JPH06192079A - インシュリン非依存型糖尿病治療におけるｌ−カルニチンおよびアシル−ｌ−カルニチンの使用 - Google Patents

インシュリン非依存型糖尿病治療におけるｌ−カルニチンおよびアシル−ｌ−カルニチンの使用

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JPH06192079A
JPH06192079A JP5252902A JP25290293A JPH06192079A JP H06192079 A JPH06192079 A JP H06192079A JP 5252902 A JP5252902 A JP 5252902A JP 25290293 A JP25290293 A JP 25290293A JP H06192079 A JPH06192079 A JP H06192079A
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carnitine
insulin
acid
acyl
glucose
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JP5252902A
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Claudio Cavazza
クラウジオ・カバザ
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Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 インシュリン非依存型糖尿病の治療において
末梢性ブドウ糖利用を増すことを目的としたＬ−カルニ
チンまたはアシル−Ｌ−カルニチンまたは医薬学的に許
容され得るその塩の新しい治療的使用。 【構成】 インシュリン非依存型糖尿病患者において末
梢でのブドウ糖利用を増強するための、活性成分として
Ｌ−カルニチン、アシル−Ｌ−カルニチン（式中、アシ
ル基は直鎖または分枝状であり、２〜６個の炭素原子を
有する）または医薬学的に許容され得るその塩を含む、
経口または非経口投与可能な医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、インシュリン非依存型
糖尿病患者の長期治療のためのＬ−カルニチンおよびア
シル−Ｌ−カルニチンの使用に関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、インシュリン非依存型糖尿病
患者に対し末梢でのブドウ糖利用を増強する目的で長期
間にわたり処置するための新しい治療のためのＬ−カル
ニチン、アシル−Ｌ−カルニチン（式中、アシル基は直
鎖または分枝状のであり、２〜６個の炭素原子を有す
る）の使用に関する。
【０００３】アシル−Ｌ−カルニチン中、アシル基は２
〜６個の炭素原子を有し、アセチル−、プロピオニル
−、ブチリル−、バレリル−およびイソバレリル−Ｌ−
カルニチンが特に好ましい。Ｌ−カルニチンの医薬的に
許容され得る塩類は、Ｌ−カルニチンへの酸の添加によ
って製造され、望ましくない毒性または副作用を生じさ
せない全ての医薬的に許容され得る塩を含む。医薬的に
許容され得る酸付加塩の形成は、医薬技術において周知
である。
【０００４】適当な塩類には、塩化物、臭化物、オロト
酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエン酸塩、酸性リ
ン酸塩、フマル酸塩、酸性フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ
酸塩、酸性リンゴ酸塩、酸性シュウ酸塩、酸性硫酸塩、
ブドウ糖リン酸塩、酒石酸塩および酸性酒石酸塩類が含
まれるが、これに制限されるものではない。
【０００５】簡潔および明確化のために、本明細書では
Ｌ−カルニチンについてのみ言及するが、Ｌ−カルニチ
ンに関して記載される何れの事柄も、上記で定義された
アシル−Ｌ−カルニチンおよびその医薬学的に許容され
得る塩類に同様に適用するものと理解されたい。
【０００６】よく知られているように、真性糖尿病は遺
伝性および環境因子の相互作用から生じる症候群であ
り、異常なインシュリン分泌や高い血糖値の発生傾向、
非特異的アテローム性動脈硬化の加速化、神経障害およ
び腎臓および網膜の劣化を引き起こす毛細血管基部層の
厚化などの様々な代謝性および血管性の徴候を示すこと
を特徴とする。
【０００７】糖尿病の現行の分類では主として以下の２
種の範疇を区別している：インシュリン依存型（または
タイプ−Ｉ）糖尿病−これは文字どおりケトアシドーシ
ス、更には死を防ぐために外因性インシュリンに依存し
ている患者に対応する；およびインシュリン非依存型
（またはタイプ−II）糖尿病−これは、糖尿病の症状を
軽減したいと望むとき、インシュリンを使用しなくてよ
い患者、すなわち使用しない患者であるが、厳密には生
存のためにインシュリンを摂取する必要が無い患者であ
る。
【０００８】内因性のインシュリン分泌に関しては、タ
イプ−Ｉ糖尿病を病んでいる患者はインシュリンの欠乏
を示すのに対し、タイプ−II糖尿病患者はインシュリン
抵抗性を伴う様々なインシュリン濃度（時には正常値以
上でさえある）を示す。
【０００９】特に、糖尿病におけるＬ−カルニチンの現
在周知の使用に関して、この処置は、タイプ−Ｉ糖尿病
（即ち、インシュリン欠乏）患者に施され、Ｌ−カルニ
チン投与の目的は、所定の効果の炭水化物代謝を達成す
るのに必要なインシュリン投与量を減少させることであ
り、その結果、インシュリン“貯金（saving）”を可能
にする。
【００１０】この公知の使用法は、タイプ−II糖尿病患
者（正常または正常値以上の血清インショリン値を示
す）の処置におけるカルニチンの可能性のある効果につ
いて何等の示唆またはヒントを与えない。
【００１１】第１臨床試験 （静脈投与）試験は、インシュリン非依存型糖尿病の患
者におけるインシュリン介在ブドウ糖の利用に対するＬ
−カルニチンを急性静脈投与した場合の効果を評価する
ために行われた。年齢３９〜６４才のインシュリン非依
存型糖尿病の患者９人で試験を行った。彼等の主な臨床
パラメーターを表に示す。
【００１２】２人の患者はインシュリンで処置し、７人
は経口性低血糖試薬で処置した。患者には、治療のため
の摂生に厳重に従うよう、また全試験期間中２００ｇの
炭水化物を含有する等カロリーの規定食を摂取するよう
に命じた。血糖値の対照は、絶食時の血漿ブドウ糖値お
よびＨｂＡ1Cがそれぞれ１４０mg／dlおよび８％以下で
あったという事実によって示されるように全ての患者で
適当な値であった。
【００１３】一晩絶食した次の朝に測定を行った。試験
物質を投与するためにポリエチレンカニューレを前ひじ
の静脈に挿入し、反対に間欠的に血液試料を集めるため
に手の静脈にも挿入した。
【００１４】手を加熱容器（６０℃）の中で暖め、静脈
血を動脈血化させた。それぞれの患者につき２回づつ、
無作為の順で試験を行い、１回はカルニチンで、もう１
回は塩水性溶液で処置した。２回の観察試験の間は最短
でも１週間あけて行った。
【００１５】各試験の始めに（−１２０分）、３[3Ｈ]
−ブドウ糖（アメルシャム・リミテッド、バッキンガム
シアー、ユナイテッド・キングダム）を２５uCiをボー
ラス注入し、続いて４時間注入を続けた。一連の最初の
ボーラスの投与の−６０分に、Ｌ−カルニチン（３mmo
l）または塩類水溶液の一連の最初のボーラスの投与を
行い、続いて１.７umol／分で３時間注入を続けた。時
間０で正常血糖症インシュリンクランプ（a normoglyca
emic insulin clamp）を用いてインシュリンに対する感
受性を測定した［デ・フロンツォ等（1979年）、ブドウ
糖・クランプ・技術：インシュリン分泌および抵抗性測
定法（アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Am.J.Physiol.）237巻，イー214-223）］。
【００１６】末梢での血漿インシュリン濃度を急性処置
中に上げ、一定に注入する（０.８mU／kg／分）ことに
より標準インシュリン６０uＵ／mlに維持した。血漿ブ
ドウ糖濃度を１４０から１００mg／dlに下げ、ブドウ糖
の注入を変化させることにより、クランプを後者の値１
００mg／mlで適用した。ブドウ糖の注入速度は、ベック
マン・ブドウ糖分析器を用い５分間隔で血漿ブドウ糖を
測定することにより調節した。
【００１７】ホルモン、基質および特定のブドウ糖活性
の血液試料測定は、１０〜３０分間隔で行われた。血漿
ブドウ糖はブドウ糖−オキシダーゼ法（ベックマン分析
器を使用）を用いて測定した。血漿インシュリンはＲＩ
Ａにより測定した（デブクアス ビー.等、ジー・ディ
ー（1971年）、ラジオイムノアッセイにおける遊離およ
び抗体結合ペプチドホルモン分離のためのポリエチレン
グリコールの使用、ジャーナル・オブ・クリニカル・エ
ンドクリノロジー・メタボリズム（J.Clin.Endocrinol.
Metab.）33巻、732〜738頁）。
【００１８】血液乳酸塩は、グートマン記載の酵素的方
法：エイチ・ユー・ベルグマイヤー編集、酵素学的分析
方法、アカデミック・プレス・インコーボレイテッド、
ニュー・ヨーク、1464〜1468頁中のグートマン アイ.
等、(1974年）、ラクテート・デヒドロゲナーゼおよび
ＮＡＤによるＬ-(＋)-ラクテート測定により全血の過塩
素抽出物で測定した。血漿遊離脂肪酸は、ノマ エー．
等、(1973年）、新血清遊離脂肪酸の比色微量定量法、
クリニカ・キムカ・アクタ（Clin.Chim.Acta) 43巻、31
7〜320頁に記載の酵素的方法により測定した。
【００１９】試験の結果は以下のとおりである：吸収後
の状態で、血漿ブドウ糖濃度は対照の値（１４２±８mg
／dl）、およびカルニチンで処理した患者の値（１４０
±７mg／dl）に近く、またクランプは変化係数５％以下
の両方のグループで同じ濃度（１００mg／dl）で行っ
た。血液ブドウ糖濃度を基底値から正常血糖症レベルま
で下げるのに必要な時間は、対照およびカルニチン処理
患者でそれぞれ４６分と５４分であった。
【００２０】血漿インシュリン濃度は、対照では１１±
１uＵ／ml、およびカルニチン処理患者では９±１uＵ／
mlであり、更にインシュリン注入時に同じ６０uＵ／ml
台に上げた。類似の血漿インシュリン濃度にも拘わら
ず、身体全体で代謝されるブドウ糖量がカルニチン注入
時（４.０５±０.３７mg／kg／分）では塩類水溶液注入
時（３.５２±０.３６mg／kg／分；Ｐ＜０.０５）より
高かったことは意味深い。
【００２１】患者９人のうち６人で、総ブドウ糖利用が
１０％から５０％の範囲で増加した。絶食状態での乳酸
塩濃度は２つのグループで同じであった。対照群では、
血液乳酸塩は事実上変化しないままであった。反対に、
カルニチンを注入した方は、乳酸塩濃度において基底値
から２５％〜４０％（Ｐ＜０.０５〜０.００５）の範囲
で著しい減少が生じた。血漿遊離脂肪酸レベルは基礎状
態で平均値０.４８±０.０５mmol／l（対照）および平
均値０.６２±０.１２mmol／l（カルニチン処理患者）
で２つの群において同様であり、インシュリン注入時に
同程度（０.１mmol／l）に減少した。内因性ブドウ糖の
生産は基礎状態で２つの群において同様（一方は２.０
±０.２および他方は２.１±０.３mg／kg／分）であ
り、両方の場合ともインシュリン注入時に完全に抑制さ
れた。
【００２２】すなわち、この試験の結果から、インシュ
リン非依存型糖尿病ではＬ−カルニチンの急性静脈投与
は、末梢組織によるブドウ糖の取り込みにインシュリン
の刺激効果を増強するのに効果的であることを示してい
る。このような患者に生じたブドウ糖利用における改善
は、以前に正常患者（１７％)で証明されたもの（フェ
ランニーニ イー．等、(1988年）、ヒトにおけるイン
シュリン−刺激ブドウ糖代謝とカルニチンの関係、アメ
リカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Phy
siol.）、18巻、946〜952頁）と量的に同様であること
を証明した。Ｌ−カルニチンの効果は、体重および／ま
たはインシュリン抵抗性の程度に依存している。
【００２３】第２臨床試験 （経口投与）Ｌ−カルニチンをインシュリン非依存型糖
尿病（インシュリン抵抗性）患者１群(２４人)に投与し
た。全ての患者を経口低血糖試薬処置により安定化し
た。すなわち、彼等を全般的に一定の血清ブドウ糖値と
なるようにして試験を施した。これらの値は健康な人々
の値よりも系統的に高かった。経口低血糖試薬処置を試
験期間中全ての患者に対して規定量で続けた。Ｌ−カル
ニチンは、体重に従い２〜３g／日Ｌ−カルニチン量を
経口溶液の形で投与した。
【００２４】試験期間中、規定食を保ち続けた。Ｌ−カ
ルニチン処置期間は全ての患者で４カ月とした。Ｌ−カ
ルニチン活性を以下のパラメーターに基づいて測定し
た：絶食および食後の血漿ブドウ糖、尿中ブドウ糖、イ
ンシュリンおよび非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）。観
察は０時、即ちＬ−カルニチン投与前に行い、その後３
０日間隔（Ｌ−カルニチン投与後３０日、９０日および
１２０日）で行った。処置患者の内１６人（試料の２／
３）で絶食および食後の血漿ブドウ糖濃度の両方ともが
平均を３０％下回った。インシュリンおよびＮＥＦＡは
何等著しい変化を示さなかった。尿中ブドウ糖が存在す
る場合は、消失または減少した。すなわち、経口Ｌ−カ
ルニチン試験は、Ｌ−カルニチンを静脈内で投与した場
合、オイグリセミックインシュリンクランプモデルによ
る急性試験において得られたデータを確認するものであ
る。
【００２５】この試験は、２〜３g／日の範囲の投与量
で経口的に投与されたＬ−カルニチンが、タイプ−II糖
尿病においてインシュリン抵抗性を低減することにより
末梢でのブドウ糖の利用を増大させることを確認するも
のである。毎日投与すべき量は、信頼出来る専門家の判
断を用いて、患者の体重、年齢および体調に依存する
が、一般に約２０mg〜５０mgのＬ−カルニチン／kg体重
／日または等量のアシル−Ｌ−カルニチンまたはその医
薬学的に許容され得る塩の１つを投与することが得策で
あることが判明した。
【００２６】Ｌ−カルニチンおよびアシル−Ｌ−カルニ
チンは、経口または非経口投与に適切な組成物の調製に
用いられる通常の賦形剤を用いて処方され、これらは薬
学分野の当業者には周知である。
【００２７】投与すべき投薬量の点では、上記治療的使
用に特に適切な医薬組成物は、単位投与形態で投与され
る場合、１０００mgのＬ−カルニチンまたは等量のアシ
ル−Ｌ−カルニチンまたはその医薬学的に許容され得る
塩の１つを含む。
【００２８】
【表１】 表 患者の臨床的特徴 患者 性 年齢 ＢＭＩ ＦＰＩ 糖尿病期間 処置 (No.) (M/F) (yrs) (kg/m2) (μU/ml) (yrs) １ Ｍ ６４ ２７ ８ ２０ ＯＨＡ ２ Ｍ ３９ ２８ ８ ７ ＯＨＡ ３ Ｆ ４３ ２６ １１ ４ ＯＨＡ ４ Ｆ ５６ ３３ １４ １０ ＯＨＡ ５ Ｍ ６６ ２６ ９ ３ ＯＨＡ ６ Ｍ ５４ ２２ ９ ６ Ｉ ７ Ｍ ５３ ２９ １３ １２ Ｉ ８ Ｍ ５５ ２９ １１ １５ ＯＨＡ ９ Ｍ ５８ ２４ ９ ４ ＯＨＡ Mean±SE 54±3 27±1 9±2 10±1 ＦＰＩ＝絶食時血漿インシュリン；Ｉ＝インシュリン；
ＯＨＡ＝経口低血糖剤；ＢＭＩ＝体重指数

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 インシュリン非依存型糖尿病患者におい
    て末梢でのブドウ糖利用を増強するための、活性成分と
    してＬ−カルニチン、アシル−Ｌ−カルニチン（式中、
    アシル基は直鎖または分枝状であり、２〜６個の炭素原
    子を有する）または医薬学的に許容され得るその塩を含
    む、経口または非経口投与可能な医薬組成物。
  2. 【請求項２】 アシル−Ｌ−カルニチンが、アセチル
    −、プロピオニル−、ブチリル−、バレリル−およびイ
    ソバレリル−Ｌ−カルニチンから選択される、請求項１
    記載の組成物。
  3. 【請求項３】 医薬学的に許容され得る塩が、塩化物、
    臭化物、オロト酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸性クエ
    ン酸塩、酸性リン酸塩、フマル酸塩、酸性フマル酸塩、
    乳酸塩、リンゴ酸塩、酸性リンゴ酸塩、酸性シュウ酸
    塩、酸性硫酸塩、ブドウ糖リン酸塩、酒石酸塩および酸
    性酒石酸塩類から選択される、請求項１または２記載の
    組成物。
JP5252902A 1992-10-08 1993-10-08 インシュリン非依存型糖尿病治療におけるｌ−カルニチンおよびアシル−ｌ−カルニチンの使用 Pending JPH06192079A (ja)

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