CZ307219B6 - Biomateriál na bázi želatiny pro výrobu kostních náhrad a výplní a způsob jeho přípravy - Google Patents

Description

Vynález se týká biomateriálu na bázi želatiny pro výrobu kostních náhrad a výplní a způsobu jeho přípravy zesítěním pro dosažení požadovaných aplikačních vlastností.

Dosavadní stav techniky

V kostní protetice se používá nepřeberné množství materiálů, ale své místo zaujímají také biologické materiály na bázi aminokyselin, jako je želatina. Je to materiál bioaktivní, biodegradabilní a netoxický, získaný hydrolýzou kolagenu. Želatina je hydrokoloid a ve vodném prostředí se zásadně mění její aplikační vlastnosti. Je tedy nutněji vůči nasákání vody zafixovat zesíťováním struktury. Síťování je proces, během kterého se méně stabilní vazby ochotné v systému reagovat s molekulou vody nahradí stabilní vazbou, např. násobnou. Existují tři základní principy, kterými lze docílit zesíťování želatiny. Jedná se o tepelné, chemické a radiační zesíťování.

Tepelné síťování je méně využívaná metoda síťování, jejíž hlavní nevýhodou je to, že teplo, potažmo energie, které se do systému přidává, rozštěpí nejen jednoduché ale také násobné vazby. Odhadnout tedy hranici síťování resp. degradace je velmi složité. Proto se této metody využívá spíše okrajově, doplňkově. Metoda je dosti neefektivní, protože jedinou proměnnou, která proces ovlivňuje, je teplota. Ta je sama o sobě z důvodu diferenciace vazeb nedostačující. Jedinou možností, jak tuto metodu efektivně uplatnit pro materiály na bázi aminokyselin, je kombinovat ji s vyšším tlakem, což však v konečném důsledku, dle empirických zkušeností, vede metodu sítění spíše k degradaci materiálu. Tepelné síťování je zároveň průvodním jevem jak chemického, tak radiačního síťování, protože štěpením vazeb se uvolňuje teplo. Proto je nutné posoudit vliv tepla, což může být velice složité.

Chemické síťování se provádí především pomocí glutaraldehydu a ketonů, ale v poslední době přibývají studie zaměřené na síťování pomocí slabých biogenních kyselin či cukrů. Nejčastěji používanými reagentami způsobujícími zesítění želatiny jsou v dnešní době zejména glutaraldehyd, dextran dialdehyd a genipin. Vždy jde o proces, kdy do relativně stabilního systému vstupuje další reagenta, která sice rozběhne reakci a rozdělí jednoduché vazby ve prospěch násobných, nicméně samotný proces je velice těžko kontrolovatelný. Řízení reakčního procesu biologických materiálů je složité zejména proto, že vstupní materiál nebude nikdy z principu jeho výroby, stárnutí atd. stejný. Je také velice těžké chemickou reakci, která je stále v běhu, zastavit resp. odhadnout chvíli, kdy ji zastavit. Dalším úskalím této metody síťování je odstranění přidaných reagent z konečného materiálu. V případě biogenních kyselin je koncentrace, která v materiálu na konci procesu zůstane, většinou zanedbatelná a nemusí mít na další chování materiálu v těle vliv. Na druhou stranu je pořád reaktivní a může i nadále ovlivňovat chování materiálu.

Radiační síťování má ze všech tří uvedených způsobů stabilizace struktury vůči nasákání vody nejméně negativních vlivů. Urychlené částice, které do systému vstupují, předávají svoji energii, a to mimo jiné v pozicích, kde by jinak došlo k přemostění vodíkovými můstky. Nezanechají tedy ve struktuře žádnou cizí funkční skupinu, předají pouze svoji energii, a to v místech, kde by původní vazebné tendence nedostačovaly k vytvoření násobné vazby. Tím dochází ke stabilizaci systému. Nejčastěji je popisováno jeho použití při síťování polyetylénu a jeho kopolymerů, polypropylénu, polyvynilchloridu, fluorovaných termoplastů, polyamidů a jiných termoplastů.

Tyto materiály mají převážně průmyslové využití a ionizující záření (IZ) není pro jejich použití většinou nezbytné, zlepšuje pouze jejich aplikační vlastnosti. Naopak u elastomerů, jako je

- 1 CZ 307219 Β6 kaučuk, silikonový kaučuk, fluoroelastomery, polyizoprén, polybutadien aj., je jejich síťování resp. vulkanizace pro průmyslové aplikace nezbytné. U želatiny se tento způsob síťování nepovažoval za vhodný a doposud se nepoužívá.

Úkolem vynálezu je tak nedostatky dosud známých materiálů pro výrobu kostních náhrad a výplní a způsobů jejich přípravy odstranit a navrhnout takový biomateriál na bázi želatiny a takový způsob jeho přípravy, který by poskytoval kompozit stabilní vůči nasákání vody a vykazoval podstatně lepší aplikační vlastnosti.

Podstata vynálezu

Výše uvedené nedostatky odstraňuje a vytčený úkol řeší biomateriál na aminokyselinové bázi pro výrobu kostních náhrad a výplní, který obsahuje zesíťovanou želatinu, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že želatina je adovaná 0 až 40 % hmotn. kalciumfosfátového plniva o velikosti částic 10 až 1000 nm, vztaženo na celkovou hmotnost biomateriálu, který je zesítěný monoenergetickým svazkem urychlených elektronů.

Podle vynálezu je výhodné, je-li želatina vybraná ze skupiny zahrnující vepřovou, hovězí, kuřecí nebo rybí želatinu typu A i B.

Výhodný je takový biomateriál, jehož kalciumfostátové plnivo je látka vybraná ze skupiny zahrnující hydroxyapatit, bioapatit nebo např. trikalciumfosfát.

Biomateriál podle vynálezu je s výhodou radiačně zesítěný dávkou 80 až 200 kGy při dávkovém příkonu 50 až 230 Gy.s ¹ a energii svazku elektronů do 10 MeV.

Podstata způsobu výroby biomateriálu pro přípravu kostních náhrad a výplní na aminokyselinové bázi spočívá podle vynálezu v tom, že se želatina smísí zasucha a/nebo s přídavkem H₂O s 0 až 40 % hmotn. kalciumfosfátového plniva o velikosti částic 10 až 1000 nm, vztaženo na celkové množství biomateriálu, materiál se upraví lyofilizací a/nebo lisováním, načež se pro změnu aplikačních vlastností zesíťuje dávkou 80 až 200 kGy při dávkovém příkonu 50 až 230 Gy.s^-1, přičemž se síťovaný materiál chladí.

Lisování směsi želatiny a plniva s vodou se s výhodou provádí při teplotě více než 40 °C a tlaku více než 10 MPa po dobu 15 minut.

S výhodou se želatina vybere ze skupiny zahrnující vepřovou, hovězí, kuřecí a/nebo rybí želatinu typu A i B.

Kalciumfosfátové plnivo se vybere ze skupiny zahrnující hydroxyapatit, bioapatit, trikalciumfosfát nebo jejich směsi.

Výhodné je použití deionizované, destilované nebo demineralizované vody.

Při přípravě materiálu podle vynálezu je energie svazku urychlených elektronů nižší než 10 MeV, kdy v daném materiálu nedochází k jaderným reakcím. Takto upravený kompozit je stabilní vůči nasákání vody a podstatně se zlepší jeho aplikační vlastnosti.

Prakticky se proces podle vynálezu realizuje tak, že se nejprve zasucha smísí želatina s kalciumfosfátovým plnivem a poté se ke směsi přidá voda, která směs spojí. Mokrá směs se pak mísí, dokud nejsou částice plniva rovnoměrně dispergovány. Vzniklá směs se dále upravuje lisováním, sušením či lyofilizací. Připravený základní materiál se následně ozáří v závislosti na vlhkosti a velikosti vzorku vhodnou dávkou elektronového záření. Takto upravený materiál se ve vodném prostředí nerozpouští.

-2 CZ 307219 B6

Příklady uskutečnění vynálezu

Vynález bude dále podrobněji vysvětlen za pomoci příkladů konkrétních provedení.

Příklad 1

Suchá směs 90 % hmotnosti želatiny a 10 % hmotnosti nanohydroxyapatitu Ca₅(PO₄)3(OH) o velikosti částic 50 až 150 nm je nejprve homogenizována suchou cestou v homogenizátoru D 118 basic po dobu 2 hodin, poté je přidána demineralizovaná voda, jejíž objem lze vzhledem k následné lyofilizaci zvýšit a lze tak použít homogenizátor, a směs se opět míchá 30 minut při zachování otáček 2000 l.min ’. Směs je následně odlita do forem a sušena při pokojové teplotě, dokud tekutá směs nepřejde do formy/stadia gelu. Tímto způsobem je možné ovlivnit zejména strukturu (porezitu) připravovaného kompozitu. Takto předpřipravený materiál je následně lyofilizován při teplotě -107 °C a tlaku 1 Pa do momentu nulového hmotnostního úbytku, cca 72 hodin. Poté je materiál ozářen dávkou 115 kGy monoenergetickým svazkem elektronů (cyklický urychlovač Microtron MT25).

Příklad 2

Suchá směs 85 % hmotnosti želatiny a 15 % hmotnosti nanohydroxyapatitu o velikosti částic 50 až 150 nm je homogenizována suchou cestou v míchadle HAAKE, Thermo Electron Corporation, USA po dobu 6 hodin, poté je přidána demineralizovaná voda a opět je mícháno 30 minut při zachování otáček 60 l.min '. Vniklá směs je následně lisována při teplotě 45 °C a tlaku 12 MPa po dobu 15 minut. Takto připravený kompozit je poté ozářen dávkou 130 kGy pomocí svazku urychlených elektronů.

Ačkoli se uvedené konkrétní příklady provedení týkají vždy směsi želatiny a plniva, dostaví se účinky podle vynálezu i u biomateriálu s minimálním obsahem plniva nebo i bez něho. Proto nesmějí být tyto příklady považovány za omezující s ohledem na rozsah ochrany, který je dán pouze připojenými patentovými nároky.

Průmyslová využitelnost

Materiály na bázi želatiny a případně kalciumfosfátového plniva lze po zesíťování použít v humánní i veterinární medicíně, zejména v ortopedii a chirurgii.

Claims (7)

1. Biomateriál pro výrobu kostních náhrad a výplní na aminokyselinové bázi, který obsahuje zesíťovanou želatinu, vyznačující se tím, že želatina je adovaná 0 až 40 % hmotn. kalciumfosfátového plniva o velikosti částic 10 až 1000 nm, vztaženo na celkovou hmotnost biomateriálu, který je zesítěný monoenergetickým svazkem urychlených elektronů.

2. Biomateriál podle nároku 1, vyznačující se tím, že želatina je vybraná ze skupiny zahrnující vepřovou, hovězí, kuřecí nebo rybí želatinu typu A i B.

-3 CZ 307219 B6

3. Biomateriál podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že kalciumfosfátové plnivo je látka vybraná ze skupiny zahrnující hydroxyapatit, bioapatit nebo např. trikalciumfosfát.

4. Biomateriál podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je zesítěný dávkou 80 až 200 kGy při dávkovém příkonu 50 až 230 Gy.s ¹ a energii svazku elektronů do 10 MeV.

5. Způsob přípravy biomateriálu pro výrobu kostních náhrad a výplní na aminokyselinové bázi podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se želatina zasucha a/nebo s přídavkem H₂O smísí s 0 až 40 % hmotn. kalciumfosfátového plniva o velikosti částic 10 až 1000 nm, vztaženo na celkové množství biomateriálu, materiál se upraví lyofilizací a/nebo lisováním, načež se pro změnu aplikačních vlastností zesíťuje dávkou 80 až 200 kGy při dávkovém příkonu 50 až 230 Gy.s ', takže se stává stabilní vůči nasákání vodou.

6. Způsob přípravy biomateriálu podle nároku 5, vyznačující se tím, že se želatina vybere ze skupiny zahrnující vepřovou, hovězí, kuřecí a/nebo rybí želatinu typu A i B.

7. Způsob přípravy biomateriálu podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se kalciumfosfátové plnivo vybere ze skupiny zahrnující hydroxyapatit, bioapatit, trikalciumfosfát nebo jejich směsi.

Konec dokumentu