JPH05305133A - コラーゲン／鉱質混合物の水分含量調整法 - Google Patents

コラーゲン／鉱質混合物の水分含量調整法

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JPH05305133A JP3343582A JP34358291A JPH05305133A JP H05305133 A JPH05305133 A JP H05305133A JP 3343582 A JP3343582 A JP 3343582A JP 34358291 A JP34358291 A JP 34358291A JP H05305133 A JPH05305133 A JP H05305133A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 所望の水分含量を有するコラーゲン／鉱質組
成物を得る。 【構成】 本発明の方法は、前記混合物を水分含量が１
％より少なくなるまで乾燥すること，および 乾燥した
混合物を相対湿度50〜80％，温度35〜45℃にてインキュ
ベートすることにより再水和すること，を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，コラーゲンと鉱質物と
を含む硬質組織修復のための移植物および補綴物の調製
に関する。特に，アテロペプチド細繊維再生コラーゲン
の混合物をリン酸カルシウム鉱質物と混合し，その混合
物にγ線照射を行うことにより，生物学的特性が改善さ
れ，かつ取り扱い性の向上が達成される。
【０００２】
【従来の技術】硬質組織修復に使用する目的で広範囲の
材料が提案されている。重量に耐える必要のある場所に
ついては，応力に耐えうる補綴物は，金属棒状物から再
生動物骨にまでおよんでいる。また，歯槽隆線増強のた
め，架橋コラーゲンを使用するように，骨構造増強のた
め，種々の閉塞材が用いられてきた。種々のタイプの骨
格修復に適した種々の材料が利用できるのは望ましい。
なぜなら，それぞれの適用について，最適の移植組織片
を決定するための唯一の１組のパラメーターを有するた
めである。さらに，開業医によって取り扱われる場合
に，該開業医が成功裏の結果を収めるためには，材料の
物理的な取り扱いやすさの特性が重要である。なぜな
ら，部分的には，取り扱いの容易さが成功を決定するか
らである。
【０００３】骨の主要な有機成分および無機成分の適当
な物質（すなわちコラーゲンおよびリン酸カルシウム鉱
質物）を組成物とする試みがなされている。コラーゲン
／鉱質の組み合わせを使用する試みの報告が多い。例え
ば，Lemons, J.らが Second World Congress of Biomaterials (Washington, D.C.）
で1984年４月27日〜５月１日に開催）にて，次のような
試みを報告した。その試みは，市販のヒドロキシアパタ
イトおよびリン酸カルシウムとともにコラーゲンを利用
し，人工的につくり出されたウサギの傷を修復する試み
である。これらの混合物を使用しても傷の再癒合はおき
なかった。しかし，新鮮自原骨を使った対照実験におい
ては癒着に成功した。同様に，Levy, P.ら（J. Periodo
ntal(1981)50 : 303-306）は，イヌまたはサルの歯根に
おける骨内欠損の修復にコラーゲン／鉱質ゲル移植物を
利用しようとして失敗している。Gross,B.C.ら，（Oral
Surg (1980), 49 : 21-26）は，次の混合物を使用し，
制限付きではあるが，サルの骨膜下移植によって骨の生
長を誘発することに成功したと報告した。その混合物と
は，凍結乾燥した子牛の皮の再生コラーゲンをヒドロキ
シアパタイトに混合した調製物である。他の多くの者
は，明らかにテロペプチド（コラーゲンの抗原性の主な
源となっている）を含むコラーゲンが鉱質物と結合した
形態のものを骨修復に使用することについて報告してい
る。例えば，Hayashi, K. ら，Arch Orthop Traumat Su
rg (1982)99 : 265-269；Battista，米国特許第 4,349,
490号（水和ゼラチン使用）；Cruz,Jr.,米国特許第 3,7
67,437号（カルシウムによる沈降形態のコラーゲンを使
用）；およびBattistaら，米国特許第 3,443,261号（リ
ン酸カルシウムに加えて，凝集したトロポコラーゲン単
位の微細結晶を含む“新形態”のコラーゲンを使用）を
参照されたい。
【０００４】Miyataら（米国特許第 4,314,380号）は，
動物の骨を処理してすべての有機物質を除去し，アテロ
ペプチドコラーゲンで被覆する方法によって直接調製し
た鉱質脊椎を利用した。日本国特開昭第58-058041 号公
報（1983年４月６日公開）には，アテロペプチドコラー
ゲンで処理された細孔を有する海綿状多孔質リン酸カル
シウムの材質が開示されている。このコラーゲンは濃度
が２重量％を超えないコラーゲン溶液から誘導される。
上記日本国出願においては，上記材料の細孔中に骨芽細
胞が進出し，新しい骨が生長することが報告されてい
る。ヨーロッパ特許出願（第030583号，1981年６月24日
公開）には，登録商標コラーゲンフリース（登録商標Co
llagenfleece）をヒドロキシアパタイトと混合して骨の
修復に使用することが開示されている。このコラーゲン
物質は市販品であり，動物の皮をタンパク分解し，凍結
乾燥し，そしてγ線照射で滅菌することにより得られ
る。このコラーゲン調製物は軟質膜様物質を形成する
が，テロペプチドを含んでおり，処理操作により部分的
にそれが減じられる。
【０００５】EPO 出願，公開第 164,483号（1985年12月
18日公開）には，鉱質／コラーゲン混合物に生物適合性
を確実に与える方法が開示されている。この混合物にお
いて，可溶化コラーゲンは，リン酸カルシウム鉱質成分
が存在するとき，またはそれが添加される前に架橋す
る。これはリン酸カルシウム鉱質成分が，架橋を完成さ
せるよりもむしろ体液についての再吸収性および吸着能
を保持するということを示す。Mittelmeier の米国特許
第 4,516,276号には，非細繊維，非再生コラーゲンおよ
びヒドロキシアパタイトの組み合わせが示されている。
【０００６】米国特許出願第 848,443号（1986年４月４
日に提出）およびその特許，米国特許出願第 717,072号
（1985年３月28日提出），（両者とも，この出願と同じ
出願人）の内容は，参照としてここに示されている。そ
こには，リン酸カルシウム鉱質物と混合された再生細繊
維アテロペプチドコラーゲンを含む新規な組成物が開示
されている。組成物を強固にするための種々の方法がま
た，開示されている。その方法は，規定された温度と時
間における混合物のインキュベート，および乾燥した混
合物の熱による処理を包含する。上記参照した出願の調
製物は，処理した対象物に感染しないように無菌的条件
下で調製されるにちがいない。なぜなら直接滅菌開示さ
れた方法においては滅菌の設備がないからである。典型
的には，無菌的操作工程により，10ー3〜10ー4の無菌的に
保証されるレベル（すなわち，非無菌生成物単位の確
率）を有する生成物が得られる。
【０００７】上記に示した出願で開示された種々の硬化
処理を行った後，得られる物質は，１cm2当り約６ニュ
ートン（約６N/cm2）の圧縮率を有する。この強度およ
び圧縮率指数をさらに改善することは，両者ともそのな
かに開示された硬化工程により達成され得る。
【０００８】どの手法においても，容易かつ能率的に滅
菌し得，移植物を効果的に挿入するのに充分な操作性を
保持する骨欠損修復に適した組成物が提供されていな
い。その物質は圧縮に耐える必要があり，しかもある場
所に形成され得るように充分弾力がある必要がある。あ
るいは，重量に耐える必要のある場所で使用される場合
には，それに適したように堅いことが必要である。本発
明の方法およびそれにより得られる生成物により，この
分野の欠落部分は改善される。
【０００９】本発明は照射工程を採用している。その照
射工程については，コラーゲンだけを含む調製物の場合
にのみ物理的特性に影響を与えることを前に記載した。
例えばコラーゲン縫合におけるγ線照射効果の要約は，
Artandi, Technical Report#149, Intl, Atomic Energy
Agency, Vienna，「医学的および生物学的材料の放射
線滅菌の操作便覧15章」（1973）に見られる。そして組
織組成物としてのコラーゲンにおける放射線効果の総論
は，Bailey，A.J.により発行されている（Internat Rev
Connect Tis (1968) p.233-281）。さらに，PCT 出願
WO81/00963 には，熱処理により，およびガス状のハロ
ゲン化水素で処理することによりコラーゲン物質の物理
的強度が向上することが開示されている。EPO 公開第 1
64,483号（前出）では，凍結乾燥した調製物を滅菌する
ためにγ線照射を使用している（この公報には性質また
は使用については所見がない）。しかし，本出願人は，
この公報においては，コラーゲン／鉱質混合物の物理的
特性および操作特性に対するγ線照射効果の開示がない
ことに気付く。
【００１０】
【発明の要旨】生体和合性を有し，体積弾性係数が少な
くとも10N/cm2であり，無菌保証係数が少なくとも10ー6
程度に低い骨移植調製物を調製する本発明の方法は，コ
ラーゲン／鉱質組成物に 0.5〜４Mradのγ線を照射する
ことを包含し，該照射中に該組成物には，１〜６％の水
分が含有される。上記コラーゲン／鉱質組成物は水分を
除いて，２〜40重量％の再生細繊維アテロペプチドコラ
ーゲンと60〜98重量％のリン酸カルシウム鉱質との混合
物である。
【００１１】生体和合性を有し，体積弾性係数が少なく
とも10N/cm2であり，無菌保証係数が少なくとも10-6程
度に低い骨移植調製物を調製する本発明の方法は，コラ
ーゲン／鉱質組成物に 0.5〜４Mradのγ線を照射をする
ことを包含し，該組成物は，0.5〜１％の水分を含有す
る場合には，予め加熱処理され，体積弾性係数10〜45N/
cm2に相当する架橋が行われる。上記コラーゲン／鉱質
組成物は，水分を除いて，２〜40重量％の再生細繊維ア
テロペプチドコラーゲンと60〜98重量％のリン酸カルシ
ウム鉱質との混合物である。
【００１２】上記の無菌保証係数とは、有効な滅菌工程
において処理された対象が非無菌的である確率を示す係
数であって、アソシエーション フォー アドバンスメ
ントオブ メディカル インスツルメンテーション(Ass
ociation for the Advancement of Medical Instrument
ation)の「医療装置のガンマ線照射滅菌についての工程
制御ガイドライン」(1984) p.24に定義されている。こ
れは、特定の滅菌工程の使用では、10-3〜10ー6の範囲で
変化し得るものである。
【００１３】本発明の骨移植材料は上記の方法により調
製される。
【００１４】所望の水分含量を有するコラーゲン／鉱質
組成物を得る本発明の方法は，該混合物を水分含量が１
％より少なくなるまで乾燥すること，および該乾燥した
混合物を相対湿度50〜80％，温度35〜45℃にてインキュ
ベートすることにより再水和すること，を包含する。
【００１５】本発明は，コラーゲン／鉱質調製物が効果
的に滅菌され得，そして同時に次のような特性をそれら
に与える方法を提供する。その特性とは欠損修復の際に
材料の取り扱いが容易であること，および移植物として
の性質が好適であることをいう。
【００１６】その方法の中心は，所望のレベルにまで滅
菌するのに充分な全エネルギーにより調製物を照射する
ことである。ここでコラーゲン／鉱質調製物は，充分な
体積弾性係数と，所望の弾性および剛性の組み合わせと
が，照射により得られるような形態で提供される。照射
期間中のコラーゲン／鉱質試料の関連するパラメーター
に関する条件または状態の調整に依存して，所望の特性
範囲が得られる。
【００１７】それゆえに，ある面では，本発明は，所望
の物理的特性および滅菌レベルをコラーゲン／鉱質混合
物に与える方法に関する。その方法は，前記混合物を滅
菌し得る量のγ線照射（典型的には0.5 〜４Mrad）を行
うことを包含する。ここで，上記混合物は約60〜98％の
リン酸カルシウム鉱質物と２〜40％のアテロペプチド細
繊維再生コラーゲンを含む（水分を除く）。照射の間
は，調整物のコラーゲン部分は，物理的特性を安定化す
るために，充分な架橋が行われるか行われたことが重要
である。これは次のような種々の方法によって達成され
得る。例えば，部分的な架橋が行われるように試料をあ
らかじめ加熱しておくこと，または照射それ自体により
必要なレベルの架橋が行われるように照射を行う湿度を
調整することにより達成され得る。このようにして，こ
れらの条件下において，少なくとも10ー6という低い無菌
保証レベルにまで滅菌するだけでなく，照射による架橋
と分解とのバランスが達成されることにより物理的特性
の調整が行われる。
【００１８】
【発明の構成】本発明の方法は，特定の組成物を有する
コラーゲン／鉱質混合物に適用し得る。以下では，まず
個々の成分の性質，およびこれらの成分を混合物とする
方法について考察する。
【００１９】（鉱質成分）本発明の組成物には，種々の
リン酸カルシウム鉱質成分材料を使用し得る。ここで用
いられているように，“リン酸カルシウム鉱質”材料
は，Ca2+およびリン酸イオンから成る物質を意味し，こ
の場合，微細構造，該リン酸イオンのプロトン化状態，
または水和の程度には関係しない。リン酸カルシウム鉱
質材料には，次のような種々の形態（例えば，市販品と
して利用し得る形態）がある：リン酸三カルシウム（例
えば，登録商標Synthograftリン酸三カルシウム），あ
るいはヒドロキシアパタイト（例えば，登録商標Periog
raf，登録商標Alveograf，登録商標Inter-pore，登録商
標OrthoMatrixTM HA-1000TM，またはOrtho-MatrixTM HA
-500TMヒドロキシアパタイト微粒子状調製品）。ヒドロ
キシアパタイトまたはリン酸三カルシウムは，以下のよ
うな既知の方法でも調製し得る：例えば，Termine ら，
Arch Biochem Biophys (1970) 140 : 307-325，または
Hayashi, K.ら，Arch Orthop Trauma Surg (1982,前
出）によって開示された方法。いずれにしても，鉱質
は，一般に非生物起源のものが好ましく，適当な細かさ
の粉末として供給される。好ましい粒子サイズは， 100
〜2000μm の範囲内である。この目的のためには，骨の
鉱質内容物を採集し，精製し得るが，より経済的に調製
し，調整した組成物が，価格および品質の両面から好ま
しい。ブロック状の固体が必要な場合には，以下に述べ
るように，微粒子状の形態の物からこれらを調製する。
【００２０】（コラーゲン）本発明の組成物におけるコ
ラーゲン成分は，その効能が重要である。本発明に用い
るのに適当なコラーゲンは，精製されたアテロペプチド
の細繊維状再生コラーゲンであり，典型的には皮膚から
調製される。
【００２１】多数の形態のコラーゲンが調製されている
が，これらのコラーゲンは，生体和合性だけでなく物性
についても異なっている。混合物が溶液，コロイド，ま
たは懸濁液のいずれかであるかに依存する直径範囲内に
粒子サイズを特定することが意図されない場合には，単
一の一般名“コラーゲン分散体”を用いる。この用語
は，コラーゲンの粒子サイズが特定されないような，水
性媒体中のいかなるコラーゲン調製物をも意味する。す
なわち，この調製物は，溶液，懸濁液，あるいはゲルで
あり得る。
【００２２】天然のコラーゲンは，主として三重らせん
構造からなる。この三重らせん構造は，２つの付加的な
アミノ酸（通常，プロリンおよびヒドロキシプロリン）
に結合したグリシンからなるトリプレット配列の繰り返
しを有する。天然のコラーゲンは，トリプレットグリシ
ン配列を有さず，従ってらせんを形成しない，各末端領
域を含む。これらの領域は，ほとんどのコラーゲン調製
物に関係した免疫原性の原因と考えられる。この免疫原
性は，これらの領域を除去し，“アテロペプチド”コラ
ーゲンを生産させることによって軽減し得る。これは，
トリプシンおよびペプシンのようなタンパク分解酵素に
よる分解で達成し得る。また，非らせんテロペプチド領
域は，天然で生じる架橋の原因である。アテロペプチド
コラーゲンは，架橋が必要な場合には，人工的に架橋し
なければならない。
【００２３】天然に存在するコラーゲンは，個々の鎖の
アミノ酸配列，炭水化物含量，およびジスルフィド架橋
の有無に従って，約10タイプのサブクラスに分類されて
いる。最も一般的なサブタイプは，Ｉ型とIII型であ
る。Ｉ型は皮膚，腱，および骨に存在し，繊維芽細胞に
よって生産される。III型は主として皮膚に見い出され
る。他のタイプは特殊化した膜または軟骨，あるいは細
胞表面に存在する。Ｉ型およびIII型は，これらのらせ
ん中に同程度の数のアミノ酸を含み，高い相同性を有す
る；しかしながら，III型は三重らせんのＣ末端に２つ
の隣接したシステインを含んでおり，鎖間で架橋を形成
し得るが，Ｉ型はこのようなシステインを含んでいない
ため架橋を形成できない。
【００２４】それゆえ，コラーゲン調製物は，最初の組
成物（これは，その起源に依存する）によって，あるい
は調製方法によって互いに異なり得る。骨由来のコラー
ゲンは，例えばＩ型コラーゲンだけを含んでいる；とこ
ろが皮膚由来のコラーゲンはIII型も含んでいる。ま
た，調製工程において，テロペプチドは除去しても，し
なくてもよい。このように，変化していないコラーゲン
および“アテロペプチド”コラーゲンの両方が調製され
得る。架橋は故意にまたは偶然に行われ得る。γ線照射
または高温加熱によって滅菌することにより架橋し得る
が，架橋の程度または性質は調節されない。また，この
場合，三重らせんの部分分解が起こる。種々の方法（グ
ルタルアルデヒドを用いた処理を含む）によって，故意
に架橋を実施し得る。おそらくもっと微細な原因から生
じる相違は，おそらく調製方法の細部の変更の結果であ
る。例えば，コラーゲンは，可溶化され，そして再沈澱
されるか，あるいは単に細かく粉砕され，そして懸濁状
態に保たれ得る。この可溶化された物質が再凝集する場
合には，この凝集が，非特異的に結合した固体を形成す
るように行われるか，あるいはコラーゲンが，天然の形
態を擬似した繊維に再生され得る。また，もちろん純度
は変化し得る。
【００２５】ここで用いられるように，コラーゲン調製
物に関して“不純物を含まない”または“精製した”と
いうのは，通常，天然の状態でコラーゲンに結合してい
る不純物に関して述べたものである。従って，子ウシの
皮から調製したコラーゲンは，子ウシの皮の他の成分が
除去される場合には，不純物を含まない；骨から調製し
たコラーゲンは，骨の他の成分が除去される場合には，
不純物を含まない。
【００２６】“再生”コラーゲンとは，テロペプチドの
伸展を伴うか，あるいは伴わずに，個々の三重らせん分
子に分解され，溶液とされ，次いで“細繊維状”の形態
に再構成されたコラーゲンを意味する。この形態では，
原繊維は，長くて薄いコラーゲン分子から成り，その長
さの約 1/4の倍数だけ互いにずれている。このようにし
て，帯状構造が生じ，該帯状構造がさらに凝集して繊維
となり得る。
【００２７】“実質的に架橋していない”コラーゲンと
は，アテロペプチドが除去され，従って天然の架橋形成
能力を欠くコラーゲンを意味する。例えば，グルタルア
ルデヒドで処理するか，あるいはそれ自身が架橋を生じ
る処理（例えば，滅菌を目的としてしばしば用いられ
る，高温処理およびγ線照射）を受けることによって，
故意に架橋されない場合には，これらの調製物は実質的
に架橋していない状態を保つ。高温処理およびγ線照射
は，適当な条件下で行う場合について，ここに述べられ
ている。
【００２８】本発明の混合物に適する１つのコラーゲン
調製物は，アテロペプチドコラーゲンである。このアテ
ロペプチドコラーゲンは，細繊維状の形態に再生され，
５〜100mg／ml，好ましくは約50〜70mg／mlの分散体と
して与えられる。登録商標Zydermコラーゲン移植体（ZC
I)のような分散体が適当である。この ZCIは生理食塩水
中に35mg／mlまたは65mg／mlのコラーゲンを含有する調
製物として市販されている（製造元：コラーゲンコーポ
レーション，パロアルト，カリフォルニア）。本発明の
組成物に用いる場合，ZCI または他のコラーゲン分散体
は，リドカインまたは他の鎮静剤を使用せずに用いられ
る。ここで用いられるように，“ZCI"とは，コラーゲン
成分それ自身よりむしろコラーゲンの水性分散体を意味
する。
【００２９】（コラーゲン／鉱質混合物）本発明の組成
物は，最終には照射を受けるが，一般に，まず50〜85重
量％のリン酸カルシウム鉱質成分，好ましくは65〜75重
量％の鉱質成分を混合することによって調製される。こ
の際，該組成物は，水性媒体中におけるコラーゲン分散
体（例えば，ZCI)としてのバランスを保って調製され
る。鉱質／コラーゲンの割合（コラーゲン分散体の水分
含量を除く）で表現すると，これらの混合物は，60〜98
％，好ましくは75〜98％が鉱質であって，残りはコラー
ゲンである。組成物は，二成分を完全に混合して，凝集
した固まりにすることによって容易に調製し得る。ま
た，混合物は所望の形（例えば，ブロック，方形物，薄
板）に成形し得る。乾燥生成物または湿潤生成物のいず
れかに対し，例えば 0.001〜 0.1％程度のグルタルアル
デヒドを用いて，架橋を反復することができる。これに
ついては以下でさらに述べる。
【００３０】次いで，この混合物は，水分含量が１％よ
り少なくなるまで乾燥させ，以下に述べる本発明の滅菌
照射法を行う前に，再び水和させるか，あるいは加熱処
理を行う。コラーゲン／鉱質の組成割合，および水分含
量は，以下のように計算される：コラーゲンおよびミネ
ラルの割合は，水を含まない，これら二成分だけの全重
量に対する乾燥重量として与えられる。水分の割合は，
全重量（すなわち，水＋コラーゲン＋ミネラルの重量）
で水の重量を割って 100倍したものである。
【００３１】照射工程から得られた滅菌物質は，鉱質／
コラーゲンそれ自体として用いるか，あるいは付加的な
成分と混合し得る。これらの付加的な成分は，患者に投
与するのに適当なものであって，やはり滅菌される。こ
れらの調製物は，コラーゲンおよび鉱質に関して記述さ
れているが，常に湿潤した状態で患者に供給されるもの
であり，元々の混合物における固有の水分を含有する
か，あるいは投与前に滅菌水または生理的食塩水で再び
湿潤化されるかのいずれかである。さらに，化合物の効
能を向上させるように意図された成分（例えば，血液ま
たは骨髄）が添加され得る。上述のように，コラーゲン
および鉱質の割合は，これらの相対量を表している。コ
ラーゲン／鉱質混合物は，場合によっては，適用された
全調製物の10％程度しか形成し得ない。いかなる添加剤
も滅菌されるか，あるいは例えば血液の場合のように，
滅菌が不適切であるような起源から誘導されなければな
らない。
【００３２】（混合物に望まれる諸性質）コラーゲン／
硬質混合物は，それ自体が用途に応じた特定の物理的性
質を示す必要がある。特に，ある形をとるのに充分な弾
性が必要である。しかし，同時に圧力が加わった時に全
体の形がくずれないような充分な剛性が必要である。圧
縮に対する抵抗力は，体積弾性係数として測定すること
ができる。これは，アメリカン ソサイアティ フォー
テスティング マテリアルズ（ASTM）から出ている体
積弾性係数測定指針に従い，インストロン ユニバーサ
ル テスティングインスツルメント 4202 型のような市
販の装置を用いて測定できる。
【００３３】この測定を行うには，上記混合物をまず生
理食塩水中に５〜24時間浸漬する。この物質は移植され
る場合湿潤状態となるので，この浸漬処理はより適切な
データを提供する。この浸漬処理は，完全な湿潤状態を
与えるように充分な時間実施され；次いでその混合物が
試験装置にかけられる。物質に弾力性がある場合，それ
以上圧縮するためには微視的レベルでその物質固有の構
造を破壊する必要があるような点に達するまでは，容易
に圧縮される。物質が剛性であれば，弾力性のある物質
よりもより少ない変形でこの点に達する。コラーゲン／
鉱質混合物については，微視的構造は第１に三重らせん
それ自身により維持される。しかしまた，小繊維の個々
の構成成分のコラーゲン三重らせん部分間の相互作用お
よび小繊維どうしの結合によっても維持される。これら
のレベルの構造のいずれをも破壊するような圧縮は，一
般に中空空間の体積を減少させるような圧縮よりも困難
である。もちろん，組成物中のコラーゲン鎖がより高度
に組織化され，架橋されている程，この微視的な圧縮は
より困難である。
【００３４】このように，高い体積弾性係数（N/cm2で
測定）は，微視的レベルでの高レベルの組織化，特に高
レベルの架橋を示す。低い体積弾性係数は，架橋度が低
いことを示す。適当な物理的取扱い特性，および移植体
としての完全な状態維持については，適度に体積弾性係
数が高い事が重要である。つまり，少なくとも10N/cm2
かそれ以上，そして35〜45N/cm2程度の高さであり得
る。体積弾性係数の上限レベルは，物質の性質によるの
であって，このタイプの混合物は，実際にいかなる架橋
度においても 100N/cm2を大きく越えた係数値に達する
ことはできないと考えられている。いずれにせよ，本発
明の組成物について適度な物理的特性を維持するのに，
体積弾性係数が10N/cm2以上であり，好ましくは範囲が1
0〜60N/cm2であり，最も好ましくは25〜45N/cm2である
ことが重要である。本発明の方法に従って処理をして得
られた組成物は，適当な圧縮抵抗強度が得られているこ
とを実証するためのこの測定により評価される。
【００３５】この混合物は微視的レベルでの完全状態を
維持することが必要であるが，一方では周辺の硬い組織
が移植体の内部へ成長するのを可能にする生物学的特性
を有するために，充分多孔質であり，侵入を受け易いこ
とも必要である。そしてこの混合物は被検体内に置かれ
た場合，いくつかのケースにおいて再吸収能を示す必要
がある。しかし，この性質は至適には適度に備わってい
る程度で良く，最大限備わる必要はない。このことは，
コラーゲン細繊維の適度な分解として考えらえており，
これにより被検体内に置かれた時に生物学的作用を受け
易くなる。
【００３６】この特性のインビトロ（in vitro) での測
定の１つとして，トリプシンによる加水分解の受け易
さ，または「トリプシン感受性」がある。この測定をす
るには，試料をタンパク質分解酵素であるトリプシンで
処理する。トリプシンは，コラーゲンタンパク質の断片
化された部分のみを攻撃し得る能力を有する。加水分解
の程度は，可溶化されたペプチドをフルオレサミン分析
する事により測定される。そしてその結果は，非らせん
コラーゲンの百分率で表される。例えば，比較すると，
コラーゲンのゼラチン調製物は 100％非らせん，溶液中
のコラーゲンは約10％非らせん，およびZCI は10％非ら
せんである。望ましい範囲は，この物質の使用目的によ
る。
【００３７】微視的レベルでの切断状態の他の測定法と
しては示差走査熱量測定(DSC）で測定される転移温度が
ある。転移温度が低くなるということは，トリプシン感
受性測定によるのと同様，微視的レベルでの切断が増加
している事を示している。
【００３８】本発明の方法は，前述のパラメーターを調
整し，至適の物理的および生物学的適合特性を達成す
る。
【００３９】また，この方法によれば，少なくとも10-6
程度の滅菌レベルを保証するように物質が効果的に殺菌
される。
【００４０】（発明の方法）滅菌および物理的性質の至
適化は，組成物をγ線照射源を用いて 0.5〜４Mrad，好
ましくは１〜３Mrad，および最も好ましくは 2.5〜３Mr
adの範囲で照射することにより達成される。これらの照
射量は，コラーゲンのみを含有する調製物を効果的に滅
菌することが知られている。（Artand；前出を参照のこ
と）。放射線照射工程それ自体は，食品，化粧品などの
滅菌処理として当業者に公知の標準法を用いて実施され
る。放射線照射は，131I，137Cs または最も一般的には
60Coのようなγ線照射源を用いて実施される。これらの
材料は標準的な形態で供給され，そして，制定された指
針に従い，AEC 許可を受けた者によって標準装置を用い
て試料に適用される。参考文献としては，アソシエーシ
ョン フォー アドバンスメント オブ メディカル
インスツルメンテーション（AAMI）の推薦法として発行
されている「医療装置のガンマ線照射滅菌についての工
程制御ガイドライン」(1984)がある。また，“技術報告
シリーズ第149；“医療材料および生物学的材料の放射
線滅菌の手引き”，Intl Atomic Energy Commission, V
ienna 1973も挙げられる。
【００４１】試料への放射線照射を行うときの重要な因
子は，照射線総量（Mrad）および放射線照射中の試料の
状態である。他の因子，例えばエネルギーが供給される
割合，放射線照射の延べ時間，照射線源からの試料の距
離などは，全照射線量に対するそれらの組合せの効果を
除いては，一般に無関係である。
【００４２】放射線照射をされる試料の状態は最も重要
であり，本発明の基礎をなすものである。試料は，放射
線照射を受ける前に所望のレベルに架橋しておくことが
必要であり，またはこの試料を，放射線照射中に放射線
照射それ自体によりこの架橋が生じるような状態に置く
ことが必要であり，もしくはこれらの因子の組み合わせ
を採用することが必要である。
【００４３】本発明を実施する好ましい方法の１つで
は，γ線照射をしている間，この混合物が１〜６％，好
ましくは，１〜２％で水分を含有するように設定され
る。これを最も簡便に行うには，まず35〜45℃，好まし
くは35〜37℃での加熱乾燥により試料の水分を１％以下
にして，次いで50〜95％相対湿度（RH）で35〜45℃，好
ましくは50〜80％RHで35〜37℃，において６〜24時間処
理することにより混合物を再水和し，所望の平衡水分量
とする。所望の範囲の水分量が得られているかどうかを
確認するためには，Angew. Chem.（1935）48：394 でFi
scher, K. が記述しているような標準的方法により水分
量の測定ができる。所望のレベルの水分量とするための
他のプロトコルも用いることができ，上述と同様に水分
量が確認される。混合物が所望のレベルの水分量を有す
るならば，上述の放射照射線量を照射する。放射線照射
すると，その間に所望のレベルの架橋結合が生じる。
【００４４】他の実施態様においては，放射線照射前に
加熱処理することにより架橋結合が誘導される。１つの
好ましいプロトコルでは，まず試料を乾燥して，上記の
ように水分含量を１％を下まわるように，または好まし
くは 0.5〜１％とする。次いで，20〜80％相対湿度，好
ましくは50〜60％相対湿度で，約60〜90℃好ましくは70
〜80℃において，４〜24時間加熱し，体積弾性係数で測
定される所望の量の架橋結合を生じさせる。適当な体積
弾性係数の値は，10〜45N/cm2である。このレベルの架
橋結合を達成させる他の方法も利用できる。この方法
は，グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒドのよう
な架橋剤による処理を包含する。いずれにせよ，試料は
適当な架橋測定値（体積弾性係数で規定される）が得ら
れるまで，これらの架橋処理を受ける。次に，その試料
の放射線照射を実施する。
【００４５】このように，最初の実施態様では，試料中
の水分の存在の故に放射線照射の間に架橋結合が生じる
と考えられる。第２の方法では，放射線照射処理前に架
橋結合を形成しておくと滅菌中に架橋はそれほど増加し
ない。しかし，上述の２つの処理の組み合わせも明らか
に採用され得る。つまり，放射線照射前の処理において
架橋の度合を減少させ，所望の工程を完全にするように
照射中の試料の水分含有量を調節することにより，採用
されうる。以上のような好ましい方法の概略を図１に示
す。
【００４６】放射線照射処理においては，上述のように
照射処理に適した組成物を，含有される試料の滅菌状態
を保つため，試料をγ線照射に適した材料で包装する。
次いで標準方法に従い， 0.5〜４Mradの放射線照射を行
う。このとき包装された試料は，滅菌状態で適当な形に
再形成され，被検体に利用される。このように使用する
には，まず試料を滅菌条件下で包装から取り出し，滅菌
食塩水に浸漬するか，または必要なら血液や骨髄と混合
し，所望の目的に使用する。
【００４７】（組成物の使用）得られた組成物は，骨を
増強したり欠損した骨の埋め合わせに使用される。例え
ば，歯周嚢，抜歯窩，顎嚢に使われる。重要な例である
アンレー法には歯槽隆線の増強術が包含される。外科の
移植の方法は当該分野で公知である。歯槽隆線増強で
は，増強が必要な骨膜下にこの組成物を挿入する。整形
外科法や再構成法に適用する場合には，特に移植片に応
力がかかる場合には，多孔質ブロックの形の鉱質も用い
られる。コラーゲンをしみ込ませたブロックの移植はま
た，標準的な外科的技術で実施される。
【００４８】
【実施例】以下の実施例は，本発明を例示するためのも
のであり，本発明の範囲を制限することを意図するもの
ではない。
【００４９】実施例１ （基本組成物の調製）鉱質／コラーゲン調製物は，リド
カインを用いずに，65重量部の OrthoMatrixTM HA-1000
TMヒドロキシアパタイトと，35重量部のZydermTMコラー
ゲン移植体（ZCI ; 65mg／ml）を混合して得た。（ZCI
は生理食塩水中に 6.5％のコラーゲンを含む調製物であ
るので，最終的な組成は， HA 65重量部，コラーゲン
2.3重量部(0.065×35）および生理食塩水32.7（35−2.
3)重量部である）。
【００５０】この混合物を完全に混合し，その内の0.55
mlを押し出してブロックとし，層流フード下，36〜37℃
で約48時間乾燥した。得られた調製物の水分含量は0.87
％であり，これは Fischer, K., Angew. Chem. (1935)4
8 : 394の方法により測定した。この組成は，0.87重量
％の水，3.37重量％のコラーゲン，および 95.76重量％
の鉱質である。
【００５１】実施例２ （水分含量の効果）実施例１に従って調製したブロック
をガラスびんに入れ，再水和を行った。20個のガラスび
んを，相対湿度75％，35℃で約24時間インキュベートす
ることにより，ブロックを得た。該ブロックの水分含量
は1.86％と測定された。これらブロックのうち10個を，
相対湿度95％，36〜43℃にてさらに15時間半放置し，水
分含量 5.9％を得た。
【００５２】乾燥試料および再水和した試料を， 0.5〜
３Mradにわたって総照射線量のレベルを変えた照射に供
した。体積弾性係数に対する照射の結果を図２ａに示
す。同じく，トリプシン感受性に対する照射の効果を図
２ｂに示す。これらの結果は，1.86％の水分含量を有す
る試料は，照射によって，体積弾性係数の点で強化され
たが，それらのトリプシン感受性はそれ程増加しないこ
とを示している。対照的に，再水和を行わなかった試料
は，照射によって，かなりの断片化を示し，圧縮強度は
大きくは改善されていなかった。（転移温度を DSCによ
り測定したところ，全ての試料は適度の減少を示し
た。）上述の操作を繰り返し，今回は水分含量が1.28％
および1.62％になるように試料を再水和したところ，そ
れぞれ図３ａおよび図３ｂに示すように比較すべき結果
を得た。さらに，より高い水分含量を有する試料は，ト
リプシン感受性分析によれば，照射中にほとんど断片化
を示さなかった（図３ｂ）が，図３ａに示すように，照
射中の体積弾性係数は著しく増加した。
【００５３】実施例３ （加熱による前処理の効果）実施例１と同様にして調製
した試料をガラスびんに入れ，そのうち16個のガラスび
んの栓をし，相対湿度50〜70％，80℃にて48時間処理し
た。これらの加熱処理された試料に対する照射の効果
を，加熱処理をしていないが初めに0.87％の水分含量を
有する試料と比較した。加熱処理をした試料のトリプシ
ン感受性は，未照射の試料に対する10％の非らせんコラ
ーゲンを示す値から，３Mradを照射した試料に対する60
％の非らせん含量まで増加した。これは，加熱処理をし
ていない試料については，非らせん性が照射前の３％か
ら３Mrad照射後には約25％となり，かなり低い断片化を
示すことと対照的である。熱処理により試料の圧縮強度
は著しく増加した。即ち，照射前は約35N/cm2と測定さ
れ，全照射線量の範囲にわたってこの値を維持した。
【００５４】別の実験では，相対湿度50〜70％，80℃に
てわずか６時間半加熱した，0.87％の水分を含む試料
は，また体積弾圧係数35N/cm2を示した。
【００５５】このように，加熱処理をした試料は，照射
後も圧縮に耐える能力を保持するが，トリプシン感受性
が増大するようである。
【００５６】実施例４ （加熱硬化のみによる効果）押し出した混合物を，乾燥
前に，相対湿度90〜95％，26〜34℃にて72時間インキュ
ベートすること以外は，実施例１と同様にして調製し，
水分含量が0.48〜0.49％の試料を得た。このプレインキ
ュベートした混合物を，相対湿度50〜70％，80℃にて，
時間の長さを変えて処理したところ，体積弾性係数の着
実な増加を示し，加熱処理を行わない場合の15N/cm2か
ら，80℃にて４時間加熱後は25N/cm2，８時間加熱後は3
0N/cm2，そして12時間加熱後は40N/cm2に増加した。従
って，加熱処理は，照射を行う場合と同様に，乾燥試料
の圧縮率を高めるのに有効である；しかし，必ずしも滅
菌がもたらされるわけではない。
【００５７】
【発明の要約】γ線照射を用いた本発明のコラーゲン／
鉱質組成物滅菌法は，所望の取り扱い性と生体和合性を
有する生成物を製造し得る条件下で実施される。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明を行うための選択的方法を示すダイアグ
ラムである。
【図２】ａは，種々レベルの照射においてコラーゲン／
鉱質混合物の水分含量が体積弾性係数に及ぼす影響を示
すグラフ；ｂは，該水分含量がトリプシン感受性に及ぼ
す影響を示すグラフである。
【図３】ａおよびｂは，図２ａおよび図２ｂのそれと同
様に独立して定量した結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル プロウズ アメリカ合衆国 カリフォルニア 95054, サンタ クララ，ブルク ドライブ 4651 (72)発明者 ジョージ エッチ． チュー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94087, サニーベール，キンロス コート 510 (72)発明者 ダイアナ エム． ヘンドリックス アメリカ合衆国 カリフォルニア 92621, ブレア，ラーチウッド 817

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 所望の水分含量を有するコラーゲン／鉱
    質組成物を得る方法であって，前記混合物を水分含量が
    １％より少なくなるまで乾燥すること，および該乾燥し
    た混合物を相対湿度50〜80％，温度35〜45℃にてインキ
    ュベートすることにより再水和すること，を包含する方
    法。
JP3343582A 1986-11-06 1991-12-25 コラーゲン／鉱質混合物の水分含量調整法 Expired - Lifetime JPH0622571B2 (ja)

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