JPH06211802A - １，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インダゾール−４− オン類、該化合物を含有する鎮痛、解熱及び消炎用医薬組成物及びそれらの製造方法 - Google Patents
１，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インダゾール−４− オン類、該化合物を含有する鎮痛、解熱及び消炎用医薬組成物及びそれらの製造方法Info
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- JPH06211802A JPH06211802A JP5240998A JP24099893A JPH06211802A JP H06211802 A JPH06211802 A JP H06211802A JP 5240998 A JP5240998 A JP 5240998A JP 24099893 A JP24099893 A JP 24099893A JP H06211802 A JPH06211802 A JP H06211802A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】表示素子あるいは電気光学素子に用いられる液
晶材料として有用な新規な光学活性テトラヒドロピラン
誘導体、それを含有する液晶組成物及び液晶素子の開
発。 【構成】下記式 〔式中、Ｒｆは炭素数１又は２のフルオロアルキル基、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素又は炭素数１〜２０の
直鎖又は分岐鎖アルキル基，炭素数２〜１５のアルケニ
ル基又は炭素数７〜１０のアラルキル基、Ｘ１及びＸ６
は−ＣＯＯ−，−ＯＣＯ−，−Ｏ−又は単結合、Ｘ２及
びＸ５は−ＣＯＯ−，−ＯＣＯ−，−ＣＨ２Ｏ−，−Ｏ
ＣＨ２−，−Ｃ Ｃ−又は単結合、Ｘ３は−ＣＯＯ−，−ＣＨ２Ｏ−又は
−Ｏ−、Ｘ４は−ＯＣＨ２−，−Ｏ−又は−ＯＣＯ−、
＊は不斉炭素、Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥは置換または無置換の
含六員環基、ｍ及びｎは０または１を示す。〕で表され
る光学活性テトラヒドロピラン誘導体，それを含有する
液晶組成物及び液晶素子。
晶材料として有用な新規な光学活性テトラヒドロピラン
誘導体、それを含有する液晶組成物及び液晶素子の開
発。 【構成】下記式 〔式中、Ｒｆは炭素数１又は２のフルオロアルキル基、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素又は炭素数１〜２０の
直鎖又は分岐鎖アルキル基，炭素数２〜１５のアルケニ
ル基又は炭素数７〜１０のアラルキル基、Ｘ１及びＸ６
は−ＣＯＯ−，−ＯＣＯ−，−Ｏ−又は単結合、Ｘ２及
びＸ５は−ＣＯＯ−，−ＯＣＯ−，−ＣＨ２Ｏ−，−Ｏ
ＣＨ２−，−Ｃ Ｃ−又は単結合、Ｘ３は−ＣＯＯ−，−ＣＨ２Ｏ−又は
−Ｏ−、Ｘ４は−ＯＣＨ２−，−Ｏ−又は−ＯＣＯ−、
＊は不斉炭素、Ａ，Ｂ，Ｄ及びＥは置換または無置換の
含六員環基、ｍ及びｎは０または１を示す。〕で表され
る光学活性テトラヒドロピラン誘導体，それを含有する
液晶組成物及び液晶素子。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、1,5,6,7-テトラヒドロ
-4H-インダゾール-4- オン類を含有する医薬組成物、新
規1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン類、
それらの製造方法及び鎮痛薬、解熱薬及び消炎薬として
の医薬組成物におけるこれらの物質の使用に関する。
-4H-インダゾール-4- オン類を含有する医薬組成物、新
規1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン類、
それらの製造方法及び鎮痛薬、解熱薬及び消炎薬として
の医薬組成物におけるこれらの物質の使用に関する。
【０００２】
【従来技術】1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4
- オン類は、化合物として、例えば、J.Het. Chem.19:
1355 (1982); J.Org.Chem.52: 4384(1987); J.Chem.Res
earch 1401 (1986); J. Chem. Soc. 803(1953)に記載さ
れている。以下の一般式Ｉによりカバーされない1,5,6,
7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン類の様々な薬
理学的性質は、以下の文献から公知である。例えば、 a) 鎮痛及び抗炎症作用に関する化合物は、Il Farmac
o、Ed. Sci.42 :259(1987);Il Farmaco、Ed. Sci.43 :
763 (1988) 及び米国特許第3 657 438 号から公知であ
り、 b) 気管支疾患治療薬及び抗生物質として作用する化合
物は、Heterocycles 32: 41 (1991) 、米国特許第4 73
4 430 号及び米国特許第4 734 429 号から公知であり、 c) 抗ウイルス性のある化合物は、米国特許第3 691 18
0 号から公知である。
- オン類は、化合物として、例えば、J.Het. Chem.19:
1355 (1982); J.Org.Chem.52: 4384(1987); J.Chem.Res
earch 1401 (1986); J. Chem. Soc. 803(1953)に記載さ
れている。以下の一般式Ｉによりカバーされない1,5,6,
7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン類の様々な薬
理学的性質は、以下の文献から公知である。例えば、 a) 鎮痛及び抗炎症作用に関する化合物は、Il Farmac
o、Ed. Sci.42 :259(1987);Il Farmaco、Ed. Sci.43 :
763 (1988) 及び米国特許第3 657 438 号から公知であ
り、 b) 気管支疾患治療薬及び抗生物質として作用する化合
物は、Heterocycles 32: 41 (1991) 、米国特許第4 73
4 430 号及び米国特許第4 734 429 号から公知であり、 c) 抗ウイルス性のある化合物は、米国特許第3 691 18
0 号から公知である。
【０００３】
【発明の内容】以下の一般式で表される1,5,6,7-テトラ
ヒドロ-4H-インダゾール-4- オン類及び光学活性炭素原
子を含むそれらの光学的対掌体は、価値のある薬理学的
性質、具体的には鎮痛、解熱及び／又は消炎作用を有す
ることが見出された。
ヒドロ-4H-インダゾール-4- オン類及び光学活性炭素原
子を含むそれらの光学的対掌体は、価値のある薬理学的
性質、具体的には鎮痛、解熱及び／又は消炎作用を有す
ることが見出された。
【０００４】
【化７】
【０００５】上記一般式Ｉにおいて、Ｒ1 及びＲ2 は同
一でも異なっていてもよく、それぞれは水素原子、炭素
数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基又はハロゲン原子に
より所望により置換されてもよいフェニル基を表し、こ
こで該アルキル基はフェニル、フルオロフェニル、クロ
ロフェニル又はブロモフェニル基により所望により置換
されてもよく、Ｘは単結合、１つ又は２つの炭素数１〜
３のアルキル基により所望により置換されてもよいメチ
レン基又はエチレン基を表すものである。
一でも異なっていてもよく、それぞれは水素原子、炭素
数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基又はハロゲン原子に
より所望により置換されてもよいフェニル基を表し、こ
こで該アルキル基はフェニル、フルオロフェニル、クロ
ロフェニル又はブロモフェニル基により所望により置換
されてもよく、Ｘは単結合、１つ又は２つの炭素数１〜
３のアルキル基により所望により置換されてもよいメチ
レン基又はエチレン基を表すものである。
【０００６】一般式Ｉで表される新規な1,5,6,7-テトラ
ヒドロ-4H-インダゾール-4- オン類は、Ｒ1 が水素原子
でありＲ2 が炭素数２〜６の直鎖又は分岐アルキル基を
示すものであるか、Ｒ1 がフェニル基でありＲ2 が炭素
数２〜６の直鎖又は分岐アルキル基を示すものである
か、又はＲ1 がハロフェニル基でありＲ2 が炭素数１〜
６の直鎖又は分岐アルキル基を示すものである。従っ
て、本発明は、痛み、熱及び炎症を治療し、カタル性疾
患の症状を克服するのに好適な一般式Ｉで表される化合
物を含む新規医薬組成物、上記一般式Ｉで表される新規
1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン類及び
それらの製造方法に関する。
ヒドロ-4H-インダゾール-4- オン類は、Ｒ1 が水素原子
でありＲ2 が炭素数２〜６の直鎖又は分岐アルキル基を
示すものであるか、Ｒ1 がフェニル基でありＲ2 が炭素
数２〜６の直鎖又は分岐アルキル基を示すものである
か、又はＲ1 がハロフェニル基でありＲ2 が炭素数１〜
６の直鎖又は分岐アルキル基を示すものである。従っ
て、本発明は、痛み、熱及び炎症を治療し、カタル性疾
患の症状を克服するのに好適な一般式Ｉで表される化合
物を含む新規医薬組成物、上記一般式Ｉで表される新規
1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン類及び
それらの製造方法に関する。
【０００７】特有の作用のために好ましい一般式Ｉで表
される化合物は、Ｒ1 が水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ2 がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベン
ジル又はフェニル基を表し、Ｘがメチレン基又は２つの
メチル基で置換されたメチレン基を表すものである。特
に好ましい化合物は、式中Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチ
ル基を表し、かつＸがメチレン基を表す一般式Ｉの化合
物である。この化合物は、鎮痛及び炎症抑制作用のある
化合物を製造するための出発化合物として、Il Farmaco
Ed. Sci. 42: 259(1987) 及びIl Farmaco Ed. Sci. 4
7: 567(1992) に記載されたが、該文献には該出発化合
物自体の薬理学的性質のいずれについても述べられてい
ない。従って、この化合物は非常に優れた鎮痛、解熱及
び消炎性を有することがわかったのは非常に驚くべきこ
とであり、このことはこれまで認められてこなかった。
される化合物は、Ｒ1 が水素原子又はメチル基を表し、
Ｒ2 がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベン
ジル又はフェニル基を表し、Ｘがメチレン基又は２つの
メチル基で置換されたメチレン基を表すものである。特
に好ましい化合物は、式中Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチ
ル基を表し、かつＸがメチレン基を表す一般式Ｉの化合
物である。この化合物は、鎮痛及び炎症抑制作用のある
化合物を製造するための出発化合物として、Il Farmaco
Ed. Sci. 42: 259(1987) 及びIl Farmaco Ed. Sci. 4
7: 567(1992) に記載されたが、該文献には該出発化合
物自体の薬理学的性質のいずれについても述べられてい
ない。従って、この化合物は非常に優れた鎮痛、解熱及
び消炎性を有することがわかったのは非常に驚くべきこ
とであり、このことはこれまで認められてこなかった。
【０００８】米国特許第3 657 438 号において、一般式
Ｉ中、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2 はベンジル基であり、かつ
Ｘがメチレン基を表す化合物は、抗炎症作用を有する化
合物を製造するための出発化合物として使用され、出発
化合物それ自体に付随した薬理学的性質のいずれも述べ
られていない。本化合物は、上記の価値ある性質を有す
ることが驚くべきことに見出された。一般式Ｉ中、Ｒ1
が水素原子、Ｒ2 がメチル又はフェニル基を表し、かつ
Ｘがメチレン基又はジメチルメチレン基を表す化合物の
製造方法は、J. Het. Chem.19:1355(1982) に記載され
ている。
Ｉ中、Ｒ1 はメチル基、Ｒ2 はベンジル基であり、かつ
Ｘがメチレン基を表す化合物は、抗炎症作用を有する化
合物を製造するための出発化合物として使用され、出発
化合物それ自体に付随した薬理学的性質のいずれも述べ
られていない。本化合物は、上記の価値ある性質を有す
ることが驚くべきことに見出された。一般式Ｉ中、Ｒ1
が水素原子、Ｒ2 がメチル又はフェニル基を表し、かつ
Ｘがメチレン基又はジメチルメチレン基を表す化合物の
製造方法は、J. Het. Chem.19:1355(1982) に記載され
ている。
【０００９】一般式Ｉ中、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がベン
ジル基を表し、かつＸがメチレン基を表す化合物の製造
方法は、Heterocycles 32: 41 (1991) から公知であ
る。一般式Ｉ中、Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 がフェニル基を
表し、かつＸがメチレン基を表す化合物の製造方法は、
J. Chem. Soc. 803 (1953)から明白である。本発明によ
る上記の新規1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4
- オン類は、以下のような方法により得られる。 ａ） 一般式IIで表される化合物
ジル基を表し、かつＸがメチレン基を表す化合物の製造
方法は、Heterocycles 32: 41 (1991) から公知であ
る。一般式Ｉ中、Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 がフェニル基を
表し、かつＸがメチレン基を表す化合物の製造方法は、
J. Chem. Soc. 803 (1953)から明白である。本発明によ
る上記の新規1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4
- オン類は、以下のような方法により得られる。 ａ） 一般式IIで表される化合物
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中、Ｘは上記定義のとおりであり、Ｒ
1 は上記のものを意味するが水素原子ではない。）を一
般式III で表されるヒドラジン Ｈ2 Ｎ−ＮＨ−Ｒ2 （III) （式中、Ｒ2 は上記定義のとおりである。）と反応させ
ることによる一般式Ｉで表される化合物（式中、Ｒ1 は
水素以外の上記定義のものを意味する。）の製造。 反
応は、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチ
レン又はベンゼン中、０℃〜反応混合物の還流温度にお
いて好ましく行われる。最終生成物の単離は、溶媒を除
去することにより公知の方法で行われる。 ｂ） 一般式IVで表される化合物
1 は上記のものを意味するが水素原子ではない。）を一
般式III で表されるヒドラジン Ｈ2 Ｎ−ＮＨ−Ｒ2 （III) （式中、Ｒ2 は上記定義のとおりである。）と反応させ
ることによる一般式Ｉで表される化合物（式中、Ｒ1 は
水素以外の上記定義のものを意味する。）の製造。 反
応は、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチ
レン又はベンゼン中、０℃〜反応混合物の還流温度にお
いて好ましく行われる。最終生成物の単離は、溶媒を除
去することにより公知の方法で行われる。 ｂ） 一般式IVで表される化合物
【００１２】
【化９】
【００１３】（式中、Ｘは上記定義のとおりであり、Ｒ
3 はアルキル基、好ましくはメチル基を表す。）を上記
一般式III のヒドラジンと反応させることによる一般式
Ｉで表される化合物（式中、Ｒ1 は水素原子を表す。）
の製造。一般式III のヒドラジン及び一般式IVの化合物
をメタノール、エタノール、イソプロパノール、テロラ
ヒドロフラン、ジオキサン又は塩化メチレンに溶解し、
溶液を約０℃で化合させる。混合物を０℃〜反応混合物
の還流温度で数時間攪拌した後、溶媒を例えば蒸留によ
り除去する。一般式IIによる出発物質を、J.Chem. Soc.
803(1953)及びSynthesis 925(1978) に記載された方法
を用いて製造することができる。一般式IVの出発物質の
製造に関して、J. Het. Chem. 19: 1355(1982)を参照の
こと。
3 はアルキル基、好ましくはメチル基を表す。）を上記
一般式III のヒドラジンと反応させることによる一般式
Ｉで表される化合物（式中、Ｒ1 は水素原子を表す。）
の製造。一般式III のヒドラジン及び一般式IVの化合物
をメタノール、エタノール、イソプロパノール、テロラ
ヒドロフラン、ジオキサン又は塩化メチレンに溶解し、
溶液を約０℃で化合させる。混合物を０℃〜反応混合物
の還流温度で数時間攪拌した後、溶媒を例えば蒸留によ
り除去する。一般式IIによる出発物質を、J.Chem. Soc.
803(1953)及びSynthesis 925(1978) に記載された方法
を用いて製造することができる。一般式IVの出発物質の
製造に関して、J. Het. Chem. 19: 1355(1982)を参照の
こと。
【００１４】すでに上述したように、一般式Ｉの化合物
は価値ある薬理学的性質、具体的には解熱、鎮痛及び消
炎性を有する。具体的には、化合物1-メチル- 1,5,6,7-
テトラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン（物質Ａ）を以
下のように試験した。 １．ラットにおける炎症の痛みに対する作用を、RANDAL
L 及びSELITTO の方法を用いて試験した(Arch. int. Ph
armacodyn. 111: 409 (1957)) 。試験物質を、体重100
〜130 ｇの雄性ラットに、１％メチルセルロース(1.0ml
/ 動物100 ｇ) における倍散剤として、酵母の皮下投与
の後、食道管により90分間投与した。様々な用量の投与
の後、45、90及び180 分後に測定した痛みの閾値を使用
して回帰直線分析によりED50を測定した。ED50は、痛み
の閾値を50％上昇する用量である。
は価値ある薬理学的性質、具体的には解熱、鎮痛及び消
炎性を有する。具体的には、化合物1-メチル- 1,5,6,7-
テトラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン（物質Ａ）を以
下のように試験した。 １．ラットにおける炎症の痛みに対する作用を、RANDAL
L 及びSELITTO の方法を用いて試験した(Arch. int. Ph
armacodyn. 111: 409 (1957)) 。試験物質を、体重100
〜130 ｇの雄性ラットに、１％メチルセルロース(1.0ml
/ 動物100 ｇ) における倍散剤として、酵母の皮下投与
の後、食道管により90分間投与した。様々な用量の投与
の後、45、90及び180 分後に測定した痛みの閾値を使用
して回帰直線分析によりED50を測定した。ED50は、痛み
の閾値を50％上昇する用量である。
【００１５】以下の表は、得られた値を示す。 物質 ED50 mg/kg 45分後 90 分後 Ａ 3.1 2.1 ２． マウスにおける熱により引き起こされる痛みに対
する作用を、CHEN及びBECKMAN の方法を用いて試験した
(Science 113: 631 (1951)) 。平均体重が20ｇの雄性マ
ウスに試験物質を１％メチルセルロース(0.1ml/ 動物10
ｇ) における倍散剤として食道管により与えた。様々な
用量を投与した後に観察した個々の反応時間における増
加を用い、ED100 を回帰直線分析により計算した。ED
100 は反応時間が倍増する用量である
する作用を、CHEN及びBECKMAN の方法を用いて試験した
(Science 113: 631 (1951)) 。平均体重が20ｇの雄性マ
ウスに試験物質を１％メチルセルロース(0.1ml/ 動物10
ｇ) における倍散剤として食道管により与えた。様々な
用量を投与した後に観察した個々の反応時間における増
加を用い、ED100 を回帰直線分析により計算した。ED
100 は反応時間が倍増する用量である
【００１６】以下の表に得られた結果を示す。物質 ED100 mg/kg Ａ 159 ３． 物理的に引き起こした痛みに対する作用を、HAFF
NER によるテイルクリップ法により試験した(Dtsch. me
d. Wschr. 54: 731 (1929)) 。体重19〜24ｇの雄性マウ
スに試験物質を1 ％メチルセルロース(0.1ml/ 動物10
ｇ) における倍散剤として食道管により与えた。治療
後、30分の間隔で、どれだけのマウスがクリップの存在
に反応しなくなったかを記録した。様々な用量を投与し
た後、痛みに反応を示さない動物の百分率からプロビッ
ト分析により、ED50を計算した。
NER によるテイルクリップ法により試験した(Dtsch. me
d. Wschr. 54: 731 (1929)) 。体重19〜24ｇの雄性マウ
スに試験物質を1 ％メチルセルロース(0.1ml/ 動物10
ｇ) における倍散剤として食道管により与えた。治療
後、30分の間隔で、どれだけのマウスがクリップの存在
に反応しなくなったかを記録した。様々な用量を投与し
た後、痛みに反応を示さない動物の百分率からプロビッ
ト分析により、ED50を計算した。
【００１７】以下の表に得られた結果を示す。物質 ED50 mg/kg Ａ 45.2 ４． 体温に対する作用を体重120 〜140 ｇの正常温度
のラットについて試験した。試験物質を1 ％メチルセル
ロース(0.1ml/ 動物100 ｇ) における倍散剤として食道
管により投与した。様々な用量を投与した後に観察した
直腸の温度の低下から、ED-1.5℃を、体温1.5 ℃を低下
する用量として回帰直線分析により計算した。以下の表
に得られた結果を示す。物質 ED -1.5℃ mg/kg Ａ 7.1
のラットについて試験した。試験物質を1 ％メチルセル
ロース(0.1ml/ 動物100 ｇ) における倍散剤として食道
管により投与した。様々な用量を投与した後に観察した
直腸の温度の低下から、ED-1.5℃を、体温1.5 ℃を低下
する用量として回帰直線分析により計算した。以下の表
に得られた結果を示す。物質 ED -1.5℃ mg/kg Ａ 7.1
【００１８】５． 急性毒性を、平均体重20ｇの雌性及
び雄性のマウス又はラットについて測定した。試験物質
を1 ％メチルセルロース(0.2ml/ 動物10ｇ) における倍
散剤として食道管により投与した。様々な用量を投与し
た後に14日以内に死亡した動物の百分率から、LITCHFIE
LD及びWILCOXON(J.Pharmacol.exp.Therap.96:99(1949)
により、（考え得る）LD50を計算した。以下の表に得ら
れた結果を示す。 物質 LD50 mg ／kg マウス ラット Ａ 1670 1090
び雄性のマウス又はラットについて測定した。試験物質
を1 ％メチルセルロース(0.2ml/ 動物10ｇ) における倍
散剤として食道管により投与した。様々な用量を投与し
た後に14日以内に死亡した動物の百分率から、LITCHFIE
LD及びWILCOXON(J.Pharmacol.exp.Therap.96:99(1949)
により、（考え得る）LD50を計算した。以下の表に得ら
れた結果を示す。 物質 LD50 mg ／kg マウス ラット Ａ 1670 1090
【００１９】それらの薬理学的性質から見て、一般式Ｉ
の化合物は、アミノフェナゾン型の鎮痛／解熱薬であ
る。従って、それらは痛みのある状態、例えば頭痛、歯
痛、月経痛、神経痛、偏頭痛、術後及び外傷後の痛みの
治療及び熱及び炎症及びカタル性疾患の症状の制御に好
適である。この目的のため、所望により他の活性物質と
合わせた一般式Ｉの化合物は、一つ以上の不活性担体及
び／又は賦形剤、例えば、水、トウモロコシデンプン、
ジャガイモデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶
性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニル
ピロリドン、固形脂肪、カルボキシメチルセルロース又
はそれらの好適な混合物と処方し、慣用のガレヌス製
剤、例えば裸錠又はコーティング錠、カプセル剤、散
剤、坐剤、懸濁液及び溶液を製造してもよい。成人に対
する各投与量は、25〜1200mg、好適には50〜600 mgであ
るが、好ましくは100 〜300 mgである。以下の実施例に
より本発明をより具体的に説明する。
の化合物は、アミノフェナゾン型の鎮痛／解熱薬であ
る。従って、それらは痛みのある状態、例えば頭痛、歯
痛、月経痛、神経痛、偏頭痛、術後及び外傷後の痛みの
治療及び熱及び炎症及びカタル性疾患の症状の制御に好
適である。この目的のため、所望により他の活性物質と
合わせた一般式Ｉの化合物は、一つ以上の不活性担体及
び／又は賦形剤、例えば、水、トウモロコシデンプン、
ジャガイモデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶
性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニル
ピロリドン、固形脂肪、カルボキシメチルセルロース又
はそれらの好適な混合物と処方し、慣用のガレヌス製
剤、例えば裸錠又はコーティング錠、カプセル剤、散
剤、坐剤、懸濁液及び溶液を製造してもよい。成人に対
する各投与量は、25〜1200mg、好適には50〜600 mgであ
るが、好ましくは100 〜300 mgである。以下の実施例に
より本発明をより具体的に説明する。
【００２０】
【実施例】実施例１ 1-メチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-
オン メタノール400 ml中のメチルヒドラジン46.1ｇ(1.0モ
ル) を含む溶液を周囲温度において、167.2 ｇ(1.0モ
ル) の2-( ジメチルアミノメチレン)-シクロヘキサン-
1,3- ジオンを2000mlのメタノール中に含む溶液にゆっ
くりと滴下した。その後、反応混合物を1.5 時間還流し
た。それを真空下で蒸発乾固し、得られた粗生成物をシ
リカゲル（Baker 製造、30〜60μm ) におけるクロマト
グラフィにより、酢酸エチルとシクロヘキサンの９：１
の混合物を用いて精製した。 ジイソプロピルエーテル
から再結晶し、所望の化合物を理論値の89.3％の収率で
得た。無色の結晶、融点96〜97℃であった。
オン メタノール400 ml中のメチルヒドラジン46.1ｇ(1.0モ
ル) を含む溶液を周囲温度において、167.2 ｇ(1.0モ
ル) の2-( ジメチルアミノメチレン)-シクロヘキサン-
1,3- ジオンを2000mlのメタノール中に含む溶液にゆっ
くりと滴下した。その後、反応混合物を1.5 時間還流し
た。それを真空下で蒸発乾固し、得られた粗生成物をシ
リカゲル（Baker 製造、30〜60μm ) におけるクロマト
グラフィにより、酢酸エチルとシクロヘキサンの９：１
の混合物を用いて精製した。 ジイソプロピルエーテル
から再結晶し、所望の化合物を理論値の89.3％の収率で
得た。無色の結晶、融点96〜97℃であった。
【００２１】実施例２ 1-エチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-
オン エチルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレン)-シ
クロヘキサン-1,3- ジオンから出発し、実施例１と同様
に製造した。 融点：60〜61℃ 収率：理論値の88％実施例３ 1-プロピル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4
- オン プロピルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレン)-
シクロヘキサン-1,3- ジオンから出発し、実施例１と同
様に製造した。 融点：47〜48℃ 収率：理論値の70％
オン エチルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレン)-シ
クロヘキサン-1,3- ジオンから出発し、実施例１と同様
に製造した。 融点：60〜61℃ 収率：理論値の88％実施例３ 1-プロピル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4
- オン プロピルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレン)-
シクロヘキサン-1,3- ジオンから出発し、実施例１と同
様に製造した。 融点：47〜48℃ 収率：理論値の70％
【００２２】実施例４ 1-(1- メチルエチル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダ
ゾール-4- オン イソプロピルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレ
ン)-シクロヘキサン-1,3- ジオンから出発し、実施例１
と同様に製造した。 融点：84〜85℃ 収率：理論値の58％実施例５ 1-ベンジル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4
- オン ベンジルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレン)-
シクロヘキサン-1,3-ジオンから出発し、実施例１と同
様に製造した。 融点：60℃ 収率：理論値の72％
ゾール-4- オン イソプロピルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレ
ン)-シクロヘキサン-1,3- ジオンから出発し、実施例１
と同様に製造した。 融点：84〜85℃ 収率：理論値の58％実施例５ 1-ベンジル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4
- オン ベンジルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレン)-
シクロヘキサン-1,3-ジオンから出発し、実施例１と同
様に製造した。 融点：60℃ 収率：理論値の72％
【００２３】実施例６ 1-フェニル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4
- オン フェニルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレン)-
シクロヘキサン-1,3-ジオンから出発し、実施例１と同
様に製造した。 融点：140 ℃ 収率：理論値の49％実施例７ 1,6,6-トリメチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾ
ール-4- オン メチルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレン)-5,
5-ジメチル- シクロヘキサン-1,3- ジオンから出発し、
実施例１と同様に製造した。 融点：74〜75℃ 収率：理論値の32％
- オン フェニルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレン)-
シクロヘキサン-1,3-ジオンから出発し、実施例１と同
様に製造した。 融点：140 ℃ 収率：理論値の49％実施例７ 1,6,6-トリメチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾ
ール-4- オン メチルヒドラジン及び2-( ジメチルアミノメチレン)-5,
5-ジメチル- シクロヘキサン-1,3- ジオンから出発し、
実施例１と同様に製造した。 融点：74〜75℃ 収率：理論値の32％
【００２４】実施例８ 1-エチル-3- メチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダ
ゾール-4- オン 2-アセチル- シクロヘキサン-1,3- ジオン及びエチルヒ
ドラジンから出発し、実施例１と同様に製造した。 融点：66〜67℃ 収率：理論値の43％
ゾール-4- オン 2-アセチル- シクロヘキサン-1,3- ジオン及びエチルヒ
ドラジンから出発し、実施例１と同様に製造した。 融点：66〜67℃ 収率：理論値の43％
【００２５】製剤例 実施例Ｉ 125 mgの1-メチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾ
ール-4- オンを含む錠剤 組成： 活性物質 125.0 mg 微結晶セルロース 63.5 mg 錠剤製造するために準備したラクトース 110.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 300.0 mg 製造方法：賦形剤を活性物質と十分に混合し、錠剤に圧
縮した。丸く、両面が平坦な(biplanar)錠剤が得られ、
両面にファセットを作り(facet) 、片面に刻みを入れ
た。 錠剤の重量：約300 mg 錠剤の直径：10mm
ール-4- オンを含む錠剤 組成： 活性物質 125.0 mg 微結晶セルロース 63.5 mg 錠剤製造するために準備したラクトース 110.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 300.0 mg 製造方法：賦形剤を活性物質と十分に混合し、錠剤に圧
縮した。丸く、両面が平坦な(biplanar)錠剤が得られ、
両面にファセットを作り(facet) 、片面に刻みを入れ
た。 錠剤の重量：約300 mg 錠剤の直径：10mm
【００２６】実施例II 1-メチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-
オンを含むコーティング錠 組成： 活性物質 125.0 mg 微結晶セルロース 63.5 mg 錠剤製造するために準備したラクトース 110.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 300.0 mg 製造方法：賦形剤を活性物質と十分に混合し、錠剤に圧
縮した。得られた錠剤を慣用の糖衣用懸濁液でコーティ
ングし、その後コーティングパンにおいて純粋なシュガ
ーシロップでコーテイングし、最終の重量がコーティン
グ錠当たり390 mgのものを得た。
オンを含むコーティング錠 組成： 活性物質 125.0 mg 微結晶セルロース 63.5 mg 錠剤製造するために準備したラクトース 110.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 300.0 mg 製造方法：賦形剤を活性物質と十分に混合し、錠剤に圧
縮した。得られた錠剤を慣用の糖衣用懸濁液でコーティ
ングし、その後コーティングパンにおいて純粋なシュガ
ーシロップでコーテイングし、最終の重量がコーティン
グ錠当たり390 mgのものを得た。
【００２７】コアの重量：300 mg コアの直径：10mm 外観：丸く、両面が中高(biconvex)実施例III 1-メチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-
オンを含むグラニュール
オンを含むグラニュール
【００２８】製造方法：成分(01)、(02)及び(03)を一緒
に混合し、エタノールで湿らせたグラニュールにした。
乾燥し、篩（メッシュサイズ1.0 mm) にかけた後、グラ
ニュールを(04)と混合し、サッシェに詰めた。グラニュ
ール１ｇを含有するサッシェは、125 mgの活性物質を含
有した。実施例IV 1-メチル-1,5,6.7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-
オンを含む微細なグラニュール
に混合し、エタノールで湿らせたグラニュールにした。
乾燥し、篩（メッシュサイズ1.0 mm) にかけた後、グラ
ニュールを(04)と混合し、サッシェに詰めた。グラニュ
ール１ｇを含有するサッシェは、125 mgの活性物質を含
有した。実施例IV 1-メチル-1,5,6.7- テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-
オンを含む微細なグラニュール
【００２９】製造方法：粒度0.2 〜0.45mmである成分(0
3)を回転コーティングパンに置いた。成分(02)をイソプ
ロパノールに溶解し、その後(01)及び(04)を懸濁した。
該懸濁液をコーティングパン中のラクトースの結晶に乾
燥空気を供給しながら注意深くスプレーした。乾燥後、
成分(05)を加え、活性物質125 mgを含有する所定量のグ
ラニュールをサッシェに詰めた。
3)を回転コーティングパンに置いた。成分(02)をイソプ
ロパノールに溶解し、その後(01)及び(04)を懸濁した。
該懸濁液をコーティングパン中のラクトースの結晶に乾
燥空気を供給しながら注意深くスプレーした。乾燥後、
成分(05)を加え、活性物質125 mgを含有する所定量のグ
ラニュールをサッシェに詰めた。
【００３０】実施例Ｖ 125 mgの1-メチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾ
ール-4- オンを含む注射可能な溶液 組成： 活性物質 125.0 mg 注射用水を加え、全量を2 mlにする 製造方法：活性物質を周囲温度下で注射用水に溶解し
た。溶液を滅菌濾過し、クリーンアンプルに移し、20分
間、121 ℃のオートクレーブにかけた。実施例VI 200 mgの1-メチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾ
ール-4- オンを含む坐剤 組成： 活性物質 200.0 mg 固形脂肪（例、ウイテップゾール H 19 及び ウイテップゾール W 45) 1,500.0 mg
ール-4- オンを含む注射可能な溶液 組成： 活性物質 125.0 mg 注射用水を加え、全量を2 mlにする 製造方法：活性物質を周囲温度下で注射用水に溶解し
た。溶液を滅菌濾過し、クリーンアンプルに移し、20分
間、121 ℃のオートクレーブにかけた。実施例VI 200 mgの1-メチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾ
ール-4- オンを含む坐剤 組成： 活性物質 200.0 mg 固形脂肪（例、ウイテップゾール H 19 及び ウイテップゾール W 45) 1,500.0 mg
【００３１】製造方法：硬質の脂肪を溶解した。38℃に
おいて、粉砕した活性物質を溶解物中に均一に分散し
た。その後、これを35℃に冷却し、わずかに冷却した坐
剤型に注いだ。実施例VII 125 mgの1-メチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾ
ール-4- オンを含むシロップ剤 組成： 活性物質 2.50ｇ カルボキシメチルセルロース 0.10ｇ p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05ｇ p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03ｇ サッカロース 10.00ｇ グリセロール 5.00ｇ 70％ ソルビトール溶液 20.00ｇ 矯味・矯臭剤 0.30ｇ 蒸留水を加えて 全量を100.00mlにする。
おいて、粉砕した活性物質を溶解物中に均一に分散し
た。その後、これを35℃に冷却し、わずかに冷却した坐
剤型に注いだ。実施例VII 125 mgの1-メチル-1,5,6,7- テトラヒドロ-4H-インダゾ
ール-4- オンを含むシロップ剤 組成： 活性物質 2.50ｇ カルボキシメチルセルロース 0.10ｇ p-ヒドロキシ安息香酸メチル 0.05ｇ p-ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03ｇ サッカロース 10.00ｇ グリセロール 5.00ｇ 70％ ソルビトール溶液 20.00ｇ 矯味・矯臭剤 0.30ｇ 蒸留水を加えて 全量を100.00mlにする。
【００３２】製造方法：蒸留水を70℃に加熱した。p-ヒ
ドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロ
ピル、グリセロール及びカルボキシメチルセルロースを
攪拌しながら溶解した。混合物を周囲温度に冷却し、活
性物質を加え、攪拌しながら溶解した。サッカロース、
ソルビトール溶液及び矯味・矯臭剤を加え、溶解した
後、空気を除くためにシロップを攪拌しながら脱気し
た。
ドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロ
ピル、グリセロール及びカルボキシメチルセルロースを
攪拌しながら溶解した。混合物を周囲温度に冷却し、活
性物質を加え、攪拌しながら溶解した。サッカロース、
ソルビトール溶液及び矯味・矯臭剤を加え、溶解した
後、空気を除くためにシロップを攪拌しながら脱気し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲルハルト ミーム ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ニッケレスハルデ ５−１ (72)発明者 クラウス ルドルフ ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ヴィッデルシュタインシュトラーセ 162 (72)発明者 ギュンター エンゲルハルト ドイツ連邦共和国 デー88400 ビベラッ ハ ウンテレル ビュール 18
Claims (9)
- 【請求項１】 以下の一般式Ｉにより表される化合物を
一つ以上の不活性担体及び／又は賦形剤と一緒に含むこ
とを特徴とする痛みの治療、熱及び炎症の制御及びカタ
ル性疾患の症状の制御用医薬組成物。 【化１】 （式中、Ｒ1 とＲ2 は同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれは水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキ
ル基又はハロゲン原子により所望により置換されてもよ
いフェニル基を表し、ここで該アルキル基はフェニル、
フルオロフェニル、クロロフェニル又はブロモフェニル
基により所望により置換されてもよく、Ｘは単結合、１
つ又は２つの炭素数１〜３のアルキル基により所望によ
り置換されてもよいメチレン基又はエチレン基を表すも
のである。） - 【請求項２】 一般式Ｉにおいて、Ｒ1 が水素原子又は
メチル基を表し、Ｒ 2 がメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ベンジル基又はフェニル基を表
し、Ｘがメチレン基、又は二つのメチル基により置換さ
れたメチレン基を表す化合物を含む請求項１に記載の医
薬組成物。 - 【請求項３】 Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 がメチル基を表
し、Ｘがメチレン基を表す一般式Ｉの化合物を含有す
る、請求項１又は２に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 請求項１〜３のいずれか１項に記載の一
般式Ｉで表される化合物を一つ以上の不活性担体及び／
又は賦形剤に非化学的方法により加えることを特徴とす
る、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物の
製造方法。 - 【請求項５】 以下の一般式Ｉで表される1,5,6,7-テト
ラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン。 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子を表し、Ｒ2 は炭素数２〜６の
直鎖又は分岐アルキル基を表し、Ｘは１つ又は２つのメ
チル基で置換されてもよいメチレン基を表す。） - 【請求項６】 以下の一般式Ｉで表される1,5,6,7-テト
ラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン。 【化３】 （式中、Ｒ1 はハロゲン原子で所望により置換されても
よいフェニル基を表し、Ｒ2 はフェニル基又はハロフェ
ニル基により置換されてもよい炭素数１〜６の直鎖又は
分岐アルキル基を表し、Ｘは１つ又は２つのメチル基に
より置換されてもよいメチレン基を表す。） - 【請求項７】 以下の一般式Ｉで表される1,5,6,7-テト
ラヒドロ-4H-インダゾール-4- オン。 【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１に定義したとおりであ
り、Ｘは単結合又はエチレン基を表す。） - 【請求項８】 請求項５、６又は７に記載の一般式Ｉに
より表される1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4
- オン類の製造方法であって、 ａ）一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1 が水素原子以外の上
記定義のものを表す。）を製造するために、一般式IIの
化合物 【化５】 （式中、Ｘは上記定義のとおりであり、Ｒ1 は水素原子
以外の上記定義のものを意味する。）を一般式III のヒ
ドラジン Ｈ2 Ｎ−ＮＨ−Ｒ2 （III) （式中、Ｒ2 は上記定義のとおりである。）と反応させ
ること、又は ｂ）一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ1 は水素原子を表
す。）を製造するために、一般式IVの化合物 【化６】 （式中、Ｘは上記定義のとおりであり、Ｒ3 はアルキル
基を表す。）を一般式III のヒドラジンと反応させるこ
とを特徴とする上記製造方法。 - 【請求項９】 反応を有機溶媒中、０℃〜反応混合物の
還流温度において行う、請求項８に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4232544:7 | 1992-09-29 | ||
| DE4232544A DE4232544A1 (de) | 1992-09-29 | 1992-09-29 | Arzneimittel enthaltend 1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indazol-4-one, neue 1,5,6,7-Tetrahydro-4H-indazol-4-one und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211802A true JPH06211802A (ja) | 1994-08-02 |
Family
ID=6469076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5240998A Pending JPH06211802A (ja) | 1992-09-29 | 1993-09-28 | １，５，６，７−テトラヒドロ−４ｈ−インダゾール−４− オン類、該化合物を含有する鎮痛、解熱及び消炎用医薬組成物及びそれらの製造方法 |
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| US (1) | US5468766A (ja) |
| EP (1) | EP0590558B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06211802A (ja) |
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| CN (1) | CN1088434A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US9795584B2 (en) | 2013-07-30 | 2017-10-24 | University Of South Florida | Treating an atypical protein kinase C enzyme abnormality |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3691180A (en) * | 1970-07-31 | 1972-09-12 | Ciba Geigy Corp | Cycloalkano (c)pyrazoles |
| KR880009024A (ko) * | 1987-01-27 | 1988-09-13 | 게리 디.스트리트 | 기관지 확장제용 디피라졸 |
| DE4024862A1 (de) * | 1990-08-04 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | 4,5,6,7-tetrahydro-3-aryl-indazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
| US5108485A (en) * | 1990-08-31 | 1992-04-28 | American Cyanamid Company | Herbicidal 2-(2-imidazolin-2-yl)-benzazoles |
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