JPH07500314A - 1,2−ジヒドロピリド〔3,4−b〕ピラジン - Google Patents
1,2−ジヒドロピリド〔3,4−b〕ピラジンInfo
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- JPH07500314A JPH07500314A JP5500035A JP50003593A JPH07500314A JP H07500314 A JPH07500314 A JP H07500314A JP 5500035 A JP5500035 A JP 5500035A JP 50003593 A JP50003593 A JP 50003593A JP H07500314 A JPH07500314 A JP H07500314A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
1.2−ジヒドロピリド[3,4−B] ピラジン発明の背景
本発明は、■−デアザ−7,8−ジヒドロプテリジン類としても知られている、
新規の1.2−ジヒドロピリド[3,4−b] ピラジン類に関する。
一般に紡錘体の毒物として知られている細胞分裂阻止性の化学薬剤は、植物の生
成物であって最も良く知られているものはコルヒチン、ポドフィロトキシンおよ
びツルニチニチソウ属アルカロイドである。〔エル・ウィルソン、ジェイ・アー
ル・ハンバーグ、ニス。
ビー・ミツエル、エル・エム・グリ−ジャムおよびケイ・エム・ブレスウェル(
L、Wilson、 J、R,Bamburg、 S、B、Mizel、 L、
M、Griishamand K、M、Greswell )著、フェデレイシ
ョン・ブロシーデインダス(Federation Proceedings)
、33.158 (1974)参照〕。後者の2員、ビンクリスチンおよびビン
ブラスチンは、現在新生物の治療に臨床的に使用されている。これらの薬剤は、
巨大分子の合成の阻害のような多数の生化学的作用を生成するけれども、それら
の主要な効果は、分裂中期に細胞の蓄積を生じる微小管の機能を妨げることによ
り有糸分裂を防止することである。その上、いくつものベンズイミダゾール−2
−イルカルバメートは、殺菌剤、駆虫薬および抗腫瘍剤として導入されてきた。
〔エル・シー・デイヴイッドセおよびダヴリュ・フランチ(L、C,David
se and W、FIach )著、ジャーナル・セル・バイオロジー(J、
Ce1l Bio+、) 、72.174 (1977)参照〕。
これらの化合物はまた有糸分裂を防止し、そしてそれらの生物学的活性は多分微
小管の生成または機能化を妨害することに帰することができる。
テンプル(Temple)等の米国特許第4,450,160号明細書は、ある
特定の1.2−ジヒドロピリド[3,4−b] ピラジン類が、抗菌活性および
抗癌活性を有することを開示している。これらの化合物は、
次の構造を有する:
■
R′
式中、Xはl、2または3であり;R1は低級アルキル基、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、ブチルなどのような6個までの炭素原子を含有するアルキル基
であり;R2は水素、炭素原子数が約1〜約12個の、好ましくは約1〜約12
のアルキル基;炭素原子数が約1〜約12個の、好ましくは約1〜約12個のア
ルケニル基:炭素原子数が約6〜約20個の、好ましくは約1〜約12個のシク
ロアルキル基;炭素原子数が約6〜約20個の、好ましくは約1〜約12個のア
ルアルキルおよびアルカリール基;ハロゲン基、例えば、塩素、フッ素、臭素お
よびヨー素よりなる群から選ばれる一員であり、但しXがlでR2がパラの位置
にあり、R1とR4が両方とも水素であるとき、R2は塩素でな(;ヒドロキシ
ル基;アミノ基;アルコキシまたはアリーロキシ基;カルポキシル基または炭素
原子数が約1個〜約10個の、好ましくは約1個〜約5個のアルキルカルボキシ
ル基;炭素原子数が約1個〜約20個の、好ましくは約1個〜約15個のアルキ
ルチオ基またはアリールチオ基;スルホン酸基または炭素原子数が約1個〜約2
0個の、好ましくは約1個〜約15個のアルキル−またはアリールスルホニル基
;炭素原子数が約1個〜約20個の、好ましくは約1個〜約15個のアルキル−
またはアリールスルフィニル基;炭素原子数が約1個〜約20個の、好ましくは
約1個〜約15個のアルキル−またはアリールモノ−またはジアミノ基;上記に
定義されたような、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシまたはアリー
ロキシを含むヒドロカルビル基、およびそれが結合される芳香族環と共に合わせ
られたとき、ナフチルのような縮合環構造であり;そしてR1とR4は両方とも
水素であるか、または一方が水素で他方は低級アルキル基である。この特許の開
示は参照として本明細書へ組み込まれる。
発明の概要
米国特許第4.450,160号明細書によって開示されていない、ある特定の
1,2−ジヒドロピリド[3,4−b] ピラジン類は、良好な抗有糸分裂活性
を有することが発見された。本発明の化合物は次の構造を有する:
式中、Rは低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、イソプロピルなどの6個
までの炭素原子を含有するアルキル基であり;そしてOR,は炭素原子数が7〜
約20個、好ましくは約7個〜約15個のアリール−アルキルエーテル;炭素原
子数が1〜約12個、好ましくは約1個〜約6個の、そのアルキル部分がハロゲ
ン原子、例えば、塩素、フッ素、臭素またはヨー素で置換されていてもよいアル
キルカルバメート;炭素原子数が約7個〜約20個、好ましくは約7個〜約15
個のアリール−アルキルカルバメート;炭素原子数が約6個〜約20個、好まし
くは約6個〜約15個のアリールカルバメート:炭素原子数が約7個〜約20個
、好ましくは約7個〜約15個のアリール−アルキルエステル;炭素原子数が約
6個〜約20個、好ましくは約6個〜約15個のアリールエステル;炭素原子数
が約1個〜約12個、好ましくは約1個〜約6個のアルキルチオカルバメート:
炭素原子数が約7個〜約20個、好ましくは約1個〜約15個のアリール−アル
キルチオカルバメート;および炭素原子数が約6個〜約20個、好ましくは約6
個〜約15個のアリールチオカルバメートよりなる群から選ばれる一員である。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、有機および無機両方の酸とともに薬学的に許容できる塩を生
成する。環生成に好適な酸の例は、塩酸、硫酸、°リン酸、酢酸、クエン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、メタンスルホン酸などである。塩は、有難塩基形と当量の所望
の酸とを慣例的な方法で接触させて製造される。遊離塩基形は、塩形を塩基で処
理して再生してもよい。例えば、塩基の希薄水溶液が利用できる。
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄
水溶液がこの目的に適している。遊離塩基形は、極性溶媒中の溶解度のようなあ
る特定の物理的性質がそれらのそれぞれの塩形とやや相違するが、塩は本発明の
目的のためにそれらのそれぞれの遊離塩基形とその他の点では同等である。
また、本発明の範囲に包含されるものは、哺乳動物の癌疾病を改善するために有
用な物質の治療組成物であって、本発明の1−デアザ−7,8−ジヒドロプテリ
ジン類およびそれらの薬学的に許容できる塩を含有する。
治療組成物の活性成分および本発明の新規の化合物は、1日当り体重kg当り約
0.1mg〜約200mgの範囲の量を投与されるとき、組織移植されたマウス
の腫瘍の成長を阻害する。最適結果のための好ましい適量養生法は、1日当り体
重kg当り約0.1〜約50mgであり、そのような投薬量単位は、体重的70
kgの被験者に合計約7mg〜約3.5gの活性化合物が24時間の期間に投与
されるように使用される。この適量養生法は、最適治療応答を提供するために調
接してもよい。例えば、数回に分けた投薬を日々に投与しても良く、または治療
情勢の必要要件により示されたとき比例的に減少させても良い。明確な実用的利
点は、活性化合物が経口、静脈内、筋肉内または皮下径路によるような任意の都
合の良い方法で投与できることである。
活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化できる食用に適する担体と共に
経口投与することができ、またはそれらは硬質または軟質外殻ゼラチンカプセル
中に封入してもよく、またはそれらは錠剤に圧縮してもよく、またはそれらは規
定食の食物と直接混合してもよい。経口治療投与のために、活性化合物は、賦形
剤と混合してもよく、そして摂取可能な錠剤、頬の錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシール、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形で使用される。前記の組
成物および製剤は、少なくとも0. 1%の活性成分を含有すべきである。組成
物および製剤の百分率は、勿論、変化しても良くて、好都合に単位の約2〜約6
0%であってもよい。前記の治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当
な投薬量が得られるようなものである。本発明に係る好ましい組成物または製剤
は、経口適量単位が、約5〜約200mgの活性化合物を含有するように調合さ
れる。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどはまた次のものを含有してもよい:トラガ
カントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤;リン酸
二カルシウムのような賦形剤;コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸な
どのような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑剤;およびスクロース
、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤、またはペパーミント、冬緑油ま
たは接方香剤のような芳香剤も添加してもよい。投薬単位形がカプセルであると
き、上記の形の材料に加えて、液状担体を含有してもよい。さまざまな他の材料
がコーティングとしてまたは投薬単位の物理的な形を別のやり方で変更するため
に存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルは、シェラツク、砂糖ま
たは両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシールは、活性化合物、甘味
剤としてスクロース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン類、染料およ
び桜またはオレンジの香りの芳香剤を含有することができる。勿論、任意の投薬
量単位形に調合するのに使用された任意の材料は、薬学的に純粋で使用された量
では実質的に非毒性であるべきである。その上に、活性化合物は、持効性製剤お
よび処方剤中に混入してもよい。
活性成分はまた、腸管外にまたは腸管内に投与することができる。
遊離塩基または薬学的に許容しうる塩として活性化合物の溶液は、ヒドロキシプ
ロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合させた水の中で調製すること
ができる。分散液もまたグリセロール、液状ポリエチレングリコール、およびそ
れらの混合物中で、および油中で調製することができる。貯蔵および使用の通常
の条件下に、これらの製剤は防腐剤を含有して微生物の成長を防止する。
注射可能な使用のために適した薬剤の形としては、滅菌注射可能溶液または分散
液の即席調合のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉体が挙げられる。す
べての場合に、その形は滅菌でなければならなくて、容易な注射可能性が存在す
る程度まで流動体でなければならない。その形は製造および貯蔵の条件下に安定
でなければならなく、細菌やカビのような微生物の汚染作用に対して保存されな
ければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリ
セロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコールなど)、
それらの適当な混合物および植物油を含有する溶媒または分散媒体であることが
できる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用により
、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、そして界面活性剤の使用に
より維持することができる。微生物の作用の防止は、さまざまな抗菌物質および
抗かび剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、
チメロサールなどによりもたらすことができる。多くの場合に、等張物質、例え
ば、砂糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の延長
された吸収は、吸収を遅らせる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムお
よびゼラチンを組成物中に使用することによりもたらすことができる。
滅菌注射可能溶液は、必要に応じて、上記に列挙されたさまざまな他の成分と共
に適当な溶媒中に必要量の活性化合物を混合し、続いて濾過滅菌することにより
調合される。一般に、分散液は塩基性分散媒体および上記に列挙されたものから
必要とされる他の成分を含有する滅菌ベヒクル中に、さまざまな滅菌活性成分を
混合することにより調合される。滅菌注射可能溶液の調合のための滅菌粉体の場
合には、調合の好ましい方法は、予め滅菌濾過したそれらの溶液からの任意の追
加の成分を加えた活性成分の粉体を生じる、真空乾燥および凍結乾燥技術である
。
本明細書中に使用されるとき、「薬学的に許容しうる担体」は、任意のかつすべ
ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌物質および抗カビ剤、等張物質および
吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のための前記の媒体および薬剤
の使用は、この技術分野において良く知られている。任意の通例の媒体または薬
剤が活性成分と非相溶性であるかぎりを除いて、治療組成物中にそれを使用する
ことが意図される。追加の活性成分もまた組成物中に混入させることができる。
投与を容易にするためにそして投薬量を均一にするために投薬量単位形に腸管外
組成物を処方することは特に有利である。本明細書に使用されるとき、投薬量単
位形は、治療される哺乳動物の被験体に対する単位投薬量として適している物理
的に分離した単位のことを言い:各単位は必要とされる薬学的担体と連合して所
望の治療効果を生じるように計算された予め決定された量の活性物質を含有する
。本発明の新規の投薬量単位形に対する規定は、(a)活性物質の独特の特性お
よび達成される特定の治療効果、および(b)肉体の健康が本明細書中に詳細に
開示されるように損なわれる疾病状態を有する生体被検体の疾病の治療のために
そのような活性物質を配合することの技術に固有の制限により書き取られそして
直接左右される。
主要な活性成分は、上文に開示されたように投薬量単位形中に適当な薬学的に許
容しうる担体と有効量にて便利かつ有効な投与のために配合される。単位投薬量
形は、例えば、約0.1〜約400mgの範囲に及ぶ量の主要な活性化合物を含
有し、約1〜約30mgが好ましい。割合で表わすと、活性化合物は、一般に約
0.1〜約400mg/mI担体にて存在する。追加の活性成分を含有する組成
物の場合には、投薬量は通例の服用量および前記成分の投与の方法との関係によ
り決定される。 次の実施例は、本発明の詳細な説明する。これらの実施例にお
いて、DMSOはジメチルスルホキシドであり、MeOHはメチルアルコールで
あり、EtzOG:!ジエチルエーテルであり、EtOHはエチルアルコールで
あり、M e CNはアセトニトリルであり、そしてEtOAcは酢酸エチルで
ある0これらの実施例において、アンダーラインを付けた数字は、以下に記載す
る式に示される化合物のことを言い、その中でEtはエチルである。
実施例
実施例1
α−アミノ−4′−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム(4)脱酸素された(
N2)水(2ml)中のアジ化ナトリウム(398mg、6.12ミリモル)の
溶液を、脱酸素された(N* )MeOH(20ml)の中の、トムプロフシ−
(Dombrovshii )等により、三臭化ジオキサンによるエチルアリー
ルケトンの臭素化にょるα−ブロモエチルアリールケトン類の構造、ジャーナル
・ゲネラル・ケミカル(J、Gen、Chem、 ) U、S、S、R,(英語
翻訳) 、 1962,32.2246に記載されたl (1,23g、5.3
7ミリモル)の攪拌されている溶液に添加し、得られた溶液を室温で16時間攪
拌した。減圧でM e OHを除去後、混合を水(75m1)で希釈し、Ett
o (2xioom1’)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(N a 2
S O* )し、蒸発して油を得て、それを真空乾燥(pi Os )して固化
した。
灰色がかった白色の固体を水(100mlりで粉砕し、濾過により収集し、真空
乾燥(P20S ) して2を得た;収量、640mg0E t OH(I O
mjり中の2 (505mg、2.64ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩
(385mg、5.54ミリモル)およびピリジン(2,5mj’、31ミリモ
ル)の溶液を還流にて6時間加熱し、高真空下に濃縮して油を得た。この残留物
をEttO(3x l 00ml)で抽出し、合わせた抽出物を減圧にて蒸発さ
せて無色の油として3を得た:収量、438mg0EtOH(260mlり中の
別の調製からの粗製3 (5,38g)の溶液をラネーニッケル(6,0g、湿
潤で秤量、H,Oで3回そしてEtOHで3回洗浄)の存在下に大気圧で水素添
加した。1時間間隔で、系を排気して新鮮な水素を再充填した。5時間後、触媒
を濾過(セライト)により除去し、茶褐色−橙色の濾液を減圧にて蒸発させて、
得られた淡桃色の固体を真空乾燥(P2O3)して4を得た:収量4.3g、粗
製物質を更に精製することなしに使用した。
実施例2
酒石酸4−ヒドロキシルフェトリン(6および7)水(14mf)中のラセミ4
−ヒドロキシルフェトリン(19゜0g、114ミリモル)とD(−)酒石酸(
17,5g、117ミリモル)の混合物を、スミス(Smith )等によりラ
ットの辺縁系前脳のノルアドレナリン作用性の環状アデノシン3’、5’−モノ
ホスフェート発生系におけるβ−フェネチルアミンのアゴニスト効果、ジャーナ
ル・メディシン・ケミカル(J、Mecl、Chem、 ) 20.978に記
載されたように調製した。塩を濾過により収集し、2−プロパツール(150m
1)とEt20で洗浄し、2−プロパノ−ルー水(10・口によって4回再結し
て14・D酒石酸塩を得た:収量、13.2g(73%)。この塩の少量を水に
溶解し、当量のlNNaOHで処理し、真空蒸発させて乾燥した。この残留物を
熱いEtOAcで抽出し、抽出物を蒸発して乾燥し、6の遊離塩基をMe CN
中の(R)−(−)−1−(1−ナフチル)エチルイソシアネート(98%)と
50°Cで0. 5時間反応させた。反応溶液のHPLCりoマドグラム[5p
5pherjsorb OS D Iカラム、0.02MNH,N2 POI
−MeCN (65: 35)を使用するイソクラチック溶離〕は、約95:
5の比率の6と7の存在を示した。
同様に、ラセミ4−ヒドロキシルフェトリン(17,6gS 105ミリモル)
とL(+)−酒石酸(16,6g、111ミリモル)とからの塩を2%ロバノー
ル−水(10: 2)によって5回再結晶して?−L−酒石酸塩を得た:収量9
.09g(54%)。遊離塩基と(R)−(−)−1−(1−ナフチル)エチル
イソシアネート(98%)との反応および上記のような反応溶液のHPLCクロ
マトグラムは、99:1の比率の7と6の存在を示した。
4−[(2−オキソエチル)アミノコピリジンオキシムの調製の典型的な手順
実施例3
エチル6−アミノ−4−[(2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−2
−オキソエチル)アミノコ−5−二トロピリジンー2−インカルバメートオキシ
ム(8)を2−プロパツール(130m/)中の粗製4 (3,96g)、5
(5,79g、22.2ミリモル)、およびトリエチルアミン(3,OTml、
2.23g、22.2ミリモル)を6時間還流させて調製した。EtOACから
の再結晶で8を得た:収量1.49g。
僅かに不純な8の第二の収穫物(3,85g、43%)を酢酸エチル濾液の蒸発
およびE t20 (150mj’)による残留物の粉砕によって得た。
4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノコピリジンの調製のための一般的手順
実施例4
エチル(S−(R” 、S” ))−6−アミノ−4−[[[2−ヒドロキシ−
2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル〕エチル〕アミノ〕−5−ニトロ
ピリジン−2−イルカバメート(9)EtOH(10m1)中の6・D−酒石酸
塩(11,02g。
3.05ミリモル、5%の7・D−酒石酸塩で汚染されている)、5 (0,6
12g、2.38ミリモル)、およびトリエチルアミン(1,18mA’、0.
857g、8.48ミリモル)の熱溶液を21時間還流し、室温まで冷却し、水
(75mjりに滴下様式で添加で添加した。得られた沈澱物を濾過により収集し
、真空乾燥(pgO5)し、フラッシュクロマトグラフィ(125gSCHCI
!a −MEOH197:3)により精製した。得られた生成物を水で粉砕して
黄色のガラスとして9(90%ee)を得た:収量、602mg。
実施例5
エチル6−アミノ−4−[[C2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−
2−オキソ〕エチル〕アミノ〕−5−ニトロピリジン−2−イルカバメート(1
1)
ジオキサン(80mjり中の8 (3,76g、9.30ミリモル)の溶液とI
N HCl(80mf)とを45℃で24時間加熱した。
溶液を冷却してIN NaOHでpH5に調節した。ジオキサンの大部分を減圧
にて除去後、混合物をpH7に中和した。透明な上澄液を半固体の残留物からデ
カントし、その残留物をEtOH(50ml)によって再結晶して黄色固体とし
て11を得た:収量、2゜6g0
実施例6
エチル(S)−6−アミノ〔〔(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ〕エチ
ル〕アミノ〕−5−二トロピリジン−2−イルカバメート(12)
乾燥ピリジン(235mjりを0〜5℃でCrys (7,05g、70.5ミ
リモル)によって処理し、懸濁液を水浴中で0.4時間攪拌し、その後乾燥ピリ
ジン(210mjり中の4 (4,71g。
12.0ミリモル、5%の10で汚染されている)の溶液を添加した。水浴を取
り除き、攪拌を2時間継続し、反応混合物をシリカゲル60(100g)の詰め
物を通して注いだ。詰め物をピリジン(250mjりおよびEtOAc (40
0mjりで洗浄し、合わせた溶離液を乾燥するまで蒸発した。得られた半固体を
水で粉砕し、濾過により収集し、沸騰EtOH(4x250mjりで抽出した。
合わせた抽出物を乾燥するまで蒸発し、残留物をEtOAcに溶解してシリカゲ
ル60 (50g、EtOAcで溶離されている)の詰め物を通して注いで残留
Cr塩を除去した。溶離液の蒸発による残留物をフラッシュクロマトグラフィ(
560g、CHCl5 MeOH98:2)により精製した。生成物画分を合わ
せ、真空蒸発して乾燥し、得られた残留物を水で粉砕して12(90%ee)を
得た:収量、1.21g。
実施例7
エチル(S)−5−アミノ−1,2−ジヒドロ−3−(4−ヒドロキシフェニル
)−2−メチルピリド[3,4−b] ピラジン−7−イルカルバメート(15
)
EtOH(150mf)中の粗製12 (1,05g、5%の13で汚染されて
いる)の溶液を、ラネーニッケル(4g、湿潤で秤量、水で3回そしてEtOH
で2回洗浄)の存在下1気圧の水素下に60℃で4.5時間攪拌した。触媒を濾
過(セライト)により除去し、濾液を減圧で乾燥するまで蒸発して残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィ(120g、CHClz MeOH,97: 3)によ
り精製した。生成物含有画分を蒸発して乾燥し、EtOHに溶解し、濾過し、再
蒸発して黄色の発泡物として15(90%ee)を得た:収量、534mg。
実施例8
エチル5−アミノ−1,2−ジヒドロ−3−(4−(ヒドロキシフェニル)−2
−メチルピリド[3,4−b] ピラジン−7−イルカルバメート(14)を1
1 (0,50g、1.3ミリモル)から同じやり方で調製したが、反応濾液を
減圧で乾燥するまで蒸発して分析的に純粋な14を得た:収量431 m go
HP L C(Enantiopakカラム、イソクラチックエリューション
95:5 0.05MNaH+ Pot Co、IM NaCf)−2−プロパ
ツール〕は、RとS異性体の48:52混合物を示した。
実施例9
エチル5−アミノ−3−[4−(ベンジロキシ)フェニル]−1゜2−ジヒドロ
−2−メチルピリド[3,4−b] ピラジン−7−イルカルバメート(17)
脱酸素(Ns )DMSO中のNaH(60%油−分散液の13゜5mg、ヘキ
サンで1回洗浄されている)の攪拌溶液に14(101mg、0.30ミリモル
)を添加した。0.2時間攪拌後、透明に近い茶褐色の溶液を塩化ベンジル(3
6mg、0.29ミリモル)で処理し、窒素下に18時間攪拌し、蒸発して乾燥
した。残留物を脱酸素(N2)水(10rrl)で粉砕して固体を得て、その固
体をフラッシュク07トグラフ((45g、CHCl3−MeOH,99:1)
により精製し、続いてEtOAc−ヘキサンによって再結晶して淡黄色の固体と
して17を得た:収量、44 m g 。
実施例10
エチル(S)−5−アミノ−3−(4−([(2−クロロエチルアミノ)−カル
ボニロキシ〕フェニル)−1,2−ジヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]
ピラジン−7−イルカルバメート(19)およびエチル(S)−5−[(2−
クロロエチルアミノ)カルボニルアミノ)−3−(4−CC2−クロロエチルア
ミノ)カルボニロキシ〕フェニル]−1,2−ジヒドロ−2−メチルピリド[3
゜4−b]ピラジン−7−イルカルバメート(20)乾燥CH2Cl2 (25
mf)中の15−0.3EtOH−0゜5H20(l l 5mg、0.316
ミリモル、5%の16で汚染されている)の部分溶液に窒素下に2−クロロエチ
ルイソシアネート(61mg、0.57ミリモル)を添加し、懸濁液を室温で窒
素下に20時間攪拌した。得られた透明に近い溶液を蒸発して乾燥(窒素)し、
残留物をE tOH(20m1)に溶解し、0. 5時間攪拌し、再蒸発した。
残留物をカラムクロマトグラフィ(55g、CHCl、−MeOH199:1)
により精製して20(99%ee)を得た:収量:52mgo上記のカラムCC
HCl、−MeOH199:1)を更に展開して19(90%ee)を得た:収
量、56mg。
実施例11
エチル5−アミノ−3−(4−((ブチルアミノ)カルボニロキシ〕フェニル)
−1,2−ジヒドロ−2−メチルピリド[3,4−b]ピラジン−7−イルカル
バメート(18)を、乾燥CH! CA2(25mj7)中で14 ・0.2E
tOH・0.8H20(101mg、0.277ミリモル)とn−ブチルイソシ
アネート(41mg。
41ミリモル)を室温で144時間攪拌して調製した。EtOHで処理してフラ
ッシュクロマトグラフィ(20g、 CHCl z −MeOH,90:2)に
よって18を得た:収124.7mg。
上述の実施例で調製した化合物の性質を表1に示す。元素分析結果を表2に示す
。溶融温度および分解温度をMe l−Temp装置中で毛細管で測定した。’
HNMRスペクトルを、内部標準としてテトラメチルシランを使用してパリアン
XL−100−15またはニコレットNT30 ONB分光計によってDMSO
−d@浴溶液ついて測定した。旋光度(±2%)をパーキンエルマーモデル24
1自動旋光計を使用して測定した。マススペクトルを、それぞれM+および(M
+ 1 )−分子イオンを与える電子衝撃または迅速原子衝撃モードで操作する
バリアンマット311A分光計を使用して取得した反応の進行を、アナルテック
・インコーホレイテンド(Analtech、 Inc、)社製シリカゲル板上
の薄層クロマトグラフィ(T L C)により追跡した。HPLCクロマトグラ
ムを、紫外線検出器(254nm)およびM−6000ポンプを取り付けられた
ALC−242液体クロマトグラフによって測定した。フラッシュクロマトグラ
フィを、イー・メルク(1Merck )社製シリカゲル60(230〜400
メツシユ)を使用して行った。ラネーニッケルNo、2800は、デイヴイソン
・スペシャリティー・ケミカル・コーポレイション(Davison 5pec
iality Chemical Co、 )社から得た。分析は元素記号によ
ってのみ示し、これらの元素について得られた分析結果は、理論値の0.4%の
範囲内であった。
表 2
元素分析結果
256.544.74 21.98 56.66 4.85 21.773 5
1.08 5.05 26.48 51.23 5.37 26.47646.
576.31 4.18 46.58 6.30 4.177 46.32 6
.34 4.15 46.46 6.48 4.188 50.74 5.24
19.51 50.62 5.18 19.379 51.23 5.51
1?、57 50.96 5.81 17.7110 51.00 5.54
17.49 50,89 5.42 17.7111 52.43 5.11
17.57 52.42 5.0? 17.54民 51.26 5.06 1
7.58 51.OJ、5.12 17.70刊 51.73 5.19 1?
、34 51.66 5.23 17.39月 57.26 6.02 19.
19 57.19 5.85 19.0715 58.04 6.03 19.
23 57.95 5.84 19.2316 59.13 6.02 19.
37 59.06 6.10 19.561? 67.61 6.34 15.
46 67.68 6.66 15.4518 59.10 6.51 18.
71 59.28 6.63 18.4019 50.51 4.87 17.
41 50.88 5.07 17.1820 48.35 4.76 17.
01 48.62 5.11 16.52表−ユ
生物学的データ
a 48時間の間に成長を50%抑制するために培養されたリンパ白血病L12
10細胞の分裂増殖を阻害する薬剤のナノモル濃度b 12時間の露出期間の間
に培養されたリンパ白血球L1210細胞に対して0,5の有糸分裂指数(全細
胞により分割された有糸分裂中の細胞の数)をもたらす薬剤のナノモル濃度Cリ
ンパ球白血病
d 試験された最高非毒性投与量での生命期間の増加e 2回の測定の平均
r xmg/kgの投与量での毒性;0.25mg/kg投与量で繰返したとき
、45日生き残った生物は1/614および15とは著しく違って、ベンジルエ
ーテル17は、培養された細胞に対して細胞毒性および抗有糸分裂活性に減少を
示し14および15に対して大体同じ投与量でマウスの生命期間に大きな増加を
生じた。その上、16に対して、17は生体内で低い投与量で活性であった。対
照的に、フェニルカルバメート18および19は、14および15に対して同様
またはいっそう大きな生体外活性および生体内のいっそう大きな選択性の可能性
を示した。IC,。
値によって示されるように、19の5−アミノ基における置換は、著しく活性が
減少した2oを生じた。
補正書の翻訳文提出書
(特許法第184条の8の規定による補正書)平成5年11月22日し
Claims (7)
- 1.次の式: ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Rは低級アルキル基であり、OR1は、炭素原子数が7〜約15個のア リールアルキルエーテル、炭素原子数が1〜約12個の、そのアルキル部分がハ ロゲン原子で置換されていてもよいアルキルカルバメート、炭素原子数が約7〜 約20個のアリールアルキルカルバメート、炭素原子数が約6〜約20個のアリ ールカルバメート、炭素原子数が約7〜約20個のアリールアルキルエステル、 炭素原子数が約6〜約20個のアリールエステル、炭素原子数が約1〜約12個 のアルキルチオカルバメート、炭素数が約7〜約20個のアリールアルキルチオ カルバメート、および炭素原子数が約6〜約20個のアリールチオカルバメート よりなる群から選ばれる一員である〕を有する1,2−ジヒドロピリド[3,4 −b]ピラジン。
- 2.R1がエチルである、請求項1記載の化合物。
- 3.R1が次の構造、−CH2C6H5;▲数式、化学式、表等があります▼; および▲数式、化学式、表等があります▼を有するものよりなる群から選ばれる 請求項2記載の化合物。
- 4.R1がCH2C6H5である請求項1記載の化合物。
- 5.R1が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項1記載の化合物。
- 6.R1が▲数式、化学式、表等があります▼である請求項1記載の化合物。
- 7.薬学的担体と連合して菌類疾病を治療するために有効な請求項1記載の化合 物の量を含んでなる投薬量単位形の薬学的組成物。
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