JPH06192290A - ペプチドおよびこれを担体上に固定化してなる吸着剤 - Google Patents
ペプチドおよびこれを担体上に固定化してなる吸着剤Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式：H−X−(A−B)n−Y−Z（式中、AはTr
pまたはPhe、もしくはTrpもしくはPheの少なくとも１種
を含むジペプチド断片表し；BはTrp、Phe、AspまたはGl
uを表し；XおよびYは一方が単結合、Asp、Glu、Arg、Ly
sまたはHis、もしくはこれらから選ばれる少なくとも１
種のアミノ酸残基の２〜１０個からなるペプチド断片を
表し、他方がAsp、Glu、Arg、LysまたはHis、もしくは
これらから選ばれる少なくとも１種のアミノ酸残基の２
〜１０個からなるペプチド断片を表し；ZはＯＨ又はＮ
Ｈ２であり；nは２〜５の整数を表す。）で表されるペ
プチドおよびこれを担体上に固定化してなる吸着剤。 【効果】 上記ペプチドを担体上に固定化してなる吸着
剤は、抗デオキシリボ核酸抗体および／または免疫複合
体が関与している疾患の治療に有用である。
pまたはPhe、もしくはTrpもしくはPheの少なくとも１種
を含むジペプチド断片表し；BはTrp、Phe、AspまたはGl
uを表し；XおよびYは一方が単結合、Asp、Glu、Arg、Ly
sまたはHis、もしくはこれらから選ばれる少なくとも１
種のアミノ酸残基の２〜１０個からなるペプチド断片を
表し、他方がAsp、Glu、Arg、LysまたはHis、もしくは
これらから選ばれる少なくとも１種のアミノ酸残基の２
〜１０個からなるペプチド断片を表し；ZはＯＨ又はＮ
Ｈ２であり；nは２〜５の整数を表す。）で表されるペ
プチドおよびこれを担体上に固定化してなる吸着剤。 【効果】 上記ペプチドを担体上に固定化してなる吸着
剤は、抗デオキシリボ核酸抗体および／または免疫複合
体が関与している疾患の治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はペプチドおよびこれを担
体上に固定化してなる吸着剤に関する。本発明によって
提供されるペプチドは、抗デオキシリボ核酸抗体（以
下、抗ＤＮＡ抗体という）および／または免疫複合体と
特異的に結合する能力を有しているので、該ペプチドを
担体上に固定化してなる吸着剤は、抗ＤＮＡ抗体および
／または免疫複合体が関与している疾患の治療に有用で
ある。
体上に固定化してなる吸着剤に関する。本発明によって
提供されるペプチドは、抗デオキシリボ核酸抗体（以
下、抗ＤＮＡ抗体という）および／または免疫複合体と
特異的に結合する能力を有しているので、該ペプチドを
担体上に固定化してなる吸着剤は、抗ＤＮＡ抗体および
／または免疫複合体が関与している疾患の治療に有用で
ある。
【０００２】抗ＤＮＡ抗体および免疫複合体は、全身性
エリテマトーデス（以下、ＳＬＥという）、慢性関節リ
ウマチ、ギランバレー症候群などの自己免疫疾患を有す
る患者や、悪性腫瘍、慢性感染症、アレルギーなどの疾
患を有する患者体液中に検出され、疾患の原因または進
行と密接な関係をもっていると推定されている。例え
ば、ＳＬＥ患者にみられる血管炎は、抗ＤＮＡ抗体とＤ
ＮＡとの反応により形成される免疫複合体が血管壁に沈
着することにより、またＳＬＥ患者の予後を左右する腎
炎は、該免疫複合体に加えて抗ＤＮＡ抗体が直接腎糸球
体に沈着することにより引き起こされることが知られて
いる。したがって、血液、血漿などの体液から抗ＤＮＡ
抗体および／または免疫複合体を除去することは、上記
の疾患を治療する上で必要となる。
エリテマトーデス（以下、ＳＬＥという）、慢性関節リ
ウマチ、ギランバレー症候群などの自己免疫疾患を有す
る患者や、悪性腫瘍、慢性感染症、アレルギーなどの疾
患を有する患者体液中に検出され、疾患の原因または進
行と密接な関係をもっていると推定されている。例え
ば、ＳＬＥ患者にみられる血管炎は、抗ＤＮＡ抗体とＤ
ＮＡとの反応により形成される免疫複合体が血管壁に沈
着することにより、またＳＬＥ患者の予後を左右する腎
炎は、該免疫複合体に加えて抗ＤＮＡ抗体が直接腎糸球
体に沈着することにより引き起こされることが知られて
いる。したがって、血液、血漿などの体液から抗ＤＮＡ
抗体および／または免疫複合体を除去することは、上記
の疾患を治療する上で必要となる。
【０００３】
【従来の技術】従来、上記疾患用の吸着剤として、プロ
テインＡをシリカマトリックス上に固定化してなる免疫
吸着剤（特開昭６２−２４２６２８号公報参照）、疎水
性化合物を不溶性担体上に固定化してなる免疫グロブリ
ンおよび／または免疫複合体の吸着剤（特開昭５７−１
２２８７５号公報参照）、ＤＮＡを高分子担体に固定化
してなる吸着剤（特開昭６１−２２６０５９号公報参
照）、アニオン性官能基を有する化合物を水不溶性多孔
質体に固定化してなる吸着体（特開昭６４−６８２７２
号公報および特開平１−１８１８７５号公報参照）など
が知られている。
テインＡをシリカマトリックス上に固定化してなる免疫
吸着剤（特開昭６２−２４２６２８号公報参照）、疎水
性化合物を不溶性担体上に固定化してなる免疫グロブリ
ンおよび／または免疫複合体の吸着剤（特開昭５７−１
２２８７５号公報参照）、ＤＮＡを高分子担体に固定化
してなる吸着剤（特開昭６１−２２６０５９号公報参
照）、アニオン性官能基を有する化合物を水不溶性多孔
質体に固定化してなる吸着体（特開昭６４−６８２７２
号公報および特開平１−１８１８７５号公報参照）など
が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記の特開昭６２−２
４２６２８号公報に記載されているプロテインＡ固定化
免疫吸着剤は、血液、血漿などの体液から免疫グロブリ
ンおよび免疫複合体を吸着除去するためのものであり、
免疫複合体を選択的に吸着除去する能力を有しておら
ず、人体にとって有用な免疫グロブリンをも吸着除去し
てしまう。また、プロテインＡは黄色ブドウ球菌由来の
生理活性タンパク質であり、製品コストがかかるこ
と、担体上への固定化時、滅菌時、固定化後の保存時
の取り扱い条件によっては生理活性の失活を起こし易い
こと、血液、血漿などの体液と接触させて使用する際
にプロテインＡが溶出した場合、溶出したプロテインＡ
が人体に対して重篤な症状を引き起こす恐れがあること
などの欠点がある。
４２６２８号公報に記載されているプロテインＡ固定化
免疫吸着剤は、血液、血漿などの体液から免疫グロブリ
ンおよび免疫複合体を吸着除去するためのものであり、
免疫複合体を選択的に吸着除去する能力を有しておら
ず、人体にとって有用な免疫グロブリンをも吸着除去し
てしまう。また、プロテインＡは黄色ブドウ球菌由来の
生理活性タンパク質であり、製品コストがかかるこ
と、担体上への固定化時、滅菌時、固定化後の保存時
の取り扱い条件によっては生理活性の失活を起こし易い
こと、血液、血漿などの体液と接触させて使用する際
にプロテインＡが溶出した場合、溶出したプロテインＡ
が人体に対して重篤な症状を引き起こす恐れがあること
などの欠点がある。
【０００５】特開昭５７−１２２８７５号公報に記載さ
れている、免疫グロブリンおよび／または免疫複合体の
吸着剤は、抗ＤＮＡ抗体と免疫複合体を高率で吸着除去
できることが記載されてはいるが、該吸着剤は抗ＤＮＡ
抗体と免疫複合体を選択的に吸着除去する能力を有して
おらず、やはり人体にとって有用な免疫グロブリンをも
高率に吸着除去してしまうという欠点がある。
れている、免疫グロブリンおよび／または免疫複合体の
吸着剤は、抗ＤＮＡ抗体と免疫複合体を高率で吸着除去
できることが記載されてはいるが、該吸着剤は抗ＤＮＡ
抗体と免疫複合体を選択的に吸着除去する能力を有して
おらず、やはり人体にとって有用な免疫グロブリンをも
高率に吸着除去してしまうという欠点がある。
【０００６】特開昭６１−２２６０５９号公報に記載さ
れているＤＮＡ固定化吸着剤は、原料として天然物から
抽出したＤＮＡを使用することとなるので、ＤＮＡの
純度にばらつきがあること、製品コストがかかるこ
と、血液、血漿などの体液と接触させて使用する際に
ＤＮＡが体液中に溶出した場合、体液中の抗ＤＮＡ抗体
と免疫複合体を形成して病状を悪化させる可能性がある
ことなどの欠点がある。
れているＤＮＡ固定化吸着剤は、原料として天然物から
抽出したＤＮＡを使用することとなるので、ＤＮＡの
純度にばらつきがあること、製品コストがかかるこ
と、血液、血漿などの体液と接触させて使用する際に
ＤＮＡが体液中に溶出した場合、体液中の抗ＤＮＡ抗体
と免疫複合体を形成して病状を悪化させる可能性がある
ことなどの欠点がある。
【０００７】特開昭６４−６８２７２号公報に記載され
ている抗ＤＮＡ抗体用の吸着体および特開平１−１８１
８７５号公報に記載されている免疫複合体用の吸着体
は、担体に固定化するアニオン性官能基を有する化合物
として、ペプチドのポリグルタミン酸、ポリアスパラギ
ン酸、あるいはアミノ酸のグリシンが使用できることが
記載されているが、該ペプチドあるいはアミノ酸を固定
化した吸着剤は吸着能力が十分でなく、さらなる吸着能
力の向上が望まれている。
ている抗ＤＮＡ抗体用の吸着体および特開平１−１８１
８７５号公報に記載されている免疫複合体用の吸着体
は、担体に固定化するアニオン性官能基を有する化合物
として、ペプチドのポリグルタミン酸、ポリアスパラギ
ン酸、あるいはアミノ酸のグリシンが使用できることが
記載されているが、該ペプチドあるいはアミノ酸を固定
化した吸着剤は吸着能力が十分でなく、さらなる吸着能
力の向上が望まれている。
【０００８】このように従来知られている抗ＤＮＡ抗体
および／または免疫複合体用の吸着剤では、吸着特異
性、安全性、製造コスト、吸着能力などの観点から、前
記の抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体が体液中に
出現している疾患の治療に使用するには適していない。
および／または免疫複合体用の吸着剤では、吸着特異
性、安全性、製造コスト、吸着能力などの観点から、前
記の抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体が体液中に
出現している疾患の治療に使用するには適していない。
【０００９】本発明の１つの目的は、抗ＤＮＡ抗体およ
び／または免疫複合体と特異的に結合する能力を有する
ペプチドを提供することにある。本発明の他の１つの目
的は、血液、血漿などの体液より人体にとって有用な成
分を吸着除去することなく、抗ＤＮＡ抗体および／また
は免疫複合体を選択的に吸着除去可能であり、かつ滅菌
処理時や保存時における吸着除去能力の低下が極めて少
なく、しかも安全性の高い吸着剤を提供することにあ
る。
び／または免疫複合体と特異的に結合する能力を有する
ペプチドを提供することにある。本発明の他の１つの目
的は、血液、血漿などの体液より人体にとって有用な成
分を吸着除去することなく、抗ＤＮＡ抗体および／また
は免疫複合体を選択的に吸着除去可能であり、かつ滅菌
処理時や保存時における吸着除去能力の低下が極めて少
なく、しかも安全性の高い吸着剤を提供することにあ
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、下記の一般式（Ｉ） Ｈ−Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｙ−Ｚ ………（Ｉ） （式中、ＡはTrpおよびPheよりなる群から選ばれるアミ
ノ酸残基もしくは該群より選ばれる少なくとも１種のア
ミノ酸残基の２個からなるペプチド断片を表し；ＢはTr
p、Phe、AspおよびGluよりなる群から選ばれるアミノ酸
残基を表し；ＸおよびＹは一方が単結合を表すか、また
はAsp、Glu、Arg、LysおよびHisよりなる群から選ばれ
るアミノ酸残基もしくは該群から選ばれる少なくとも１
種のアミノ酸残基の２〜１０個からなるペプチド断片を
表し、他方がAsp、Glu、Arg、LysおよびHisよりなる群
から選ばれるアミノ酸残基もしくは該群から選ばれる少
なくとも１種のアミノ酸残基の２〜１０個からなるペプ
チド断片を表し；Ｚは水酸基またはアミノ基を表し；ｎ
は２〜５の整数を表す。）で表されるペプチドを提供す
ることによって達成され、また、該ペプチドを担体上
に固定化してなる吸着剤を提供することによって達成さ
れる。
目的は、下記の一般式（Ｉ） Ｈ−Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｙ−Ｚ ………（Ｉ） （式中、ＡはTrpおよびPheよりなる群から選ばれるアミ
ノ酸残基もしくは該群より選ばれる少なくとも１種のア
ミノ酸残基の２個からなるペプチド断片を表し；ＢはTr
p、Phe、AspおよびGluよりなる群から選ばれるアミノ酸
残基を表し；ＸおよびＹは一方が単結合を表すか、また
はAsp、Glu、Arg、LysおよびHisよりなる群から選ばれ
るアミノ酸残基もしくは該群から選ばれる少なくとも１
種のアミノ酸残基の２〜１０個からなるペプチド断片を
表し、他方がAsp、Glu、Arg、LysおよびHisよりなる群
から選ばれるアミノ酸残基もしくは該群から選ばれる少
なくとも１種のアミノ酸残基の２〜１０個からなるペプ
チド断片を表し；Ｚは水酸基またはアミノ基を表し；ｎ
は２〜５の整数を表す。）で表されるペプチドを提供す
ることによって達成され、また、該ペプチドを担体上
に固定化してなる吸着剤を提供することによって達成さ
れる。
【００１１】本明細書においては各種アミノ酸残基を次
の略号で記述する。 Arg： Ｌ−アルギニン残基 Asp： Ｌ−アスパラギン酸残基 Glu： Ｌ−グルタミン酸残基 His： Ｌ−ヒスチジン残基 Lys： Ｌ−リジン残基 Phe： Ｌ−フェニルアラニン残基 Trp： Ｌ−トリプトファン残基
の略号で記述する。 Arg： Ｌ−アルギニン残基 Asp： Ｌ−アスパラギン酸残基 Glu： Ｌ−グルタミン酸残基 His： Ｌ−ヒスチジン残基 Lys： Ｌ−リジン残基 Phe： Ｌ−フェニルアラニン残基 Trp： Ｌ−トリプトファン残基
【００１２】また本明細書においては、常法に従ってペ
プチドのアミノ酸配列を、そのＮ末端のアミノ酸残基が
左側に位置し、Ｃ末端のアミノ酸残基が右側に位置する
ように記述する。
プチドのアミノ酸配列を、そのＮ末端のアミノ酸残基が
左側に位置し、Ｃ末端のアミノ酸残基が右側に位置する
ように記述する。
【００１３】本発明のペプチドは下記の一般式（II） （Ａ−Ｂ）ｎ ………（II） （式中、Ａ、Ｂおよびｎは前記の定義と同じ。）で表さ
れる４〜１５個のアミノ酸残基からなるペプチド断片を
含有することにより、抗ＤＮＡ抗体および／または免疫
複合体と特異的に結合する能力を発現する。一般式（I
I）においてｎが６以上の整数であるペプチド断片は、
合成が煩雑となり、また生体に対する抗原性が高くなる
ので好ましくない。また、ｎが１であるペプチド断片
は、抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体との結合能
力が不十分であるので好ましくない。
れる４〜１５個のアミノ酸残基からなるペプチド断片を
含有することにより、抗ＤＮＡ抗体および／または免疫
複合体と特異的に結合する能力を発現する。一般式（I
I）においてｎが６以上の整数であるペプチド断片は、
合成が煩雑となり、また生体に対する抗原性が高くなる
ので好ましくない。また、ｎが１であるペプチド断片
は、抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体との結合能
力が不十分であるので好ましくない。
【００１４】一般式（II）で表されるペプチド断片とし
ては、例えば、次式のアミノ酸配列で表されるペプチド
断片を挙げることができる。式（１）：Trp Trp Phe Tr
p Trp Phe（配列番号：１），式（２）：Phe Phe Asp P
he Phe Asp Phe Phe Asp Phe Phe Asp（配列番号：
２），式（３）：Phe Glu Phe Glu Phe Glu Phe Glu
（配列番号：３），式（４）：Trp Trp Asp Trp TrpAsp
Trp Trp Asp（配列番号：４），式（５）：Trp Trp Gl
u Trp Trp Glu TrpTrp Glu（配列番号：５），式
（６）：Trp Phe Phe Trp Phe Phe（配列番号：６），
式（７）：Trp Phe Trp Phe Trp Phe（配列番号：
７），式（８）：Phe AspPhe Asp Phe Asp Phe Asp Phe
Asp（配列番号：８），式（９）：Phe Glu PheGlu Phe
Glu Phe Glu Phe Glu（配列番号：９），式（１０）：
Trp Glu Trp GluTrp Glu Trp Glu Trp Glu（配列番号：
１０），式（１１）：Trp Asp Trp AspTrp Asp Trp Asp
Trp Asp（配列番号：１１），式（１２）：Trp Phe As
p Trp Phe Asp Trp Phe Asp（配列番号：１２），式
（１３）：Trp Phe Glu Trp Phe Glu Trp Phe Glu Trp
Phe Glu（配列番号：１３）
ては、例えば、次式のアミノ酸配列で表されるペプチド
断片を挙げることができる。式（１）：Trp Trp Phe Tr
p Trp Phe（配列番号：１），式（２）：Phe Phe Asp P
he Phe Asp Phe Phe Asp Phe Phe Asp（配列番号：
２），式（３）：Phe Glu Phe Glu Phe Glu Phe Glu
（配列番号：３），式（４）：Trp Trp Asp Trp TrpAsp
Trp Trp Asp（配列番号：４），式（５）：Trp Trp Gl
u Trp Trp Glu TrpTrp Glu（配列番号：５），式
（６）：Trp Phe Phe Trp Phe Phe（配列番号：６），
式（７）：Trp Phe Trp Phe Trp Phe（配列番号：
７），式（８）：Phe AspPhe Asp Phe Asp Phe Asp Phe
Asp（配列番号：８），式（９）：Phe Glu PheGlu Phe
Glu Phe Glu Phe Glu（配列番号：９），式（１０）：
Trp Glu Trp GluTrp Glu Trp Glu Trp Glu（配列番号：
１０），式（１１）：Trp Asp Trp AspTrp Asp Trp Asp
Trp Asp（配列番号：１１），式（１２）：Trp Phe As
p Trp Phe Asp Trp Phe Asp（配列番号：１２），式
（１３）：Trp Phe Glu Trp Phe Glu Trp Phe Glu Trp
Phe Glu（配列番号：１３）
【００１５】一般式（Ｉ）におけるＸおよびＹは前記の
とおり定義されるが、一般式（II）で表されるペプチド
断片にＸおよびＹを付加することにより該ペプチド断片
に親水性が付与されるため、一般式（Ｉ）で表されるペ
プチドが担体上に効率良く固定化されるようになる。ま
た、一般式（Ｉ）で表されるペプチドを担体上に固定化
した吸着剤を、血液、血漿などの体液と接触させて使用
した場合、該ペプチドが遊離して体内に混入したとして
も、ＸおよびＹの付加により該ペプチドに親水性が付与
されていることから尿中に排泄され易く、生体に対する
抗原性が低く安全である。ＸおよびＹの両方が単結合で
ある場合、またはＸおよびＹのいずれかが上記で定義さ
れたものと異なるアミノ酸残基またはペプチド断片であ
る場合には、一般式（Ｉ）で表されるペプチドを担体上
に固定化した吸着剤は、滅菌処理により抗ＤＮＡ抗体お
よび／または免疫複合体の吸着除去能力が著しく低下す
る場合がある。
とおり定義されるが、一般式（II）で表されるペプチド
断片にＸおよびＹを付加することにより該ペプチド断片
に親水性が付与されるため、一般式（Ｉ）で表されるペ
プチドが担体上に効率良く固定化されるようになる。ま
た、一般式（Ｉ）で表されるペプチドを担体上に固定化
した吸着剤を、血液、血漿などの体液と接触させて使用
した場合、該ペプチドが遊離して体内に混入したとして
も、ＸおよびＹの付加により該ペプチドに親水性が付与
されていることから尿中に排泄され易く、生体に対する
抗原性が低く安全である。ＸおよびＹの両方が単結合で
ある場合、またはＸおよびＹのいずれかが上記で定義さ
れたものと異なるアミノ酸残基またはペプチド断片であ
る場合には、一般式（Ｉ）で表されるペプチドを担体上
に固定化した吸着剤は、滅菌処理により抗ＤＮＡ抗体お
よび／または免疫複合体の吸着除去能力が著しく低下す
る場合がある。
【００１６】一般式（Ｉ）におけるＸおよびＹが表すペ
プチド断片としては、例えば、次のペプチド断片を挙げ
ることができる。-Asp-Asp-，-Glu-Glu-，-Lys-Lys-，-
His-His-，-Arg-Arg-，-Asp-Glu-，-Glu-Asp-，-Glu-Ly
s-，-Lys-Glu-，-His-Asp-，-Asp-His-，-His-Lys-，-L
ys-His-，-Arg-Lys-，-Lys-Arg-，-(Asp)5-，-(Arg)
5-，-(Lys)5-，-(Glu)5-，-(His)5-，-Lys-Glu-Glu-Asp
-，-Asp-Glu-His-Lys-，-(Asp)10-，-(Lys)10-，-(Glu)
10-，-(His)10-，-(Arg)10-，-Lys-Glu-His-Arg-Asp-Ly
s-Lys-Glu-，-Lys-Glu-Glu-Asp-Arg-Lys-Lys-His-
プチド断片としては、例えば、次のペプチド断片を挙げ
ることができる。-Asp-Asp-，-Glu-Glu-，-Lys-Lys-，-
His-His-，-Arg-Arg-，-Asp-Glu-，-Glu-Asp-，-Glu-Ly
s-，-Lys-Glu-，-His-Asp-，-Asp-His-，-His-Lys-，-L
ys-His-，-Arg-Lys-，-Lys-Arg-，-(Asp)5-，-(Arg)
5-，-(Lys)5-，-(Glu)5-，-(His)5-，-Lys-Glu-Glu-Asp
-，-Asp-Glu-His-Lys-，-(Asp)10-，-(Lys)10-，-(Glu)
10-，-(His)10-，-(Arg)10-，-Lys-Glu-His-Arg-Asp-Ly
s-Lys-Glu-，-Lys-Glu-Glu-Asp-Arg-Lys-Lys-His-
【００１７】一般式（Ｉ）で表されるペプチドの合成
は、ペプチド合成において通常用いられる方法、例えば
固相合成法、段階的伸長法またはフラグメント縮合法の
ような液相合成法により行われるが、固相合成法により
行うのが操作上簡便である〔例えば、ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Journalo
f the American Chemical Society）、第８５巻、第２
１４９〜２１５４頁（１９６３年）；日本生化学会編
「生化学実験講座１タンパク質の化学IV 化学修飾とペ
プチド合成」（昭和５２年１１月１５日、（株）東京化
学同人発行）、第２０７〜４９５頁；日本生化学会編
「続生化学実験講座２ タンパク質の化学（下）」（昭
和６２年５月２０日、（株）東京化学同人発行）、第６
４１〜６９４頁参照〕。
は、ペプチド合成において通常用いられる方法、例えば
固相合成法、段階的伸長法またはフラグメント縮合法の
ような液相合成法により行われるが、固相合成法により
行うのが操作上簡便である〔例えば、ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Journalo
f the American Chemical Society）、第８５巻、第２
１４９〜２１５４頁（１９６３年）；日本生化学会編
「生化学実験講座１タンパク質の化学IV 化学修飾とペ
プチド合成」（昭和５２年１１月１５日、（株）東京化
学同人発行）、第２０７〜４９５頁；日本生化学会編
「続生化学実験講座２ タンパク質の化学（下）」（昭
和６２年５月２０日、（株）東京化学同人発行）、第６
４１〜６９４頁参照〕。
【００１８】一般式（Ｉ）で表されるペプチドの固相合
成法による製造は、例えば、反応溶媒に不溶性であるス
チレン−ジビニルベンゼン共重合体などの重合体に、目
的とするペプチドのＣ末端側からＮ末端方向に向かっ
て、対応するアミノ酸を該アミノ酸が有するα−カルボ
キシル基以外のα−アミノ基などの官能基を保護したう
えで縮合させて結合させる操作と、該結合したアミノ酸
におけるα−アミノ基などのペプチド結合を形成するア
ミノ基が有する保護基を除去する操作を順次繰返すこと
によってペプチド鎖を伸長させ、目的とするペプチドに
対応するペプチド鎖を形成し、次いで該ペプチド鎖を重
合体から脱離させ、かつ保護されている官能基から保護
基を除去することにより目的とするペプチドを得ること
ができる。必要に応じてこのペプチドをさらに精製する
ことによって、より純度の高いものが得られる。ペプチ
ドの精製は逆相高速液体クロマトグラフィーで行うのが
効果的である。
成法による製造は、例えば、反応溶媒に不溶性であるス
チレン−ジビニルベンゼン共重合体などの重合体に、目
的とするペプチドのＣ末端側からＮ末端方向に向かっ
て、対応するアミノ酸を該アミノ酸が有するα−カルボ
キシル基以外のα−アミノ基などの官能基を保護したう
えで縮合させて結合させる操作と、該結合したアミノ酸
におけるα−アミノ基などのペプチド結合を形成するア
ミノ基が有する保護基を除去する操作を順次繰返すこと
によってペプチド鎖を伸長させ、目的とするペプチドに
対応するペプチド鎖を形成し、次いで該ペプチド鎖を重
合体から脱離させ、かつ保護されている官能基から保護
基を除去することにより目的とするペプチドを得ること
ができる。必要に応じてこのペプチドをさらに精製する
ことによって、より純度の高いものが得られる。ペプチ
ドの精製は逆相高速液体クロマトグラフィーで行うのが
効果的である。
【００１９】一般式（Ｉ）で表されるペプチドは担体上
に効率的に固定化され、得られた吸着剤は抗ＤＮＡ抗体
および／または免疫複合体が関与する疾病患者の血液、
血漿などの体液より人体にとって有用な成分を吸着除去
することなく、抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体
を選択的に吸着除去することができる。一般式（Ｉ）で
表されるペプチドを固定化する際に使用する担体として
は、親水性の表面を有し、かつペプチドとの間で共有結
合を形成させるために利用し得るアミノ基、カルボキシ
ル基、水酸基などの反応性の官能基を有するものが好ま
しい。また、上記の担体は血液、血漿などの体液に不溶
性であり、多孔性であるものが好ましい。抗ＤＮＡ抗体
および／または免疫複合体を吸着させ得る有効表面積が
広い多孔性の担体としては、排除限界タンパク質分子量
が約１０6〜１０9の範囲内であるか、または平均細孔径
が約５０〜１０００nmの範囲内であるものを使用するの
が好ましい。担体は粒子状、繊維状、シート状、中空糸
状などの任意の形状であることができる。
に効率的に固定化され、得られた吸着剤は抗ＤＮＡ抗体
および／または免疫複合体が関与する疾病患者の血液、
血漿などの体液より人体にとって有用な成分を吸着除去
することなく、抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体
を選択的に吸着除去することができる。一般式（Ｉ）で
表されるペプチドを固定化する際に使用する担体として
は、親水性の表面を有し、かつペプチドとの間で共有結
合を形成させるために利用し得るアミノ基、カルボキシ
ル基、水酸基などの反応性の官能基を有するものが好ま
しい。また、上記の担体は血液、血漿などの体液に不溶
性であり、多孔性であるものが好ましい。抗ＤＮＡ抗体
および／または免疫複合体を吸着させ得る有効表面積が
広い多孔性の担体としては、排除限界タンパク質分子量
が約１０6〜１０9の範囲内であるか、または平均細孔径
が約５０〜１０００nmの範囲内であるものを使用するの
が好ましい。担体は粒子状、繊維状、シート状、中空糸
状などの任意の形状であることができる。
【００２０】かかる担体としては、例えば、ＣＭ−セル
ロファインＣＨ（排除限界タンパク質分子量：約３×１
０6、生化学工業（株）販売）などのセルロース系担
体、ＣＭ−トヨパール６５０Ｃ（排除限界タンパク質分
子量：５×１０6、東ソー（株）製）などのポリビニル
アルコール系担体、ＣＭ−トリスアクリルＭ（CM−Tris
acryl M）〔排除限界タンパク質分子量：１×１０7、ス
ウェーデン国ファルマシア−ＬＫＢ（Pharmacia−LKB）
社製〕などのポリアクリルアミド系担体、セファロース
ＣＬ−４Ｂ（Sepharose CL−4B）〔排除限界タンパク質
分子量：２×１０7、スウェーデン国ファルマシア−Ｌ
ＫＢ（Pharmacia−LKB）社製〕などのアガロース系担体
などの有機質担体、およびＣＰＧ−１０−１０００〔排
除限界タンパク質分子量：１×１０8、平均細孔径：１
００nm、米国エレクトロ−ニュークレオニクス（Electr
o−nucleonics）社製〕などの多孔性ガラスなどの無機
質担体が挙げられる。
ロファインＣＨ（排除限界タンパク質分子量：約３×１
０6、生化学工業（株）販売）などのセルロース系担
体、ＣＭ−トヨパール６５０Ｃ（排除限界タンパク質分
子量：５×１０6、東ソー（株）製）などのポリビニル
アルコール系担体、ＣＭ−トリスアクリルＭ（CM−Tris
acryl M）〔排除限界タンパク質分子量：１×１０7、ス
ウェーデン国ファルマシア−ＬＫＢ（Pharmacia−LKB）
社製〕などのポリアクリルアミド系担体、セファロース
ＣＬ−４Ｂ（Sepharose CL−4B）〔排除限界タンパク質
分子量：２×１０7、スウェーデン国ファルマシア−Ｌ
ＫＢ（Pharmacia−LKB）社製〕などのアガロース系担体
などの有機質担体、およびＣＰＧ−１０−１０００〔排
除限界タンパク質分子量：１×１０8、平均細孔径：１
００nm、米国エレクトロ−ニュークレオニクス（Electr
o−nucleonics）社製〕などの多孔性ガラスなどの無機
質担体が挙げられる。
【００２１】一般式（Ｉ）で表されるペプチドの担体上
への固定化は、一般にペプチドまたはタンパク質を担体
上に固定化する場合に採用される方法に従って行われ
る。その固定化方法としては、例えば、担体が有するカ
ルボキシル基をＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応さ
せることによって、スクシンイミドオキシカルボニル基
に変換し、これに一般式（Ｉ）で表されるペプチドをア
ミノ基の部分で反応させる方法（活性エステル法）、担
体が有するアミノ基またはカルボキシル基にジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどの縮合試薬の存在下で、一般
式（Ｉ）で表されるペプチドのカルボキシル基またはア
ミノ基を縮合反応させる方法（縮合法）、担体と一般式
（Ｉ）で表されるペプチドとをグルタルアルデヒドなど
の２個以上の官能基を有する化合物を用いて架橋する方
法（担体架橋法）などが挙げられる。なかでも、活性エ
ステル法による固定化方法が、一般式（Ｉ）で表される
ペプチドと抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体との
結合能力をほとんど低下させることなく該ペプチドを担
体上に固定化することが可能なため好ましい。
への固定化は、一般にペプチドまたはタンパク質を担体
上に固定化する場合に採用される方法に従って行われ
る。その固定化方法としては、例えば、担体が有するカ
ルボキシル基をＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応さ
せることによって、スクシンイミドオキシカルボニル基
に変換し、これに一般式（Ｉ）で表されるペプチドをア
ミノ基の部分で反応させる方法（活性エステル法）、担
体が有するアミノ基またはカルボキシル基にジシクロヘ
キシルカルボジイミドなどの縮合試薬の存在下で、一般
式（Ｉ）で表されるペプチドのカルボキシル基またはア
ミノ基を縮合反応させる方法（縮合法）、担体と一般式
（Ｉ）で表されるペプチドとをグルタルアルデヒドなど
の２個以上の官能基を有する化合物を用いて架橋する方
法（担体架橋法）などが挙げられる。なかでも、活性エ
ステル法による固定化方法が、一般式（Ｉ）で表される
ペプチドと抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体との
結合能力をほとんど低下させることなく該ペプチドを担
体上に固定化することが可能なため好ましい。
【００２２】一般式（Ｉ）で表されるペプチドの担体上
への固定化量としては、得られる吸着剤が抗ＤＮＡ抗体
および／または免疫複合体の有意量を効果的に吸着し得
るためには、通常約３×１０-8 モル／ｇ（担体）以上
であることが好ましく、担体上に固定化された一般式
（Ｉ）で表されるペプチドが抗ＤＮＡ抗体および／また
は免疫複合体の吸着に有効に利用されるためには、約１
×１０-7〜５×１０-5モル／ｇ（担体）の範囲内である
のがより好ましい。
への固定化量としては、得られる吸着剤が抗ＤＮＡ抗体
および／または免疫複合体の有意量を効果的に吸着し得
るためには、通常約３×１０-8 モル／ｇ（担体）以上
であることが好ましく、担体上に固定化された一般式
（Ｉ）で表されるペプチドが抗ＤＮＡ抗体および／また
は免疫複合体の吸着に有効に利用されるためには、約１
×１０-7〜５×１０-5モル／ｇ（担体）の範囲内である
のがより好ましい。
【００２３】抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体の
除去は、一般式（Ｉ）で表されるペプチドを担体上に固
定化して得られる吸着剤を、抗ＤＮＡ抗体および／また
は免疫複合体を含有する血液、血漿などの体液と接触さ
せて、吸着剤に抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体
を吸着させることによって行われる。例えば、吸着剤は
カラムに充填して使用する。この目的で使用するカラム
は、血液回路と容易に接続し得る形状の入口部と出口部
を有し、かつ入口部と吸着剤層の間および出口部と吸着
剤層の間にそれぞれポリエステルなどの材質のフィルタ
ーを備えていることが望ましい。
除去は、一般式（Ｉ）で表されるペプチドを担体上に固
定化して得られる吸着剤を、抗ＤＮＡ抗体および／また
は免疫複合体を含有する血液、血漿などの体液と接触さ
せて、吸着剤に抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体
を吸着させることによって行われる。例えば、吸着剤は
カラムに充填して使用する。この目的で使用するカラム
は、血液回路と容易に接続し得る形状の入口部と出口部
を有し、かつ入口部と吸着剤層の間および出口部と吸着
剤層の間にそれぞれポリエステルなどの材質のフィルタ
ーを備えていることが望ましい。
【００２４】カラムの材質としては、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリ
メチルメタクリレートなどが例示される。これらのうち
ポリプロピレンおよびポリカーボネートのカラムが、オ
ートクレーブ滅菌、γ−線滅菌などの滅菌処理に付する
ことができる点において特に好適である。
リプロピレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリ
メチルメタクリレートなどが例示される。これらのうち
ポリプロピレンおよびポリカーボネートのカラムが、オ
ートクレーブ滅菌、γ−線滅菌などの滅菌処理に付する
ことができる点において特に好適である。
【００２５】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明は実施例により限定されるものではない。
発明は実施例により限定されるものではない。
【００２６】実施例１〜１５、比較例１ 表１で表されるペプチドをペプチド自動合成装置〔米国
アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）
社製モデル４３０Ａ（Model 430A）〕を用いて固相合成
法により合成した。４−ヒドロキシメチルフェノキシメ
チル基を０．８５ミリモル／ｇ（樹脂）の割合で有する
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体〔スチレンとジビ
ニルベンゼンの構成比（モル比）：９９対１〕からなる
粒状樹脂〔米国アプライド・バイオシステムズ（Applie
d Biosystems）社製ＨＭＰレジン〕を０．２９ｇ用い、
これに表２に示す一連の操作に従って、目的とするペプ
チドのＣ末端側からＮ末端方向に向かって、対応する順
序でＬ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタ
ミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、Ｌ−フェニルア
ラニンおよびＬ−トリプトファンを結合させた。縮合反
応において上記のアミノ酸は、それぞれ９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル−Ｎ−４−メトキシ−２，３，６
−トリメチルベンゼンスルホニル−Ｌ−アルギニン、９
−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸−β−ｔ−ブチルエステル、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔ−ブチルエス
テル、９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｎim−ト
リチル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ↑α−９−フルオレニルメ
トキシカルボニル−Ｎ↑ε−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リジン、９−フルオレニルメトキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニンおよび９−フルオレニルメトキ
シカルボニル−Ｌ−トリプトファンとして用い、それら
の使用量は基質に対して約２倍モル量とした。
アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）
社製モデル４３０Ａ（Model 430A）〕を用いて固相合成
法により合成した。４−ヒドロキシメチルフェノキシメ
チル基を０．８５ミリモル／ｇ（樹脂）の割合で有する
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体〔スチレンとジビ
ニルベンゼンの構成比（モル比）：９９対１〕からなる
粒状樹脂〔米国アプライド・バイオシステムズ（Applie
d Biosystems）社製ＨＭＰレジン〕を０．２９ｇ用い、
これに表２に示す一連の操作に従って、目的とするペプ
チドのＣ末端側からＮ末端方向に向かって、対応する順
序でＬ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタ
ミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、Ｌ−フェニルア
ラニンおよびＬ−トリプトファンを結合させた。縮合反
応において上記のアミノ酸は、それぞれ９−フルオレニ
ルメトキシカルボニル−Ｎ−４−メトキシ−２，３，６
−トリメチルベンゼンスルホニル−Ｌ−アルギニン、９
−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸−β−ｔ−ブチルエステル、９−フルオレニルメトキ
シカルボニル−Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔ−ブチルエス
テル、９−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｎim−ト
リチル−Ｌ−ヒスチジン、Ｎ↑α−９−フルオレニルメ
トキシカルボニル−Ｎ↑ε−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−リジン、９−フルオレニルメトキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニンおよび９−フルオレニルメトキ
シカルボニル−Ｌ−トリプトファンとして用い、それら
の使用量は基質に対して約２倍モル量とした。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】全てのアミノ酸についての反応操作が終了
した後、得られた樹脂をグラスフィルター上でジクロロ
メタンおよびメタノールを用いて順次洗浄し、次いで真
空乾燥することによって乾燥樹脂を得た。バイアル瓶中
で、乾燥樹脂６００mgとトリフルオロ酢酸１０ml、水
０．５ml、チオアニソール０．５ml、エタンジチオール
０．２５mlおよびフェノール０．７５ｇを混合した。室
温で２０時間放置後、混合物をグラスフィルターで濾過
し、濾液にジエチルエーテルを加え、遠心することによ
り白い沈殿物を得た。得られた沈殿物を真空乾燥した
後、２規定の酢酸水溶液で抽出し、抽出液を凍結乾燥す
ることによりペプチドを得た。
した後、得られた樹脂をグラスフィルター上でジクロロ
メタンおよびメタノールを用いて順次洗浄し、次いで真
空乾燥することによって乾燥樹脂を得た。バイアル瓶中
で、乾燥樹脂６００mgとトリフルオロ酢酸１０ml、水
０．５ml、チオアニソール０．５ml、エタンジチオール
０．２５mlおよびフェノール０．７５ｇを混合した。室
温で２０時間放置後、混合物をグラスフィルターで濾過
し、濾液にジエチルエーテルを加え、遠心することによ
り白い沈殿物を得た。得られた沈殿物を真空乾燥した
後、２規定の酢酸水溶液で抽出し、抽出液を凍結乾燥す
ることによりペプチドを得た。
【００３０】得られたペプチドを分析用高速液体クロマ
トグラフィー〔カラム：粒径５μｍのオクタデシル化シ
リカゲル充填カラム（内径：４．６mm、長さ：１００m
m、東ソー（株）製 TSKgel ODS-80TMCTR）；移動相：
トリフルオロ酢酸を０．０５容量％含有するアセトニト
リルと水の混合溶媒（アセトニトリルの濃度は３０分間
で５容量％から５０容量％になるように漸次変化させ
た。）；流速：１ml／分；検出法：波長２１０nmにおけ
る吸光度〕に付したところ、いずれも単一のピークが示
された。これらのペプチドについてＦＡＢ（高速原子衝
撃）法マススペクトルにより求めたペプチドの分子量お
よびアミノ酸配列より計算した理論値を表３に示す。
トグラフィー〔カラム：粒径５μｍのオクタデシル化シ
リカゲル充填カラム（内径：４．６mm、長さ：１００m
m、東ソー（株）製 TSKgel ODS-80TMCTR）；移動相：
トリフルオロ酢酸を０．０５容量％含有するアセトニト
リルと水の混合溶媒（アセトニトリルの濃度は３０分間
で５容量％から５０容量％になるように漸次変化させ
た。）；流速：１ml／分；検出法：波長２１０nmにおけ
る吸光度〕に付したところ、いずれも単一のピークが示
された。これらのペプチドについてＦＡＢ（高速原子衝
撃）法マススペクトルにより求めたペプチドの分子量お
よびアミノ酸配列より計算した理論値を表３に示す。
【００３１】
【表３】
【００３２】実施例１６〜３０、比較例２ 実施例１〜１５および比較例１で得られたペプチドを、
それぞれ次に示す方法で担体上に固定化することによ
り、吸着剤を製造した。 〔担体にセルロース粒子を使用する場合〕無水ジオキサ
ン（市販のジオキサンを金属ナトリウムの存在下で蒸留
したもの）５０ml中に、セルロース粒子（チッソ（株）
製、ＣＭセルロファインＣＬ）１０ｇを懸濁し、得られ
た懸濁液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド０．５ｇおよ
びジシクロヘキシルカルボジイミド１．０ｇを加え、混
合物を室温下で一晩振盪攪拌した。得られた混合物を
０．０２モル／ｌのリン酸塩緩衝液（pH７．４）で洗浄
し、吸引濾過した。得られた粒子を、実施例１、２、４
〜８、１０、１１、１３、１４または比較例１で得られ
たペプチドを２０mg含有する０．０２モル／ｌのリン酸
塩緩衝液（pH７．４）２０mlと混合し、この混合物を４
℃で一晩攪拌することにより、該ペプチドが固定化され
た吸着剤が得られた。さらに、得られた混合物を吸引濾
過し、その濾液を分析用逆相高速液体クロマトグラフィ
ーに付すことにより、担体上へのペプチドの固定化率を
求めた。
それぞれ次に示す方法で担体上に固定化することによ
り、吸着剤を製造した。 〔担体にセルロース粒子を使用する場合〕無水ジオキサ
ン（市販のジオキサンを金属ナトリウムの存在下で蒸留
したもの）５０ml中に、セルロース粒子（チッソ（株）
製、ＣＭセルロファインＣＬ）１０ｇを懸濁し、得られ
た懸濁液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド０．５ｇおよ
びジシクロヘキシルカルボジイミド１．０ｇを加え、混
合物を室温下で一晩振盪攪拌した。得られた混合物を
０．０２モル／ｌのリン酸塩緩衝液（pH７．４）で洗浄
し、吸引濾過した。得られた粒子を、実施例１、２、４
〜８、１０、１１、１３、１４または比較例１で得られ
たペプチドを２０mg含有する０．０２モル／ｌのリン酸
塩緩衝液（pH７．４）２０mlと混合し、この混合物を４
℃で一晩攪拌することにより、該ペプチドが固定化され
た吸着剤が得られた。さらに、得られた混合物を吸引濾
過し、その濾液を分析用逆相高速液体クロマトグラフィ
ーに付すことにより、担体上へのペプチドの固定化率を
求めた。
【００３３】〔担体にポリビニルアルコール粒子を使用
する場合〕上記の担体にセルロース粒子を使用する場合
の方法において、セルロース粒子１０ｇの代わりにポリ
ビニルアルコール粒子（東ソー（株）製ＣＭ−トヨパー
ル６５０Ｃ）１０ｇを用いる以外は同様な方法により、
実施例３または１２で得られたペプチドが固定化された
吸着剤が得られた。
する場合〕上記の担体にセルロース粒子を使用する場合
の方法において、セルロース粒子１０ｇの代わりにポリ
ビニルアルコール粒子（東ソー（株）製ＣＭ−トヨパー
ル６５０Ｃ）１０ｇを用いる以外は同様な方法により、
実施例３または１２で得られたペプチドが固定化された
吸着剤が得られた。
【００３４】〔担体に多孔性ガラス粒子を使用する場
合〕多孔性ガラス粒子〔米国エレクトロ−ニュークレオ
ニクス（Electro−nucleonics）社製ＣＰＧ−１０−１
０００〕１０ｇを、γ−アミノプロピルトリエトキシシ
ランを５ml含有するトルエン溶液１００ml中で２４時間
加熱還流下に反応させた。得られた混合物を無水ジオキ
サンで洗浄し、吸引濾過した。得られた粒子を無水ジオ
キサン１００ml中に懸濁し、この懸濁液に無水コハク酸
３ｇを加え、混合物を室温下で一晩攪拌した。得られた
混合物を無水ジオキサンで洗浄し、吸引濾過した。得ら
れた粒子を無水ジオキサン５０ml中に懸濁し、この懸濁
液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド０．５ｇおよびジシ
クロヘキシルカルボジイミド１．０ｇを加え、混合物を
室温下で一晩攪拌した。得られた混合物を０．０２モル
／ｌのリン酸塩緩衝液（pH７．４）で洗浄し、吸引濾過
した。得られた粒子を実施例９または１５で得られたペ
プチドを２０mg含有する０．０２モル／ｌのリン酸塩緩
衝液（pH７．４）２０mlと混合し、この混合物を４℃で
一晩攪拌することにより、該ペプチドが固定化された吸
着剤が得られた。使用したペプチドおよび粒子状担体な
らびに担体上へのペプチドの固定化率を表４に示す。
合〕多孔性ガラス粒子〔米国エレクトロ−ニュークレオ
ニクス（Electro−nucleonics）社製ＣＰＧ−１０−１
０００〕１０ｇを、γ−アミノプロピルトリエトキシシ
ランを５ml含有するトルエン溶液１００ml中で２４時間
加熱還流下に反応させた。得られた混合物を無水ジオキ
サンで洗浄し、吸引濾過した。得られた粒子を無水ジオ
キサン１００ml中に懸濁し、この懸濁液に無水コハク酸
３ｇを加え、混合物を室温下で一晩攪拌した。得られた
混合物を無水ジオキサンで洗浄し、吸引濾過した。得ら
れた粒子を無水ジオキサン５０ml中に懸濁し、この懸濁
液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド０．５ｇおよびジシ
クロヘキシルカルボジイミド１．０ｇを加え、混合物を
室温下で一晩攪拌した。得られた混合物を０．０２モル
／ｌのリン酸塩緩衝液（pH７．４）で洗浄し、吸引濾過
した。得られた粒子を実施例９または１５で得られたペ
プチドを２０mg含有する０．０２モル／ｌのリン酸塩緩
衝液（pH７．４）２０mlと混合し、この混合物を４℃で
一晩攪拌することにより、該ペプチドが固定化された吸
着剤が得られた。使用したペプチドおよび粒子状担体な
らびに担体上へのペプチドの固定化率を表４に示す。
【００３５】
【表４】
【００３６】表４より、比較例２のように一般式（Ｉ）
においてＸおよびＹの両方が単結合であるペプチドの場
合は、担体上への固定化率が低いことが明らかである。
においてＸおよびＹの両方が単結合であるペプチドの場
合は、担体上への固定化率が低いことが明らかである。
【００３７】試験例１ 慢性関節リウマチ患者の血漿３mlに実施例１６〜３０で
得られた吸着剤１ｇ、またはコントロールとして未処理
の粒子状担体〔セルロース粒子：チッソ（株）製 ＣＭ
−セルロファイン、ポリビニルアルコール粒子：東ソー
（株）製 ＣＭ−トヨパール６５０Ｃ、多孔性ガラス粒
子：米国エレクトロ−ニュークレオニクス（Electro-nu
cleonics）社製ＣＰＧ−１０−１０００〕１ｇを加え、
３７℃で２時間懸濁させた。得られた懸濁物を遠心分離
し、上清を得た。得られた上清中のグロブリン、アルブ
ミン濃度をＡ／Ｇテストキット（Ａ／ＧＢテストワコ
ー、和光純薬（株）製）を用いて、免疫複合体濃度を免
疫複合体検出試薬キット〔免疫複合体（Ｃ１ｑ−Ｉｇ
Ｇ）「クラレ」、イムノメディックス（Immunomedics）
社製〕を用いて測定し、吸着除去率を次式の数１より算
出した結果を表５に示す。
得られた吸着剤１ｇ、またはコントロールとして未処理
の粒子状担体〔セルロース粒子：チッソ（株）製 ＣＭ
−セルロファイン、ポリビニルアルコール粒子：東ソー
（株）製 ＣＭ−トヨパール６５０Ｃ、多孔性ガラス粒
子：米国エレクトロ−ニュークレオニクス（Electro-nu
cleonics）社製ＣＰＧ−１０−１０００〕１ｇを加え、
３７℃で２時間懸濁させた。得られた懸濁物を遠心分離
し、上清を得た。得られた上清中のグロブリン、アルブ
ミン濃度をＡ／Ｇテストキット（Ａ／ＧＢテストワコ
ー、和光純薬（株）製）を用いて、免疫複合体濃度を免
疫複合体検出試薬キット〔免疫複合体（Ｃ１ｑ−Ｉｇ
Ｇ）「クラレ」、イムノメディックス（Immunomedics）
社製〕を用いて測定し、吸着除去率を次式の数１より算
出した結果を表５に示す。
【００３８】
【数１】
【００３９】比較のために、実施例１６〜３０で得られ
た吸着剤の代わりに、トリプトファン、ポリグルタミン
酸あるいはポリアスパラギン酸を担体上に固定化した吸
着剤を使用して、上記と同様な吸着実験を行った結果を
合わせて表５に示す。なお、トリプトファン固定化吸着
剤は、トリプトファン２０mg（協和発酵工業社製）を用
いた以外には実施例１６と同様な方法で調製したもの
（担体上へのトリプトファンの固定化率：約８０％）を
使用し、ポリグルタミン酸固定化吸着剤およびポリアス
パラギン酸固定化吸着剤は、実施例１と同様の方法で合
成した、ポリグルタミン酸（Glu Glu Glu Glu Glu Glu
Glu Glu Glu Glu Glu Glu、ＦＡＢ法マススペクトルに
より求めた分子量：１５６７）およびポリアスパラギン
酸（Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp As
p、ＦＡＢ法マススペクトルにより求めた分子量：１４
００）２０mgを用いた以外には、実施例１６と同様な方
法で調製したもの（担体上へのポリグルタミン酸の固定
化率：約９５％、ポリアスパラギン酸の固定化率：約９
３％）を使用した。
た吸着剤の代わりに、トリプトファン、ポリグルタミン
酸あるいはポリアスパラギン酸を担体上に固定化した吸
着剤を使用して、上記と同様な吸着実験を行った結果を
合わせて表５に示す。なお、トリプトファン固定化吸着
剤は、トリプトファン２０mg（協和発酵工業社製）を用
いた以外には実施例１６と同様な方法で調製したもの
（担体上へのトリプトファンの固定化率：約８０％）を
使用し、ポリグルタミン酸固定化吸着剤およびポリアス
パラギン酸固定化吸着剤は、実施例１と同様の方法で合
成した、ポリグルタミン酸（Glu Glu Glu Glu Glu Glu
Glu Glu Glu Glu Glu Glu、ＦＡＢ法マススペクトルに
より求めた分子量：１５６７）およびポリアスパラギン
酸（Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp As
p、ＦＡＢ法マススペクトルにより求めた分子量：１４
００）２０mgを用いた以外には、実施例１６と同様な方
法で調製したもの（担体上へのポリグルタミン酸の固定
化率：約９５％、ポリアスパラギン酸の固定化率：約９
３％）を使用した。
【００４０】
【表５】
【００４１】試験例２ 試験例１において、慢性関節リウマチ患者血漿を用いる
代わりにＳＬＥ患者血漿を用いた以外は同様な方法で血
漿の懸濁処理を行い、得られた上清中のアルブミン、グ
ロブリン、免疫複合体の濃度を測定し、吸着除去率を算
出した結果を表６に示す。
代わりにＳＬＥ患者血漿を用いた以外は同様な方法で血
漿の懸濁処理を行い、得られた上清中のアルブミン、グ
ロブリン、免疫複合体の濃度を測定し、吸着除去率を算
出した結果を表６に示す。
【００４２】
【表６】
【００４３】表５および表６から、本発明の吸着剤の使
用により、人体にとって有用なアルブミンおよびグロブ
リンをほとんど吸着除去することなく、選択的に免疫複
合体を吸着除去できることが明らかである。
用により、人体にとって有用なアルブミンおよびグロブ
リンをほとんど吸着除去することなく、選択的に免疫複
合体を吸着除去できることが明らかである。
【００４４】試験例３ 試験例１において、慢性関節リウマチ患者血漿を用いる
代わりに抗二重鎖デオキシリボ核酸抗体（以下、抗dsＤ
ＮＡ抗体という）が高値を示すＳＬＥ患者の血漿を用い
た以外は同様な方法で血漿の懸濁処理を行い、得られた
上清中のアルブミン、グロブリン、抗dsＤＮＡ抗体の濃
度を測定し、吸着除去率を算出した結果を表７に示す。
抗dsＤＮＡ抗体濃度は鈴木らの方法〔ＳＲＬ宝函、第８
巻、２４頁（１９８４年）参照〕に従って測定した。
代わりに抗二重鎖デオキシリボ核酸抗体（以下、抗dsＤ
ＮＡ抗体という）が高値を示すＳＬＥ患者の血漿を用い
た以外は同様な方法で血漿の懸濁処理を行い、得られた
上清中のアルブミン、グロブリン、抗dsＤＮＡ抗体の濃
度を測定し、吸着除去率を算出した結果を表７に示す。
抗dsＤＮＡ抗体濃度は鈴木らの方法〔ＳＲＬ宝函、第８
巻、２４頁（１９８４年）参照〕に従って測定した。
【００４５】比較のために、実施例１６〜３０で得られ
た吸着剤の代わりに、ポリグルタミン酸、ポリアスパラ
ギン酸あるいはグリシンを担体上に固定化した吸着剤を
使用して、上記と同様な実験を行った結果を合わせて表
７に示す。なお、ポリグルタミン酸固定化吸着剤および
ポリアスパラギン酸固定化吸着剤は、試験例１、２で使
用したものと同じものを使用し、グリシン固定化吸着剤
は、グリシン（協和発酵工業社製）２０mgを用いた以外
には実施例１６と同様な方法で調製したもの（担体上へ
のグリシンの固定化率：約８０％）を使用した。
た吸着剤の代わりに、ポリグルタミン酸、ポリアスパラ
ギン酸あるいはグリシンを担体上に固定化した吸着剤を
使用して、上記と同様な実験を行った結果を合わせて表
７に示す。なお、ポリグルタミン酸固定化吸着剤および
ポリアスパラギン酸固定化吸着剤は、試験例１、２で使
用したものと同じものを使用し、グリシン固定化吸着剤
は、グリシン（協和発酵工業社製）２０mgを用いた以外
には実施例１６と同様な方法で調製したもの（担体上へ
のグリシンの固定化率：約８０％）を使用した。
【００４６】
【表７】
【００４７】試験例４ 試験例１において、慢性関節リウマチ患者血漿を用いる
代わりに、抗一重鎖デオキシリボ核酸抗体（以下、抗ｓ
ｓＤＮＡ抗体という）が高値のＳＬＥ患者血漿を用いた
以外は同様な方法で血漿の懸濁処理を行い、得られた上
清中のアルブミン、グロブリン、抗ssＤＮＡ抗体の濃度
〔ＳＲＬ宝函、第８巻、２４頁（１９８４年）参照〕を
測定し、吸着除去率を算出した結果を表８に示す。
代わりに、抗一重鎖デオキシリボ核酸抗体（以下、抗ｓ
ｓＤＮＡ抗体という）が高値のＳＬＥ患者血漿を用いた
以外は同様な方法で血漿の懸濁処理を行い、得られた上
清中のアルブミン、グロブリン、抗ssＤＮＡ抗体の濃度
〔ＳＲＬ宝函、第８巻、２４頁（１９８４年）参照〕を
測定し、吸着除去率を算出した結果を表８に示す。
【００４８】
【表８】
【００４９】表７および表８から、本発明の吸着剤の使
用により、人体にとって有用なアルブミンおよびグロブ
リンをほとんど吸着除去することなく、選択的に抗ＤＮ
Ａ抗体を吸着除去できることが明らかである。
用により、人体にとって有用なアルブミンおよびグロブ
リンをほとんど吸着除去することなく、選択的に抗ＤＮ
Ａ抗体を吸着除去できることが明らかである。
【００５０】試験例５ 試験例１において、実施例２５、実施例２６および比較
例２で得られた吸着剤およびオートクレーブ滅菌処理し
た上記吸着剤を用いる以外は同様な方法で血漿の懸濁処
理を行い、得られた上清中のアルブミン、グロブリン、
免疫複合体の濃度を測定し、吸着除去率を算出した結果
を表９に示す。なお、オートクレーブ滅菌処理した吸着
剤としては、ペプチドを固定化した吸着剤１ｇを塩化ナ
トリウムを０．１５モル／ｌ含有する０．０２モル／ｌ
のリン酸緩衝液（pH７．４）５ml中に懸濁し、オートク
レーブ滅菌器中で加圧下に１２１℃で２０分間熱処理し
たものを使用した。
例２で得られた吸着剤およびオートクレーブ滅菌処理し
た上記吸着剤を用いる以外は同様な方法で血漿の懸濁処
理を行い、得られた上清中のアルブミン、グロブリン、
免疫複合体の濃度を測定し、吸着除去率を算出した結果
を表９に示す。なお、オートクレーブ滅菌処理した吸着
剤としては、ペプチドを固定化した吸着剤１ｇを塩化ナ
トリウムを０．１５モル／ｌ含有する０．０２モル／ｌ
のリン酸緩衝液（pH７．４）５ml中に懸濁し、オートク
レーブ滅菌器中で加圧下に１２１℃で２０分間熱処理し
たものを使用した。
【００５１】
【表９】
【００５２】この結果より、比較例２の吸着剤のように
一般式（Ｉ）においてＸおよびＹの両方が単結合である
ペプチドを固定化した吸着剤は、オートクレーブ滅菌処
理により免疫複合体の吸着除去能力が著しく低下するの
に対して、本発明の吸着剤はオートクレーブ滅菌処理後
も免疫複合体の吸着除去能力を十分保持していることが
明らかである。
一般式（Ｉ）においてＸおよびＹの両方が単結合である
ペプチドを固定化した吸着剤は、オートクレーブ滅菌処
理により免疫複合体の吸着除去能力が著しく低下するの
に対して、本発明の吸着剤はオートクレーブ滅菌処理後
も免疫複合体の吸着除去能力を十分保持していることが
明らかである。
【００５３】試験例６ 試験例３において、実施例２５、実施例２６および比較
例２で得られた吸着剤およびオートクレーブ滅菌処理し
た上記吸着剤を用いる以外は同様な方法で血漿の懸濁処
理を行い、得られた上清中のアルブミン、グロブリン、
抗dsＤＮＡ抗体の濃度を測定し、吸着除去率を算出した
結果を表１０に示す。
例２で得られた吸着剤およびオートクレーブ滅菌処理し
た上記吸着剤を用いる以外は同様な方法で血漿の懸濁処
理を行い、得られた上清中のアルブミン、グロブリン、
抗dsＤＮＡ抗体の濃度を測定し、吸着除去率を算出した
結果を表１０に示す。
【００５４】
【表１０】
【００５５】この結果より、比較例２の吸着剤のように
一般式（Ｉ）においてＸおよびＹの両方が単結合である
ペプチドを固定化した吸着剤は、オートクレーブ滅菌処
理により抗ＤＮＡ抗体の吸着除去能力が著しく低下する
のに対して、本発明の吸着剤はオートクレーブ滅菌処理
後も抗ＤＮＡ抗体の吸着除去能力を十分保持しているこ
とが明らかである。
一般式（Ｉ）においてＸおよびＹの両方が単結合である
ペプチドを固定化した吸着剤は、オートクレーブ滅菌処
理により抗ＤＮＡ抗体の吸着除去能力が著しく低下する
のに対して、本発明の吸着剤はオートクレーブ滅菌処理
後も抗ＤＮＡ抗体の吸着除去能力を十分保持しているこ
とが明らかである。
【００５６】
【発明の効果】本発明によれば、抗ＤＮＡ抗体および／
または免疫複合体と特異的に結合する能力を有するペプ
チドが提供される。該ペプチドを担体上に固定化した吸
着剤は、体液中より人体にとって有用な成分を吸着除去
することなく、抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体
を選択的に吸着除去することが可能であり、抗ＤＮＡ抗
体および／または免疫複合体が関与する疾患の治療に有
用である。
または免疫複合体と特異的に結合する能力を有するペプ
チドが提供される。該ペプチドを担体上に固定化した吸
着剤は、体液中より人体にとって有用な成分を吸着除去
することなく、抗ＤＮＡ抗体および／または免疫複合体
を選択的に吸着除去することが可能であり、抗ＤＮＡ抗
体および／または免疫複合体が関与する疾患の治療に有
用である。
【００５７】
配列番号：１ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５８】配列番号：２ 配列の長さ：１２ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００５９】配列番号：３ 配列の長さ：８ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００６０】配列番号：４ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００６１】配列番号：５ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００６２】配列番号：６ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００６３】配列番号：７ 配列の長さ：６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００６４】配列番号：８ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００６５】配列番号：９ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００６６】配列番号：１０ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００６７】配列番号：１１ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００６８】配列番号：１２ 配列の長さ：９ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００６９】配列番号：１３ 配列の長さ：１２ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００７０】配列番号：１４ 配列の長さ：８ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００７１】配列番号：１５ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００７２】配列番号：１６ 配列の長さ：１２ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００７３】配列番号：１７ 配列の長さ：１５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Phe Phe Asp Phe Phe Asp Phe Phe Asp Phe Phe Asp Arg 1 5 10 15
【００７４】配列番号：１８ 配列の長さ：１７ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asp Asp Asp Asp Asp Phe Phe Asp Phe Phe Asp Phe Phe Asp Phe Phe 1 5 10 15 Asp
【００７５】配列番号：１９ 配列の長さ：１５ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asp Phe Phe Asp Phe Phe Asp Phe Phe Asp Phe Phe Asp Lys Lys 1 5 10 15
【００７６】配列番号：２０ 配列の長さ：１４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Ｈｉｓ Ｈｉｓ Ｈｉｓ Ｈｉｓ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｇｌｕ
Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｇｌｕ １ 5 10
Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ｇｌｕ Ｇｌｕ １ 5 10
【００７７】配列番号：２１ 配列の長さ：１３ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Lys Lys Lys Phe Glu Phe Glu Phe Glu Phe Glu 1 5 10
【００７８】配列番号：２２ 配列の長さ：１０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００７９】配列番号：２３ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００８０】配列番号：２４ 配列の長さ：１４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asp Trp Trp Asp Trp Trp Asp Trp Trp Asp Lys Asp Glu His 1 5 10
【００８１】配列番号：２５ 配列の長さ：１３ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Lys Lys Trp Trp Asp Trp Trp Asp Trp Trp Asp Asp Glu 1 5 10
【００８２】配列番号：２６ 配列の長さ：１１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド
【００８３】配列番号：２７ 配列の長さ：２０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Trp Trp Glu Trp Trp Glu 1 5 10 15 Trp Trp Glu Asp 20
【００８４】配列番号：２８ 配列の長さ：１６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ペプチド 配列 Asp Glu Trp Trp Glu Trp Trp Glu Trp Trp Glu His His His His His 1 5 10 15
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＡ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 99:00
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式：Ｈ−Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｙ−Ｚ （式中、ＡはTrpおよびPheよりなる群から選ばれるアミ
ノ酸残基もしくは該群より選ばれる少なくとも１種のア
ミノ酸残基の２個からなるペプチド断片を表し；ＢはTr
p、Phe、AspおよびGluよりなる群から選ばれるアミノ酸
残基を表し；ＸおよびＹは一方が単結合を表すか、また
はAsp、Glu、Arg、LysおよびHisよりなる群から選ばれ
るアミノ酸残基もしくは該群から選ばれる少なくとも１
種のアミノ酸残基の２〜１０個からなるペプチド断片を
表し、他方がAsp、Glu、Arg、LysおよびHisよりなる群
から選ばれるアミノ酸残基もしくは該群から選ばれる少
なくとも１種のアミノ酸残基の２〜１０個からなるペプ
チド断片を表し；Ｚは水酸基またはアミノ基を表し；ｎ
は２〜５の整数を表す。）で表されるペプチド。 - 【請求項２】 請求項１記載のペプチドを担体上に固定
化してなる吸着剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP00609893A JP3329868B2 (ja) | 1992-09-30 | 1993-01-18 | ペプチドおよびこれを担体上に固定化してなる吸着剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-261821 | 1992-09-30 | ||
| JP26182192 | 1992-09-30 | ||
| JP00609893A JP3329868B2 (ja) | 1992-09-30 | 1993-01-18 | ペプチドおよびこれを担体上に固定化してなる吸着剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192290A true JPH06192290A (ja) | 1994-07-12 |
| JP3329868B2 JP3329868B2 (ja) | 2002-09-30 |
Family
ID=26340174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP00609893A Expired - Fee Related JP3329868B2 (ja) | 1992-09-30 | 1993-01-18 | ペプチドおよびこれを担体上に固定化してなる吸着剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996014333A1 (en) * | 1994-11-04 | 1996-05-17 | Peptide Therapeutics Limited | Peptides for anti-allergy treatment |
| EP1169048A2 (en) * | 1998-07-06 | 2002-01-09 | Glenn D. Prestwich | Hyaluronic acid mimics and methods related thereto |
| US6841385B2 (en) * | 1999-01-26 | 2005-01-11 | Topotarget Uk Limited | Transcription factor E2F DNA-binding domain inhibitor peptides and their use |
| WO2007148334A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Amphiphilic peptides and hydrogel matrices thereof for bone repair |
| EP1969371A4 (en) * | 2005-12-20 | 2009-04-22 | Sharp Kk | METHOD FOR PRODUCING A MULTIMETER ENZYME FOR BINDING A LIGAND |
| US9457056B2 (en) | 2007-12-04 | 2016-10-04 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Peptides comprising alternating hydrophobic and anionic amino acids for treatment of osteoporosis |
| JP2017527553A (ja) * | 2014-08-19 | 2017-09-21 | イムーンダイアグノスティック・アー・ゲー | 慢性腎疾患の治療のための医薬および装置 |
-
1993
- 1993-01-18 JP JP00609893A patent/JP3329868B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996014333A1 (en) * | 1994-11-04 | 1996-05-17 | Peptide Therapeutics Limited | Peptides for anti-allergy treatment |
| EP1169048A2 (en) * | 1998-07-06 | 2002-01-09 | Glenn D. Prestwich | Hyaluronic acid mimics and methods related thereto |
| EP1169048A4 (en) * | 1998-07-06 | 2002-07-17 | Glenn D Prestwich | ANALOGS OF HYALURONIC ACID AND RELATED METHODS OF USE |
| US6841385B2 (en) * | 1999-01-26 | 2005-01-11 | Topotarget Uk Limited | Transcription factor E2F DNA-binding domain inhibitor peptides and their use |
| EP1969371A4 (en) * | 2005-12-20 | 2009-04-22 | Sharp Kk | METHOD FOR PRODUCING A MULTIMETER ENZYME FOR BINDING A LIGAND |
| WO2007148334A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Amphiphilic peptides and hydrogel matrices thereof for bone repair |
| US8658763B2 (en) | 2006-06-20 | 2014-02-25 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Amphiphilic peptides and hydrogel matrices thereof for bone repair |
| US9670249B2 (en) | 2006-06-20 | 2017-06-06 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Amphiphilic peptides and hydrogel matrices thereof for bone repair |
| US9457056B2 (en) | 2007-12-04 | 2016-10-04 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Peptides comprising alternating hydrophobic and anionic amino acids for treatment of osteoporosis |
| JP2017527553A (ja) * | 2014-08-19 | 2017-09-21 | イムーンダイアグノスティック・アー・ゲー | 慢性腎疾患の治療のための医薬および装置 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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