HUT67452A

HUT67452A - Pharmaceutical compositions containing 1,5,6,7-tetrahydro-4h-indazol-4-on derivatives and process for their production

Info

Publication number: HUT67452A
Application number: HU9302750A
Authority: HU
Inventors: Klaus Rudolf; Guenther Engelhardt; Wolfgang Eberlein; Wolfhard Engel; Gerhard Mihm
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1992-09-29
Filing date: 1993-09-28
Publication date: 1995-04-28
Also published as: JPH06211802A; EE9400233A; NO933465D0; SK94593A3; DE59301096D1; ATE131053T1; CZ203193A3; US5468766A; EP0590558B1; AU4863993A; KR940006588A; NO933465L; FI934252A; EP0590558A1; CA2107026A1; DE4232544A1; AU667237B2; IL107142A0; ZA937179B; CN1088434A

Description

1992.09.29. (P 42 32 544.7) DE

A találmány az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó új gyógyszerkészítményekre, illetve előállításukra vonatkozik. A képletben

R jelentese hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R^ó jelentese hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és

X jelentése adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport.

A készítmények elsősorban fájdalomcsillapító, láz- és gyulladáscsökkentő hatásúak, valamint meghűlések kezelésére használhatók .

'V.G. & K,

Nenreetközt í;··' *·> j'x> iroda ·..<:«· ’. LMszinház u. ! 3.

' ' '·, Fax: 153-3664

1,5,6,7-Tetrahidro-4H-indazol-4 --•CC'·¹ _ ' J. _ ,„λ.

-ont,tartalmazó gyógyszerkészítmény* és eljárás előállítására

DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT BESCHRÁNKTER HAFTUNG,

BIBERACH AN DÉR RISS, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG

Feltalálók:

dr. EBERLEIN Wolfgang,

BIBERACH, dr. ENGEL Wolfhard,

BIBERACH, dr. MIHM Gerhard,

BIBERACH, dr. RUDOLF Klaus,

BIBERACH, prof. dr. ENGELHARDT Günther,BIBERACH,

NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG

A bejelentés napja:

1993.09.28.

Elsőbbsége

1992.09.29. (P 42 32 544.7)

NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG f *

- 2 A találmány tárgya fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és gyulladásgátló hatású gyógyszerkészítmény, amely ismert vagy új

I, 5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ont tartalmaz hatóanyagként, valamint eljárás ilyen gyógyszerkészítmények a h-a-tóanyagoiy előállítására.

Az 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-onok kémiájával a szakirodalom bőségesen foglalkozik, ilyen vegyületeket írtak le például az alábbi közleményekben: J. Hét. Chem. 19, 1355 (1982);

J. Org. Chem. 52, 4384 (1987); J. Chem. Research, 1401 (1986);

J. Chem. Soc., 803 (1953) .

Különböző farmakológiai hatásokat is tulajdonítanak a szakirodalomban egyes 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ónoknak, ezek a származékok azonban kívül esnek a későbbiekben itt az (I) általános képlettel meghatározott vegyületek körén. Ezzel kapcsolatban például a következő publikációkra hívjuk fel a figyelmet:

a) Fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatású vegyületeket ismertetnek a 3 657 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, illetve az alábbi közleményekben: II Farmaco Ed. Sci. 42, 259 (1987); 11 Farmaco Ed. Sci. 43, 763 (1988).

b) A 4 734 430 és 4 734 429 számú amerikai egyesült álla- mokbeli szabadalmi leírásokból, valamint egy 1991-ben megjelent közleményből [Heterocycles 3.2, 41 (1991)] hörgőtágító, valamint antibiotikus hatású vegyületeket ismerhettünk meg.

c) Vírusellenes hatású vegyületeket hoztak nyilvánosságra a 3 691 180 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban .

Legújabban azt találtuk, hogy az (I) általános képletú

- 3 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-onoknak - beleértve az optikailag aktív antipódokat is, amennyiben aszimmetriás szénatom található a molekulában - , amelyek képletében

R jelentese hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és

X jelentése adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal· szubsztituált metiléncsoport, farmakológiai tulajdonságaik vannak; elsősorban a vegyületek fájdalomcsillapító, lázcsökkentő és/vagy gyulladásgátló hatása jelentős .

A fentiek szerint meghatározott (I) általános képletű vegyületek közül új vegyületek azok, amelyek képletében R⁴ hidrogénatomot és R² egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkilcsoportot jelent.

A találmány tehát olyan gyógyszerkészítményekre és előállításukra vonatkozik, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények elsősorban fájdalom és láz csillapítására, gyulladásos folyamatok visszaszorítására, valamint meghűléses megbetegedéseket kisérő tünetek enyhítésére alkalmasak.

« · · · 9 *·♦· · « · · · • t· ·« «« nyagként az (I) általános képletl-el jp11pmn7.hntó ^ogyüg^nk- yruLamelvikét tartalmazz

azonfelül ugyanő, aifaa—találmány tárgyát

da7nlu-finok, továbbá - _ álálmány—tárgya eljárás—ilyen gyógyszer-

Különlegesen jó hatásuk folytán kiemelkedő jelentőségűnek tartjuk azokat az (I) általános képletú vegyületeket, amelyek képletében

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R² jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, benzil- vagy fenilcsoport; és

X jelentése metiléncsoport, illetve két metilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport.

Egészen különös jelentőséget tulajdonítunk annak az (I) általános képletű vegyületnek, amelynek képletében R¹ hidrogénatomot, R² metilcsoportot, és X metiléncsoportot jelent. Ezt a vegyületet a szakirodalomban leírtak szerint [11 Farmaco Ed. Sci. 42, 259 (1987); és 11 Farmaco Ed. Sci. 47., 567 (1992)] analgetikumok és gyulladásgátlók hatóanyagainak előállításánál kiindulási vegyületként hasznosítják, mindazonáltal ezekben a közleményekben nincs nyoma annak, hogy esetleg a kiindulási vegyületnek magának valamiféle farmakológiai hatását felismerték volna. Ez annál is inkább meglepő, mivel ez a vegyület igen kiváló fájdalom- és lázcsillapító, illetve gyulladásgátló hatást mutat, azonban a vegyületnek ez a tulajdonsága az elmondottakból következő en mind ez ideig felderítetlen maradt.

A 3 657 438 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint az (I) általános képletú vegyületek egyike, ahol a képletben R¹ metilcsoportot, R² benzilcsoportot, és X metiléncsoportot jelent, gyulladásgátló hatóanyagok előállításának kiinduló vegyületeként szolgál, ezen túlmenően azonban, a kiindulási vegyület farmakológiai tulajdonságait illetően nem adnak meg adatokat. Most meglepő módon azt találtuk, hogy ez a vegyület is az előzőekben részletezett, értékes farmakológiai hatásokkal bír.

Ami az (I) általános képletú vegyületeket illeti, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, R² jelentése metil- vagy fenilcsoport, és X jelentése metiléncsoport, illetve két metilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport, azok előállítását korábban leírták a szakirodalomban [lásd: J. Hét. Chem. 19 , 1355 (1982)] .

Ugyancsak ismert a szakirodalomból [Heterocycles 32 , 41 (1991)] annak az (I) általános képletű vegyületnek az előállítása, amelynek képletében R¹ hidrogénatomot, R² benzilcsoportot, és X metiléncsoportot jelent, továbbá találunk adatokat a szakirodalomban [J. Chem. Soc. 803 (1953)] egy másik (I) általános képletű vegyület előállítására vonatkozóan is, nevezetesen, amelynek képletében R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése fe nilcsoport, X pedig metiléncsoportot jelent.

A< élőzőekben körülírt, 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-onokat a {üj 1 ál-mány-aaoÍ-Mítj a következő eljárások valamelyi kével állíthatjuk elő:

tében R¹ a bevezetőben meghatározott, de hidrogénatomtól külön böző jelentésű, akkor egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ hidrogénatom kivételével az előzőekben megadottak valamelyikét jelenti, egy (III) általános képletű hidrazinnal — a képletben R² jelentése ugyancsak az előzőekben megadottakkal azonos — reagáltatunk.

A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, így metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, tetrahidrofuránban, dioxánban, metilén-dikloridban vagy benzolban, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A végtermék izolálása önmagában ismert módon, például az oldószer eltávolításával történhet.

b) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános vegyületet, amelynek képletében X jelentése a korábban megadott, és R³ alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent, egy az előzőekben már ismertetett (III) általános képletű hidrazinnal reagáltatunk.

Ami a kivitelezést illeti, ez esetben úgy járunk el, hogy a megfelelő (III) általános képletű hidrazint, valamint a (IV) általános képletű vegyületet metanolban, etanolban, izopropil-alkoholban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy metilén-dikloridban oldjuk, és az oldatokat 0 °C-on összeöntjük. Többórányi 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatott kevertetés után az oldószer eltávolításával — ez történhet például úgy, hogy elpárologtatjuk — nyerjük ki a terméket.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket az irodalomban leírt eljárásokra [lásd: J. Chem. Soc. 803 (1953); és

Synthesis 925 (1978)] alapozva állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállításával kapcsolatban ugyancsak módunkban áll a szakirodalomra hivatkozni [lásd: J. Hét. Chem. 19, 1355 (1982)].

Amint azt már korábban is említettük, az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságaik miatt érdemelnek különös figyelmet, kiváltképpen e vegyületek lázcsökkentő, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatása jelentős.

Mindenekelőtt az 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-on volt az a hatóanyag — ezt a következőkben a rövidség kedvéért A hatóanyagnak nevezzük — amellyel a vizsgálatokat végeztük. Az alábbiakban részletesen ismertetjük az elvégzett hatástani és toxikológiai vizsgálatokat:

1. A gyulladás okozta fájdalmat mérséklő hatás vizsgálatát patkányokon, Randall és Selito [Arch. int. Pharmacodyn. 111, 409 (1957)] módszerével végeztük. A kísérletekhez 100 és 130 g közötti testtömegű, hím patkányokat használtunk. Az állatok a vizsgálandó hatóanyagot 90 perccel az élesztő szubkután beadását követően 1 %-os metil-cellulózban szuszpendálva, gyomorszondán keresztül kapták, a testtömeg 100 g-jára 1,0 ml térfogatot számítva. A különböző dózisszinteken végzett kezelések után 45, 90 és 180 perccel mért fájdalomküszöb alapján, lineáris regresszióval meghatároztuk az ED₅₀ értékét. Ez az érték azt a dózist jelenti, amely a fájdalomküszöböt 50 %-kal megemeli.

Az A hatóanyaggal elvégzett vizsgálat során az ED^q értéke: 45 perc múlva 3,1 mg/kg; 90 perc múlva 2,1 mg/kg.

2. A hőinger következtében fellépő fájdalommal szemben meg nyilvánuló hatékonyságot egereken, a Chen és Beckman által leírt módszerrel [Science 113, 631 (1951)] vizsgáltuk. Az átlagosan 20 g testtömegű, hím egerek a vizsgálandó hatóanyagot 1 %-os metil-cellulózban szuszpendálva, 10 g testtömegre 0,1 ml térfogatot számítva, gyomorszondán keresztül kapták. A különböző dózisok hatására az egyes állatoknál megfigyelt reakcióidő-növekedés alapján, lineáris regresszióval meghatároztuk az ED₁₀₀ értékét, ami a reakcióidőt kétszeresre növelő dózisnak felel meg. Az A hatóanyag esetében: ED₁₀q = 159 mg/kg.

3. A mechanikus ingerrel kiváltott fájdalomérzést csökkentő hatás vizsgálata a Haffner által leírt [Dtsch. med. Wschr. 54, 731 (1929)], úgynevezett farokcsíptetős módszerrel történt. Hím, 19 és 24 g közötti tömegű egereknek a vizsgálandó hatóanyagot 0,1 ml térfogatban, gyomorszondán keresztül adtuk, majd ezt követően 30 perces időközökben megállapítottuk azoknak az egereknek a számát, amelyek a felhelyezett csíptetőre már nem reagálnak. A különböző dózisoknál a fájdalomingerre nem reagáló állatok százalékos arányát alapul véve, probitanalízissel határoztuk meg az ED₅q értékét. Az A hatóanyag esetében: ED₅₀ = 45,2 mg/kg.

4. A testhőmérsékletre gyakorolt hatást 120-140 g tömegű, normotermiás patkányokon vizsgáltuk. A vizsgálandó hatóanyagot 1 %-os metil-cellulózban szuszpendálva, 100 g testtömegre számítva 1,0 ml térfogatban, gyomorszondán keresztül kapták az állatok. A különböző dózisok hatására megfigyelt végbélhőmérséklet-csökkenés alapján, lineáris regresszióval meghatároztuk az ED_! 5 °c értékét. Ez az érték megfelel a testhőmérséklet

1,5 °C-os csökkenését kiváltó dózisnak. Az A hatóanyag esetében: ED_i ₅ 0(2 = 7,1 mg/kg.

Az 1-4. pontokban ismertett módszerekkel vizsgáltuk a következő (I) általános képletű vegyületeket is:

1-etil-l,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-on (B hatóanyag, 2. példa), 1-propil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-on (C hatóanyag, 3. példa),

1-(1-metil-etil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-on (D hatóanyag,

4. példa),

1-benzil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-on (E hatóanyag, 5. példa) és l-etil-3-metil-l,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-on (F hatóanyag,

8. példa).

A kapott eredményeket a következő táblázatokban ismertetjük.

1. Gyulladás okozta fájdalmat mérséklő hatás

Hatóanyaq	ED₅n mq/kq, 90 perc után
B	16,3
C	13,0
D	89,0
E	13,7
F	16,0
2. Hőingeri	fájdalmat csökkentő hatás

Hatóanyaq	ED₁₀₀ mq/kq
B	119
C	69
D	86
E	119
F	123

- 10 3. Mechanikus ingerrel kiváltott fájdalmat csökkentő hatás

Hatóanvaq	ED₅₀ mq/kg___________________________
lhl2
B	35 , 0
C	138,0
D	55,0
E	311,0
F	50 , 0

4. A testhőmérsékletre gyakorolt hatás

Hatóanyag

ED,150_c mg/kg________________________

7,4

7,9

6,4

8,7

F

7,5

-Μ -

5. Az akut toxicitást patkányokon, illetve átlagosan 20 g testtömegű, mindkét nembeli egereken határoztuk meg. Az állatok a vizsgálandó hatóanyagot 1 %-os metil-cellulózban szuszpendálva, 10 g testtömegre számítva 0,2 ml térfogatban, gyomorszondán keresztül kapták. Az LD^q értékének kiszámítása, amennyiben arra lehetőség volt, Litchfield és Wilcoxon [J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99 (1949)] módszerével, a különböző dózisok hatására napon belül elhullott állatok százalékos arányának alapján történt. Az A hatóanyag toxicitása, azaz az LD₅₀ értéke egéren: 1670 mg/kg; patkányon: 1090 mg/kg.

Farmakológiai sajátságaikat figyelembe véve az (I) általános képletű vegyületek az aminofenazon típusú fájdalomcsillapító/hőcsökkentő szerek családjába sorolhatók. Ennek alapján ezek a hatóanyagok alkalmasak a fej- és fogfájás, a menstruációs fájdalom és idegfájdalom csillapítására, hatékonyak lehetnek migrén esetén, továbbá a műtétek után vagy sérüléseket követően fellépő fájdalom leküzdésében, azonfelül lázcsőkkentő hatásúak, így a lázzal járó hűléses megbetegedések tüneti kezelésében is szerepük lehet.

A felsorolt területeken való alkalmazás céljából az (I) általános képletű vegyületeket — adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva — egy vagy több közömbös gyógyszerészeti vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyaggal, például vízzel, kukoricakeményítővel, burgonyakeményítővel, tejcukorral, szacharózzal, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, keményzsírral, (karboxi-metil)-cellulózzal, illetve ezek megfelelő keverékeivel összedolgozzuk, és a szoká- 1&sos galenikus készítmények — ilyenek például a tabletta, a drazsé, a kapszula, a kúp, valamint a porok, szuszpenziók és oldatok — valamelyikévé alakítjuk. Ilyen alkalmazás mellett a hatóanyagok szokásos egyszeri dózisa felnőtteknek 25 és 1200 mg, célszerűen 50 és 600 mg között lehet, előnyös az adagokat úgy megválasztani, hogy az a 100 és 300 mg közötti tartományba essék.

Az itt következő részben példákat adunk meg, amelyek a találmány jobb megvilágítását szolgálják.

1. példa:

1,5,6,7-Tetrahidro-1-metil-4H-indazol-4-on

167,2 g (1,0 mól) 2-[(dimetil-amino)-metilén]-1,3-ciklohexándiont feloldunk 2000 ml metanolban, majd ehhez szobahőmérsékleten, lassú ütemben hozzácsepegtetjük 46,1 g (1,0 mól) metil-hidrazin 400 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással 30-60 gm szemcseméretű szilikagélen (Baker) tisztítjuk, etil-acetát és ciklohexán 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot.

Az így tisztított terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen színtelen, 96-97 °C-on olvadó kristályok formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. A kitermelés 89,3 %-a az elméletileg számítottnak.

2. példa:

1-Eti1-1,5,6,7 -tetrahidro-4H-indazol-4 -on

- A vegyületet az 1. példában leírtakkal azonos módon eljárva, etil-hidrazinból és 2-[(dimetil-amino)-metilén]-1,3-ciklohexándionból állítjuk elő. Az így kapott termék olvadáspontja: 60-61 °C, a kitermelés 88 %-a az elméletileg számítottnak.

3. példa:

1.5.6.7- Tetrahidro-1-propil-4H-indazol-4-on

A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárást követve, propil-hidrazinból és 2-[(dimetil-amino)-metilén]-1,3-ciklohexándionból állítjuk elő. Az így kapott termék olvadáspontja: 47-48 °C, a kitermelés 70 %-a az elméletileg számítottnak.

4. példa:

1.5.6.7- Tetrahidro-1-izopropil-4H-indazol-4-on

A vegyület az 1. példában bemutatott eljárást követve, izopropil-hidrazinból és 2-[(dimetil-amino)-metilén]-1,3-ciklohexándionból állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 84-85 °C, a kitermelés 58 %-a az elméletileg számítottnak.

5. példa:

1-Benzil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-on

A vegyületet az 1. példában bemutatott eljárást követve, benzil-hidrazinból és 2-[(dimetil-amino)-metilén]-1,3-ciklohexándionból állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 60 °C, a kitermelés 72 %-a az elméletileg számítottnak.

- -

6. példa :

1-Fenil-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-on

A vegyűletet az 1. példában bemutatott eljárást követve, fenil-hidrazinból és 2-[ (dimetil-amino)-metilén]-1,3-ciklohexándionból állítjuk elő. Az így kapott termék 140 °C-on olvad, a kitermelés 49 %-a az elméletileg számítottnak.

7. példa:

1,5,6,7-Tetrahidro-1,6,6 -trimetil-4H-indazol-4-on

A vegyűletet az 1. példában bemutatott eljárást követve, metil-hidrazinból és 2-[(dimetil-amino)-metilén] -5,5-dimetil-l,3 -ciklohexándionból állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 74-75 °C, a kitermelés 32 %-a az elméletileg számítottnak.

8. példa:

l-Etil-1,5,6,7 -tetrahidro-3-metil-4H-indazol-4-on

A vegyűletet az 1. példában bemutatott eljárást követve, etil-hidrazinból és 2-acetil-1,3-ciklohexándionból állítjuk elő. A kapott termék olvadáspontja: 66-67 °C, a kitermelés 43 %-a az elméletileg számítottnak.

9. példa:

125 mg 1,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4H-indazol-4-ont tartalmazó tabletta

Összetétel:

5,0 mg

Hatóanyag

Mikrokristályos cellulóz

63,5 mg

- 1ΓTejcukor, közvetlenül tablettázható 110,0 mg

Magnézium-sztearát 1,5 mg

300,0 mg '

Elkészítés:

A hatóanyagot és a segédanyagokat alaposan összekeverjük, majd a keveréket sík lapokkal határolt, mindkét oldalon leélezett és egyik oldalon rovátkolt tablettává préseljük. A tabletta tömege hozzávetőlegesen 300 mg, az átmérője 10 mm.

10. példa:

125 mg 1,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ont tartalmazó drazsé

Összetétel:

Hatóanyag	125,0	mg
Mikrokristályos cellulóz	63,5	mg
Tejcukor, közvetlenül tablettázható	110,0	mg
Magnézium-sztearát	1,5	mg

300,0 mg

Elkészítés:

A hatóanyagot a segédanyagokkal alaposan összekeverjük, majd a keverékből drazsémagot préselünk. Az így kapott drazsémagot azután először a szokásos, cukor alapú drazsírozószuszpenziót alkalmazva, végül tiszta cukorszirupból készült, drazsénként 390 mg tömegű bevonattal látjuk el, megfelelő drazsírozóüstben végezve a műveletet. A drazsémag tömege hozzávetőlegesen 300 mg, « · · · · • ·

- ι£ átmérője 10 mm. A drazsé külső megjelenése: kerek, mindkét oldalán domború.

11. példa:

1,5,6,7-Tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ont tartalmazó granulátum

Összetétel:

Hatóanyag 12,5 %

Szorbit 86,0 %

Szilícium-dioxid 1,3 %

Magnézium-sztearát 0,2 %

100,0 %

Elkészítés:

A hatóanyagot, a szorbitot és a szilícium-dioxidot összekeverjük, és a keveréket, etanolt adva hozzá, nedves eljárással granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, átengedjük egy 1,0 mm lyukméretű szitán, majd hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, azután ostyatokba töltjük. Minden egyes ostyátok 1 g granulátumot, következésképpen 125 mg hatóanyagot tartalmaz.

12. példa:

1,5,6,7-Tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ont tartalmazó finomszemcsés por

Összetétel:

12,5 %

Hatóanyag

Poli(vinil-pirrolidon)

2,8 • «

Szilícium-dioxid

Laktóz

1Τ1,2 o *0

Magnézium-sztearát

0,5

100,0 %

Elkészítés:

Egy forgó drazsírozóüstbe bekészítjük a 0,2-0,45 mm szemcseméretű laktózt. A poli(vinil-pirrolidon)-t izopropil-alkoholban oldjuk, ebben az oldatban szuszpendáljuk a hatóanyagot és a szilícium-dioxidot, majd a szuszpenziót szárítólevegő bevezetése mellett, óvatosan az üstben keveredő laktózkristályokra permetezzük. Szárítás után a granulátumhoz keverjük a magnézium-sztearátot, majd a keverékből 125 mg hatóanyag-tartalomnak megfelelő mennyiségű adagokat ostyatokokba töltünk.

13. példa:

125 mg 1,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ont tartalmazó injekciós oldat

Összetétel:

Hatóanyag 125,0 mg

Injekciós minőségű vízzel feltöltve 2,0 ml-re

Elkészítés:

A hatóanyagot injekciós minőségű vízben, szobahőmérsékleten feloldjuk, majd az oldatot sterilre szűrjük, tiszta ampullába töltjük, és az empullákat 121 °C-on 20 percig sterilizáljuk.

• « • ·

14. példa:

200 mg 1,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ont tartalmazó végbélkúp

Összetétel:

Hatóanyag 200,0 mg

Keményzsír (például Witepsol H 19 és

Witepsol W 45) 1500,0 mg

Elkészítés:

A keményzsírt megömlesztjük, 38 °C-on hozzáadjuk a finomra őrölt hatóanyagot és az ömledékben egyenletesen eloszlatjuk. Ezután az így kapott homogén diszperziót lehűtjük 35 °C-ra, majd kissé előhűtött kúpformákba kiöntjük.

15, példa:

Adagonként 125 mg 1,5,6,7-tetrahidro-l-metil-4H-indazol-4-ont tartalmazó kanalas orvosság

Összetétel:
Hatóanyag	2,50	g
(Karboxi-metil)-cellulóz	0,10	g
Metil-(4-hidroxi-benzoát)	0, 05	g
Propil-(4-hidroxi-benzoát)	0,03	g
Szacharóz	10,00	g
Szorbitoldat, 70 %-os	20,00	g
Glicerin	5,00	g
Aroma	0,30	g
Desztillált vízzel feltöltve	100,00	ml

« ·

Elkészítés :

A desztillált vizet felmelegítjük 70 °C-ra, azután keverés közben hozzáadjuk a metil- és propil-(4-hidroxi-benzoát)-ot, a glicerint és a (karboxi-metil)-cellulózt. Oldódás után szobahőmérsékletre hűtjük az oldatot, keverés közben feloldjuk benne a hatóanyagot, valamint a szacharózt, azután hozzáadjuk a szorbitoldatot és az aromaanyagot, végül vákuumban, keverés közben kilevegőztetjük a kész kanalas orvosságot.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű 1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ont

- a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és

X jelentése adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport tartalmaz a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, amelynek képletében

R-¹· hidrogénatom vagy metilcsoport,

R² metil-, etil-, propil-, izopropil-, benzil- vagy fenilcsoport ,

X metiléncsoport vagy két metilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport .
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, amelynek képletében

R¹ hidrogénatom,

R metilcsoport es

X metiléncsoport.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészít• ·

- 21 mény, azzal jellemezve, hogy fájdalomcsillapító, láz- és gyulladáscsökkentő, valamint meghűléses állapotok tünetei kezelésére alkalmas.
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyület - a képletben

R¹ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

X jelentése adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport és egy (III) általános képletű hidrazin - a képletben

R² jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport reagáltatásával kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben

Ί

R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és

X jelentése adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport - vagy

b) egy (IV) általános képletű vegyület - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom,

X jelentése adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport, és

R³ jelentése alkilcsoport és egy (III) általános képletű hidrazin - a képletben R² a fenti • · · · ·

- 22 jelentésű - reagáltatásával kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben

-I

R-¹· jelentese hidrogénatom,

R jelentese hidrogénatom vagy adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és

X jelentése adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást szerves oldószerben 0°C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között valósítjuk meg.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fájdalomcsillapító, láz- és gyulladáscsökkentő, illetve meghűléses állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.

A meghatalmazott