に
    記載の方法。
  7. 【請求項７】前記照射線量が1〜３Mradである、特許請
    求の範囲第５項に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記混合物のコラーゲン含量が2〜5％であ
    る、特許請求の範囲第５項に記載の方法。
  9. 【請求項９】特許請求の範囲第５項に記載の方法により
    調製される骨移植材料。
  10. 【請求項１０】体積弾性係数が25〜45N/cm2である、特
    許請求の範囲第９項に記載の骨移植材料。
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